Nazwa własna Nazwa mg/ml (pholcodine) mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg. Eucalyptine Pholcodine (Adult) 5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg

Transkrypt

1 ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTAĆ(CI) FARMACEUTYCZNA(YCH), MOC(Y) PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DROGA(DRÓG) PODANIA, WNIOSKODAWCA(Y), PODMIOT(Y) ODPOWIEDZIALNY(E) POSIADAJĄCY(E) POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH 1

2 Belgia Belgia Belgia Belgia Belgia Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium Medgenix Benelux Vliegveld Wevelgem Belgium Novum Pharma Latem Business Park Xavier De Cocklaan 66 box Sint-Martens- Latem Belgium Sanofi-Aventis Belgium NV Culliganlaan 1C 1831 Diegem Belgium 15 mg/15ml Sulfogwajakol 300 mg/15ml eukaliptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol eukaliptolum camphora syntheticum gaiacolum fenol 5 mg/5ml Bursztynian doksylaminy 5 mg/5ml Kalii gwajakol sulfonas 47,5 mg/5ml Natrii benzoas 50 mg/5ml 1.00 mg/ml (pholcodine) mg 120 mg 156 mg 50 mg 10 mg 5.00 mg 80 mg 100 mg 30 mg 6 mg 1.00 mg/ml (pholcodine) własna Broncho-Pectoralis Pholcodine Eucalyptine Pholcodine (Adult) Eucalyptine Pholcodine (Child) Czopek Czopek Podanie doodbytnicze Podanie doodbytnicze Pholco-mereprine 0,12 g 1.20 mg/ml Cotrane Folcodine 2

3 własna AEROCID mirta (olejek 248 bis, rue Gabriel Péri eteryczny); alfatokoferol ; B.P Cachan Cedex 0,05g/100g; 0,0025g/100g ; 0,05g/100g Myrtine Enfants, sirop AMIDO 37, avenue Gabriel Péri BP Rueil-Malmaison Cedex mak (płatki) (suchy ekstrakt) ; ; Natrii benzoas 0,2/100g, 0,075g/100g 1g/100g Pulmadol Enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie Gaillard 0,075g/100g Broncorinol toux seche enfants, sirop BAYER SANTE FAMILIALE 33, rue de l'industrie Gaillard 0,100g/100g Broncorinol adultes toux seche pholcodine, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymol ; maleinian chlorfenaminy ; 0,2g/100ml; 0,012g/100ml ; 0,120g/100ml Hexapneumine adultes, sirop BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymol ; maleinian chlorfenaminy ; 0,15/100ml; 0,01g/100ml 0,1g/100ml Hexapneumine enfants, sirop 3

4 własna BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymol ; cyneol ; 0,0800g; 0,0700g; 0,0050g Hexapneumine Czopek enfants, suppositoire Podanie doodbytnicze BOUCHARA RECORDATI 68, rue Marjolin Levallois-Perret biklotymol ; cyneol ; 0,160g; 0,140g; 0,015g Hexapneumine adultes, suppositoire Czopek Podanie doodbytnicze BRIDOUX 6, rue Salengro Bully les Mines ; Natrii benzoas 0,0846g/100g ;2g/100g Pulmosodyl adulte, sirop COOPER Place Lucien-Auvert Melun Cedex ; Erysimum (suchy ekstrakt) 1mg/ml; 1,5mg/ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes, sirop COOPER Place Lucien-Auvert Melun Cedex ; Erysimum (suchy ekstrakt) 0,1g/100ml; 0,150g/100ml Clarix toux seche pholcodine erysimum adultes sans sucre, sirop édulcoré au maltitol liquide et au cyclamate de sodium FERLUX 24, avenue d'aubière BP Cournon d'auvergne Cedex 133mg/100ml Dimetane sans sucre 133 mg/100 ml, sirop 4

5 własna GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes 0,0850g/100m l Codotussyl toux seche enfants, sirop GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes 133mg/100ml Codotussyl toux seche adultes, sirop GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes cyneol ; 0,05g 0,005g Codotussyl Enfants, suppositoire Czopek Podanie doodbytnicze GENEVRIER 280, rue de Goa Les Trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes cyneol ; 0,1g; 0,02g Codotussyl adultes, suppositoire Czopek Podanie doodbytnicze HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance Nogent Sur Marne maleinian chlorfenaminy ; 0,01300g/100 ml; 0,08g/100ml Broncalene adultes, sirop 5

