Farmakologia autonomicznego układu nerwowego część II

Transkrypt

1 Farmakologia autonomicznego układu nerwowego część II Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu Układ nerwowy Cecha Somatyczny układ ruchowy Autonomiczny układ nerwowy Parasympatyczny Układ autonomiczny Sympatyczny Część odśrodkowa Obwodowy układ nerwowy Układ somatyczny Część dośrodkowa Centralny układ nerwowy Narząd wykonawczy Mięśnie szkieletowe Zwoje Liczba neuronów unerwiających efektor Efekt działania bodźca nerwowego komórkę efektorową Typ włókien nerwowych Skutki odnerwienia Brak Jedno Tylko pobudzenie Zmielinizowane, grube (9-3μm), o dużej szybkości przewodzenia (70-120m/s) Paraliż ze zmniejszeniem napięcia oraz zanik Mięśnie gładkie, miesień sercowy, gruczoły Zwoje zlokalizowane wzdłuż kręgosłupa, na peryferii lub w ścianach narządów Dwa Pobudzenie lub hamowanie O wolnej przewodzeniu (1-3m/s do 18-20m/s); przedzwojowe -zmielinizowane, cienkie (3μm), pozazwojowe niezmielinizowane, bardzo cienkie (1μm) Napięcie mięśniowe oraz funkcja zachowane; komórki docelowe wykazują nadwrażliwość Schemat współczulnego i przywspółczulnego wegetatywnego układu nerwowego Układ autonomiczny cz.ii 1

2 PRZEKAŹNIKI - AMINY KATECHOLOWE CZĘŚĆ PRZYWSPÓŁCZULNA CZĘŚĆ WSPÓŁCZULNA rdzeń nerki ośrodkowy układ nerwowy L tyrozyna L dopa NTS Na zasadzie hamowania wzajemnie zwrotnego wzmożenie aktywności neuronów jednej części układu autonomicznego regulujących czynność danego narządu zmniejsza aktywność antagonistycznych neuro-nów jego drugiej części ok 1% 80% < 20% <20% 80% ok. 1% Dopamina (DA) β hydroksylaza dopaminy Noradrenalina (NA) Adrenalina Schemat układu współczulnego Przenoszenie pobudzenia w synapsie adrenergicznej Biosynteza dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny Układ autonomiczny cz.ii 2

3 Głównym trasmiterem pozazwojowym części współczulnej układu autonomicznego jest noradrenalina (NA) Kotransmitery: NPY (neuropeptyd Y), ATP, DA (dopamina) Receptory postsynaptyczne α 1, α 2, β 1, β 2, β 3 i β 4 Receptory presynaptyczne - których pobudzenie hamuje wydzielanie NA α 2, Y 2, P 1, P 2y, M 2, 5-HT 1, D 2 A LIGAND RECEPTORY METABOTROPOWE typu beta1 i beta2 Receptor związany z heterotrimerycznym białkiem G CREB γ Gα S β GDP + ATP + AC + C AMP C + a camp + γ Gα β I GDP Białko seryna Receptor związany z heterotrimerycznym białkiem G fosfodiesteraza - których pobudzenie pobudza wydzielanie NA β 2, AT 1 (dla angiotensyny), A 2 (dla tromboksanu) Regulacja transkrypcji określonych genów Zmiana aktywności enzymów wewnątrzkomórkowych Receptory, na które działa noradrenalina (NA) i adrenalina, należą do grupy receptorów metabotropowych. Receptory adrenergiczne występują w ośrodkowym układzie nerwowym i narządach wewnętrznych. Receptory adrenergiczne typu β działają poprzez białko G s, pobudzając powstanie camp A LIGAND RECEPTORY METABOTROPOWE typu alfa1 PKC Receptor związany z heterotrimerycznym białkiem G Gα q GDP GTP Ca 2+ Gα q GDP Difosforan fosfatydyloinozytolu PIP 2 Ca 2+ PLCβ 1 Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ IP 4 Ca 2+ Receptory adrenergiczne typu α 2 działają poprzez białko G i, hamując powstanie camp Białko seryna treonina DAG IP 3 KALMODULINA Ca Ca Ca2+ SER Receptory adrenergiczne typu α 1 działają przez trifosforan inozytoli (IP 3 ) i diacyloglicerol (DAG) Zmiana aktywności enzymów wewnątrzkomórkowych Aktywacja kinaz A RECEPTORY METABOTROPOWE typu alfa2 LIGAND Receptor związany z heterotrimerycznym białkiem G Receptor związany z heterotrimerycznym białkiem G γ Gα S β GDP - AC γ Gα β I GDP ATP - camp CREB HAMOWANIE C Białko seryna C Regulacja transkrypcji określonych genów Zmiana aktywności enzymów wewnątrzkomórkowych Układ autonomiczny cz.ii 3

