Użyteczność kliniczna białka HE4 w innych patologiach poza rakiem jajnika przegląd piśmiennictwa

Transkrypt

1 GinPolMedProject 4 (50) 2018: ARTYKUŁ POGLĄDOWY Użyteczność kliniczna białka HE4 w innych patologiach poza rakiem jajnika przegląd piśmiennictwa Andrzej Brenk (AEF), Piotr Bodzek (EF), Mikołaj Baliś (EF), Aleksandra Barbachowska (EF), Iwona Janosz (F), Anita Olejek (AE) Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej w Bytomiu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach STRESZCZENIE WKŁAD AUTORÓW: (A) Projekt badania (B) Zbieranie Danych (C) Analiza Statystyczna (D) Interpretacja Danych (E) Przygotowanie Rękopisu (F) Gromadzenie Piśmiennictwa (G) Gromadzenie Funduszy Białko HE4 jest glikoproteiną szeroko stosowaną jako marker nowotworowy raka jajnika. W artykule przedstawiono przegląd literatury dotyczącej przydatności klinicznej oznaczania stężeń białka HE4 w diagnostyce oraz leczeniu schorzeń innych niż rak jajnika. Omówiono rolę HE4 w raku trzonu macicy, raku sromu oraz raku szyjki macicy. Z innych schorzeń kobiecego narządu płciowego omówiono rolę HE4 u kobiet z endometriozą, mięśniakami macicy, stanami zapalnymi miednicy mniejszej i łagodnymi guzami jajnika. Przytoczono piśmiennictwo dowodzące wzrostu stężeń HE4 u kobiet ciężarnych, a także jego potencjalną rolę jako markera porodu przedwczesnego oraz poronienia. Ponadto omówiono kliniczną rolę białka HE4 u chorych z rakiem płuca, przewlekłą chorobą nerek i rakiem jelita grubego. Słowa kluczowe: białko HE4; nowotwory narządu rodnego; inne nowotwory; stany nienowotworowe Adres do korespondencji: Piotr Bodzek Katedra i Oddział Kliniczny Ginekologii, Położnictwa i Ginekologii Onkologicznej w Bytomiu ul. Stefana Batorego 15, Bytom Tel , piotr.bodzek@sum.edu.pl Liczba słów: 1887 Tabele: 0 Ryciny: 0 Piśmiennictwo: 40 Received: Accepted: Published: WSTĘP HE4, podfrakcja 4 ludzkiego białka z komórek nabłonkowych najądrza (human epididymis protein 4) jest glikoproteiną szeroko stosowaną jako marker nowotworowy w raku jajnika. Wraz z markerem CA 125 jest używana w algorytmie ROMA, który służy do różnicowania nowotworów złośliwych jajnika od łagodnych [1]. Część autorów sugeruje, że HE4 jest skuteczniejsze przy wykrywaniu wznowy lub progresji raka jajnika, niż CA 125 [2]. W niektórych patologiach ginekologicznych innych niż rak jajnika, stężenie HE4 w osoczu również bywa podwyższone, dodatkowo wzrasta wraz z wiekiem i u palaczy, a jego zachowanie u kobiet ciężarnych nie do końca jest wyjaśnione [3-6]. HE4 wykazuje działanie stymulujące proliferację komórek nowotworu, hamuje apoptozę, powoduje oporność na chemioterapię oraz promuje przejście komórki z fazy G1 do fazy S, co utrzymuje żywotność komórki [7]. Przydatność białka HE4 w diagnostyce chorób nowotworowych poza rakiem jajnika wciąż nie została dobrze udokumentowana. RAK ENDOMETRIUM Rak endometrium jest w krajach wysoko rozwiniętych najczęstszym nowotworem kobiecego narządu rodnego. Tak dużą zachorowalność na ten typ nowotworu przypisuje się miedzy innymi rosnącemu odsetkowi kobiet otyłych w społeczeństwie [8]. Białko HE4 może być potencjalnie użyteczne w prognozowaniu, jak i ocenie stopnia zróżnicowania oraz zaawansowania klinicznego, a co za tym idzie doborze odpowiedniego leczenia operacyjnego tego nowotworu [9,10]. Praca Li i wsp. [11] wskazuje, że im wyższe stężenie HE4 w osoczu chorych na raka endometrium kobiet, tym większa ich śmiertelność, większy stopień zaawansowania klinicznego, mniejszy stopień zróżnicowania i gorsza prognoza. Jest on rów- 88

