czynna inn:eukaliptol inn:gwajakol kamfora Pholcodine Child inn:eukaliptol inn:gwajakol inn:folkodyna inn:fenol eukaliptol inn:fosforan kodeiny

Transkrypt

1 ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODAWANIA, PODMIOTÓW ODPOWIEDZIALNYCH POSIADAJĄCYCH POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W KRAJACH CZŁONKOWSKICH 1

2 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Finlandia Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Oy Leiras Finland Ab, Paciuksenkatu 21 PL 1406, Helsinki, Finlandia AMIDO 37 avenue Gabriel PériB.P RUEIL MALMAISON CEDEX AMIDO 37 avenue Gabriel PériB.P RUEIL MALMAISON CEDEX Eucalyptine Eucalyptine Pholcodine Child Eucalyptine Lebrun kamfora inn:eukaliptol inn:gwajakol kamfora inn:eukaliptol inn:gwajakol inn:folkodyna inn:fenol eukaliptol inn:fosforan kodeiny 60 mg 50 mg 20 mg 100 mg 80 mg 30 mg 5 mg 6 mg 80 mg 5 mg Hädensa ichtiol, mentol ichtiol 4 mg, mentol 50 mg CODATUX CODATUX NOURRISSONS, cyneol 0,0500g cyneol 25mg 2

3 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP Levallois-Perret Cedex BOUCHARA RECORDATI 38 rue Marjolin - BP Levallois-Perret Cedex COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE Place Lucien Auvert Melun Cedex COOPERATION PHARMACEUTIQUE FRANCAISE Place Lucien Auvert Melun Cedex EUCALYPTOSPI RINE HEXAPNEUMIN E NEO-CODION EUCALYPTOSPI RINE NOURRISSONS, HEXAPNEUMIN E NOURRISSONS, PHOLCONES BISMUTH PHOLCONES cyneol 0,1g cyneol 0,07g cyneol 0,05g cyneol 50mg cyneol 35mg cyneol 60 mg cyneol 0,05g

4 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania LABORATOIRE DES REALISATIONS THERAPEUTIQUES ELERTE rue André Karman BP Aubervilliers Cedex LABORATOIRE HEPATOUM 1 rue de Plaisance Nogent-sur-Marne LABORATOIRE HEPATOUM 1 rue de Plaisance Nogent-sur-Marne LABORATOIRES GENEVRIER SA 280 rue de Goa Les trois Moulins - Parc de Sophia Antipolis Antibes LABORATOIRES JOLLY JATEL 28 avenue Carnot Saint-Germain en Laye Cedex COQUELUSEDA L EUCALYPTINE EUCALYPTINE LE BRUN NOURRISSONS, CODOTUSSYL SULFORGAN Olejek niaouli 20 mg cyneol 0,0750g cyneol 50 mg cyneol 0,050g cyneol 0,050g

5 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 6, Avenue de l'europe BP Chatou Cedex LABORATOIRES MAYOLY SPINDLER 6, Avenue de l'europe BP Chatou Cedex Laboratoires ROSA PHYTOPHARMA 68, rue Jean-Jacques Rousseau Paris Laboratoires ROSA PHYTOPHARMA 68, rue Jean-Jacques Rousseau Paris MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain Lyon Cedex 08 BRONCHORECTI NE AU CITRAL BRONCHORECTI NE AU CITRAL NOURRISSONS, TERPONE TERPONE NOURRISSONS, BI-QUI-NOL terpin, sosna, macierzanka piaskowa terpin, sosna, macierzanka piaskowa Olejek niaouli, olejek eteryczny z eukaliptusa, terpin, olejek eteryczny z igieł jodły syberyjskiej Olejek niaouli, olejek eteryczny z eukaliptusa, terpin, olejek eteryczny z igieł jodły syberyjskiej kamfora racemiczna, cyneol 0,02 gmg terpinu 0,02 g sosny 0,01 g macierzanki piaskowej 10 mg terpinu 10 mg sosny 5 mg macierzanki piaskowej 8,33 mg jodły 8,33 mg olejku niaouli 5 mg, jodły 5 mg olejku niaouli 30 mg cyneolu 15mg kamfory