4 Unerwienie współczulne obejmuje tylko naczynia krwionośne górnych i dolnych dróg oddechowych. Wydzielana z zakończeń noradrenalina kurczy mięsnie gładkie naczyń za pośrednictwem receptorów α 1 Miocyty oskrzeli posiadają receptory β 2 w swojej błonie komórkowej. Noradrenalina i adrenalina docierają do nich z krwią na drodze humoralnej i rozszerzają oskrzela, rozkurczając mięsnie gładkie RECEPTORY ADRENERGICZNE TYPU β 2 HAMUJĄCO Tętnice i żyły: - Rozszerzenie na skutek rozkurczu mięśni gładkich Oskrzela: - Rozkurcz mięśni gładkich i rozszerzenie oskrzeli. Wzrost wydzielania śluzu Macica i pęcherz moczowy - Rozluźnienie mięśniówki POBUDZAJĄCO glikogenoliza; lipoliza; uwalnianie insuliny; presynaptycznie uwalnianie noradrenaliny (np. podczas stresu, ligand adrenalina) UNERWIENIE UKŁADU KRĄŻENIA UNERWIENIE SERCA 1. Unerwienie współczulne Lewy pień współczulny - komory Prawy pień współczulny - przedsionki i węzeł zatokowo-przedsionkowy 2. Unerwienie przywspółczulne (nerwy błędne) Węzły zatokowo - przedsionkowe, przedsionkowo - komorowe oraz mięśniówka robocza przedsionków RECEPTORY ADRENERGICZNE TYPU α 1 Oko: - Skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i rozszerzenie źrenicy Naczynia krwionośne: - Skurcz mięśni gładkich i zwężenie światłą naczyń Oskrzela: - Zmniejszenie wydzielania śluzu Narządy wewnętrzne: - Skurcz mięśni gładkich macicy, zwieraczy przewodu pokarmowego i pęcherza moczowego - Zahamowanie wydzielania w gruczołach trawiennych, zmniejszenie wydzielania insuliny Serce: RECEPTORY ADRENERGICZNE TYPU β 1 - Przyśpieszenie rytmu(efekt chronotropowy) - Wzrost kurczliwości(efekt inotropowy) - Wzrost szybkości przewodzenia pobudzenia (efekt dromotropowy) Nerki: - Wzrost wydzielania reniny RECEPTORY ADRENERGICZNE TYPU α 2 Mięsień komór serca: -Przerost mięśnia Receptory adrenergiczne typu α 2 to są głownie autoreceptory znajdujące się na błonie presynaptycznej. Noradrenalina (NA) uwalniania z zakończeń synaptycznych działa pobudzająco na komórkę docelową przez receptory α 1 na błonie postsynaptycznej, działając natomiast na autoreceptor α 2 umiejscowiony na błonie presynaptycznej hamuje swoje własne uwalnianie Układ autonomiczny cz.ii 4

5 Efekty pobudzenia układu współczulnego: miesień sercowy efekt inotropowy dodatni, efekt chronotropowy dodatni, poj. minutowej, naczynia krwionośne: skurcz, oporu naczyniowego w naczyniach żylnych i tętniczych skóry, błon śluzowych, nerkowych (rec. α1), relaksacja (rec. β) tętnice m. szkieletowych, nerkowe oskrzela rozkurcz mięśni gładkich (rec.β2), efekty metaboliczne nasilenie lipolizy, glikogenolizy Rec. α1 m. gładkie naczyń, pęcherza moczowego, cewki moczowej, gruczołu krokowego, wątroba Rec. α2 błona presynaptyczna zakończeń nerwowych, m. gładkie naczyń krwionośnych, płytki, trzustka, tkanka tłuszczowa Rec. β 1- mięsień sercowy, tętnice nerkowe, tkanka tłuszczowa Rec. β2- mięśnie gładkie oskrzeli, naczyń krwionośnych, przewodu pokarmowego Rec. β3 adipocyty Adrenomimetyki (leki adrenergiczne) α-mimetyki β-mimetyki αi βmimetyki Tetryzolina Nafazolina α1 i α2 (nieselektywne) Dobutamina β1 Salbutamol, fenoterol - β2 Isoproterenol β1 i β2 (nieselektywny) Epinefryna α1, α2, β1, β2 Norepinefryna - α1, α2, β1 Dopamina -α1, β1 Wpływ adrenaliny i leków β adrenomimetycznych na przemianę materii węglowodanów Leki α1-adrenergiczne 1. Skurcz wszystkich naczyń krwionośnych (tętniczych, żylnych, włoskowatych) z wyjątkiem naczyń wieńcowych, wzrost oporu obwodowego, wzrost ciśnienia krwi skurczowego i rozkurczowego, miejscowo długotrwały skurcz naczyń. 2. Wzrost siły skurczu i objętości wyrzutowej serca, ale odruchowa bradykardia w następstwie wzrostu ciśnienia krwi. 3. Rozkurcz mięśni gładkich słabe działanie.. Katecholaminy i ich działanie na receptory adrenergiczne epinefryna (α1, α2, β1, β2, β3) norepinefryna (α1, α2, β1 ) dopamina (D1, D2; średnie dawki-β, duże dawki-α) - szybko metabolizowane przez COMT i MAO, inaktywowane po podaniu p.o. - podane jako leki pozajelitowo podlegają wychwytowi zwrotnemu jak katecholaminy -krótki T 1/2 - podane parenteralnie nie osiągają znamiennego stężenia w OUN Układ autonomiczny cz.ii 5

6 Leki sympatykomimetyczne, pobudzające układ sympatyczny Leki α adrenergiczne 1. Zapaść, wstrząs pourazowy- norepinefryna, metoksamina, (fenylefryna rzadko, w wielu krajach wycofana). 2. Podciśnienie metaraminol(rzadko, w wielu krajach wycofana) 3. Miejscowo w zapaleniach i obrzękach błon śluzowych nafazolina, ksylometazolina, tetrazolina. Leki β 1 -adrenergiczne Działanie: inotropowe + -wzrostsiłyskurczumięśniasercowego chronotropowe + -przyspieszenieczęstościpracyserca dromotropowe + -zwiększenieprzewodnictwa batmotropowe + -zwiększeniepobudliwości skutek: wzrost objętości wyrzutowej i minutowej serca 4. Łącznie z lekami znieczulającymi miejscowo norepinefryna. Leki α-adrenergiczne Działania uboczne Martwica tkanki podskórnej przy wstrzyknięciu s.c. Wylewykrwi do mózgu. Bradykardia. Leki β 1 -, β 2 -adrenergiczne Rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli (bronchodilatacja, zniesienie skurczów) β 2, żołądka, jelit, pęcherza moczowego (poza zwieraczami), rozkurcz macicy ciężarnej. Rozszerzenienaczyńkrwionośnych RRrozkurczowemaleje β 2 Zmniejszenie wydzielania większości gruczołów, śluzu, soku żołądkowego, jelitowego, trzustkowego, potu, moczu. Wzrost podstawowej przemiany materii oddychania tkankowego iogólnegozużyciatlenu β 1. Węglowodanowa wzrost glikogenolizy hiperglikemia Lipidowa lipoliza wzrost poziomu kw. mlekowego Działanie arytmogenne amin katecholowych Leki β 1 -, β 2 -adrenergiczne Pobudzenie rec. β1 Wolna faza 4 napływ wapnia Aktywacja kinazy białkowej A Fosforylacja białek kanałów Ca SZYBKA sumaryczny napływ wapnia faza 4 1. Dychawica oskrzelowa orcyprenalina, salbutamol, terbutalina,fenoterol(β 2 ). 2. Blok serca, zabiegi reanimacyjne izoprenalina(w Polsce nie) (β 1, β 2 ). aktywności kanałów L napływu Ca do kardiomiocytów i uwalniania Ca z retikulum 3.Wstrząspochodzeniasercowego dobutamina(β 1 ). 4. Stany skurczowe macicy ciężarnej, nawykowe poronienia, zagrażający poród fenoterol (obecnie skuteczność kliniczna kwestionowana), 5. Stany skurczowe naczyń krwionośnych bufenina (w Polsce nie)(β2). Układ autonomiczny cz.ii 6

7 Leki β1 i β2 adrenergiczne Działania uboczne tachykardia, zaburzenia rytmu, czasem migotanie komór. bóle głowy (niekiedy utrata przytomności). Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne 2. Działanie ośrodkowe pobudzające- analeptyczne a) Kora mózgowa podniecenie psychiczne, w większych dawkach niekiedy uczucie niepokoju i lęku, bezsenność, pobudzenie ruchowe, w większych dawkach drgawki. b) Ośrodki wegetatywne pobudzenie ośrodka oddechowego, ośrodka przemiany materii. Najczęściej zaznaczone po efedrynie, po adrenalinie tylko w dawkach bardzo dużych (powyżej 1 mg), po metaraminolu nie występuje. Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne 1. Dychawica oskrzelowa stany przewlekłe, rzadko. 2.Zapalenia i obrzęki alergiczne śluzówki nosa (katar sienny) efedryna. 3. Wstrząs alergiczny (anafilaktyczny) adrenalina, lek z wyboru. 4. Zatrzymanie czynności serca. 5.Razem z lekami miejscowo znieczulającymi w celu przedłużenia ich działania. 6. W okulistyce w celu uzyskania maksymalnego rozszerzenia źrenicy i rozerwania zrostów tęczówkowosoczewkowych. Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne epinefryna (α1, α2, β1, β2, β3) norepinefryna (α1, α2, β1 ) dopamina (D1, D2; średnie dawki-β, duże dawki-α) Podobnie jak po pobudzeniu receptorów β, ale 1. Skurcz tętniczek, żył i naczyń włosowatych skóry, jelit, śledziony i nerek. Rozkurcz naczyń mięśni szkieletowych, mózgu, serca i wątroby. Następstwo przemieszczanie krwi ze skóry i jelit do narządów, które je potrzebują w czasie walki i pracy mięśni, serca i mózgu. Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne Działania uboczne 1. Tachykardia, kołatanie serca, ciśnienie krwi podwyższone, czasem migotanie komór. Przy nadczynności tarczycy nadwrażliwość. 2. Nudności, bezsenność, pobudzenie psychiczne, zdenerwowanie, drżenia mięśniowe, zatrzymanie moczu efedryna. Układ autonomiczny cz.ii 7

8 Leki sympatykomimetyczne o przeważającym działaniu ośrodkowym Amfetamina działa przez uwalnianie NA i DA w układzie współczulnym i w ośrodkowym układzie nerwowym, należy do analeptycznych leków psychotropowych. Leki sympatykolityczne, hamujące układ sympatyczny Są to leki zmniejszające, znoszące, lub odwracające efekty pobudzenia pozazwojowych włókien adrenergicznych oraz działanie farmakologiczne amin katecholowych i leków adrenergicznych. Leki pobudzające receptory α- i β-adrenergiczne Tzw. Fenylisopropylaminy (amfetamina, efedryna) w przeciwieństwie do katecholamin: -aktywne po podaniu p.o. (oporne na MAO) -długi T 1/2 - przenikają do OUN - pośredni sposób działania -to nie katecholaminy, więc są także oporne na COMT Leki sympatykolityczne, hamujące układ sympatyczny Mechanizm i punkt uchwytu działania 1. Leki sympatolityczne działające na struktury presynaptyczne. a) Upośledzające zdolność magazynowania i uwalniania NA w ziarnistościach presynaptycznych(klonidyna). b) Hamujące biosyntezę NA w zakończeniach adrenergicznych(metyldopa). 2.Lekiadrenolityczne blokującereceptory αlub β,lub αi β antagonizm konkurencyjny z mediatorami AUN i lekami adrenergicznymi. Układ autonomiczny cz.ii 8

9 Antagoniści rec. α Leki sympatolityczne 1. Choroba nadciśnieniowa. 2. Pheochromocytoma guz chromochłonny nadnerczy. Nieselektywni fentolamina fenoksybenzamina Selektywni (α1): doksazosyna alfuzosyna urapidil URAPIDIL -antagonista rec. α1, agonista ośrodkowych rec. 5-HT1 A, -brak wpływu na pojemność minutową serca, zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen -stosowany w nagłych stanach w przebiegu nadciśnienia (przełom nadciśnieniowy, nadciśnienie oporne na leczenie) Leki sympatykolityczne, hamujące układ sympatyczny Leki sympatykolityczne, hamujące układ sympatyczny leków sympatolitycznych 1. Rozszerzenie naczyń krwionośnych, długotrwały spadek ciśnienia krwi działanie hipotensyjne. 2. Bradykardia. 3. Działanie sedatywne zahamowanie struktur adrenergicznych. Leki adrenolityczne α1-adrenolityczne, blokujące receptory α1 przypominające parasympatykotonię 1. Wazodilatacja, obniżenie ciśnienia krwi, odwrócenie działania naczyniowego NA, bradykardia. 2. Biegunki, wzmożenie wydzielania soków trawiennych. 3. Myosis zwężenie źrenicy. Leki sympatolityczne Działania uboczne 1. Zapaść ortostatyczna, bradykardia. 2. Obrzęk śluzówki nosa, przekrwienie, ból ślinianek przyusznych, wysypki guanetydyna, guanoksan. 3. Adynamia mięśniowa, drżenie mięśniowe utrudnienie pracy fizycznej guanetydyna, guanoksan. 4.Zatrzymanie sodu i wody w organizmie podaje się z lekami moczopędnymi. 5. Senność, depresja metyldopa, rezerpina. Leki adrenolityczne α1-adrenolityczne, blokujące receptory α1 1. Stany skurczowe naczyń krwionośnych (choroba Raynauda, Bürgera, w miażdżycy, cukrzycy) tolazolina. 2. Nadciśnienie tętnicze hydergin, prazosyna. 3. Migrena hydergin. 4. Diagnostyka guza chromochłonnego nadnerczy tolazolina, fentolamina, fenoksybenzamina. 5. Trudno gojące się rany, odleżyny a zwłaszcza odmroziny tolazolina. Owrzodzenie podudzi, zakrzepowe zapalenie żył. Układ autonomiczny cz.ii 9

10 Leki β-adrenolityczne blokujące receptory β(głównie β1) Leki adrenolityczne α1-adrenolityczne, blokujące receptory α1 Działanie II. Nieswoiste Działania uboczne 1. Hipotensja ortostatyczna, tachykardia (kołatanie serca, bóle głowy, uczucie gorąca). 2. Nudności, wymioty, bóle brzucha, zaostrzenie choroby wrzodowej. 1. Działanie sympatykomimetyczne (szczątkowe), same posiadając wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną pobudzają serce istotne w niewydolności serca pindolol, acebutolol. 2.Działanie miejscowo znieczulające (chinidynopodobne) nieswoiste działanie błonowe - wzmożenie działania przeciwarytmicznego propranolol, acebutolol. Leki β-adrenolityczne blokujące receptory β(głównie β1) 1. Zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego, pobudliwości i automatyzmu, rzadkoskurcz, zmniejszenie objętości wyrzutowej i minutowej serca. 2. Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. 3. Zmniejszenie zużycia wolnych kwasów tłuszczowych, tlenu i glukozy. 4. Skurcz oskrzeli i oskrzelików szczególnie u chorych z astmą oskrzelową(efekt β2). 5. Zwiększenie pobudliwości macicy na oksytocynę. Leki β-adrenolityczne blokujące receptory β (głównie β1) Działanie I. Swoiste zablokowanie efektów wyzwalanych z receptorów β-adrenergicznych 1. Blokowanie efektów kardiotonicznych zahamowanie pobudliwości i kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszenie zapotrzebowania na tlen działanie przeciwarytmiczne, przeciwdusznicowe, przeciwnadciśnieniowe. 2. Blokowanie efektów metabolicznych zmniejszenie lipolizy, glikolizy, zużycia tlenu. Wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczna (ISA) zdolność do częściowego pobudzenia receptora β-adrenergicznego pomimo jego blokowania np. ACEBUTOLOL (słabsze działanie inotropowe ujemne i chronotropowe ujemne) Korzyści: -działanie rozszerzające naczynia krwionośne, -korzystny wpływ na profil lipidowy -zniesienie "efektu z odbicia" po odstawieniu leku -słabsze działanie tropowe może być wadą lub zaletą (w zależności od sytuacji klinicznej) Układ autonomiczny cz.ii 10

11 Leki β1-adrenolityczne- blokujące receptory β1 1. Dusznica bolesna. 2. Niemiarowość serca nadkomorowa. 3. Choroba nadciśnieniowa. 4. Pheochromocytoma. 5. Nadczynność gruczołu tarczycowego. 6. Jaskra. 7. Migrena. Leki β1-adrenolityczne Propranolol Timolol Acebutolol β 1 Atenolol Metoprolol Pindolol Labetalol β 1,, β 2 Nadciśnienie Jaskra Migrena Nadczynność tarczycy Choroba wieńcowa Zawał serca β 1,, β 2 Jaskra Nadciśnienie Nadciśnienie β 1,, β 2 Nadciśnienie α 1,, β 1,, β 2 Nadciśnienie Niedociśnienie Bradykardia Zmęczenie Ospałość Leki β1-adrenolityczne blokujące receptory β1 Działania uboczne 1. Zwolnienie czynności serca, zaburzenie przewodzenia w układzie bodźcoprzewodzącym. 2. Hipotonia tętnicza. 3. Napady duszności(efekt β2) 4. Objaw Raynauda(drętwienie i blednięcie opuszek palców dłoni). 5. Zwiększone stężenie lipidów we krwi (cholesterolu, trójglicerydów). 6. Uczucie zmęczenia, depresja, bóle głowy, bezsenność. Leki wpływające na zwoje AUN 1. Działające dwufazowo(pobudzająco, a potem hamująco). Nikotyna znaczenie toksykologiczne. Lobelina pobudza ośrodek oddechowy stosowano ją w zamartwicy noworodków. 2. Środki ganglioplegiczne. Dodatkowe efekty plejotropowe: karwedilol Dodatkowe efekty wazodylatacyjne: nebiwolol(wpływ na wydzielanie NO) Wchłanianie z przewodu pokarmowego: dobre Wiązanie z białkami:w różnym stopniu Dystrybucja: dobra Metabolizm: wątroba Wydalanie: wątroba, nerki Zastosowanie: nadciśnienie choroba niedokrwienna serca niewydolność serca (stabilna) częstoskurcze komorowe, nadkomorowe zawał serca profilaktyka bólu migrenowego Blokujące receptor N-cholinergiczny w zwojach AUN 1. Porażenie zwojów współczulnych rozszerzenie naczyń obwodowych naczyń krwionośnych, zmniejszenie oporu obwodowego i objętości wyrzutowej serca (mniejszy dopływ krwi żylnej do serca). 2.Porażenie zwojów przywspółczulnych zahamowanie perystaltyki przewodu pokarmowego. Układ autonomiczny cz.ii 11

12 Blokujące receptor N-cholinergiczny w zwojach AUN 1. Ciężkie postacie nadciśnienia Trimetafan (Trimethaphan) w pomocy doraźnej celem natychmiastowego obniżenia nadciśnienia ( w Polsce praktyczne nie). 2. W celu wywołania kontrolowanego podciśnienia zabiegi operacyjne. Dziękuję Układ autonomiczny cz.ii 12