Do pierwotnych uk³adowych zapaleñ ma³ych naczyñ z obecnoœci¹ przeciwcia³

Transkrypt

1 Leczenie uk³adowych zapaleñ ma³ych naczyñ z obecnoœci¹ przeciwcia³ ANCA PRACE POGL DOWE Joanna MATUSZKIEWICZ-ROWIÑSKA Do pierwotnych uk³adowych zapaleñ ma³ych naczyñ z obecnoœci¹ przeciwcia³ ANCA (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) zalicza siê ziarniniakowatoœæ Wegnera i mikroskopowe zapalenie naczyñ (microscopic polyangiitis). Od wielu lat podstawowe ich leczenie stanowi skojarzone stosowanie cyklofosfamidu i kortykosteroidów, jednak e jest ono obarczone du ym ryzykiem wystêpowania zarówno nawrotów, jak i powa nych objawów ubocznych, odpowiedzialnych za wysok¹ chorobowoœæ i œmiertelnoœæ, z ryzykiem zgonu lub rozwoju schy³kowej niewydolnoœci nerek w ci¹gu 2 lat siêgaj¹cym 40%. Zarówno optymalne dawki leków, czas ich podawania, jak i rola takich metod wspomagaj¹cych, jak plazmafereza czy leczenie pulsacyjne za pomoc¹ kortykosteroidów wymagaj¹ wci¹ jeszcze ostatecznego potwierdzenia w du ych randomizowanych wielooœrodkowych próbach klinicznych. Znaczne dzia³ania niepo ¹dane cyklofosfamidu s¹ przyczyn¹ poszukiwañ mo liwoœci zast¹pienia go innymi, mniej toksycznymi lekami immunosupresyjnymi (azatiopryna, metotreksat, mykofenolan mofetilu) lub zastosowania alternatywnych metod terapeutycznych, takich jak podawanie inhibitorów TNF-alfa, czy przeciwcia³ anty-t i B, aczkolwiek nale y je jednak wci¹ traktowaæ jako eksperymentalne. (NEFROL. DIAL. POL. 2006, 10, 76-81) Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnêtrznych Akademii Medycznej w Warszawie Kierownik: Prof. dr hab. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowiñska S³owa kluczowe: inhibitory konwertazy angiotensyny antagoniœci receptorów angiotensyny II k³êbuszkowe zapalenia nerek bia³komocz Key words: ACE inhibitors AT II receptor blockers glomerulonephrits proteinuria Treatment of systemic small-vessel vasculitis with presence of anti-neutrophil cytoplasm autoantibodies The primary systemic ANCA (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies)- associated small vessels vasculitides include Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis. The common treatment for those diseases is cyclophospamide-corticosteroid combination therapy, however the frequent relapses and the drug-induced side effects still cause severe morbidity and mortality, with either death or end-stage renal failure within two years in more than 40 percent of patients. Furthermore, the optimal doses and duration of the treatment as well as the role of adjunct therapies such as plasma exchange and pulse steroids remain to be clarified in the large multicentre randomized trials. The serious complications associated with long-term use of cyclophosphamide has prompted the attempts to replace it by other less toxic immunosuppressive drugs (azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil) or evaluation of alternating agents such as TNF-apha inhibitors, anti-t and B cell antibodies, however the future research is needed to determine they safety and long-term costbenefit ratio. (NEPHROL. DIAL. POL. 2006, 10, 76-81) Wprowadzenie Zapalenia naczyñ stanowi¹ heterogenn¹ grupê. Akceptowany przez wiêkszoœæ oœrodków zarys klasyfikacji tych chorób powsta³ przed ponad dziesiêciu laty, podczas spotkania w Chapel Hill, w Pó³nocnej Karolinie (patrz tabela I); jego podstawê stanowi wielkoœæ zajêtych naczyñ [1]. Z wymienionych tam zapaleñ ma³ych naczyñ, ziarniniakowatoœæ Wegnera i mikroskopowe zapalenie naczyñ wi¹ ¹ siê z obecnoœci¹ kr¹ ¹cych przeciwcia³ przeciw cytoplazmie neutrofilów (ANCA anti-neutrophil cytoplasm autoantibodies), skierowanych albo przeciw proteinazie 3 (c-anca) albo przeciw mieloperoksydazie (p-anca). Obecnoœæ tych przeciwcia³, a tak e podobne zmiany w nerkach (focal necrotizing pauci-immune glomerulonephritis), zwykle przebiegaj¹ce z wytwarzaniem pó³ksiê yców i ze sk¹pymi z³ogami immunologicznymi, spowodowa³y, e obie te choroby traktuje siê czêsto razem. W praktyce klinicznej nierzadko spotykamy siê z sytuacj¹, w której nie mamy ostatecznego potwierdzenia obecnoœci ziarniniakowatoœci Wegnera w postaci charakterystycznej ziarniny w badaniu histopatologicznym; wówczas mo emy jedynie rozpoznaæ ANCA (+) zapalenie naczyñ. Zapalenie naczyñ ograniczone do nerek, czyli izolowane sk¹poimmunologiczne gwa³townie postêpuj¹ce k³êbuszkowe zapalenie nerek uwa a siê zlokalizowan¹ postaæ ANCA (+) zapaleñ naczyñ; zosta³o ono omówione w osobno. Adres do korespondencji: Prof. dr hab. n. med. Joanna Matuszkiewicz-Rowiñska Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnêtrznych AM w Warszawie Warszawa; ul. Banacha 1a Tel.: ; Fax: jotmatrow@tlen.pl 76 J. Matuszkiewicz-Rowiñska i wsp.