2 A. Brenk et al. Użyteczność kliniczna białka HE4 w innych patologiach poza rakiem jajnika nież wyższy niż u pacjentek z atypowym przerostem endometrium, a ten z kolei jest wyższy niż u zdrowych kobiet z prawidłowym endometrium [11]. Dodatkowo praca australijskich badaczy, Brennan a i wsp. [12] udowadnia, że im większe stężenie HE4, tym większe ryzyko nacieku nowotworowego na zewnętrzną połowę miometrium, co zasadniczo zwiększa ryzyko występowania ognisk metastatycznych w węzłach chłonnych. Autorzy uważają, iż przy badaniu śródoperacyjnym i potwierdzeniu wysokiego stopnia zróżnicowania wraz ze stężeniem HE4 poniżej 70 pmol/l, można odstąpić od wykonania limfadenektomii, gdyż ryzyko wykrycia przerzutów nowotworowych w węzłach chłonnych jest ekstremalnie niskie [12]. Ponadto, Abbink i wsp. [13] wskazują na użyteczność badania stężenia białka HE4 w wykrywaniu dalekich ognisk przerzutowych, kiedy jego stężenie jest znacząco wyższe niż podczas wznowy miejscowej. W tym celu przydatność HE4 jest lepsza niż CA125, które było podwyższone tylko u 37% pacjentek, w porównaniu do 67% dla HE4. Podwyższenie HE4 zwiastowało wznowę z medianą 126 dni przed wystąpieniem objawów klinicznych [13]. Połączone wysiłki badaczy czeskich i duńskich pozwoliły na utworzenie formuły HE4ren, która pozwala na zestawienie stężenia białka HE4 ze wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej. Umożliwia ona porównywanie wyników stężenia markera HE4 u kobiet z obniżoną filtracją kłębuszkową, z wynikami pacjentek z prawidłową funkcją nerek. W pracy tej udowodniono skuteczność HE4ren w predykcji głębokości nacieku miometrium, co ma duże znaczenie rokownicze dla chorych na raka trzonu macicy [14]. Połączenie HE4 z CA125 wydaje się być idealnym rozwiązaniem, pozwalającym z największą czułością i swoistością wykrywać raka endometrium, co potwierdza badanie Dong a z 2017 roku [15]. Opracowano nowoczesny algorytm (RERT), umożliwiający wysoce skuteczne określenie zaawansowania klinicznego według FIGO, na podstawie takich danych jak: wiek, BMI, rodność, status menopuazalny, używanie doustnej antykoncepcji, hormonalnej terapii zastępczej, nadciśnienie oraz stężenia HE4 i CA125 w surowicy krwi. Pozwoliło to na określanie stopnia zaawansowania klinicznego z czułością i swoistością odpowiednio 90% i 76%. Ma to znaczenie dla określenia rokowania oraz doboru odpowiedniej terapii przed operacją jak i określenia koniecznego zakresu samej operacji [16]. RAK SROMU Rak sromu jest rzadkim nowotworem, występującym od 3% do 5% kobiet chorych na nowotwory ginekologiczne [17]. Badania Montagnana i wsp. [18] dowodzą, że marker HE4 w tej patologii jest także podwyższony (76,8 pmol/l vs. 40,3 pmol/l u kobiet zdrowych). W przeciwieństwie do stężenia HE4, CA 125 w przypadku tego nowotworu nie wzrasta i pozostaje w granicach normy [18]. Potencjalne wykorzystanie HE4 we wczesnej diagnostyce raku sromu wymaga jednak dodatkowych badań i przeprowadzenia testów na próbie o większej liczebności. RAK SZYJKI MACICY Ukazało się również badanie, określające stężenie białka HE4 w nowotworach szyjki macicy. W przypadku występowania prawidłowego nabłonka szyjki macicy i nowotworów środnabłonkowych stężenie HE4 jest prawidłowe, a istotnie podwyższone w postaciach inwazyjnych raka [19]. ENDOMETRIOZA HE4 może być pomocne przy diagnostyce endometriozy. Wraz z białkiem CA 125 pozwala na różnicowanie torbieli endometrialnych od nowotworów złośliwych jajnika [20]. Zapardiel i wsp. [21] w 2016 roku przeprowadzili wieloośrodkowe badanie, w którym udowodnili, że zastosowanie obu wyżej wymienionych markerów pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć raka jajnika u pacjentek z endometriozą, ponieważ CA 125 jest podwyższone zarówno u kobiet z endometriozą, jak i rakiem jajnika, z kolei HE4 wykazuje podwyższone stężenie tylko