6 HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance Nogent Sur Marne HEPATOUM 1 bis, rue de Plaisance Nogent Sur Marne MEDIFLOR 37, rue St Romain Lyon MEDIFLOR 37, rue St Romain Lyon PIERRE FABRE MEDICAMENT 45, place Abel Gance Boulogne Billancourt maleinian chlorfenaminy ; maleinian chlorfenaminy ; gwajafenezyna ; ; sulfogwajakol Erysimum (ciekły ekstrakt); SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris własna 0,01g/100ml; Broncalene enfants, 0,0500g/100m sirop l 0,0133g/100m l 0,08g/100ml 0,200g/100ml ; 0,100g/100ml 0,050g/100g; 3g/100g 2,4g/100g; 0,082g/100g Broncalene adultes sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique Ephedromel, sirop Pectoral Richelet sans sucre, solution buvable édulcorée à la saccharine sodique Polery enfants, sirop 0,060g/100ml Rhinathiol enfants toux seche 0,06 % pholcodine, sirop 6

7 własna SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris 0,060g/100ml Respilene enfants 3 mg/5 ml, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris 0,12g/100ml Pholcodine delalande adultes 0,12 %, sirop 0,12g/100ml Pharmakod 0,12 % adultes toux seche, sirop 0,12g/100ml Rhinathiol adultes toux seche 0,12 % pholcodine, sirop 0,12g/100ml Pholcodine winthrop adultes 0,12 %, sirop 7

8 SANOFI AVENTIS ; 1-13, boulevard Romain sodium (ténoate Rolland de) Paris 0,133g/100ml ; 1g własna Trophires adultes, sirop SANOFI AVENTIS 1-13, boulevard Romain Rolland Paris 0,12g/100ml Respilene adultes 0,12 pour cent, sirop SANOFI AVENTIS ; sodium (ténoate 1-13, boulevard Romain de) Rolland Paris UCB PHARMA 420 Avenue Estienne d'orves Défense Ouest Colombes URGO 42, rue de Longvic BP Chenôve Cedex Mirta (olejek eteryczny) ; 0,06g/100ml 1g/100ml 20mg; 18mg Trophires enfants, sirop Atouxx adultes, capsule 0,200g/100ml Humex adultes toux seche pholcodine, sirop Kapsułka 8

9 URGO 42, rue de Longvic BP Chenôve Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex własna 0,125g/100ml Humex enfants toux seche pholcodine, sirop 1,31 mg/ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml, sirop 1,31 mg/ml Biocalyptol, sirop gaïacol ; 131mg/100ml Flucalyptol toux seche pholcodine 1,31 mg/ml sans sucre, sirop edulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide 19,750mg/100 Biocalyptol a la ml; pholcodine, sirop 131 mg/100ml 9

10 Irlandia Irlandia Irlandia ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex ZAMBON 13, rue René Jacques Issy-les- Moulineaux Cedex GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (Ireland) Limited, Stonemasons Way, Rathfarnham, Dublin 16, Ireland Pinewood Laboratories Ltd, Ballymacarbry, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland własna 131mg/100ml Biocalyptol 6,55 mg/5 ml sans sucre, sirop édulcoré à la saccharine sodique et au maltitol liquide ; Erysimum (suchy ekstrakt) Paracetamol, Pseudoefedryna hydrochloride, Paracetamol, Pseudoefedryna hydrochloride, 0,1/100ml; 0,150/100ml 500mg, 30mg, 5mg 500mg, 30mg, 5mg Pholcodyl, sirop Day Nurse Capsules Kapsułka, twarda Solpadeine Cold & Flu Capsules 5mg Pholcodex 5mg/5ml oral solution Kapsułka, twarda 10

11 Irlandia Irlandia Lithuania Lithuania Luksemburg Luksemburg The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, The Boots Company Plc, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA, ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT Vilnius, Lithuania ORIVAS UAB, J.Jasinskio 16B LT Vilnius, Lithuania COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT MELUN CEDEX France COOPERATION PHARM.FRANCAISE PLACE LUCIEN AUVERT MELUN CEDEX France Paracetamol, Pseudoefedryna hydrochloride, Paracetamol, Pseudoefedryna hydrochloride,, Chlorfenamina, Biklotymol, Chlorfenamina, Biklotymolm Erysimum (suchy ekstrakt) Erysimum (suchy ekstrakt) 500 mg 30 mg, 5 mg 1000mg/30ml, 60mg/30ml 10mg/30ml, 120mg 12mg 200mg/100ml 100mg 10mg 150mg/100ml 0.150g 0.100g 0.150g 0.100g własna Nirolex day cold & flu capsules Nirolex day cold & flu oral solution Hexapneumine Adults Hexapneumine Children Kapsułka, twarda Clarix Clarix sans sucre 11