2 Naturalny przebieg choroby jest zwykle dramatyczny. Wg dostêpnych statystyk, u nie leczonych chorych z ziarniakowatoœci¹ Wegenera, roczna œmiertelnoœæ wynosi 80%. Stosowanie cyklofosfamidu i glikokortykosteroidów pozwala na redukcjê tego odsetka do kilkunastu procent, i 30-35% po piêciu latach [2,3]. G³ównymi przyczynami zgonu s¹ niewydolnoœæ oddechowa, niewydolnoœæ nerek oraz zaka enia. Czêstoœæ wystêpowania przewlek³ej niewydolnoœci nerek ma siêgaæ 40%, a schy³kowej mocznicy, wymagaj¹cej leczenia nerkozastêpczego 20-25%. Jako inne powik³ania choroby opisuje siê utratê s³uchu (25-35%), deformacje nosa (28%), powik³ania zakrzepowozatorowe i zwê enie górnych dróg oddechowych [4]. Nale y sobie jednak zdawaæ sprawê z tego, e powy sze dane s¹ oparte na badaniach sprzed dziesiêciu czy dwudziestu lat, a wówczas w wielu przypadkach szczególnie mniej typowych zapalenia naczyñ mog³y pozostawaæ nie rozpoznane. My bowiem przyzwyczajeni jesteœmy g³ównie do wyrazistych obrazów klinicznych, ale oczywiœcie spektrum choroby bywa szersze. I tak do koñca nie wiemy ilu chorych z bezobjawowym krwinkomoczem lub te póÿno rozpoznan¹ schy³kow¹ niewydolnoœci¹ nerek mo e mieæ zapalenie naczyñ. Coraz lepsza diagnostyka i wiedza na temat tej grupy chorób powoduj¹ obecnie sta³y wzrost czêstoœci ich rozpoznawania i mog¹ zmieniæ podane tu dane. U osób leczonych z powodu ANCA (+) zapalenia naczyñ wystêpuj¹ okresy remisji i nawrotów. Przy obecnie stosowanych leków remisjê osi¹ga ok. 85% chorych, jednak u kilkunastu do kilkudziesiêciu procent dochodzi do nawrotu. Wiêkszoœæ nawrotów odpowiada na leczenie, ale niestety nara a chorych na dodatkow¹ immunosupresjê z ryzykiem ciê kich powik³añ i zgonów. Leczenie ma du o powa nych dzia³añ ubocznych, st¹d wci¹ trwaj¹ poszukiwania sposobów zmniejszenia jego toksycznoœci, jak dot¹d bez wiêkszych rezultatów. Ocena porównawcza ró nych metod zapaleñ naczyñ jest trudna, ze wzglêdu na ró norodnoœæ obrazów klinicznych i stosunkowo rzadkie ich wystêpowanie. St¹d potrzeba wykonywania badañ wielooœrodkowych, pozwalaj¹cych na zgromadzenie wiêkszej liczby badanych. W tym celu powsta³y dwie du e miêdzynarodowe grupy robocze, zajmuj¹ce siê m.in. opracowywaniem strategii terapeutycznych w tej dziedzinie: EUVAS (The European Vasculitis Study Group), pracujac¹ w ramach grantu europejskiego i IN- SSYS (International Network for the Study of the Systemic Vasculitides). Badania prowadzone przez te organizacje wymieniono w tabeli II. Leczenie zapaleñ naczyñ mo na podzieliæ na dwie fazy: fazê indukcji, w której celem agresywnego leczenia jest jak najszybsze wywo³anie remisji choroby i fazê leczenia podtrzymuj¹cego, maj¹cego na celu utrwalenie efektu terapeutycznego. Terapia indukcyjna Leczenie indukcyjne zwykle stosuje siê krótko obecnie najczêœciej trzy miesi¹ce, Nadal podstawowym schematem jest tu funkcjonuj¹cy ju od æwieræwiecza zestaw: pe³ne dawki glikokortykosteroidów i cyklofosfamid albo doustnie albo w postaci do- ylnych pulsów. U chorych z zagro eniem ycia (krwawienie z p³uc lub gwa³townie postêpuj¹ca niewydolnoœæ nerek), na pocz¹tku leczenia podaje siê dodatkowo pulsy z metylprednizolonu do ylne, a niektórzy wykonuj¹ te zabiegi plazmaferezy. Cyklofosfamid Doustnie cyklofosfamid podaje siê w dawce 2 mg/kg/dobê (dawki zmniejsza siê u osób starszych i chorych z niewydolnoœci¹ nerek). Pulsy do ylne polegaj¹ na stosowaniu leku w znacznie wiêkszych dawkach (0,5-1,0 g/m 2 ), zwykle raz w miesi¹cu, przez 3-6 miesiêcy. Metodê tê wprowadzono w latach osiemdziesi¹tych, jednak e do tej pory nie uda³o siê potwierdziæ jej przewagi nad leczeniem doustnym. Korzyœci¹ ma byæ tu zmniejszenie ryzyka objawów ubocznych, niestety jak wydaje siê za cenê zwiêkszenia ryzyka nawrotów choroby. Co do skutecznoœci obu tych metod w indukowaniu remisji dane nie s¹ jednolite. W badaniu Guillevin i wsp. porównuj¹cym doustne stosowanie cyklofosfamidu z do ylnym u 50 chorych, czêstoœæ wystêpowania remisji by³a podobna i wynosi³a po szeœciu miesi¹cach, odpowiednio 78 i 89%, a po dwóch latach 57 i 67% [5]. U chorych leczonych do ylnie obserwowano mniej zaka eñ Pneumocystis carini, jednak ryzyko nawrotu by³o u nich wyraÿnie wiêksze (59 vs 13%). Wzrost ryzyka nawrotów w przypadku leczenia pulsacyjnego wykazuje równie meta-analiza trzech innych randomizowanych badañ, dokonana przez De Groot i wsp. obejmuj¹ca 143 osoby, przy czym tu - do ylnie podawany cyklofosfamid okaza³ siê nawet nieco skuteczniejszy w indukcji ni leczenie doustne (patrz rycina 1) [6]. Jako argument za leczeniem klasycznym, przytacza siê obserwacje, e niektórzy chorzy, którzy nie osi¹gnêli pe³nej remisji po pulsach, odpowiedzieli na leczenie doustne. Niew¹tpliw¹ zalet¹ pulsów jest mo liwoœæ znacznej redukcji ca³kowitej dawki toksycznego leku. Ma to znaczenie tak e w aspekcie ew. koniecznoœci zastosowania go w przysz³oœci, w przypadku nawrotu. Niestety wszystkie dotychczas przeprowadzone badania obejmowa³y niewielkie grupy chorych i nie pozwalaj¹ na rozstrzygniêcie, która z metod jest rzeczywiœcie lepsza. Obecnie oczekujemy na wyniki, zakoñczonego ju europejskiego badania CYCLOPS (Daily Oral versus Pulse Cyclophosphamide for Renal Vasculitis). Plazmafereza Rola plazmaferezy w leczeniu zapaleñ naczyñ z obecnoœci¹ przeciwcia³ ANCA jest niejasna. Argumentem