u kobiet z rakiem jajnika [21]. Leggieri i wsp. [22] badali stężenia omawianych markerów przed i po laparoskopowym usunięciu torbieli endometrialnych. Okazało się, że stężenie HE4 nie ulega zmianom, a CA 125 wyraźnie spada [22]. Badanie Huhtinena i wsp. [23] dowiodło, że marker HE4 ma potencjalną wartość w różnicowaniu nowotworów jajnika, endometrium i torbieli endometrialnych jajnika. Wykazano, że stężenie HE4 jest najwyższe u chorych z rakiem jajnika (1125,4 pmol/l), powyżej normy, aczkolwiek dużo niższe u chorych z rakiem endometrium (99,2 pmol/l), a najniższe, poniżej górnej granicy normy u kobiet z torbielami endometrialnymi jajnika (46,0 pmol/l) lub endometriozą w innej lokacji (45,0 89

3 GinPolMedProject 4 (50) 2018: pmol/l) [23]. Inni autorzy zwracają uwagę na możliwość znaczącego wzrostu stężenia białka HE4 (137,6 pmol/l) po pęknięciu torbieli czekoladowej, której towarzyszyło rozlanie się zawartości do jamy miednicy [24]. NIEZŁOŚLIWE ZMIANY NARZĄ- DÓW PŁCIOWYCH ŻEŃSKICH Badania polskich badaczy z Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego na pacjentkach z mutacją BRCA1 potwierdziły, że stężenie markera HE4 wzrasta w raku jajnika i raku endometrium, a pozostaje stały w niezłośliwych zmianach kobiecego narządu płciowego takich jak mięśniaki macicy, stany zapalne, endometrioza, czy łagodne guzy jajnika. Wśród tych pacjentek, które nie miały aktywnie toczącego się procesu nowotworowego stężenia HE4 były niskie, takie jak w populacji osób zdrowych, jednak każde, nawet niewielkie podwyższenie stężenia tego białka świadczyło o aktywnym procesie rozrostowym w obrębie jajnika, jajowodu czy trzonu macicy [25]. Kolejna duża praca badaczy amerykańskich również wydaje się potwierdzać te tezę. W badaniach ujęto ponad 1000 kobiet z różnymi patologiami rak jajnika, rak endometrium, potworniaki dojrzałe jajnika, mięśniaki macicy, stany zapalne układu płciowego i endometrioza. Okazało się, że stężenie CA 125 było podwyższone w większej ilości przypadków niż HE4, które to wzrastało jedynie w raku jajnika i raku endometrium [26]. Inne badanie, które potwierdza, że HE4 dobrze sprawdza się w różnicowaniu guzów miednicy mniejszej na łagodne i złośliwe to praca Goff a i wsp [27]. BIAŁKO HE4 W CIĄŻY Badania nad stężeniem HE4 w populacji kobiet ciężarnych rozpoczął Moore w 2012 roku. Udowodnił, że średnia wartość tego markera nowotworowego jest obniżona w ciąży, a rośnie wraz z wiekiem, niezależnie od stanu menopauzalnego [4]. Badanie to nie uchwyciło zależności, która została potwierdzona w kolejnych pracach o tej tematyce. Analiza przeprowadzona na naszym materiale [5] oraz badanie Lu i wsp. [6] na grupie 1006 kobiet ciężarnych dowodzą, że stężenie HE4 w 3. trymestrze fizjologicznej ciąży jest istotnie wyższe niż w trymestrach 1. i 2. oraz w każdym trymestrze ciąży wyższe niż u kobiet nieciężarnych. Przeprowadzone zostało badanie, mające na celu określić czy podczas fizjologicznego cyklu miesiączkowego występują istotne fluktuacje stężeń HE4 w surowicy krwi. W tym celu 74 pacjentki poddały się pięciokrotnemu badaniu stężenia tego markera w surowicy. Okazało się, że stężenie białka HE4 jest relatywnie stałe w przebiegu cyklu miesiączkowego, niewielki jego wzrost zanotowano jedynie podczas owulacji [28]. Sprawdzono również stężenie HE4 podczas procedury zapłodnienia pozaustrojowego. Jak donosi Hallamaa i wsp. [29] hiperstymulacja jajników, jako przygotowanie do zapłodnienia in-vitro nie zwiększa zawartości HE4 w osoczu. Okazuje się jednak, co potwierdzają badania Kanninen a i wsp. [30], że marker ten, w szczególności w kombinacji z interleukiną-13 (IL-13), może pomóc w określeniu ryzyka przedwczesnego porodu u pacjentek