12 własna Luksemburg Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B BRUXELLES Belgium chlorowodorek fenylofryny 100mg/100ml 67mg/100ml Pectorhinyl Luksemburg Eurogenerics S.A. ESPLANADE HEYSEL, B BRUXELLES Belgium chlorowodorek fenylofryny 50mg/100ml 50mg/100ml pectorhinyl junior Luksemburg MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium kamfora eukaliptol gaiacol fenol 156mg 120mg 50mg 10mg 10mg Eucalyptine- Pholcodine Adultes Czopek Podanie doodbytnicze Luksemburg MEDGENIX BENELUX S.A 21, VLIEGVELD 8560 WEVELGEM Belgium kamfora eukaliptol gaiacol fenol 100mg 80mg 30mg 6mg 5mg Eucalyptine- Pholcodine Enfants Czopek Podanie doodbytnicze Luksemburg NOVUM PHARMA 66-3, XAVIER DE COCKLAAN 9830 SINT-MARTENS- LATEM Belgium doksylamina kwas benzoesowy sulfogwajakol 5mg 5mg 50mg 47.5mg Pholco Mereprine 12

13 Luksemburg Luksemburg Luksemburg Malta SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium SANOFI-AVENTIS BELGIUM 1C, CULLIGANLAAN 1831 DIEGEM Belgium Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS własna 0.060g Trophires Enfants karboksylan tiofenu 1g eukaliptolowy 0.250ml olejek eteryczny parahydroxybenzoa 0.080g te de methyle parahydroxybenzoa 0.030g/100ml te de propyle 0.133g Trophires Adultes karboksylan tiofenu 1g eukaliptolowy 0.250ml olejek eteryczny parahydroxybenzoa 0.080g te de methyle parahydroxybenzoa 0.030g te de propyle 1.2mg/ml Cotrane Pholcodine Paracetamol, Pseudoefedryna Hydrochloride, 500mg 30mg 5mg Day Nurse Kapsułka, twardas 13

14 Malta Malta Słowenia Słowenia Słowenia Beecham Group PLC 980, Great West Road Brentford, Middlesex TW 8 9 GS Thornton & Ross Limited Linthwaite Huddersfield West Yorkshire HD7 5QH Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Alkaloid d.o.o., Slandrova ulica 4, Ljubljana 1231, Slovenia Paracetamol Chlorowodorek pseudoefedryny, Chlorowodorek efedryny, Chlorfenamina Maleate Active Ingredient per 30 ml Paracetamol 1g Pseudoephedri ne Hydrochloride 60 mg Pholcodine 10 mg Pholcodine BP 5.0mg Ephedrine Hydrochloride BP 8.0mg Chlorphenami ne Maleate BP 2.0mg własna 0,8 mg/ml Folkodin Alkaloid 0,8 mg/ml peroralna raztopina za otroke 1 mg/ml Folkodin Alkaloid 1 mg/ml peroralna raztopina 10 mg Folkodin Alkaloid 10 mg trde kapsule Day Nurse Cofsed Liquid Zawiesina doustna Kapsułka, twarda 14

15 Hiszpania ROTTAPHARM, S.L.Avda. Diagonal, Barcelona Spain Alliance Pharmaceuticals Limited, Avonbridge House, Bath Road, Chippenham, Wiltshire, SN15 2BB, Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, ; cyneol ; laurowiśnia wschodnia ; mentol ; terpineol ; benzokaina 4 mg 3 mg 5mg 4 mg 2 mg 1 mg własna Caltoson Balsamico Tabletka 5 mg Pavacol-D Płyn doustny 5 mg Pholcodine Linctus BP 15