za wykonywaniem tego zabiegu u chorych z krwawieniem z p³uc jest jego skutecznoœæ w krwotokach w przebiegu choroby anty-gbm. Wymiany osocza, zwykle w objêtoœci 4 litrów, powtarza siê na ogó³ do czasu zatrzymania krwawienia do pêcherzyków. Najczêœciej zabieg zaczyna siê od podawania 5% albumin, a koñczy przetoczeniem dwóch jednostek œwie o mro onego osocza dla wyrównania strat czynników krzepniêcia. Dotychczasowe kontrolowane badania, obejmuj¹ce niewielkie grupy chorych, nie wykaza³y istotnych korzyœci ze stosowania plazmaferezy, z wyj¹tkiem osób z gwa³townie postêpuj¹c¹ niewydolnoœci¹ nerek oraz krwawieniami z p³uc i ciê k¹ hipoksemi¹, u których metoda ta mo e okazaæ siê ratuj¹c¹ ycie [7,8]. Ostatnio zakoñczono miêdzynarodowe badanie MEPEX (Methylprednisolone versus Plasma Exchange for Severe Renal Vasculitis), w którym 151 chorych z ziarniakowatoœci¹ Wegenera, mikroskopowym zapaleniem naczyñ lub zapaleniem naczyñ ograniczonym do nerek, i zaawansowan¹ niewydolnoœci¹ nerek (stê enie kreatyniny > 5,7 mg/dl) randomizowano do grupy otrzymuj¹cej we wstêpnym okresie trzy pulsy z metylprednizolonu (15 mg/kg/dobê) lub grupy leczonej w ci¹gu pierwszych kilku-kilkunastu dni plazmaferez¹ (siedem wymian osocza, po 60 ml/kg) [9]. U wszystkich badanych zastosowano ponadto leczenie standardowe: cyklofosfamid doustnie i prednizolon w pe³nej dawce. Poœrednia analiza dotychczasowych wyników wykaza³a, e stosowanie plazmaferezy w porównaniu z pulsami z metylprednizolonu pozwoli³o na uniezale nienie siê od dializ wiêkszego odsetka chorych (75 vs 50%; p=0,02), ju po okresie trzech miesiêcy. Korzyœci z leczenia plazmaferez¹ by³y wci¹ widoczne po up³ywie roku. Nale y pamiêtaæ, e stosowanie plazmaferezy mo e wi¹zaæ siê z powa nymi objawami ubocznymi, m.in. ciê kimi zaka- eniami. W przypadku ich wyst¹pienia poleca siê podanie wlewu z immunoglobulin ( mg/kg). Inne leki w indukcji remisji W ostatnich latach pojawi³y siê próby zastosowania metotreksatu w indukcji remisji u osób z zapaleniem naczyñ i obecnoœci¹ ANCA [10,11]. W randomizowanym badaniu NORAM (Non-Renal Alternative with Methotrexate) obserwowano 100 chorych z ziarniniakowatoœci¹ Wegenera lub mikroskopowym zapaleniem naczyñ, otrzymuj¹cych od pocz¹tku obok prednisolonu (1 mg/kg/dobê) albo metotreksat (20-25 mg/ tydz), albo cyklofosfamid (2 mg/kg/dobê) doustnie [12]. Z badania wy³¹czono najciê ej chorych oraz osoby ze stê eniem kreatyniny w surowicy > 1,7 mg/dl. W ci¹gu 3-6 miesiêcy remisjê obserwowano u 94% badanych w grupie cyklofosfamidu i 90% badanych w grupie metotreksatu; u chorych tych dawki leków nieco zredukowano. Leczenie stosowano przez 12 miesiêcy. Niestety, po up³ywie 18 miesiêcy, pomiêdzy grupami stwierdzono wyraÿn¹ ró nicê pod wzglêdem czêstoœci nawrotów choroby na korzyœæ cyklofosfamidu (42 vs 69% chorych; p=0,02) [12]. Badanie to potwierdzi³o zdecydowan¹ przewagê cyklofosfamidu w leczeniu indukcyjnym; metotreksat mo na natomiast traktowaæ jako lek drugiego rzutu, (jak do tej pory jedyny w indukcji), przeznaczony do stosowania w rzadkich sytuacjach szczególnych, gdy istniej¹ przeciwwskazania do cyklofosfamidu (patrz ni ej). Metotreksatu nie nale- y stosowaæ w niewydolnoœci nerek. Przeprowadzono równie pojedyncze próby stosowania mykofenolanu mofetilu w indukcji remisji, dotyczy³y one jednak niewielkich grup chorych, najczêœciej z przeciwwskazaniami do cyklofosfamidu, st¹d nie upowa niaj¹ one do stosowania tego leku Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 77

3 w pocz¹tkowej fazie leczenia [13,14]. Zapalenie naczyñ oporne na leczenie Obserwuje siê je u ok. 10% chorych. Nale y pamiêtaæ o tym, e przyczyn¹ nieskutecznoœci leku mo e byæ: zbyt ma³a jego dawka, brak wspó³pracy z chorym lub te z³e rozpoznanie. U niektórych chorych otrzymuj¹cych cyklofosfamid w postaci pulsów do ylnych, skuteczna mo e okazaæ siê zmiana drogi jego podawania na doustn¹. Nale y pamiêtaæ równie, e pewne lokalizacje choroby (lokalizacja pozaga³kowa i zwê enie podg³oœniowe) mog¹ wi¹zaæ siê z opornoœci¹ na stosowanie cyklofosfamidu i wymagaæ innego leczenia (patrz ni ej). Prawdziwie oporne na leczenie zapalenie naczyñ stanowi ogromny problem kliniczny. Ostatnio pojawi³y siê próby stosowania w tych przypadkach mykofenolanu mofetilu [15,16]. W obu cytowanych badaniach uda- ³o siê osi¹gn¹æ remisjê w znacz¹cym odsetku przypadków, problemem jednak by³a du a czêstoœæ nawrotów. Konieczne wydaje siê tu pilne przeprowadzenie wiêkszych badañ. W opornych na leczenie przypadkach zapalenia naczyñ próbowano te stosowaæ do ylny wlew z immunoglobulin. Jayne i wsp. podawali albo immunoglobuliny, albo placebo, jako uzupe³nienie leczenia u 34 chorych z opornym na leczenie zapaleniem naczyñ [17]. Obserwowali oni poprawê wskaÿników zapalnych u 14 z 17 chorych otrzymuj¹cych lek (vs szeœciu z 17 chorych otrzymuj¹cych placebo), jednak e czêstoœæ wystêpowania nawrotów by³a podobna w obu grupach. Ponadto, leczenie immunoglobulinami wi¹za³o siê z istotnym ryzykiem wyst¹pienia ostrej niewydolnoœci nerek, najprawdopodobniej wskutek nag³ego wzrostu osmolarnoœci osocza. St¹d, metoda ta nie mo e byæ obecnie zalecana, z wyj¹tkiem chorych z obecnoœci¹ infekcji lub tych, u których dosz³o do mielosupresji. Z innych strategii terapeutycznych, w niewielkich grupach chorych