ciężarnych po procedurze in vitro (IVF). Stężenia HE4 oraz IL-13 maleją w przypadku porodu przedwczesnego w porównaniu do stężeń u pacjentek rodzących o czasie [30]. Tezę tę zdają się potwierdzać badania Orfanelli ego i wsp. [31], które wskazują, że niskie stężenia HE4, w 28. dniu po IVF zwiastują wczesne poronienie. W badaniu tym zestawiono HE4 z wydzielniczym inhibitorem proteaz leukocytarnych SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor), którego niskie stężenie także było predyktorem wczesnej utraty ciąży [31]. INNE NOWOTWORY I CHOROBY NIENOWOTWOROWE Próbuje się również ustalić użyteczność markera HE4 w schorzeniach nie wywodzących się z kobiecego narządku płciowego. Duża praca chińskich badaczy, Du i wsp. [32], gdzie grupą badaną było 691 pacjentów, potwierdza, że podwyższenie stężenia tego białka i jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia raka płuca u osób ze zmianami w miąższu płucnym potwierdzonymi w tomografii komputerowej. Inne badanie wykazało, że u chorych z rakiem płuca stężenia HE4 są istotnie wyższe niż u chorych z niezłośliwą patologią miąższu płucnego oraz u osób zdrowych. Udowodniono również, że HE4 rośnie także u pacjentów z bardzo niewielkimi zmianami tego narządu, co pozwalałoby na wykrywanie choroby na znacznie wcześniejszym jej etapie i co za tym idzie w niższym stopniu zaawansowania klinicznego [33]. Jednakże przydatność tego białka w wykrywaniu raka płuca jest dyskusyjna. Okazuje się, że 90,1% drobnokomórkowych raków płuca nie wykazuje ekspresji genu WFDC2. Klinicznie istotną ekspresję tego genu, w tym konkretnym 90

4 A. Brenk et al. Użyteczność kliniczna białka HE4 w innych patologiach poza rakiem jajnika badaniu wykazał jedynie gruczolakorak płuca [34]. Pozwala to wiązać nadzieję z możliwością rozwoju terapii celowanej w przypadku wystąpienia tego podtypu nowotworu. Inne badanie ukazuje użyteczność markera HE4 w niedrobnokomórkowym raku płuca, zarówno przy rozpoznaniu, jak i monitorowaniu wznowy [35]. Duża metaanaliza udowadnia, że wysoka ekspresja HE4 u chorych z rakiem płuca jest złym czynnikiem rokowniczym [36]. Pojawiają się również doniesienia o użyteczności białka HE4 jako markera przewlekłej choroby nerek (PChN). Chińscy badacze potwierdzili jego skuteczność w wykrywaniu PChN u kobiet w różnym wieku, z prawidłową funkcją jajników, oraz określili jego przydatność w ocenie zaawansowania klinicznego PChN. Ujawnili oni istotnie większą wartość diagnostyczną niż stężenia kreatyniny, mocznika czy kwasu moczowego w surowicy krwi [37]. Metaanaliza wielu badań z lat udowodniła z kolei, że HE4 może być markerem zwłóknienia nerek [38]. U pacjentów z rakiem jelita grubego także sprawdzono przydatność białka HE4. Pilotażowe badanie, które ukazało się w 2017 roku, dowiodło, że proteina ta może być użyteczna przy wykrywaniu tego typu nowotworu. U 28,3% chorych wykryto ekspresję genu WFDC2, co stanowi istotnie wyższy wynik niż w grupie kontrolnej, gdzie nie stwierdzano ekspresji tego genu. Szczególnie silny wzrost HE4 wykazano w grupie pacjentów w III i IV stopniu zaawansowania klinicznego raka jelita grubego oraz u pacjentów z wysokim stężeniem CA19-9 [39]. Wymagane są jednak dalsze badania nad HE4 w raku jelita grubego, gdyż powyższy eksperyment przeprowadzony był na niewielkiej grupie chorych. Badano również stężenia HE4 w gruczolakoraku trzustki. Okazuje się, że silnie korelują one ze stopniem zaawansowania klinicznego, a istotnie podwyższone są już w początkowych stadiach choroby [40]. PODSUMOWANIE Stężenia białka HE4 są podwyższone w wielu różnych od siebie schorzeniach. Obecnie największe znaczenie kliniczne temu markerowi przypisuje się w nowotworach ginekologicznych, takich