6 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain Lyon Cedex 08 MERCK MEDICATION FAMILIALE SAS 37 rue Saint-Romain Lyon Cedex 08 PHOCEAL Avenue de Provence BP Allauch S.E.R.P (Société d'etudes et de Recherches Pharmaceutiques) 5, rue du Gabian Immeuble "Le triton" Monaco S.E.R.P (Société d'etudes et de Recherches Pharmaceutiques) 5, rue du Gabian Immeuble "Le triton" Monaco CAMPHOCALYP TOL SIMPLE ENFANTS 0,07 g, CAMPHOCALYP TOL SIMPLE NOURRISSONS 0,06 g, EUCALYBROL BISMUTH BRONCHODERM INE BRONCHODERM INE NOURRISSONS, cyneol 0,07g cyneol 0,06g cyneol 0,030 g cyneol, olejek eteryczny z sosny cyneol, olejek eteryczny z sosny 0,0200g cyneolu 0,025g sosny 0,01g cyneolu 0,0125g sosny

7 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris SANOFI AVENTIS France 1-13 boulevard Romain Rolland Paris TROPHIRES COMPOSE TROPHIRES FEBRECTOL TROPHIRES COMPOSE NOURRISSONS, TROPHIRES NOURRISSONS, FEBRECTOL NOURRISSONS, olejek eteryczny z eukaliptusa olejek eteryczny z eukaliptusa 0,075g 0,075g sosna 0,030g olejek eteryczny z eukaliptusa olejek eteryczny z eukaliptusa 0,044g 0,044g sosna 0,020g

8 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Włochy Włochy URGO SOINS & SANTÉ 42, rue de Longvic BP Chenove Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques Issy-les-Moulineaux Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques Issy-les-Moulineaux Cedex ZAMBON FRANCE 13 rue René Jacques Issy-les-Moulineaux Cedex Geymonat Spa Via S. Anna, Anagni (FR), Włochy Geymonat Spa Via S. Anna, Anagni (FR), Włochy calmosedyl cyneol 0,07g BIOCALYPTOL A LA PHOLCODINE OZOTHINE ENFANTS 30 mg, OZOTHINE A LA DIPROPHYLLIN E Ozopulmin Ozopulmin cyneol 0,100g terpentyna (olejek eteryczny z) terpentyna (olejek eteryczny z) Produkt utleniania terpentyny/olejku eterycznego z sosny Produkt utleniania terpentyny/olejku eterycznego z sosny 0,03g 0,03g 80 mg (terpentyna) 100 mg (sosna) 40 mg (terpentyna) 50 mg (sosna)

9 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania Włochy Luksemburg Luksemburg Luksemburg Luksemburg Luksemburg Portugalia Teofarma Srl Via F.lli Cervi, Pavia, Włochy Medgenix benelux NV Vliegveld 21 BE-8500 Wevelgem Sanofi-Aventis Belgium 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Sanofi-Aventis Belgium 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Sanofi-Aventis Belgium 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Sanofi-Aventis Belgium 1C, Culliganlaan B-1831 Diegem Meda Pharma - Produtos farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, Lisboa Portugalia Lipobalsamo Eukaliptol/ gwajakol Eucalyptine- kamfora Pholcodine Enfants eukaliptol gwajakol fenol folkodyna Trophires Compose ENFANTS Olejek eteryczny z eukaliptusa tiofenu karboksylan paracetamol Trophires Enfants Olejek eteryczny z eukaliptusa tiofenu karboksylan paracetamol Trophires Bebes Trophires Compose Nourrissons Transpulmina (Infantil) Olejek eteryczny z eukaliptusa, tenoan sodu paracetamol olejek eteryczny z eukaliptusa, tenoan sodu kamfora + eukaliptol + mentol 40 mg (eukaliptol) 2 mg (gwajakol) 100mg 80 mg 30 mg 6 mg 5 mg 75 mg 130 mg 300 mg 75mg 190 mg 44 mg 95 mg 150 mg 44 mg 65 mg 13 mg + 31 mg + 4 mg