16 Ayrton Saunders Limited, North Way, Walworth Industrial Estate, Andover, Hampshire, SP10 5AZ, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, własna 5 mg Cupal Linctus Płyn doustny Pseudoefedryna Hydrochloride ; ; Paracetamol Pseudoefedryna Hydrochloride ; ; Paracetamol Promethazine Hydrochloride, Paracetamol, Bromowodorek dekstrometorfanu ; Pseudoefedryna 60mg; 10 mg, 1000 mg 30 mg, 5 mg, 500 mg 10mg 500mg 7.5mg 5mg 30mg Day Nurse Day Nurse Kapsułka Day and Night Nurse capsules (nb this is a combination of Day Nurse and Night Nurse capsules in one pack) Kapsułka 16

17 własna Beecham Group PLC, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, ; Diphenhydramine hydrochloride 3.75mg/5ml; 12.5mg/5ml Cough Nurse Night Time Syrup Płyn doustny Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, 0.1%w/w Bell Pholcodine Linctus Płyn doustny Bell Sons & Company Druggist limited. Gifford House, Slaidburn Crescent, Southport, Mersyside, PR9 9AL, 0.2% w/w Bell Strong Pholcodine Linctus Płyn doustny Ernest Jackson and company Limited, 29 High Street, Crediton, Devon, EX17 3AP, 0.12%w/w Potter's Pholcodine cough pastilles Pastylka twarda 17

18 LCM Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH, Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, Line Range Limited, c/o Orbis consumer products Limited, Cunard Road, Park Royal, London NW10 6PN, LPC Medical (UK) Limited, 2 Covent Garden Close, Luton, Bedfordshire, LU4 8QB, własna 5 mg Pholcodine Linctus BP Chlorowodorek pseudoefedryny ; ; Chlorowodorek difenhydraminy ; Paracetamol ; Etanol Chlorowodorek pseudoefedryny ; ; Paracetamol 6.67 mg, 1.67 mg, 1.67 mg, 100 mg, 96% 1ml 6.67 mg/5ml, 1.67 mg/5ml, 100 mg/5ml Night time Cold relief 10 mg Hill's Balsam Dry cough liquid Day time cold relief Płyn doustny 18

19 Mcneil Products Limited, Regulatory Affairs, Dorking Road, Walton Oaks, KT20 7NS, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, Novartis Consumer Health UK Limited, Wimblehurst Road, Horsham, West Sussex, RH12 5AB, własna 2 mg Benylin Children's dry cough Chlorowodorek prometazyny; Pseudoefedryna Hydrochloride ; Maleinian chlorfenaminy ; 1.5mg, 1.5 mg 20 mg, 2 mg, 5 mg Tixylix night cough oral solution Tixylix cough and Cold 4mg Tixylix Dry cough 19

20 własna Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland 5 mg Pholcodine Cough Linctus Pinewood Laboratories Limited, Ballymacarbry, Clonmel, Co Tipperary, Ireland 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, 5 mg Pholcodine Linctus BP. Sterling Pharmaceuticals Limited, 288 Upper Balsall Heath Road, Birmingham, B12 9DR, 10 mg Strong Pholcodine Linctus BP. 20

21 własna The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; 12.5 mg 3.75 mg Boots cough relief for Adults Liquid The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA diphenhydramine Chloride ; 12.5 mg, 1.5 mg Boots cough relief for Children Syrup The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA 2 mg Boots Dry Cough Syrup 6 years+ The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol, Pseudoefedryna Hydrochloride, %w/v, 0.2% w/v, % w/v Boots Night cough relief oral solution The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol ; Chlorowodorek pseudoefedryny ; %w/v, 0.2% w/v % w/v Boots Day cold and Flu relief oral solution 21

22 własna The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Paracetamol ; Chlorowodorek pseudoefedryny ; Chlorowodorek difenhydraminy ; %w/v, 0.2% w/v, 0.083% w/v, % w/v Boots Pharmacy cold and Flu night liquid The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA ; Paracetamol ; Pseudoefedryna Hydrochloride 5 mg 500mg 30mg Boots Pharmacy cold Kapsułka and Flu Day capsules The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA ; Paracetamol ; Diphenhydramine Pseudoefedryna Hydrochloride 5 mg, 500mg, 12.5mg 30mg Boots Pharmacy Cold and Flu Night Capsules Kapsułka The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA 0.1% w/w Boots Pholcodine Linctus BP 22