próbowano leczenia antylimfocytarnego za pomoc¹ globuliny antytymocytarnej (ATG). Grupa EU- VAS przedstawi³a ostatnio wyniki badania SOLUTION, w którym 13 z 15 chorych opornych na konwencjonalne leczenie odpowiedzia³o na stosowanie ATG [18]. Warunkiem zastosowania ATG jest wykluczenia stanu przewodnienia i zaka eñ. Zachêcaj¹ce s¹ równie próby stosowania w opornych przypadkach choroby rituximabu; leczenie to nale y jednak wci¹ traktowaæ jako eksperymentalne (patrz ni ej) [19-20]. Leczenie podtrzymuj¹ce Podstawowym problemem zwi¹zanym z leczeniem podtrzymuj¹cym jest du a kumulacyjna dawka toksycznego cyklofosfamidu. Skrócenie ca³ego kursu leczenia do szeœciu miesiêcy zwiêksza istotnie ryzyko nawrotów. Pewn¹ prób¹ zmniejszenia toksycznoœci terapii jest stosowanie pulsów do ylnych. Kolejnym rozwi¹zaniem mo e byæ zast¹pienie cyklofosfamidu, ju po osi¹gniêciu remisji, innym, mniej toksycznym lekiem, np. azatiopryn¹. Leczenie glikokortykosteroidami w niewielkiej dawce codziennej kontynuujemy zwykle do dziewiêciu miesiêcy, niektórzy przed³u aj¹ je do roku. Azatiopryna W europejskim badaniu CYCAZAREM (Cyclophosphamide versus Azathioprine for Early Remission Phase of Vasculitis), w pocz¹tkowym okresie wszystkim 155 chorym, obok prednizolonu, podawano doustnie cyklofosfamid (2 mg/kg/dobê lub 1,75 mg/kg/ dobê u osób starszych) [22]. Leczenie to spowodowa³o remisjê a u 93% badanych. Po jej osi¹gniêciu chorych randomizowano do grup otrzymuj¹cych: cyklofosfamid w zmniejszonej dawce (1,5 mg/kg/dobê) lub azatioprynê (2 mg/kg/dobê). Odsetek chorych, u których dosz³o do nawrotu okaza³ siê w obu grupach podobny (13,7 vs 15,5%); obserwowano te podobn¹ poprawê przes¹czania k³êbuszkowego i czêstoœæ wystêpowania objawów ubocznych. Wydaje siê wiêc, e d³ugotrwa³e leczenie cyklofosfamidem nie ma obecnie uzasadnienia i, e azatiopryna mo e byæ dobrym kandydatem do jego zast¹pienia w leczeniu podtrzymuj¹cym. Nale y jednak podkreœliæ, e w badaniu CYCAZAREM wœród badanych by³o du o przypadków mikroskopowego zapalenia naczyñ, które przebiega ³agodniej ni ziarniniakowatoœæ Wegenera (odpowiednio 8% vs 18% nawrotów w tym badaniu). Optymalny czas leczenia azatiopryn¹ nie jest okreœlony, niektórzy uwa aj¹, e wiêkszoœæ chorych wymaga stosowania leku przynajmniej przez okres dwóch lat [2]. D³u - szego leczenia mog¹ wymagaæ ci z potwierdzonym histopatologicznie ziarniniakowatoœci¹ Wegnera lub z przeciwcia³ami typu c- ANCA, ze wzglêdu na wiêksze ryzyko nawrotu. Próbê rozstrzygniêcia tego problemu stanowi obecnie prowadzone badanie RE- MAIN (Long-term Remission Therapy with Low Dose Azathioprine and Prednisolone). Inne leki Doniesienia na temat stosowania mykofenolanu mofetilu w leczeniu podtrzymuj¹cym zapaleñ naczyñ s¹ wci¹ nieliczne i nierandomizowane [23,24]. Niestety, w przeciwieñstwie do chorych z toczniem trzewnym uk³adowym, wyniki wydaj¹ siê gorsze. Obecnie zosta³o zamkniête miêdzynarodowe badanie europejskie IMPROVE (International Mycophenolate Mofetil Protocol to Reduce Outbreaks of Vasculitides), w którym porównuje siê skutecznoœæ mykofenolanu mofetilu i azatiopryny w utrzymaniu remisji w ANCA (+) zapaleñ naczyñ. Do czasu og³oszenia jego wyników nie ma dostatecznych danych, które uzasadnia³yby rutynowe leczenie mykofenolanem mofetilu u tych chorych. Niektórzy podaj¹ go w wybranych przypadkach, w których azatiopryna nie zapobiega nawrotom choroby. Z innych leków, w leczeniu podtrzymuj¹cym stosowany bywa równie metotreksat, z wy³¹czeniem chorych z niewydolnoœci¹ nerek (patrz wy ej badanie NORAM). Badañ na temat cyklosporyny A jest niewiele, a ich wyniki nie s¹ dobre. Leczenie nawrotów Wiêkszoœæ nawrotów pojawia siê w ci¹gu pierwszego roku po zaprzestaniu leczenia, przewa nie, choæ nie zawsze, w tym samym narz¹dzie. Stwierdzenie cech zajêcia innego narz¹du zawsze wymaga starannego ró nicowania (czasem nawet ponownego wykonania biopsji). Wa ne jest tu przede wszystkim odró nienie od zwyk³ej infekcji albo przewlek³ej fazy choroby, postêpuj¹cej wskutek dzia³ania nieimmunologicznych czynników. W przypadku zajêcia nerek, za t¹ ostatni¹ przemawiaj¹: nieaktywny osad moczu (izolowany bia³komocz) i brak innych cech aktywnoœci choroby. Infekcje mog¹ oczywiœcie wyzwalaæ nawroty, poprzez indukcjê ekspresji antygenów dla ANCA na powierzchni kr¹ ¹cych neutrofilów, co prowadzi do degranulacji tych ostatnich, uwolnienia ró nych czynników zapalnych i uszkodzenia naczyñ. Nawrotom sprzyja te gwa³towne odstawianie leków. W wiêkszoœci przypadków leczenie nawrotów jest podobne do leczenia pierwszego rzutu choroby. Zwykle chorzy wymagaj¹ zastosowania od pocz¹tku pe³nego kursu leczenia, przy czym indukcjê prowadzimy podobnie, a w leczeniu podtrzymuj¹cym staramy siê podaæ inny lek ni by³ stosowany dotychczas. Czasem, jeœli nawrót choroby jest lekki lub wyst¹pi³ w fazie zmniejszania dawek leków, uzasadniona jest próba ich ponownego zwiêkszenia. W przypadku powtarzaj¹cych siê nawrotów, niektórzy stosuj¹ przewlekle minimalne dawki podtrzymuj¹ce. Leczenie w przypadku szczególnych lokalizacji Zmiany w górnych drogach oddechowych mog¹ one prowadziæ do zwê eñ tchawicy (zwê enie podg³oœniowe), oskrzeli i niewydolnoœci oddechowej, nawracaj¹cych zapaleñ p³uc i innych powik³añ. Standardowe leczenie immunosupresyjne bywa tu czêsto niewystarczaj¹ce i u wielu chorych konieczne mo e byæ zastosowanie miejscowych wstrzykniêæ z glikokortykosteroidów (triamcinolon) oraz mechanicznego poszerzania oskrzeli, po³¹czonego z wprowadzaniem stentów. W dramatycznie przebiegaj¹cych przypadkach zabiegiem ratuj¹cym ycie jest tracheostomia. Zmiany w nosie mog¹ wymagaæ chirurgicznej rekonstrukcji. Zmiany w obrêbie oczodo³ów, charakteryzuj¹ce siê obecnoœci¹ nacieków zapalnych w obrêbie tkanek miêkkich zawsze gro- ¹ utrat¹ wzroku. Leczenie polega na podawaniu pe³nych dawek cyklofosfamidu i prednisolonu (nawet przy braku ogólnoustrojowej aktywnoœci choroby) oraz dodatkowo miejscowego stosowaniu triamcinolonu. W przypadku stwierdzenia wytrzeszczu mo e byæ konieczna dekompresja oczodo³u. U chorego, który znajduje siê w okresie remisji i wymaga wykonania z innych przyczyn planowego zabiegu okulistycznego (np. z powodu zaæmy), zaleca siê oko³ooperacyjn¹ os³onê z cyklofosfamidu i prednisonu, dla zapobie enia miejscowej aktywacji choroby. Metody eksperymentalne Nale y do nich m.in. leczenie neutralizuj¹ce biologiczn¹ aktywnoœæ TNF-alfa oraz stosowanie przeciwcia³ monoklonalnych przeciw antygenom na limfocytach. Metody te by³y do tej pory stosowane w ró nych innych chorobach (nowotwory, choroby reumatyczne), niestety istotnym ograniczeniem w ich stosowaniu s¹ ciê kie objawy uboczne. Leki antycytokinowe Z leków antycytokinowych, najwiêk- 78 J. Matuszkiewicz-Rowiñska i wsp.

4 szych badañ klinicznych doczeka³ siê etanercept. Lek ten jest rekombinowanym dimerem chimerycznego bia³ka, sk³adaj¹cego siê z dwóch peptydów receptora 2 dla ludzkiego TNF, po³¹czonych z domen¹ Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1. Niestety, jak wykaza³o badanie WGET (Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial), w przeciwieñstwie do chorób reumatoidalnych, w ziarniniakowatoœci Wegenera lek ten okaza³ siê zupe³nie nieskuteczny, zarówno w indukcji, jak i w terapii podtrzymuj¹cej. W badaniu tym etanercept (2 x 25 mg/tydz) stosowano jako terapiê dodatkow¹ (równolegle z placebo) [25]. W okresie indukcji, jako leczenie podstawowe chorzy otrzymywali prednisolon i albo cyklofosfamid, albo w l ejszych postaciach metotreksat, a jako leczenie podtrzymuj¹ce podawano metotreksat lub w przypadku niewydolnoœci nerek azatioprynê. W ci¹gu 18 miesiêcy zarówno odsetek remisji, jak i nawrotów, podobnie jak objawów ubocznych by³ w obu badanych grupach podobny. Nieco zaskakuj¹cy jest fakt stwierdzenia wœród leczonych etanerceptem a szeœciu przypadków nowotworów z³oœliwych. W dotychczasowych badaniach, dotycz¹cych stosowania tego preparatu w chorobach reumatycznych, nie obserwowano zwiêkszonego ryzyka wystêpowania nowotworów, nie mo na wiêc wykluczyæ, e to kombinacja cyklofosfamid etanercept jest karcinogenna. Infliksimab, chimeryczne przeciwcia³o monoklonalne przeciw TNFalfa, by³ stosowany w czterech niewielkich niekontrolowanych badaniach, zarówno w ostrej fazie choroby, jak i przewlek³ej [26,27] Odsetek remisji wynosi³ œrednio 80%, a nawrotów 20%, jednak e obserwowano znaczny wzrost czêstoœci wystêpowania powa nych infekcji, jak równie opisano wystêpowanie tocznia trzewnego rumieniowatego [27]. Tabela I Klasyfikacja uk³adowych zapaleñ naczyñ ustalona podczas konferencji w Chapel Hill, Classification of systemic vasculitis proposed during the Chapel Hill conference, Akronim NORAM CYCAZAREM MEPEX CYCLOPS SOLUTION IMPROVE Zapalenie du ych naczyñ Zapalenie naczyñ œredniego kalibru Zapalenie ma³ych naczyñ Leki CY vs MTX CY vs AZA PLF vs MP iv CY p os vs CY iv ATG AZA vs MMF Faza leczenia podtrzymuj¹ce podtrzymuj¹ce Zapalenie olbrzymiokomórkowe Choroba Takayashu Wieloguzkowe zapalenie têtnic Choroba Kawasaki Ziarniniak Wegenera Mikroskopowe zapalenie naczyñ Zespó³ Churga-Strauss Plamica Henocha-Schoenleina Mieszana krioglobulinemia Cutaneous leucoclastic angiitis Tabela II Badania kliniczne prowadzone przez grupy robocze EUVAS (European Vasculitis Study Group) i INSSYS (International Network for the Study of the Systemic Vasculitides). Clinical studies conducted by the work group EUVAS (European Vasculitis Study Group) and INSSYS (International Network for the Study of the Systemic Vasculitides). WGET REMAIN MUPIBAC ETA vs placebo AZA vs zaprzestanie terapii po 2-24 mcach mupirocin vs placebo i podtrzymuj¹ce podtrzymuj¹ce zapobieganie nawrotom Badani Wynik 100 przewaga CY 155 porównywalne 151, RLW pts; oporne ZW skuteczne u 13/15 pts pts; ZW brak efektu pts; ZW ZW ziarniniak Wegnera, MPA mikroskopowe zapalenie naczyñ (microscopic polyangiitis), RLV zapalenie naczyñ ograniczone do nerek (renal limited vasculitis), CY cyklofosfamid, MTX metotreksat, AZA azatiopryna, PLF plazmafereza, MP metylprednisolon, ATG globulina antytymocytarna, MMF mykofenolan mofetilu, ETA etanercept Leki antylimfocytarne Nale ¹ do nich stosowany u osób z ch³oniakami: rituksimab, alemtuzumab i wspomniana wy ej ATG. Rituksimab jest chimerycznym przeciwcia³em monoklonalnym, ludzko-mysim, wytwarzanym dziêki zastosowaniu metod in ynierii genetycznej, skierowanym przeciw cz¹steczce CD20, znajduj¹cej siê na powierzchni limfocytów B. Jego podanie wraz z glikokortykosteroidami w fazie indukcji powoduje g³êboki spadek liczby kr¹ ¹cych komórek B, ze znikniêciem przeciwcia³ ANCA i popraw¹ kliniczn¹ [19-20]. Wyniki te mo na uznaæ za obiecuj¹ce. Alemtuzumab, rekombinowane ludzkie przeciwcia³o monoklonalne IgG1 kappa, skierowane przeciw antygenowi CD52 na powierzchni limfocytów, monocytów i makrofagów, by³ stosowany u 70 chorych z zapaleniem naczyñ odsetek remisji okaza³ siê doœæ wysoki (83%), jednak e towarzyszy³a mu du a czêstoœæ nawrotów (43%) i istotne ryzyko ciê kich zaka eñ i zgonów [28]. Zapobieganie objawom ubocznym leczenia Znajomoœæ tych zasad ma podstawowe znaczenie, ze wzglêdu na ogromn¹ toksycznoœæ leczenia, bêd¹c¹ równie czêst¹ przyczyn¹ zgonu, co sama choroba. W badaniu WGET, w leczonej standardowo grupie kontrolnej, u ponad 50% badanych wyst¹pi³o przynajmniej jedno ciê kie dzia³anie niepo- ¹dane lub zgon, mimo starannego monitorowania tych chorych i skrócenia czasu podawania cyklofosfamidu [22]. Wszyscy chorzy przyjmuj¹cy leki immunosupresyjne stosowane w zapaleniach naczyñ wymagaj¹ okresowej kontroli sk³adu morfologicznego krwi, w celu wczesnego wykrycia leukopenii. Liczba leukocytów powinna utrzymywaæ siê na poziomie > 3000/mm 3, a bezwzglêdna liczba neutrofilów > 1500/mm 3. Podczas leczenia cyklofosfamidem nale y równie poinformowaæ chorego o koniecznoœci picia du ych objêtoœci p³ynów i czêstego opró niania pêcherza moczowego, aby zmniejszyæ ryzyko jego zapalenia, a w przysz³oœci raka, w wyniku toksycznego wp³ywu wydalanego z moczem metabolitu akroleiny. Ryzyko to zmniejsza jednoczesne stosowanie preparatu wi¹ ¹cego akroleinê, siarczanu merkaptoetanu (MESNA). Istotnym problemem jest stosowanie leków alkiluj¹cych u osób m³odych, znajduj¹cych siê w wieku rozrodczym. Po pierwsze s¹ one teratogenne, co wymaga powiadomienia nie tylko pacjentki, ale tak e i pacjenta (!), o koniecznoœci prowadzenia antykoncepcji w okresie leczenia i bezpoœrednio po jego zakoñczeniu. Po drugie mog¹ one spowodowaæ trwa³¹ bezp³odnoœæ. Aby jej zapobiec, niektórzy stosuj¹ leki stymuluj¹ce czynnoœæ gonad; u kobiet jest to leuprolid (agonista hormonu uwalniaj¹cego gonadotropiny), u mê czyzn ew. testosteron. Inn¹ opcj¹ jest skorzystanie z banku spermy, b¹dÿ oocytów. Podczas leczenia du ymi dawkami kortykosteroidów wskazane jest stosowanie trimetoprimu-sulfametoksazolu, w celu profilaktyki zaka enia Pneumocystis carini (960 mg/dobê 3 x tyg.); leku tego nie wolno podawaæ podczas leczenia metotreksatem. Ponadto, tak jak zawsze przy d³ugotrwa³ym stosowaniu glikokortykosteroidów, nale y pamiêtaæ o zapobieganiu osteoporozie (preparaty wapnia, witaminy D lub bisfosfoniany), zaka eniom grzybiczym w obrêbie jamy ustnej i zapaleniu b³ony œluzowej o³¹dka. Zapobieganie nawrotom Prób¹ zmniejszenia ryzyka nawrotów jest stosowane przez wiele oœrodków przewlek³e podawanie ma³ych dawek trimetoprimu-sulfametoksazolu. Uzasadnieniem takiego postêpowania s¹ wyniki badañ Stegemana i wsp. przeprowadzonych przed ponad 10 laty, sugeruj¹ce, e w powstawaniu nawrotów w ziarniakowatoœci Wegnera pewn¹ rolê mo e odgrywaæ kolonizacja uszkodzonej przez chorobê œluzówki dróg oddechowych takimi patogenami, jak Sta- Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 79

5 Niepowodzenie w indukcji remisji OR 0.29* phylococcus aureus [29]. W badaniu tym, ponad 60% chorych okaza³o siê przewlek³ymi nosicielami tej bakterii (vs 20-35% w populacji ogólnej). Wykazano tak e wyraÿn¹ zale noœæ pomiêdzy nosicielstwem a wystêpowaniem nawrotów; wœród nosicieli obserwowano je u blisko 60% badanych (vs 10% u chorych nie bêd¹cych nosicielami). Utrzymuj¹ca siê obecnoœæ gronkowca by³a najistotniejszym niezale nym czynnikiem ryzyka, zarówno nawrotu choroby, jak i utrzymywania siê dodatniego miana c-anca. Badania te nie pozwalaj¹ jednak na ustalenie, co w tym zwi¹zku stanowi przyczynê, a co skutek. Wiadomo jest, e pewne sk³adniki Staphylococcus aureus mog¹ stymulowaæ komórki B do produkcji ANCA, ponadto bakteria ta syntetyzuje proteinazy skierowane przeciw anty-proteinazom. St¹d powsta³o przypuszczenie, e jej obecnoœæ mo e przyczyniaæ siê do uaktywnienia siê choroby, aczkolwiek nie mo na wykluczyæ, e jest odwrotnie, tzn., e po prostu tl¹cy siê subklinicznie proces zapalny z powstawaniem ziarnicy w nosie, u³atwia bakteryjn¹ kolonizacjê. Ci sami autorzy oceniali skutecznoœæ przewlek³ego stosowania trimetoprimu-sulfametoksazolu w zapobieganiu nawrotom ziarniniakowatoœci Wegenera [30]. Badanie mia³o charakter randomizowanej podwójnie œlepej próby. Czterdzieœci osób przyjmowa- ³o lek, a 40 placebo; 20% badanych przerwa³o przyjmowanie leku z powodu objawów ubocznych. Po 24 miesi¹cach remisja utrzymywa³a siê u 82% leczonych i 60% badanych z grupy kontrolnej; wspó³czynnik wzglêdnego ryzyka wystêpowania nawrotu u osób otrzymuj¹cych kotrimoksazol wynosi³ 0,40 (p=0,005). Dodatkowym uzasadnieniem stosowania kotrimoksazolu jest zapobieganie zaka eniu Pneumocystis carini. Leku nie mo na podawaæ chorym leczonym metotreksatem. Jeœli przyj¹æ hipotezê, e kolonizacja œluzówki nosa przez Staphylococcus aureus mo e przyczyniaæ siê do wystêpowania nawrotów ziarniniakowatoœci Wegenera, celow¹ wydaje siê podjêcie próby eradykacji tego drobnoustroju. Takie za³o enie le y u podstaw kolejnego badania europejskiego MUPIBAC (Nasal Eradication of Staphylococcus Aureus with Mupirocin), w którym Zaka enia Nawroty OR 0.45* OR 1.79* Wg De Groot i wsp; Nephrol Dial Transplat 2001 Rycina 1 Metaanaliza trzech randomizowanych badañ porównuj¹cych doustne stosowanie cyklofosfamidu z do ylnym leczeniem pulsacyjnym, obejmuj¹ca ³¹cznie 143 chorych z ANCA (+) zapaleniem naczyñ [6]. Metaanalysis of three randomized clinical trials comparing oral treatment of cyclophosphamide and intravenous, pulse treatment concerning 143 patients with ANCA (+) vasculitis. oceniana jest skutecznoœæ stosowanej donosowo mupirocyny w zapobieganiu nawrotom zapalenia naczyñ [31]. W tym celu spoœród chorych z ziarniniakowatoœci¹ Wegenera, uczestnicz¹cych uprzednio w badaniu NORAM, CYCAZAREM lub MEPEX, wybrano 180 osób znajduj¹cych siê w okresie remisji, których randomizowano do grup otrzymuj¹cych maœæ z mucipirocyn¹ lub placebo. Badanie jest w toku. Indywidualizacja leczenia W zapaleniach naczyñ, podobnie jak w innych stanach klinicznych, w których zarówno sama choroba, jak i jej leczenie stwarzaj¹ istotne zagro enie dla ycia i zdrowia chorego, oczywista jest koniecznoœæ indywidualizacji leczenia. Podstawowe znaczenia ma wówczas znajomoœæ ró nych czynników ryzyka: opornoœci na leczenie, nawrotów choroby, zgonu etc. Interesuj¹ca wydaje siê tu niedawno opublikowana analiza przebiegu choroby u 350 chorych z ANCA (+) zapaleniem naczyñ, leczonych w ci¹gu ostatnich dwudziestu lat, w znanym na œwiecie oœrodku w Chapel Hill [32]. Œrednia wieku badanych wynosi³a 61 lat; u 16% z nich rozpoznano ziarniniakowatoœæ Wegnera, u 60% mikroskopowe zapalenie naczyñ, a u 22% choroba by³a ograniczona do nerek. U 41% stwierdzono obecnoœæ przeciwcia³ c-anca; œrednie stê enie kreatyniny wynosi³o 3.3 mg/dl. Chorzy ci byli leczeni podobnie: w okresie indukcji u wszystkich stosowano klasyczny schemat z do ylnie (pulsy) lub doustnie podawanym cyklofosfamidem; u 8% wykonywano dodatkowo plazmaferezê. Z 350 chorych, 22% okaza³o siê opornych na leczenie. Remisja wyst¹pi³a u 74% badanych (u 30% w trakcie leczenia, u 44% po jego zakoñczeniu), jednak e u 42% z nich dosz³o póÿniej do nawrotu. Wieloczynnikowa analiza wykaza³a, e najwiêksze ryzyko opornoœci na leczenie mieli chorzy z wysokim stê eniem kreatyniny (p<0,001) i obecnoœci¹ zmian przewlek³ych w biopsji nerki (p=0,01), osoby rasy czarnej (p=0,013), a tak e ci z przeciwcia³ami p-anca (vs c-anca; p=0,023). Redukcja przes¹czania k³êbuszkowego w czasie pierwszych 4 miesiêcy leczenia (p<0,001) oraz nawrót choroby (p<0,001) zwiêksza³y ryzyko progresji do schy³kowej niewydolnoœci nerek. Natomiast ryzyko nawrotu by³o istotnie wiêksze w przypadku zajêcia górnych dróg oddechowych (p=0,03), p³uc (p=0,034) oraz obecnoœci c-anca (vs p- ANCA; p=0,022). Czas leczenia podtrzymuj¹cego nie mia³ wp³ywu na prze ycie. Za czynniki wi¹ ¹ce siê z wiêkszym ryzykiem zgonu uwa a siê: zaawansowany wiek, obecnoœæ zaawansowanej niewydolnoœci nerek i wyst¹pienie sepsy. Monitorowanie leczenia Czy pojawienie siê lub wzrost miana przeciwcia³ ANCA jest sygna³em nawrotu Na to czêsto padaj¹ce pytanie nie znaleziono do tej pory jednoznacznej odpowiedzi. Badania ostatnich lat wykazuj¹, e przeciwcia³a ANCA s¹ nie tylko markerem niektórych zapaleñ naczyñ, ale odgrywaj¹ równie istotn¹ rolê w patogenezie tych chorób [33,34]. W badaniach in vitro prowadz¹ one do degranulacji neutrofilów, zaburzeñ regulacji ich apoptozy, oraz do zwiêkszonego przylegania i nap³ywu tych komórek do œródb³onka naczyniowego, co prowadzi do jego uszkodzenia i nasilenia reakcji zapalnej [35,36]. Zwykle obecnoœæ i miano przeciwcia³ ANCA odzwierciedla aktywnoœæ zapalenia naczyñ, aczkolwiek opisuje siê chorych, u których utrzymuj¹ siê one na mniej wiêcej sta³ym poziomie tak e w czasie remisji. Niektórzy uwa aj¹, e zwiêksza to ryzyko nawrotu choroby; podobne znaczenie przypisuje siê ich pojawieniu siê po okresie seronegatywnoœci lub te narastaniu ich miana. Dotyczy to zw³aszcza przeciwcia³ c- ANCA. I odwrotnie, nawroty obserwuje siê rzadko u osób, u których nie stwierdza siê obecnoœci przeciwcia³ po okresie indukcji. Mimo zwiêkszonego ryzyka, nie zaleca siê jednak w³¹czania leczenia jedynie na podstawie samej aktywnoœci serologicznej; chorzy tacy wymagaj¹ natomiast szczególnie starannego monitorowania, w celu wykrycia ew. wczesnego nawrotu. Leczenie nerkozastêpcze U czêœci chorych leczenie rozpoczyna siê w stadium zaawansowanej niewydolnoœci nerek i wymagaj¹ oni dodatkowo stosowania dializ. Z tej grupy ponad po³owa (55-90%) osi¹ga remisjê choroby, pozwalaj¹c¹ na zaprzestanie dializoterapii, z czego 40-70% nawet na okres > 3 lat. U osób przewlekle dializowanych nawroty choroby zdarzaj¹ siê wprawdzie rzadziej, jednak e mog¹ byæ fatalne w skutkach, zw³aszcza gdy s¹ zbyt póÿno rozpoznane. Leczenie nie ró ni siê od standardowego, najczêœciej podaje siê cyklofosfamid i glikokortykosteroidy, a w okresie podtrzymuj¹cym azatioprynê; nie wolno natomiast stosowaæ metotreksatu. Doœwiadczenie z przeszczepianiem nerki chorym z zapaleniem naczyñ jest niewielkie. Zasad¹ jest odczekanie minimum szeœæ miesiêcy od pojawienia siê choroby lub jej nawrotu. Obecnoœæ przeciwcia³ ANCA nie jest przeciwwskazaniem do transplantacji. Przeprowadzona przez Nachmana i wsp. metanaliza, dotycz¹ca 127 chorych z ANCA(+) zapaleniem naczyñ wykaza³a nawrót choroby u 20% leczonych cyklosporyny A i u 17% wszystkich bior- 80 J. Matuszkiewicz-Rowiñska i wsp.

6 ców przeszczepu [37]. Jeœli dojdzie do nawrotu, to zwykle trzeba podaæ cyklofosfamid i odstawiæ czêœæ innych leków immunosupresyjnych. Piœmiennictwo 1. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994, 37, Little M.A., Pusey C.D.: Rapidly progressive glomerulonephritis: current and evolving treatment strategies. J. Nephrol. 2004, 17, Booth A.D., Almand M.K., Burns A. et al.: Outcome of ANCA-associated renal vasculitis: a 5-year retrospective study. Am. J. Kidney Dis. 2003, 41, Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y.: Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann. Intern. Med. 1992, 116, Guillevin L., Cordier J.F., Lhote F. et al.: A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 1997, 40, De Groot K., Adu D., Savage C.O.: The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16, Pusey C.D., Rees A.J., Evans D.J. et al.: Plasma exchange in focal necrotizing glomerulonephritis without anti-gbm antibodies. Kidney Int. 1991, 40, Klemmer P.J., Chalermskulrat W., Reif M.S. et al.: Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am. J. Kidney Dis. 2003, 42, Buhaescu I., Covic A., Levy J.: Systemic vasculitis: still a challenging disease. Am. J. Kidney Dis. 2005, 46, Sneller M.C., Hoffman G.S., Talar-Williams C. et al.: An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. Arthritis Rheum. 1995, 38, Langford C.A., Talar-Williams C., Sneller M.C.: Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener's granulomatosis. Long-term renal outcome in patients with glomerulonephritis. Arthritis Rheum. 2000, 43, De Groot K., Rasmussen N., Bacon P.A.: Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheum. 2005, 52, Pesavento T.E.: Mycophenolate mofetil therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody vasculitis (Abstract) J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, 114A. 14. Nachman P.H.: Preliminary results of a pilot study on the use mycophenolate mofetil In relapsing ANCA small-vessel vasculitis (Abstract). J. Am. Soc. Nephrol. 2000, 11, 158A. 15. Joy M.S., Hogan S.L., Jenette J.C. et al.: A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small vessel vasculits. Nephrol. Dial. Transplant. 2005, 20, Koukolaki M., Jayne D.R.: Mycophenolate mofetil in antinetrophil cytoplazm antibodies-associated systemie vasculitis. Nephron Clin. Pract. 2005, 102, c Jayne D., Chapel H., Adu D. et al.: Intravenous immunoglobulin for ANCA-associated systemic vasculitis with persistant disease activity. Q. J. Med. 2000, 93, Schmitt W.H., Hagen E.C., Neumann J. et al.: Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with antithymocyte globulin (ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int. 2004, 65, Keogh K.A., Ytterberg S.R., Fervenza F.C. et al.: Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006, 173, Ferraro A.J., Day C.J., Drayson M.T., Savage C.O.: Effective therapeutic use of rituximab in refractory Wegener's granulomatosis. Nephrol. Dial. Transplant.2005, 20, Eriksson P.: Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J. Intern. Med. 2005, 257, Jayne D., Rasmussen N., Andrassy K. et al.: for the EUVAS: A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N. Engl. J. Med. 2003, 349, Nowack R., Gobel U., Klooker P. et al.: Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener's granulomatosis and microscopic polyangiitis. J. Am. Soc. Nephrol. 1999, 10, Langford C.A., Talar-Wiliams C., Steller M.C.: Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum. 2004, 51, The Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group: Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. N. Engl. J. Med. 2005, 352, Booth A., Harper L., Hammad T., et al.: Prospective study of TNFalpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J. Am. Soc. Nephrol. 2004, 15, De Bandt M., Sibilia M., Sibilia J. et al.: Systemic lupus erythematosus induced by anti-tumour necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res. Ther. 2005, 7, R Lockwood C.M., Thiru S., Stewart S. et al.: Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with humanized monoclonal antibodies. Q. J. Med. 1996, 89, Stegeman C.A., Cohen Tervaert J.W., Sluiter W.J. et al.: Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse ratek In Wegener's granulomatosis. Ann. Intern. Med. 1994, 120, Stegeman C.A., Cohen Tervaert J.W., de Jong P.E., Kahlenberg C.G.: Trimethoprim-sulfametho-xazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. N. Engl. J. Med. 1996, 335, Jayne D.: Update on the European Vasculitis Study Group trials. Curr. Opin. Rheum. 2001, 13, Hogan S.L., Falk R.J., Chin H. et al.: Predictors of relapse and treatment resistance In antineutrophil cytplasmic antibody-associated small-vessel vasculitis. Ann. Intern. Med. 2005, 143, Xiao H., Heeringa P., Hu P. et al.: Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J. Clin. Invest. 2002, 110, Little M.A., Smyth C.L., Yadav R. et al.: Anti-neutrophil cytoplasm antibodies directed against myeloperoxidase augment leukocyte-microvascular interactions in vivo. Blood 2005, 106, Van Rossum A.P., van der Geld Y.M., Limburg P.C., Kallenberg C.G.: Human anti-neutrophil cytoplasm autoantibodies to proteinase 3 (PR3-ANCA) bind to neutrophils. Kidney Int. 2005, 68, Watts R., Harper L., Jayne D. et al.: Translation research In autoimmunity: aims of therapy In vasculitis. Reumatology 2005, 44, Nachman P.H., Segelmark M., Westman K. et al.: Recurrent ANCA-associated small vessel vasculitis after transplantation: A pooled analysis. Kidney Int. 1999, 56, Nefrologia i Dializoterapia Polska Numer 2 81