10 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania DIVISER AQUILEA S.L. Pont Reixat, Sant Just Desvern (Barcelona) ESCANED C/ Tomás Bretón, Madrid, FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, 94 Barcelona, FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Via Carlos III, 94 Barcelona, LABORATORIOS VIÑAS, S.A. Provenza, 386 Barcelona, LABORATORIOS VIÑAS, S.A. Provenza, 386 Barcelona, RECTAGMIGDO L INFANTIL BROTA RECTAL SUPOSITORIOS PILKA SUPOSITORIOS PILKA SUPOSITORIOS DIMINEX ANTITUSIGENO SUPOSITORIOS DIMINEX ANTITUSIGENO SUPOSITORIOS Kamfowęglan bizmutu 150 mg Cyneol + kamfora mg cyneolu + 50 gomenol (olejek Niaouli) mg kamfory + 90 mg gomenolu Płynny wyciąg z 70 mg of ziela tymianku płynnego wyciągu z ziela tymianku + 16 mg cyneolu Płynny wyciąg z 140 mg of ziela tymianku płynnego wyciągu z ziela tymianku + 32 mg cyneolu Cyneol 50mg Cyneol 50mg

11 Państwo Członkowskie Podmiot odpowiedzialny Nazwa, adres Nazwa własna Substancja czynna Moc Postać farmaceutyczna Droga podania TEDEC MEIJI FARMA S.A. Ctra. M-300, Km. 30, Alcalá de Henares (Madrid) SOBREPIN SUPOSITORIOS INFANTIL Sobrerol 100 mg

12 ANEKS II WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY UNIEWAŻNIENIA LUB ZMIAN W ODPOWIEDNICH PUNKTACH CHARAKTERYSTYK PRODUKTU LECZNICZEGO, OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ I ULOTKI DLA PACJENTA PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMA MAJĄCE ZASTOSOWANIE W ZALEŻNOŚCI OD ZAKRESU WIEKU ZATWIERDZONEJ POPULACJI 12