23 The Boots company PLC, 1 Thane Road West, Nottingham, NG2 3AA Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH ; Paracetamol; diphenhydramine hydrochloride; Pseudoefedryna hydrochloride ; Chlorowodorek efedryny ; Maleinian chlorfenaminy ; Chlorowodorek efedryny ; Maleinian chlorfenaminy 5mg 500mg 12.5mg 30mg 5mg, 8mg, 2mg 2mg, 4mg, 1mg własna Boots Pharmacy Cold and Flu 24 Hour Capsules Kapsułka (Nb this is a pack containing a combination of Day and Night capsules) Cofsed Linctus Płyn doustny Cofsed Paediatric Linctus 5mg Care Pholcodine 5mg/5ml Oral solution Płyn doustny Płyn doustny 23

24 własna Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 2mg Galenphol Paediatric Linctus oral liquid 2.0 mg/5ml Płyn doustny Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 10mg Galenphol Strong Linctus Thornton & Ross Limited, Linthwaite, Huddersfield, West Yorkshire, HD7 5QH 5 mg Covonia Dry cough sugar free formula Płyn doustny Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, 5 mg Pholcodine Linctus BP 24

25 własna Wise Pharmaceuticals Limited, 7 Oxford Street, Manchester, M1 4PB, 10 mg Strong Pholcodine Linctus 25

26 Aneks II Wnioski naukowe i podstawy utrzymania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu przedstawione przez EMA 26

27 Wnioski naukowe Ogólne posumowanie oceny naukowej produktów leczniczych zawierających folkodynę (patrz aneks I) Informacje ogólne jest opiatem o ośrodkowym działaniu przeciwkaszlowym stosowanym w objawowym leczeniu kaszlu i przeziębienia u dzieci i dorosłych. Pierwsze badania kliniczne, dotyczące skuteczności folkodyny jako leku przeciwkaszlowego, pochodzą z lat 50. XX wieku. W Unii Europejskiej jest od dziesięcioleci dostępna w obrocie jako lek wydawany na receptę albo lek dostępny bez recepty na podstawie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu obecnie obowiązujących w Belgii, we Francji, w Hiszpanii, Irlandii, na Litwie, w Luksemburgu, na Malcie, w Słowenii i Wielkiej Brytanii. W dniu 28 stycznia 2011 r. wszczęła procedurę arbitrażu na mocy art. 31 dyrektywy 2001/83/WE ze zmianami. Zwrócono się do CHMP o wydanie opinii dotyczącej celowości utrzymania, zmiany, zawieszenia bądź wycofania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych zawierających folkodynę. Zastrzeżenia francuskiej agencji leków wynikają z potencjalnego ryzyka, że stosowanie folkodyny może prowadzić do powstawania IgE-zależnego uczulenia na środki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (ang. neuromuscular blocking agents, NMBA). Opublikowano prace sugerujące istnienie związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a krzyżowym uczuleniem na NMBA prowadzącym do rozwoju reakcji anafilaktycznych podczas zabiegu chirurgicznego. Opublikowane dane dotyczą głównie Norwegii i Szwecji gdzie nie jest już dostępna w obrocie. We Francji dane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych wskazują na 25-procentowy wzrost liczby przypadków wstrząsu anafilaktycznego po podaniu NMBA w okresie 2008/2009 r. w porównaniu do okresu 2003/2004 r. Zbiega się on z 9-procentowym zwiększeniem stosowania produktów leczniczych zawierających folkodynę we Francji pomiędzy tymi dwoma okresami. W wyniku tego francuska agencja leków zmieniła status leków zawierających folkodynę na wydawane wyłącznie z przepisu lekarza i wszczęła niniejszą procedurę arbitrażu. Dyskusja naukowa W ostatnich dziesięcioleciach produkty lecznicze zawierające folkodynę były stosowane w szerokim zakresie, co umożliwiło zebranie znacznej liczby danych dotyczących bezpieczeństwa. Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych, piśmiennictwie i podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu stanowią zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zaburzenia psychiczne, które są znanymi i często zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w przypadku opiatów. Istniejące dane wydają się wskazywać, że jest przynajmniej tak samo bezpieczna jak kodeina, a jej korzyścią jest brak takiego samego potencjału do wywoływania uzależnienia. W ostatnich latach obserwacje zespołu badaczy z Norwegii doprowadziły do wysnucia hipotezy, że wysoka częstość stosowania mikstur przeciwkaszlowych w tym kraju miała związek ze wzrostem występowania przeciwciał z klasy IgE przeciw folkodynie, morfinie i suksametonium i w rezultacie z większą częstością występowania pobudzanych przez IgE reakcji anafilaktycznych po podaniu NMBA 1,2. Na podstawie analiz immunologicznych, w których oceniono częstość występowania przeciwciał przeciwko tym substancjom czynnym w różnych populacjach i częstości zgłaszania reakcji anafilaktycznych związanych ze stosowaniem NMBA podczas znieczulenia naukowcy doszli do wniosku, że wycofanie folkodyny z obrotu w Norwegii doprowadziło, w okresie 1 2 lat, do znacznego stopnia obniżenia poziomu przeciwciał IgE i poziomu przeciwciał IgE przeciwko folkodynie, a w okresie 3 lat do zmniejszenia częstości występowania anafilaksji po podaniu NMBA. Dane ze Szwecji, gdzie od lat 80. XX w. jest niedostępna w obrocie wskazują, tak jak w Norwegii, na zmniejszanie w miarę upływu czasu częstości występowania IgE-zależnego 1 Johansson SGO i wsp. Spożycie folkodyny w kraju i występowanie IgE-zależnego uczulenia; badanie wieloośrodkowe. Allergy 2010, IV; 65 (4): Florvaag E, Johansson SGO, Irgens A, de Pater GH. IgE-zależne uczulenie na środek przeciwkaszlowy folkodynę i wpływ jego wycofania z obrotu w Norwegii. Allergy 2011; 66:

28 uczulenia na folkodynę równolegle ze zmniejszaniem liczby przypadków anafilaksji związanej ze stosowaniem NMBA 3. Dowody potwierdzające tę hipotezę pochodzą z badań ekologicznych przeprowadzonych przez jeden zespół badaczy, w których polegano na spontanicznych zgłoszeniach działań niepożądanych po podaniu NMBA. Dane ze Szwecji i Norwegii wydają się zgodne, jednakże obserwacje te można wytłumaczyć wpływem innych czynników. W ostatnich latach norweska sieć zgłoszeń przypadków anafilaksji w czasie znieczulenia ogólnego była mniej promowana, zatem istnieje możliwość, że obserwowany spadek zgłoszeń nie odzwierciedla rzeczywistej niższej częstości występowania. Zwrócono także uwagę, że w Norwegii pomimo zmniejszenia liczby zgłoszeń przypadków anafilaksji od czasu wycofania folkodyny nie zaobserwowano zmiany stopnia nasilenia zgłaszanych reakcji. Większość zgłaszanych przypadków stanowią nadal reakcje klasy II i III, tak samo jak w czasie, kiedy była jeszcze dostępna w obrocie. Dalsze wątpliwości dotyczące wiarygodności danych budzi brak zgłoszeń przypadków reakcji anafilaktycznych pobudzanych przez IgE po podaniu NMBA w Szwecji od roku 1990, ponieważ, niezależnie od stosowania folkodyny NMBA nadal mogą wywoływać reakcje anafilaktyczne, a dane szwedzkie nie odzwierciedlają tej zakładanej podstawowej częstości występowania. W przypadku państw o małej liczbie mieszkańców, jakimi są Norwegia (4,8 mln) i Szwecja (9,3 mln) w wyjaśnieniu tych odkryć znaczenie mogą mieć inne czynniki współistniejące, takie jak zmiana procedur stosowanych podczas znieczulenia, rodzaj produktów stosowanych podczas znieczulenia i ogólne stosowanie NMBA. Nawet przy założeniu, że istnieje biologiczne prawdopodobieństwo uczulenia na folkodynę i że spontaniczne zgłoszenia przypadków odzwierciedlają rzeczywistą częstość występowania reakcji anafilaktycznych podczas zabiegów chirurgicznych za ich występowanie odpowiedzialne mogą być również różne inne czynniki. Jeśli rzeczywiście inne substancje zawierające czwartorzędowe jony amonowe mają zdolność wzbudzania uczulenia krzyżowego na NMBA i jeśli takie substancje znajdują się w wielu produktach obecnych gospodarstwach domowych swoistość IgE wobec folkodyny musi być poddana pod wątpliwość. To może tłumaczyć, dlaczego dane z krajów, takich jak USA i Holandia nie pasują do hipotezy folkodyny: w tych krajach pomimo braku dostępności folkodyny stwierdzono wysoką częstość występowania przeciwciał IgE przeciwko folkodynie i morfinie. Wreszcie, nawet jeśli częstość występowania uczulenia jest wysoka, kliniczne znaczenie tych odkryć jest niejasne. Kolejnym zagadnieniem wymagającym rozważenia jest rzadkie występowanie reakcji anafilaktycznych na samą folkodynę. Opisano bardzo niewielką liczbę przypadków dla substancji, która jest szeroko stosowana od dziesięcioleci, a w niektórych państwach jest nawet dostępna bez recepty. W celu uzyskania porady w tej kwestii CHMP skonsultował się z powołaną ad hoc grupą ekspertów, w której skład weszli głównie immunolodzy i anestezjolodzy. Opinie grupy w odniesieniu do mocy dowodów na poparcie związku pomiędzy ekspozycją na folkodynę i reakcjami uczuleniowymi na NMBA były podzielone, jednakże uznano, że jest to kwestia, która wymaga dalszych badań. Większość ekspertów uznała, że chociaż istnieje możliwość uczulenia na folkodynę i rozwoju reakcji alergicznej po podaniu NMBA obecnie istniejące dowody są słabe, głównie z uwagi na niezgodności i obciążenie metodologiczne. Na poparcie tej opinii niektórzy eksperci powołali się na dane amerykańskie wskazujące na istnienie uczulenia nawet przy braku stosowania folkodyny, co umacnia pogląd, że inne substancje są w stanie wywołać ten rodzaj uczulenia krzyżowego. Inni eksperci zakwestionowali swoistość testów stosowanych przez grupę badaczy norweskich w celu wykrycia IgE-zależnego uczulenia na folkodynę, zwrócili uwagę na brak ścisłych kryteriów kwalifikacji anafilaksji podczas badań (np. włączenie przypadków ustępujących samoistnie lub przypadków o łagodnym przebiegu) i odnieśli się także do zastosowania spontanicznych zgłoszeń zdarzeń niepożądanych w celu ustalenia częstości występowania anafilaksji związanej z NMBA. Wyrażono rozbieżne opinie w odniesieniu do mocy dowodów epidemiologicznych, których podstawą były doświadczenia szwedzkie i norweskie i pseudoeksperyment wynikający z odstawienia leku w tych dwóch państwach w różnym czasie oraz biologicznego prawdopodobieństwa tej hipotezy. 3 Johansson SGO i wsp. Anafilaksja wywołana przez folkodynę w Szwecji przed 30 laty. Allergy 2009; 64:

29 Eksperci uznali także, że decyzja o zastosowaniu NMBA opiera się na potrzebie klinicznej i nie można jej uniknąć niezależnie od stosowania folkodyny w przeszłości. Dlatego obecnie nie przeprowadza się badania ekspozycji na folkodynę przed znieczuleniem, co byłoby procesem trudnym, jako że większość pacjentów albo nie będzie wiedziała, albo nie będzie pamiętała, że ją stosowała. Uznano, że badanie ekspozycji na folkodynę, kiedy w rzeczywistej sytuacji życiowej specjaliści nie są w stanie uwzględnić tego czynnika w praktyce klinicznej nie przyniesie korzyści i nie wpłynie na praktykę stosowaną podczas znieczulenia. Wiele publikacji naukowych wskazuje na ośrodkowe działanie przeciwkaszlowe opiatów i w szczególności jest stosowana w tym wskazaniu od lat 50. XX wieku. Jako że jest to stary produkt leczniczy, metodologia stosowana w większości badań dotyczących skuteczności folkodyny w świetle nowoczesnych standardów będzie uznana za słabą. W większości badań nie było odpowiednich grup kontrolnych, w których stosowano aktywne leczenie lub placebo, a w niektórych badaniach stosowano leki złożone, co sprawia, że trudno jest wyodrębnić i zmierzyć skuteczność pojedynczego składnika folkodyny. Nie przeprowadzono badania do oceny długoterminowego wpływu folkodyny. Niemniej jednak istniejące dane są zgodne i potwierdzają skuteczność folkodyny w leczeniu ostrego suchego kaszlu. W najnowszym badaniu przeprowadzonym przez Zambona, z randomizacją i ślepą próbą opublikowanym w 2006 r., w którym porównano folkodynę i dekstrometorfan wykazano zbliżoną skuteczność tych leków w łagodzeniu suchego kaszlu. Badanie to ma ograniczenia, takie jak brak grupy kontrolnej placebo oraz niezatwierdzony i subiektywny charakter wyników (częstość i nasilenie kaszlu), ale wpływ obserwowano bardzo wcześnie w przebiegu leczenia. Wyniki potwierdzają skuteczność folkodyny w leczeniu ostrego suchego kaszlu. Wnioski i zalecenia Po rozważeniu wszystkich powyżej omówionych kwestii CHMP uznał, że dowody na związek pomiędzy stosowaniem folkodyny a reakcjami anafilaktycznymi po podaniu NMBA są pośrednie, niezupełnie zgodne i nie popierają wniosku, że istnieje istotne ryzyko krzyżowego uczulenia na NMBA i w następstwie rozwoju anafilaksji podczas zabiegu chirurgicznego. Aby wyjaśnić możliwość związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a anafilaksją związaną z NMBA, potrzebne są dalsze dane. Dlatego Komitet uznał, że na podstawie obecnie dostępnych danych korzyści wynikające ze stosowania folkodyny w leczeniu suchego kaszlu przewyższają ryzyko, a stosunek korzyści do ryzyka produktów leczniczych zawierających folkodynę w leczeniu suchego kaszlu jest korzystny w normalnych warunkach stosowania. Tak więc Komitet zalecił utrzymanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktów zawierających folkodynę. Niemniej jednak Komitet uznał, że należy prowadzić dalsze badania dotyczące możliwości związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a anafilaksją związaną ze stosowaniem NMBA. W tym celu podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu powinny przeprowadzić badanie kliniczno-kontrolne zgodnie z opisem zamieszczonym w aneksie III do tej opinii. Projekt protokołu badania należy przedłożyć CHMP w ciągu 3 miesięcy od wydania opinii przez Komisję. Biorąc pod uwagę, że w ramach tej procedury: - CHMP ocenił już dostępne obecnie dowody przekazane z państw członkowskich na ten temat i podczas oceny mógł stwierdzić braki. - wstępne propozycje protokołu badania przekazane przez różne podmioty odpowiedzialne zostały juz poddane przeglądowi przez CHMP podczas niniejszej procedury arbitrażu, Komitet uważa, że ważna jest koordynacja przeglądu protokołu badania kontrolnego w celu zagwarantowania, że badania są odpowiednie do uzyskania danych koniecznych do oceny możliwości związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a reakcjami anafilaktycznymi związanymi z NMBA. 29

30 Podstawy utrzymania pozwoleń na dopuszczenie do obrotu Komitet dokonał oceny dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności folkodyny, w szczególności danych na poparcie związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a rozwojem anafilaksji związanej z NMBA. Komitet uznał, że dowody na potwierdzenie związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a rozwojem anafilaksji związanej z NMBA są pośrednie, niezupełnie zgodne i zatem nie popierają wniosku, że istnieje istotne ryzyko uczulenia krzyżowego na NMBA i w następstwie rozwoju anafilaksji podczas zabiegu chirurgicznego. Komitet uznał także, że dane z badań klinicznych i obserwacje po wprowadzeniu do obrotu przy szerokim zakresie stosowania wskazują na skuteczność folkodyny w leczeniu suchego kaszlu. Dlatego Komitet uznał, że na podstawie obecnie dostępnych danych stosunek korzyści do ryzyka produktów leczniczych zawierających folkodynę w leczeniu suchego kaszlu jest korzystny w normalnych warunkach stosowania. Komitet zalecił utrzymanie pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla produktów leczniczych wymienionych w aneksie I. Warunki pozwoleń na dopuszczenie do obrotu zamieszczono w aneksie III. 30

31 Aneks III Warunki pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 31

32 Właściwe organy krajowe koordynowane w stosownych przypadkach przez referencyjne państwo członkowskie powinny dopilnować, aby podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dopełniły następujących warunków: W celu dalszego zbadania możliwości związku pomiędzy stosowaniem folkodyny a reakcjami anafilaktycznymi związanymi z NMBA należy przeprowadzić badanie kliniczno-kontrolne. Projekt protokołu należy przedłożyć do oceny i zatwierdzenia przez CHMP w ciągu 3 miesięcy od wydania opinii przez Komisję. Końcowy raport badania należy przedstawić właściwym organom krajowym do grudnia 2016 r. 32