jak rak jajnika i rak trzonu macicy, jednak ma on również duży potencjał w diagnostyce różnicowej zmian w miednicy mniejszej. Pomaga w odróżnieniu zmian łagodnych od złośliwych. Korelacja z innymi markerami może ułatwiać rozpoznanie wznowy lub progresji raka jajnika i raka trzonu macicy lub szacować ryzyko porodu przedwczesnego u pacjentek po zapłodnieniu pozaustrojowym. Ogromne znaczenie tego białka opisane zostało w planowaniu zakresu operacji u kobiet z rakiem trzonu macicy oraz w określaniu stopnia zaawansowania klinicznego, prognozy i rokowania tego nowotworu. Ma ono również niebagatelne znaczenie przy wykrywaniu wznów miejscowych i odległych przerzutów raka endometrium. Można wiązać nadzieje z użytecznością HE4 jako markera w predykcji porodu przedwczesnego u pacjentek po fizjologicznym zapłodnieniu. W innych nowotworach najważniejszą rolą HE4 wydaje się być wykorzystanie go jako czynnika prognostycznego w niedrobnokomórkowym raku płuca. 1. Wang J, Gao J, Yao H et al. Diagnostic accuracy of serum HE4, CA125 and ROMA in patients with ovarian cancer: A meta-analysis. Tumor Biol 2014;35, Piovano E, Attamante L, Macchi C et al. The role of HE4 in ovarian cancer follow-up: A review. Int J Gynecol Cancer 2014;24: Tian Y, Wang C, Cheng L et al. Determination of reference intervals of serum levels of human epididymis protein 4 (HE4) in Chinese women. J Ovarian Res 2015; 8: Moore RG, Miller MC, Eklund EE et al. Serum levels of the ovarian cancer biomarker HE4 are decreased in pregnancy and increase with age. Am J Obstet Gynecol 2012;206: e Janosz I, Bodzek P, Partyka R i wsp. Ocena stężeń białka HE4 w poszczególnych trymestrach ciąży fizjologicznej. Ginekol Położn/Gynecol Obstet Med Project 2017; 1(43): Lu J, Zheng Z, Zhang Q et al. Measurement of HE4 and CA125 and establishment of reference intervals for the ROMA index in the sera of pregnant women. J Clin Lab Anal 2018;32:e Li J, Chen H, Curcuru JR et al. Serum HE4 level as a biomarker to predict the recurrence of gynaecologic cancers. Curr Drug Targets 2017;18: Nevadunsky NS, VanArsdale A, Strickler H et al. Obesity and age at diagnosis of endometrial cancer. Obstet Gynecol 2014;124: Capriglione S, Plotti F, Miranda A et al. Utility of tumor marker HE4 as prognostic factor in endometrial cancer: a single-center controlled study. Tumor Biol 2015; 36: Angioli R, Miranda A, Aloisi A et al. A critical review on HE4 performance in endometrial cancer: Where are we now? Tumor Biol 2014; 35: Li X, Gao Y, Tan M et al. Expression of HE4 in endometrial cancer and its clinical significance. BioMed Research International, 2015; article ID , /2015/ Brennan DJ, Hackethal A, Metcalf AM et al. Serum HE4 as a prognostic marker in endometrial cancer - A population based study. Gynecol Oncol 2014;132: PIŚMIENNICTWO 91

5 GinPolMedProject 4 (50) 2018: Abbink K, Zusterzeel PLM, Geurts-Moespot AJ et al. HE4 is superior to CA125 in the detection of recurrent disease in high-risk endometrial cancer patients. Tumor Biol 2018; 40, Chovanec J, Selingerova I, Greplova K et al. Adjustment of serum HE4 to reduced glomerular filtration and its use in biomarker-based prediction of deep myometrial invasion in endometrial cancer. Oncotarget 2017;8: Dong C, Liu P, Li C. Value of HE4 combined with cancer antigen 125 in the diagnosis of endometrial cancer. Pak J Med Sci 2017;33: Vezzoli M, Ravaggi A, Zanotti L et al. RERT: A novel regression tree approach to predict extrauterine disease in endometrial carcinoma patients. Sci Rep 2017;7: Chhabra S, Bhavani M, Deshpande A. Trends of vulvar cancer. J Obstet Gynaecol 2014;34: Montagnana M, Lippi G, Danese E at al. Human epydidimis protein 4 (HE4): could