13 Wnioski naukowe Ogólne podsumowanie oceny naukowej czopków zawierających pochodne terpenowe (patrz Aneks I). Czopki zawierające pochodne terpenowe były zatwierdzane na obszarze Europy w drodze procedur krajowych od lat 50. XX w. i są obecnie zatwierdzone oraz wprowadzone do obrotu w siedmiu państwach członkowskich UE. Produkty te są typowo wskazane w leczeniu pomocniczym niezłośliwych ostrych zaburzeń oskrzeli, zwłaszcza kaszlu produktywnego (z odkrztuszaniem) i kaszlu nieproduktywnego (suchego). Po zakończonej w maju 2010 r. ocenie bezpieczeństwa przeprowadzonej przez francuski organ krajowy, w celu zbadania możliwych zagrożeń ze strony układu nerwowego, głównie w postaci drgawek, we Francji czopki zawierające pochodne terpenowe (takie jak kamfora, cyneol, niaouli, tymianek pospolity, terpineol, terpina, cytral, mentol i olejki eteryczne z igieł sosny, eukaliptus i terpentyna) zostały przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy oraz u dzieci, u których w przeszłości występowały drgawki gorączkowe lub padaczka. W wyniku tego, w dniu 27 października 2010 r., złożyła powiadomienie, które zapoczątkowało procedurę na mocy art. 31 ust. 2 dyrektywy 2001/83/WE w celu oceny możliwego ryzyka ze strony układu nerwowego i jego wpływu na stosunek korzyści do ryzyka czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy. Procedurę wszczęto w listopadzie 2010 r. CHMP ocenił całość danych przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne posiadające pozwolenie na dopuszczenie do obrotu. W szczególności CHMP rozpatrzył dane dotyczące czopków zawierających kamforę, cyneol (eukaliptol) i mentol, niaouli, tymianek pospolity i cyneol, cytral, cyneol (eukaliptol), olejek eteryczny sosnowy i gwajakol, terpentynę i wyciąg z sosny. CHMP wziął także pod uwagę ocenę bezpieczeństwa przeprowadzoną w 2010 roku przez francuski organ krajowy. Korzyści W państwach członkowskich, gdzie zatwierdzone są czopki zawierające pochodne terpenowe, środki te są stosowane od dziesięcioleci w leczeniu niezłośliwych ostrych zaburzeń oskrzeli lub stanów zastoinowych jamy nosowo-gardłowej, zwłaszcza w kaszlu suchym. Z punktu widzenia przedklinicznego i klinicznego najlepiej poznane substancje to kamfora, mentol i eukaliptol. Skuteczność opiera się głównie na tradycji stosowania tych produktów popartej danymi dotyczącymi właściwości farmakodynamicznych i wykazanym w modelach przedklinicznych wpływem przeciwzapalnym i hamującym kaszel. Większość danych klinicznych wywodzi się z badań prowadzonych metodą otwartej próby oraz danych z praktyki klinicznej i opinii ekspertów. Jednak brak jest danych pochodzących z badań porównawczych (z randomizacją, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z grupą kontrolną), analiz zbiorczych lub metaanaliz porównujących skuteczność pochodnych terpenowych stosowanych doodbytniczo. Niedostępne są także badania dotyczące niemowląt i dzieci. Zagrożenia Główne dane uzyskano ze zgłoszeń spontanicznych, piśmiennictwa i danych przedklinicznych. CHMP dokonał oceny wielu publikacji potwierdzających, że pochodne terpenowe mogą wywołać drgawki u ludzi. Wiele polekowych działań niepożądanych, w tym poważne zaburzenia układu nerwowego, zgłaszano u dzieci i były to: drgawki, pobudzenie, senność, nadmierna senność, hipotonia, zaburzenia orientacji i omamy. Przy wzięciu pod uwagę wszystkich klas układów i narządów głównie zgłaszanymi polekowymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia układu nerwowego. Obserwowano także inne zaburzenia, takie jak zaburzenia skóry i zaburzenia układu oddechowego. Szczególnej uwagi wymagają zmiany chorobowe w obrębie odbytu m.in. pieczenie odbytu z uwagi na ich nasilenie oraz fakt, że są czynnikiem ograniczającym czas trwania leczenia. CHMP zwrócił także uwagę, że ze względu na status dostępności bez przepisu lekarza można przypuszczać, iż liczba zgłoszeń działań niepożądanych jest zaniżona. Ponadto stwierdzono także błędy w wydawaniu lub podawaniu leków w przypadkach, gdy podany/przepisany nie był odpowiedni w stosunku do wieku lub masy ciała dziecka.

14 CHMP dokonał także przeglądu oceny bezpieczeństwa przeprowadzonej we Francji dotyczącej stosowania czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci, zakończonej w maju 2010 r. W krajowej bazie danych z obserwacji w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania produktów leczniczych oraz w okresowych raportach o bezpieczeństwie stwierdzono łącznie 92 przypadki niepożądanego działania leku, z których około 82% (76/92) stanowiły przypadki dotyczące dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy. Trzydzieści przypadków dotyczyło zaburzeń ze strony układu nerwowego, a w dwudziestu jeden przypadkach wykazano wiarygodny związek z leczeniem. W przypadkach, dla których podano czas do pojawienia się działań niepożądanych, działania niepożądane ze strony układu nerwowego pojawiały się w dniu rozpoczęcia leczenia. W 5 przypadkach działania niepożądane ze strony układu nerwowego miały związek z błędami w stosowaniu leku. W większości przypadków błędy w stosowaniu leku polegały na zastosowaniu preparatu dla dzieci zamiast preparatu dla niemowląt. Odnotowano sześć przypadków miejscowego podrażnienia i jeden przypadek krwawienia z odbytu, które zakończyły się pomyślnie oraz 12 przypadków działań niepożądanych ze strony skóry i 2 przypadki działań niepożądanych ze strony układu oddechowego. CHMP zwrócił również uwagę, że pochodne terpenowe stosowane inną drogą (przez skórę i w inhalacji) mają również związek z zagrożeniami ze strony układu nerwowego, skóry i z toksycznością miejscową. Mając świadomość, że brak jest bezpośrednich porównań czopków zawierających pochodne terpenowe pod względem tych kwestii oraz że czopki mogą być alternatywą leczniczą u dzieci, które nie tolerują leczenia z zastosowaniem maści, CHMP uznał, że obecnie dostępne dane potwierdzają, iż profil bezpieczeństwa pochodnych terpenowych stosowanych doodbytniczo u niemowląt i dzieci budzi obawy. Z mechanistycznego punku widzenia, pod względem właściwości farmakologicznych pochodnych terpenowych, substancje te są związkami niepolarnymi (lipofilnymi), wykazującymi powinowactwo do niepolarnych struktur organizmu ludzkiego. Budzi to obawy zwłaszcza w przypadku dzieci i niemowląt, które mają niską masę tłuszczową, jako że te substancje przedostają się do ośrodkowego układu nerwowego, praktycznie jedynej niepolarnej struktury w tym wieku. Wiadomo też, że czopki ulegają ogólnoustrojowej dystrybucji z powodu wchłaniania produktu z błony śluzowej odbytu, która jest szczególnie unaczyniona. CHMP zwrócił także uwagę, że ograniczone dostępne dane uniemożliwiły ustalenie, czy istnieje bezpośredni związek pomiędzy zastosowaną dawką a obserwowanymi działaniami niepożądanymi. CHMP uznał to za istotne, zwłaszcza w przypadkach, gdy dzieci były eksponowane na nieodpowiednie dawki lub preparaty w czopkach, na przykład z powodu podania przez rodziców czopków zaleconych dla starszego dziecka innemu, młodszemu dziecku lub niemowlęciu w rodzinie. Środki minimalizacji ryzyka Podczas oceny CHMP zwrócił się do podmiotów odpowiedzialnych o zaproponowanie środków minimalizacji ryzyka mających na celu opanowanie rozpoznanych zagrożeń. Po ocenie propozycji przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne (takich jak: wprowadzenie specjalnych ostrzeżeń, niższy zakres masy ciała, ograniczenie czasu trwania leczenia, przeciwwskazanie w przypadku występowania drgawek lub padaczki w przeszłości i podkreślenie ryzyka interakcji z innymi produktami zawierającymi terpeny, co może doprowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu nerwowego) CHMP uznał, że w celu odpowiedniego zarządzania profilem ryzyka dla czopków zawierających pochodne terpenowe oprócz zaproponowanych środków konieczne jest wprowadzenie przeciwwskazania do stosowania u niemowląt w wieku poniżej 30 miesięcy. CHMP uznał także za konieczne ograniczenie czasu trwania leczenia w pozostałych zarejestrowanych populacjach pediatrycznych do 3 dni ze względu na ryzyko pieczenia odbytu oraz zagrożenia związane z przechowywaniem pochodnych terpenowych w tkankach i mózgu (tempo metabolizmu i eliminacji jest nieznane ze względu na ich właściwości lipofilne), co może prowadzić do zaburzeń neuropsychologicznych.

15 Stosunek korzyści do ryzyka Po rozważeniu wszystkich przedstawionych przez podmioty odpowiedzialne danych dotyczących stosowania czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy i po uwzględnieniu wyników oceny bezpieczeństwa przeprowadzonej we Francji w 2010 r. CHMP uznał, że czopki zawierające pochodne terpenowe mogą wywoływać zaburzenia ze strony układu nerwowego, zwłaszcza drgawki u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy z powodu niedojrzałości ośrodkowego układu nerwowego prowadzącej do większej podatności na toksyczne wpływy na układ nerwowy. Stosowanie czopków wiąże się także z ryzykiem występowania pieczenia odbytu. Uznano, że środki minimalizacji ryzyka zaproponowane przez podmioty odpowiedzialne są niewystarczające, aby zmniejszyć ryzyko zaburzeń ze strony układu nerwowego do dopuszczalnego poziomu u dzieci poniżej 30 miesięcy. U dzieci wykazano ograniczoną istotną klinicznie skuteczność. U dzieci poniżej 30 miesięcy nie są dostępne dane dotyczące skuteczności. W wyniku tego, biorąc pod uwagę ryzyko toksycznego wpływu na układ nerwowy i inne zdarzenia niepożądane w populacji dzieci CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka czopków zawierających pochodne terpenowe w populacji dzieci poniżej 30 miesięcy jest niekorzystny w normalnych warunkach stosowania. Zmiany w informacji o produkcie. CHMP ocenił proponowane przez podmioty odpowiedzialne poprawione informacje o produkcie. W szczególności stwierdzono różnice w zaleceniach dotyczących minimalnego wieku, który wahał się od okresu noworodkowego do 1. lub nawet 6. miesiąca życia dla innych produktów. W celu zniesienia tych różnic i biorąc pod uwagę ryzyko błędów w leczeniu w związku z wiekiem CHMP postanowił ujednolicić określone punkty treści informacji o produkcie. Główne zmiany zatwierdzone przez CHMP, które mają być zamieszczone w stosownych przypadkach w informacji o produkcie dla wszystkich czopków zawierających pochodne terpenowe w zależności od zakresu wieku, w którym produkt jest przeznaczony do stosowania, polegały na wprowadzeniu w punkcie 4.3 przeciwwskazań do stosowania u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy z uwagi na ryzyko zaburzeń ze strony układu nerwowego, zwłaszcza drgawek, oraz u dzieci, u których w przeszłości rozpoznano drgawki gorączkowe lub padaczkę oraz u dzieci, u których w bliskiej przeszłości występowały uszkodzenia odbytu i odbytnicy. Ponadto czas stosowania został ograniczony do 3 dni, z uwagi na ryzyko związane z gromadzeniem pochodnych terpenowych w tkance mózgowej i mózgu i ryzyko pieczenia odbytu. Wnioski ogólne Aby wydać decyzję, CHMP wziął pod uwagę ogół dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa czopków zwierających pochodne terpenowe u dzieci, zwracając uwagę na ograniczone dane dotyczące skuteczności w populacji pediatrycznej, brak danych dotyczących skuteczności u dzieci poniżej 30 miesięcy, poznany toksyczny wpływ na układ nerwowy pochodnych terpenowych, ryzyko potencjalnie poważnych neurologicznych i miejscowych uszkodzeń oraz ryzyko błędów w leczeniu wynikających z omyłkowego stosowania preparatów dla dzieci u niemowląt. CHMP uznał, że dane potwierdzają obawy, iż czopki zawierające pochodne terpenowe mogą wywoływać zaburzenia ze strony układu nerwowego, w szczególności drgawki u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy. Obawy te nasila fakt, że nie można ustalić bezpośredniego związku pomiędzy ilością podanych pochodnych terpenowych a występowaniem lub nasileniem zdarzeń niepożądanych. Dowody kliniczne wskazują, że dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy są bardziej podatne na występowanie zaburzeń ze strony układu nerwowego z powodu niedojrzałości ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącej do wyższej podatności na toksyczne wpływy na układ nerwowy. Ponadto wykazano ograniczoną klinicznie istotną skuteczność w populacji pediatrycznej i nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u dzieci poniżej 30 miesięcy. Dlatego CHMP uznał, że należy wprowadzić przeciwwskazanie do stosowania czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci poniżej 30 miesięcy i u dzieci, u których w przeszłości rozpoznano padaczkę lub drgawki gorączkowe oraz

16 u dzieci, u których w bliskiej przeszłości występowały uszkodzenia odbytu i odbytnicy. Zdaniem CHMP do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu z zatwierdzonym szerokim zakresem wieku należy wprowadzić zmiany polegające na wprowadzeniu przeciwwskazania do stosowania u dzieci w wieku mniej niż 30 miesięcy, natomiast pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, w których jedynym zatwierdzonym zakresem wieku jest wiek mniej niż 30 miesięcy, powinny zostać unieważnione. Podmioty odpowiedzialne wraz z CHMP uzgodniły także sformułowanie bezpośredniego pisma do pracowników służby zdrowia w celu poinformowania lekarzy przepisujących lek o uzgodnionych powyżej przedstawionych przeciwwskazaniach, które ma być rozesłane do odpowiednich pracowników służby zdrowia, w tym również do farmaceutów. Podstawy unieważnienia lub wprowadzenia zmian w odpowiednich punktach charakterystyk produktu leczniczego, oznakowania opakowań i ulotki dla pacjenta pozwoleń na dopuszczenie do obrotu mające zastosowanie w zależności od zakresu wieku zatwierdzonej populacji. Zważywszy, że: CHMP rozpatrzył ogół dostępnych danych, w tym ocenę bezpieczeństwa przeprowadzoną we Francji w 2010 r. Dane dotyczące ogólnej skuteczności są niewystarczające dla populacji pediatrycznej i brak ich dla dzieci poniżej 30 miesięcy. Ogólną korzyść terapeutyczną uznano za ograniczoną. Ze stosowaniem czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci poniżej 30 miesięcy miały związek ciężkie działania niepożądane leku takie jak zdarzenia ze strony układu nerwowego, głównie drgawki. Biologiczne prawdopodobieństwo zwiększonego toksycznego wpływu na układ nerwowy u dzieci poniżej 30 miesięcy uznano za ustalone z powodu niedojrzałości ośrodkowego układu nerwowego, która prowadzi do większej podatności. Nie można ustalić związku pomiędzy działaniami niepożądanymi a dawką leku, a obserwowane ryzyko zdarzeń ze strony układu nerwowego nie może być odpowiednio opanowane za pomocą środków innych niż wprowadzenie przeciwwskazania w tej populacji. CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka czopków zawierających pochodne terpenowe u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy jest niekorzystny w normalnych warunkach stosowania i należy wprowadzić przeciwwskazanie do ich stosowania w tej grupie wiekowej i u dzieci, u których w przeszłości występowały padaczka lub drgawki gorączkowe oraz u dzieci, u których w bliskiej przeszłości występowały uszkodzenia odbytu i odbytnicy. CHMP zalecił unieważnienie lub wprowadzenie zmian do pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla czopków zawierających pochodne terpenowe mające zastosowanie w zależności od zakresu wieku zatwierdzonej populacji (patrz Aneks I). Zmiany do wprowadzenia w odpowiednich punktach charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta przedstawiono w Aneksie III.

17 ANEKS III ZMIANY, KTÓRE NALEŻY WPROWADZIĆ W CHARAKTERYCE PRODUKTU LECZNICZEGO, NA ETYKIETACH OPAKOWANIOWYCH I W ULOTCE DLA PACJENTA

18 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO (ChPL) Następujące sformułowanie powinno zostać włączone do charakterystyki produktu leczniczego pozwoleń na dopuszczenie do obrotu, które mają zostać zmienione, jeśli to stosowne: Punkt 4.2 {Nazwa produktu} jest przeciwwskazany u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy (patrz punkt 4.3). Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 3 dni. Punkt Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą - Dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy - Dzieci z padaczką lub drgawkami gorączkowymi w wywiadzie - Niedawno przebyte zmiany chorobowe okołoodbytnicze Punkt 4.4 Lek zawiera pochodne terpenów, które w nadmiernej dawce mogą być przyczyną zaburzeń neurologicznych u niemowląt i dzieci, takich jak drgawki. Nie przedłużać okresu leczenia powyżej 3 dni ze względu na ryzyko związane z magazynowaniem pochodnych terpenów w tkankach i w mózgu (szybkość przemiany materii i wydalania pochodnych terpenów jest nieznana ze względu na ich właściwości lipofilne), szczególnie ryzyko zaburzeń neuropsychologicznych oraz ryzyko wystąpienia uczucia palenia w odbytnicy. Nie podawać leku w dawce większej niż zalecana ze względu na zwiększone ryzyko reakcji niepożądanych i zaburzeń związanych z przedawkowaniem (patrz punkt 4.9). Nie zbliżać się do ognia, ponieważ lek jest łatwopalny. Punkt 4.5 Nie stosować leku łącznie z innymi produktami (leczniczymi lub kosmetycznymi) zawierającymi pochodne terpenów, niezależnie od drogi podania (doustnie, doodbytniczo, na skórę lub wziewnie). Punkt 4.6 Ciąża Dane dotyczące stosowania {Nawa substancji czynnej} u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak danych dotyczących stosowania {Nawa substancji czynnej} u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania {Nazwa produktu} u kobiet w ciąży <oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.> Karmienie piersią Nie ma wystarczających danych dotyczących przenikania {Nawa substancji czynnej} do mleka matki. Nie należy stosować {Nazwa produktu} podczas karmienia piersią. Punkt 4.8 Ze względu na obecność <nazwa(-y) pochodnej(-ych) terpenów> oraz w przypadku nie stosowania się do zaleceń dotyczących dawkowania leku, istnieje ryzyko wystąpienia drgawek u dzieci i niemowląt.

19 Punkt 4.9 Wielokrotne i przedłużone stosowanie leku może wywołać uczucie palenia w odbytnicy. W przypadku przypadkowego podania leku drogą doustną lub błędu w podawaniu leku u niemowląt i dzieci istnieje ryzyko zaburzeń neurologicznych. W niektórych przypadkach może okazać się konieczne zastosowanie leczenia objawowego na oddziale specjalistycznym. Punkt 5.1 Pochodne terpenów mogą obniżać próg padaczkowy. OZNAKOWANIA OPAKOWAŃ Następujące sformułowanie powinno zostać włączone do oznakowania opakowań w pozwoleniach na dopuszczenie do obrotu, które mają być zmienione, jeśli to stosowne: Punkt 15 Nie stosować u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy. ULOTKA DLA PACJENTA Następujące sformułowanie powinno zostać włączone do ulotki dla pacjenta w pozwoleniach na dopuszczenie do obrotu, które mają zostać zmienione, jeśli to stosowne: Punkt 1 Usunięcie fragmentu dotyczącego dawkowania u dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy. Leczenie nie powinno trwać dłużej niż 3 dni. Punkt 2 Nie stosować czopków {Nazwa produktu}: - U dzieci w wieku poniżej 30 miesięcy - U dzieci z padaczką lub drgawkami gorączkowymi w wywiadzie - U dzieci z niedawno przebytymi zmianami chorobowymi okołoodbytniczymi Szczególne środki ostrożności przy stosowaniu czopków {Nazwa produktu}: - Lek zawiera <nazwa(-y) pochodnej(-ych) terpenów>, które w nadmiernej dawce mogą być przyczyną zaburzeń neurologicznych u niemowląt i dzieci, takich jak drgawki. - Nie przedłużać okresu leczenia powyżej 3 dni ze względu na ryzyko związane z magazynowaniem pochodnych terpenów (na przykład kamfory, cyneolu, niaouli, dzikiego tymianku, terpineolu, terpiny, cytralu, mentolu, olejków eterycznych z igieł sosnowych, eukaliptusa i terpentyny) w organizmie (w tym w mózgu), szczególnie ryzyko zaburzeń neuropsychologicznych oraz ryzyko wystąpienia uczucia palenia w odbytnicy. - Nie podawać leku w dawce większej niż zalecana ze względu na zwiększone ryzyko reakcji niepożądanych i zaburzeń związanych z przedawkowaniem. - Nie zbliżać się do ognia, ponieważ lek jest łatwopalny. Ciąża i karmienie piersią: - Nie stosować w ciąży i podczas karmienia piersią Stosowanie z innymi lekami

20 - Nie stosować {Nazwa produktu} łącznie z innymi produktami (leczniczymi lub kosmetycznymi) zawierającymi pochodne terpenów (na przykład kamforę, cyneol, niaouli, dziki tymianek, terpineol, terpinę, cytral, mentol, olejki eteryczne z igieł sosnowych, eukaliptusa i terpentyny), niezależnie od drogi podania (doustnie, doodbytniczo, na skórę lub wziewnie). Punkt 3 Ze względu na obecność <nazwa(-y) pochodnej(-ych) terpenów> oraz u pacjentów niestosujących się do zaleceń dotyczących dawkowania leku, istnieje ryzyko wystąpienia drgawek u dzieci i niemowląt.