it be useful in the diagnosis of vulvar cancer? Clin Lab 2010;56: Diniz G, Karadeniz T, Sayhan S et al. Tissue expression of human epididymal secretory protein 4 may be useful in the differential diagnosis of uterine cervical tumors. Ginekol Pol 2017;88: Nikolova T, Zivadinovic R, Evtimovska N et al. Diagnostic performance of human epididymis protein 4 compared to a combination of biophysical and biochemical markers to differentiate ovarian endometriosis from epithelial ovarian cancer in premenopausal women. J Obstet Gynaecol Res 2017;43: Zapardiel I, Gorostidi M, Ravaggi A et al. Utility serum marker HE4 for the differential diagnosis between endometriosis and adnexal malignancy. Int J Gynecol Cancer 2016;26: Leggieri C, D Agostino G, Tommasi L et al. Is HE4 a useful endometrioma marker? Eur J Gynaecol Oncol 2014; 35: Huhtinen K, Suvitie P, Hiissa J et al. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Br J Cancer 2009;100: Sükür YE, Taskin S, Simsir C et al. Highly elevated human epididymis protein 4 (HE4) following endometrioma rupture: a case report. J Obstet Gynaecol 2018;38: Chudecka-Głaz A, Cymbaluk-Płoska A, Strojna A et al. HE4 serum levels in patients with BRCA1 gene mutation undergoing prophylactic surgery as well as in other benign and malignant gynecological diseases. Dis Markers 2017; 2017: doi: /2017/ Moore RG, Miller MC, Steinhoff MM et al. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynaecologic disorders. Am J Obstet Gynecol 2012;206:e Goff BA, Agnew K, Neradilek MB et al. Combining a symptom index, CA125 and HE4 (triple screen) to detect ovarian cancer in women with a pelvic mass. Gynecol Oncol 2017;147: Moore RG, Plamnte B, Hartnett E et al. Assessment of serum HE4 levels throughout the normal menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol 2017;217:53.e1-53.e Hallamaa M, Huhtinen K, Suvitie P et al. Serum concentrations of HE4 change little during in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2014;93: Kanninen TT, Sisti G, Ramer I et al. Predictive biomarkers of preterm delivery in women with ongoing IVF pregnancies. J Reprod Immunol 2015;112: Orfanelli T, Doulaveris G, Shulman BP et al. Human epididymis protein 4 (HE4) and secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI) are two novel biomarkers predictive of IVF outcome. Fertil Steril 2013;100, suppl: S Du Q, Yan C, Wu SG et al. Development and validation of a novel diagnostic nomogram model based on tumor markers for assessing cancer risk of pulmonary lesions: A multicenter study in Chinese population. Cancer Lett 2018;420: Choi SI, Jang MA, Jeon BR et al. Clinical usefulness of human epididymis protein 4 in lung cancer. Ann Lab Med 2017;37: Celik B, Bulut T. Human epididymis protein 4 may not be a reliable screening biomarker for detecting lung carcinoma patients. Biomed Reports 2017;7: Huang W, Wu S, Lin Z et al. Evaluation of HE4 in the diagnosis and follow up of non-small cell lung cancers. Clin Lab 2017;63: Zhong H, Qian Y, Fang S et al. HE4 expression in lung cancer, a meta-analysis. Clin Chim Acta 2017;470: Yuan T, Li Y. Human epididymis protein 4 as a potential biomarker of chronic kidney disease in female patients with normal ovarian function. Lab Med 2017;48: Chen P, Yang Q, Li X et al. Potential association between elevated serum human epididymis protein 4 and renal fibrosis: A systemic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96: e Kemal YN, Demirag GN, Bedir AM et al. Serum human epididymis protein 4 levels in colorectal cancer patients. Mol Clin Oncol 2017;7: Huang T, Jiang SW, Qin L et al. Expression and diagnostic value of HE4 in pancreatic adenocarcinoma. Int J Mol Sci 2015;16: