PATOFIZJOLOGIA. Skrypt grupy 7

Transkrypt

1 PATOFIZJOLOGIA Skrypt grupy 7 Autorzy: M. Chmara A. Gniadek A. Kalin O. Kamińska W. Malchrzak M. Meister T. Michalik M. Stępień B. Śmieszniak K. Świerczyńska A. Tomes E. Witiw Edycja i korekta: W. Malchrzak Wrocław 2015

2 2

3 Spis treści Spis treści Spis treści... 3 Mechanizmy regulacyjne w układzie dokrewnym, zaburzenia pierwotne i wtórne wewnętrznego wydzielania Podwzgórze i przysadka mózgowa... 5 Patofizjologia gruczołu tarczowego Patofizjologia kory nadnerczy Patofizjologia rdzenia nadnerczy Patofizjologia układu wewnątrzwydzielniczego trzustki Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej Patofizjologia układu białokrwinkowego Patofizjologia układu czerwonokrwinkowego Hemostaza Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC, zakrzepice Patofizjologia przełyku Patofizjologia żołądka Patofizjologia części zewnątrzwydzielniczej trzustki Patofizjologia wątroby Podstawy EKG Zaburzenia rytmu serca Choroba niedokrwienna serca Niewydolność krążenia Nadciśnienie tętnicze Wady serca Patofizjologia nerek Patofizjologia układu oddechowego Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej Zagadnienia

4 4

5 Mechanizmy regulacyjne w układzie dokrewnym, zaburzenia pierwotne i wtórne wewnętrznego wydzielania Podwzgórze i przysadka mózgowa Tomasz Michalik Fizjologia układu podwzgórzowo przysadkowego 1. Podwzgórze połączone ze wszystkimi regionami ośrodkowego układu nerwowego i regulowane przez wyższe ośrodki mózgowe, steruje czynnością hormonalną przysadki. Zawiera ośrodki łaknienia, pragnienia, termoregulacji, snu i czuwania. Podwzgórze reguluje czynność przysadki dwiema drogami: A. Drogą nerwową przekazuje neurohormony (wazopresynę i oksytocynę) aksonami neurocytów jąder nadwzrokowych i przykomorowych przez lejek do tylnego płata przysadki. B. Drogą humoralną przekazuje neurohormony (liberyny i statyny) z jąder podwzgórzowych przez lejek do przedniego płata przysadki poprzez przysadkowy układ wrotny. Wazopresyna ADH, hormon antydiuretyczny, magazynowana w tylnym płacie przysadki. Działanie: zagęszczanie moczu, hamowanie diurezy, nasilenie zwrotnego wchłaniania wody, w dużych stężeniach kurczy mięśnie gładkie naczyń krwionośnych (działa na receptor V1 mięśni gładkich naczyń krwionośnych). Bodźce ją uwalniające: zwiększenie osmolalności osocza, zmniejszenie objętości krwi krążącej i obniżenie ciśnienia tętniczego. Angiotensyna II, adrenalina, kortyzol, steroidy płciowe modulują wydzielanie wazopresyny. Oksytocyna wytwarzana w jądrach przykomorowych, szczególnie u kobiet w okresie ciąży i laktacji. Działanie kurczenie mięśni gładkich macicy podczas porodu, a także komórek mioepitelialnych przewodów w gruczołach piersiowych w czasie karmienia. Bodźcem do jej wydzielania jest drażnienie brodawek sutkowych podczas ssania. Ekspresja białka receptorowego dla oksytocyny jest związana z odpowiednim stężeniem steroidów płciowych. Czynnikiem hamującym wydzielanie oksytocyny jest wzrost stężenia katecholamin związany np. z reakcja na sytuacje stresowe. Oksytocyna wykazuje także działanie podobne do ADH, lecz jest ono znacznie słabsze. Hormony uwalniające; liberyny TRH tyreoliberyna hormon uwalniający tyreotropinę, GnRH gonadoliberyna hormon uwalniający gonadotropiny, określany także mianem LHRH luliberyna, GHRH somatoliberyna hormon uwalniający hormon wzrostu, grelina uwalnia GH i PRL, CRH kortykoliberyna hormon uwalniający kortykotropinę, VIP wazo aktywny peptyd jelitowy uwalnianie PRL. Hormony hamujące; statyny SST somatostatynę hormon hamujący uwalnianie hormonu wzrostu (także powoduje spadek stęż TSH i PRL), DA dopamina prolaktostatyna PIH hamowanie uwalniania prolaktyny, a także spadek stężenia TSH. W efekcie istniejących sprzężeń (zazwyczaj ujemnych) nieprawidłowa czynność gruczołu obwodowego może być konsekwencją uszkodzenia samego gruczołu (pierwotna niedoczynność lub nadczynność), albo wynikać z nieprawidłowej funkcji przysadki (wtórna niedoczynność lub nadczynność) lub podwzgórza (niedoczynność lub nadczynność trzeciorzędowa, zwana też centralną) Melatonina wytwarzana w szyszynce, regulowana przez cykl światło ciemność (ciemność nasila, a światło hamuje wydzielanie), małe stężenie w ciągu dnia i duże w nocy, przypisuje jej się właściwości im- 5

6 munostymulujące, wywiera silne działanie antyoksydacyjne. Receptory dla melatoniny wykryto w podwzgórzu i siatkówce oka, a w mniejszych ilościach w pozostałych częściach mózgu, w jelicie, jajnikach, naczyniach krwionośnych. Możliwe jest, że melatonina wpływa na proces dojrzewania płciowego. Postuluje się również hamujące działanie melatoniny na proliferację komórek nowotworowych. 2. Przysadka mózgowa gruczoł dokrewny o masie 0,7 g, którego funkcją jest wytwarzanie i wydzielanie hormonów. Jest ona ściśle funkcjonalnie związana z podwzgórzem. Przysadka dzieli się na trzy części: przednią, środkową i tylną. Część przednia i środkowa powstały z nabłonka wyścielającego podniebienie wtórne, natomiast część tylna powstała z podwzgórza i funkcjonalnie jest jego częścią nie wytwarza ona własnych hormonów, a jedynie magazynuje i wydziela oksytocynę i wazopresynę (hormon antydiuretyczny). Część przednia (gruczołowa) wydziela: Hormon wzrostu (GH) odpowiedzialny za rozrost organizmu, transport aminokwasów i syntezę białek, wzrost poziomu glukozy we krwi, rozkład tłuszczów zapasowych oraz zatrzymanie jonów wapniowych i fosforanowych potrzebnych do rozrostu kości Prolaktynę (PRL) u kobiet zapoczątkowuje i podtrzymuje wydzielanie mleka (laktacja), a u kobiet karmiących hamuje wydzielanie estrogenu blokując menstruację i owulację Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) wzmaga wydzielanie hormonów przez korę nadnerczy Hormon tyreotropowy (TSH) pobudza tarczycę do wydzielania trójjodotyroniny i tyroksyny, czyli pobudza metabolizm. Występuje między tymi gruczołami zasada sprzężenia zwrotnego, tzn. zwiększenie stężenia TSH powoduje zwiększenie stężenia T4 (tyroksyna) i T3 (trójjodotyronina), których zwiększenie stężenie we krwi powoduje zmniejszenie wydzielania TSH. Hormon folikulotropowy (FSH) u kobiet pobudza wzrost i dojrzewanie pęcherzyka jajnikowego oraz wydzielanie estrogenu, u mężczyzn pobudza spermatogenezę; Hormon luteinizujący (LH) u kobiet podtrzymuje jajeczkowanie i produkcję progesteronu, a u mężczyzn pobudza produkcję testosteronu Endorfiny PEA Część środkowa wydziela: Melanotropinę (MSH) pobudza komórki barwnikowe skóry do syntezy melaniny. Część tylna (nerwowa) magazynuje: Oksytocynę Wazopresynę Hormony części tylnej przysadki są syntetyzowane w okolicy podwzgórzowej przedniej. Wyróżniamy 4 grupy objawów chorób układu podwzgórzowo przysadkowego: 1. Objawy nadmiaru hormonu wydzielanego przez guz, np. choroba Cushinga 2. Objawy ucisku guza na sąsiednie struktury, np. zaburzenia łaknienia, odczuwania pragnienia, snu i czuwania 3. Objawy wypadowe niedoczynność przedniego płata przysadki objawiająca się klinicznie wtórną niedoczynnością gruczołów obwodowych, jako wynik zniszczenia przez masę guza ośrodków podwzgórzowych lub lejka bądź zniszczenia innych niż guzowe komórek przysadki. 4. Moczówka prosta zaburzenia wydzielania, transportu lub wytwarzania wazopresyny wskutek zniszczenia drogi: jądra nadwzrokowe podwzgórza lejek tylny płat przysadki Wielohormonalna niedoczynność przysadki (WNP) gdy przysadka nie wytwarza i nie wydziela wielu hormonów tropowych. 6

7 Idiopatyczna niedoczynność przysadki (INP) gdy nie udaje się ustalić przyczyny niedoboru hormonów przysadki. Podejrzenie zaburzeń funkcji przedniego płata przysadki powinno nasuwać się także w przypadku wrodzonych wad linii pośrodkowej ciała, od pozornie błahych jak duża przepuklina pępkowa, do takich wad jak rozszczep wargi czy podniebienia. W zależności od fazy rozwoju różne substancje hormonalne stają się najważniejsze (np. w okresie płodowym insulina, w pierwszych dwóch latach życia hormony tarczycy, w okresie pokwitania hormon wzrostu, steroidy płciowe. Choroby podwzgórza i tylnego płata przysadki 1. Akromegalia podwzgórzowa 2. Zespól Babińskiego Frohlicha 3. Zespół Cushinga (trzeciorzędowy) 4. Moczówka prosta (diabetes insipidus) 5. Zespół Schwartza Barttera (SIADH) 1. Akromegalia podwzgórzowa Spowodowana nadmiernym wydzielaniem GH-RH przez podwzgórze, czego efektem jest zwiększenie wydzielania GH przez przysadkę, która stymuluję wątrobę do nadmiernej produkcji insulinopodobnych czynników wzrostowych somatomedyn IGF-1, IGF-2. Czynniki te powodują nadmierny efekt tkankowy patofizjologia. Charakterystyka: Powiększenie dłoni i stóp Powiększenie części twarzowej czaszki (żuchwa, kość czołowa) Rozrost tkanek miękkich (powiększenie języka, warg, nosa) Rozrost kości Rozrost narządów wewnętrznych (przerost serca, wątroby) Bóle głowy, nadmierna potliwość Prognatyzm wysunięcie żuchwy do przodu Powiększenie przestrzeni międzyzębowych Grube rysy twarzy Zmiana barwy głosu Zmiany zwyrodnieniowe stawów U kobiet zaburzenia miesiączkowania U mężczyzn obniżenie libido i impotencja Może wystąpić mlekotok Częstsze występowanie zaburzeń tolerancji glukozy i cukrzycy U dzieci nadmiar GH GIGANTYZM Nieleczona akromegalia zwiększa ryzyko śmierci z powodu powikłań sercowo naczyniowych. Występuje nadciśnienie tętnicze, przerost mięśnia sercowego, niewydolność serca. W diagnostyce przeprowadza się badania hormonalne. Fizjologicznie: Wydzielanie GH odbywa się pulsacyjnie ze szczytem wydzielania w godzinach nocnych, a najsilniejszym stymulatorem jego wydzielania jest sen. Działanie bezpośrednie GH polega na bezpośrednim łączeniu się z receptorem błonowym na komórkach docelowych w ten sposób GH aktywuje proces lipolizy w adipocytach. Jego działanie pośrednie polega na stymulacji wytwarzania i uwalniania przez liczne tkanki, zwłaszcza wątrobę insulinopodobnego czynnika wzrostu IGF-1, za którego pośrednictwem dochodzi do syntezy białek, wzrostu mięśni 7

8 szkieletowych oraz chondrocytów w płytce wzrostowej. Niedobór wzrostu u dzieci jest objawem klinicznym przewlekłych chorób wątroby (brak IGF-1). GH działa antagonistyczne w stosunku do insuliny, czynnikiem pobudzającym jego wydzielanie jest hipoglikemia. Niedobór somatotropiny (GH) oprócz niedoboru wzrostu także jednoczesne opóźnienie dojrzewania płciowego. U małych dzieci groźne dla życia mogą być objawy napadowej hipoglikemii spowodowane brakiem antagonistycznego działania GH w stosunku do insuliny. Niedobór hormonu wzrostu w wieku dorosłym może powodować zaniki mięśniowe, tendencje do odkładania się tkanki tłuszczowej oraz szybszego rozwoju zmian miażdżycowych. 2. Zespół Babińskiego Frohlicha Otyłość Hipogonadyzm Organiczne uszkodzenie podwzgórza Otyłość + hipogonadyzm= banalny zespół tłuszczowo płciowy 3. Zespół Cushinga (trzeciorzędowy) Podwzgórze produkuje nadmierną ilość CRH, wpływając na przysadkę, która wytwarza większe ilości ACTH. Kora nadnerczy jest nadmiernie stymulowana przez ACTH, dlatego produkuję zwiększoną ilość kortyzolu patofizjologia. Chorobą Cushinga nazywamy zaburzenie, w którym do nadmiernej produkcji kortyzolu przyczynia się gruczolak przysadki, a nie zaburzenia wytwarzania CRH przez podwzgórze. Zespół Cushinga może być spowodowany także ektopowym wydzielaniem ACTH np. przez nowotwór płuca, bądź gruczolakiem lub rakiem wydzielającym kortyzol. Choroba ta może być także wynikiem przewlekłego leczenia kortykosteroidami. Typowe objawy kliniczne zespołu Cushinga to: Otłuszczenie twarzy (księżycowata twarz), karku (bawoli kark) i tułowia (otyłość typu centralnego) Zanik mięśni (zwłaszcza obręczy barkowej, biodrowej i proksymalnych części kończyn) Ścieńczenie skóry Czerwone rozstępy na skórze Może pojawić się trądzik i hirsutyzm Nadciśnienie tętnicze Nieprawidłowa tolerancja glukozy lub cukrzyca Osteoporoza Skłonności do zakażeń Powikłania sercowo naczyniowe Stany depresyjne Spadek odporności na infekcje Fizjologicznie: ACTH jest pobudzana do wydzielania przez CRH, ale także przez wazopresynę. Wydzielanie ACTH zależy od rytmu dobowego. Szczyt wydzielania występuje we wczesnych godzinach rannych. 4. Moczówka prosta (diabetes insipidus) Moczówka prosta to rzadko występujący stan chorobowy wywołany niedoborem wazopresyny (moczówka prosta centralna, neurohormonalna) albo utratą wrażliwości kanalików nerkowych na wazopresynę (moczówka prosta nerkowa) Moczówka prosta centralna 1) Objawowa skutek uszkodzenia neuronów jąder nadwzrokowych podwzgórza wytwarzających wazopresynę (moczówka prosta stała) lub uszkodzenia lejka lub tylnego płata przysadki, czyli drogi transportu i miejsca magazynowania wazopresyny (moczówka prosta przemijająca) przez guzy podwzgórza, urazy lub zespół pustego siodła. 8

9 2) Samoistna (idiopatyczna) jest wynikiem defektu genetycznego lub reakcji immunologicznej przeciwko neuronom jąder nadwzrokowych podwzgórza. Moczówka prosta nerkowa wynik defektu genetycznego receptorów wazopresynowych w nerkach V2 (występuje tylko u mężczyzn); może występować również w nabytych uszkodzeniach nerek, hiperkalcemii (np. w nadczynności przytarczyc) oraz hipokaliemii (np. w hiperaldosteronizmie pierwotnym). Obraz kliniczny: Wzmożone pragnienie (polidypsja) Wielomocz (poliuria) duża objętość rozcieńczonego moczu Wstawanie w nocy w celu oddania moczu i zaspokojenia pragnienia Ponad 4 litry moczu na dobę Leczenie podawanie desmopresyny analogu wazopresyny Bez cukromoczu Może prowadzić do hipernatremii z zagęszczenia 5. Zespół Schwartza Barttera (SIADH) Zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego jest wynikiem nadmiernego uwalniania wazopresyny z tylnego płata przysadki lub ektopowo przez inną tkankę np. przez raka owsianokomórkowego płuca. Prowadzi to do nadmiernej resorpcji wody w kanalikach nerkowych, hiperwolemii i hiponatremii z rozcieńczenia. AHD mogą wytwarzać także guzy płuc, trzustki, dwunastnicy, W chorobach nienowotworowych czynnikiem wydzielania ADH jest hipoksja np. choroby płuc Nie stwierdza się obrzęków! Prawidłowa objętość krwi krążącej Nie stwierdza się obniżonego ciśnienia tętniczego Stężenie Na w surowicy ok. 100 mmol/l jest stanem zagrożenia życia Choroby przedniego płata przysadki 1. Gigantyzm/Akromegalia 2. Choroba Cushinga 3. Karłowatość typu Larona 4. Hipogonadyzm hipogonadotropowy 5. Zespól Kallmanna 6. Hiperprolaktynemia 7. Zespół pustego siodła 8. Zespół Glińskiego Simmondsa 9. Zespół Sheehana 10. Zespół Nelsona 11. Niedoczynność wtórna tarczycy 1. Gigantyzm/ Akromegalia Gigantyzm jest to nadmierny wzrost spowodowany zwiększonym wydzielaniem hormonu wzrostu przez przysadkę, mający miejsce przed zakończeniem wzrostu kości na długość (kostnieniem chrząstek wzrostowych). Akromegalia jest to efekt zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu po zakończeniu wzrastania, powiększenie dotyczy dłoni, stóp, twarzoczaszki, języka, wątroby, śledziony i serca, ze wszystkimi tego konsekwencjami. Charakterystycznymi objawami poza wyglądem pacjenta są zlewne poty i bóle głowy (patrz akromegalia podwzgórzowa te same objawy, ale inna przyczyna) 9

10 2. Choroba Cushinga Nadmierne wydzielanie ACTH przez przysadkę doprowadza do zablokowania przez ujemne sprzężenie zwrotne wydzielania CRH przez podwzgórze, ale pobudza korę nadnerczy do wydzielania kortyzolu w zwiększonej ilości patofizjologia. Objawy pokrywają się z objawami Zespołu Cushinga omówionego w podrozdziale dotyczącym chorób podwzgórza i tylnego płata przysadki. 3. Karłowatość typu Larona Występuje u pacjentów, u których wydzielanie hormonu wzrostu jest prawidłowe, ale wątroba pozostaje niewrażliwa na pobudzanie przez GH, w efekcie stężenie IGF-1 jest bardzo niskie i ostateczny efekt wzrostowy na tkanki nie może zostać osiągnięty 4. Hipogonadyzm hipogonadotropowy Hipogonadyzm hipogonadotropowy to niedoczynność gruczołów płciowych (jąder/jajników) wtórna do niedoczynności przysadki, która nie wydziela odpowiedniej ilości LH i FSH, co z kolei może być następstwem niedoboru GnRH w podwzgórzu. Efektem jest brak dojrzewania płciowego z niedorozwojem drugorzędowych i brakiem trzeciorzędowych cech płciowych. Hipogonadyzm hipergonadotropowy to niedoczynność gruczołów płciowych pierwotna. Niskie stężenie hormonów płciowych odhamowuje produkcję Gn-RH w podwzgórzu oraz LH i FSH w przysadce, dlatego stężenie hormonów gonadotropowych jest podwyższone. 5. Zespół Kallmanna Najczęstsza postać izolowanego niedoboru gonadotropin w wyniku braku gonadoliberyny podwzgórzowej, któremu towarzyszy wrodzony brak węchu wskutek zaburzeń rozwoju węchomózgowia. Dziedziczy się w sposób recesywny związany z chromosomem X. Czasem występuje oczopląs, daltonizm, niedorozwój umysłowy i rozszczep podniebienia. Fizjologicznie: FSH i LH są podobne do TSH też składają się z podjednostek alfa i beta, przy czym podjednostka alfa jest identyczna jak w TSH. Substancjami aktywnymi w mechanizmach regulacji zwrotnej pomiędzy przysadką a gonadą są również (poza typowymi hormonami płciowymi) wydzielane w jajniku i w jądrze aktywina (działająca pobudzająco) i inhibina (działająca hamująco). Niedobór gonadotropin powoduje zaburzenia lub brak dojrzewania u dzieci, natomiast u dorosłych zanik libido, zaburzenia miesiączkowania, utratę płodności, inwolucję narządów płciowych. Inne zaburzenia: gruczolaki wydzielające gonadotropiny są bardzo rzadkie. Najczęściej nadmiar gonadotropin występuje w przypadku gruczolaków o mieszanej czynności wydzielniczej np. LH + TSH lub FSH + GH, czasem gruczolaki mogą wydzielać tylko podjednostkę alfa, która jest wspólnym elementem budowy dla LH, FSH, TSH. 6. Hiperprolaktynemia Hiperprolaktynemia to zwiększone stężenie prolaktyny we krwi. Najczęstszą przyczyną tego stanu jest gruczolak przysadki wydzielający prolaktynę (prolactinoma). Gruczolaki przysadki dzielimy na mikrogruczolaki (<1cm) i makrogruczolaki ( 1 cm). Gruczolaki przysadki stanowią 10% guzów wewnątrzczaszkowych, najczęściej występuje prolactinoma. Guz prolaktynowy wywodzi się z komórek laktotropowych przysadki Uwalniana prolaktyna prowadzi do hipogonadyzmu hiperprolaktynowego U kobiet wywołuje zespół braku miesiączki i mlekotoku U mężczyzn impotencja Jedną z przyczyn może być zahamowanie czynności dopaminergicznych neuronów podwzgórza 10

11 Dopamina łączy się z receptorami zlokalizowanym w błonie komórek laktotropowych, hamuje zarówno syntezę jak i uwalnianie PRL Neurohormonem pobudzającym wydzielanie PRL jest TRH Wysokie stęż PRL hamuje wydzielanie GnRH, nie dopuszczając do jajeczkowania Prolaktyna jest wydzielana fizjologicznie przez przedni płat przysadki, ale także przez komórki układu immunologicznego, mózg oraz łożysko Udział genu PTTG w patogenezie guza przysadki Także genu HST Obydwa geny promują angiogenezę poprzez czynniki wzrostu fibroblastów U mężczyzn ginekomastia U obu płci utrata masy kostnej! z powodu hipogonadyzmu 7. Zespół pustego siodła Obejmuje objawy rozwijające się wskutek wnikania opony pajęczej ze zbiornikiem płynu mózgowo-rdzeniowego (III komora) w obręb siodła tureckiego przy nieszczelnej przeponie siodła i zwiększonym ciśnieniu wewnątrzczaszkowym. Przyczyny pierwotnego zespołu pustego siodła 1) Wrodzona przepuklina przepony siodła 2) Brak przepony siodła Przyczyny wtórnego zespołu pustego siodła 1) Zabiegi neurochirurgiczne 2) Radioterapia 3) Udar w przebiegu dużego guza okolicy podwzgórzowo-przysadkowej 4) Regresja guza przysadki w wyniku farmakoterapii 5) Okołoskrzyżowaniowe zapalenie pajęczynówki Zbiornik płynowy uciska przysadkę i przemieszcza ją do dna siodła tureckiego, uciska lejek, a czasem również przemieszcza nerwy wzrokowe i ich skrzyżowanie. Obraz kliniczny: Umiarkowana hiperprolaktynemia wynik ucisku lejka przez zbiornik płynu mózgowo-rdzeniowego i upośledzonego transportu dopaminy do przedniego płata przysadki Niedoczynność przysadki wtórna zaburzenia transportu czynników podwzgórzowych przez lejek lub pierwotna uciśnięcie przysadki i jej zanik Moczówka prosta Objawy neurologiczne ból głowy o różnym natężeniu Objawy okulistyczne (bardzo rzadko) ubytki pola widzenia, koncentryczne zawężenie pola widzenia itd. 8. Zespół Glińskiego Simmondsa Zespół Glińskiego Simmondsa to niedoczynność przysadki rozwijająca się przewlekle w wyniku nieczynnego hormonalnie guza, uciskającego przysadkę i prowadzącego do jej niewydolności hormonalnej. 9. Zespół Sheehana Zespół Sheehana to ostra niedoczynność przysadki rozwijająca w wyniku martwicy niedokrwiennej gruczołu (udar niedokrwienny przysadki). Najczęściej w wyniku wstrząsu okołoporodowego przedni płat przysadki powiększa się dwukrotnie w trakcie ciąży, ale posiada jedynie ukrwienie wrotne (żylne) w przeciwieństwie do płata tylnego przysadki. Nagła i/lub znaczna utrata krwi podczas porodu prowadzi do niedokrwienia gruczołu i jego martwicy. Prawdopodobieństwo wystąpienia zespołu potęguje rozwój DIC w trakcie porodu lub jako jego powikłanie. W wyniku hipoprolaktynemii, pacjentka po porodzie nie ma laktacji i nie występuje u niej powrót miesiączki. 11

12 Występują także objawy wtórnej niedoczynności tarczycy i nadnerczy rozwijają się stopniowo w ciągu miesięcy. 10. Zespół Nelsona Hiperpigmentacja skóry i błon śluzowych Objawy neurologiczne Guz przysadki wydzielający ACTH, szybko rozrastający się po obustronnym usunięciu nadnerczy (adrenalektomii) U 30% osób z chorobą Cushinga poddanych obustronnej adrenalektomii dochodzi do rozrostu pozostawionego guza przysadki, na skutek zniesienia hamującego wpływu kortyzolu na komórki kortykotropowe Agresywnie rozrastający się guz przysadki prowadzi do szybko narastających zaburzeń pola widzenia i objawów neurologicznych, a duże stężenie ACTH odpowiada za charakterystyczną hiperpigmentację skóry ACTH ma fragment analogiczny do MSH dlatego zmiana pigmentacji skóry Może dojść do zniszczenia struktury siodła tureckiego 11. Niedoczynność wtórna tarczycy Zaburzenia wydzielania TSH z przysadki powodują wzrost stężenia TRH w podwzgórzu i spadek wydzielania hormonów tarczycy T3 i T4 patofizjologia. Główne objawy: Przyrost masy ciała Osłabienie, zmęczenie, zmniejszona tolerancja wysiłku Senność, ogólne spowolnienie Zmniejszenie zdolności do skupienia uwagi Zaburzenia pamięci Uczucie chłodu, łatwe marznięcie Zaparcia U kobiet ponadto zaburzenia miesiączkowania (skrócenie długości cyklu, obfite krwawienia miesięczne, niepłodność, często trudności w donoszeniu ciąży) U mężczyzn zaburzenia libido, niekiedy osłabienie wzwodu Obrzęk podskórny Suche łamliwe włosy, przerzedzenie owłosienia, wypadanie brwi Zwolnienie czynności serca Powiększenie sylwetki serca Tendencja do niskiego ciśnienia Objawy niewydolności oddechowej Ochrypły głos Może pojawić się wodobrzusze Osłabienie odruchów Obrzęk stawów Depresja Upośledzenie wzrastania lub opóźnienie dojrzewania płciowego w przypadku wystąpienia niedoczynności tarczycy w wieku rozwojowym. Źródła: Szczeklik, Zahorska, Badowska, prezentacje p. Bryla, wiedza Tomka, internety. 12

13 Patofizjologia gruczołu tarczowego Anna Kalin WOLE Powiększenie gruczołu tarczowego. Jest zawsze związane z nieprawidłową biosyntezą hormonów tarczycy. W wyniku niedoboru jodu, dochodzi do zaburzeń w biosyntezie T3 i T4, co w efekcie nasila wydzielanie TSH przez przysadkę, który oddziałując na tarczycę powoduje hipertrofię i hiperplazję komórek pęcherzykowych, czego skutkiem jest makroskopowe powiększenie narządu. Wole może wystąpić, gdy obecny jest nadmiar jodu lub niedobór jodu w organizmie, jak również, gdy spożywane są goitrogeny. Wole endemiczne: wole, które występuje u ponad 10% populacji na danym terenie. Jest ono wynikiem niedoboru jodu w diecie. Wole sporadyczne: wole, które występuje u pojedynczych osób wśród danej populacji. Jego patogeneza jest wieloczynnikowa. NADCZYNNOŚĆ PIERWOTNA TARCZYCY: NISKI POZIOM TSH Kiedy? Choroba Gravesa Basedowa Nadczynne wole guzkowe Nadczynny gruczolak tarczycy NADCZYNNOŚĆ WTÓRNA TARCZYCY: WYSOKI PO- ZIOM TSH Kiedy? Gruczolak przysadki wytwarzający TSH 13

14 INNE PRZYCZYNY NADCZYNNOŚCI TARCZYCY: Podostre ziarniniakowe zapalenie tarczycy Podostre limfocytowe zapalenie tarczycy Wole jajnika (potworniak z ektopową tarczycą) Jatrogenna (np. przedawkowanie L-tyroksyny) OBJAWY NADCZYNNOŚCI TARCZYCY: wynikają z nasilonego katabolizmu oraz wzmożonego napięcia układy współczulnego. 1. Objawy ogólne Skóra miękka, gorąca, różowa Nadmierna potliwość Utrata masy ciała 2. Objawy żołądkowo-jelitowe Wzmożona perystaltyka Biegunka przewlekła Zaburzenia wchłaniania 3. Objawy kardiologiczne Tachykardia Zaburzenia rytmu 4. Objawy nerwowo mięśniowe Drżenie rąk, głowy Skurcze mięśni Fascykulacje 5. Objawy psychiatryczne Pobudzenie Drażliwość Chwiejność emocjonalna Zaburzenia lękowe Bezsenność 6. Objawy oczne Wytrzeszcz gałek ocznych Miopatia mięśni gałkoruchowych Objawy orbitopatii tarczycowej 7. Objawy miejscowe Wole Guz szyi Utrudniony odpływ żylny z głowy Trudności w oddychaniu CHOROBA PLUMMERA Wole guzkowe toksyczne (nadczynne) spowodowane rozwojem w wolu tarczycy autonomicznych guzków, które wydzielają w nadmiarze hormony tarczycy i są niewrażliwe na TSH. Występują objawy nadczynności tarczycy. Wydzielanie hormonów przez guzki jest niezależne od TSH. Brak podłoża autoimmunologicznego. 14

15 Może wystąpić wskutek niedoboru jodu. Wole proste wole guzkowe nietoksyczne wole guzkowe toksyczne CHOROBA GRAVESA-BASEDOWA Autoimmunologiczna nadczynność tarczycy wywołana głównie wiązaniem przeciwciał przeciwko receptorom dla TSH. Dochodzi do pobudzenia czynności komórek pęcherzykowych = nadczynność tarczycy. Nadmiar hormonów nasila zaburzenia immunologiczne. Czynniki sprzyjające: Predyspozycje genetyczne Palenie tytoniu Estrogeny Występuje triada objawów: 1. Nadczynność tarczycy 2. Orbitopatia tarczycowa: receptory TSH obecne są na fibroblastach oczodołów. Działają na nie przeciwciała. Aktywacja limfocytów Th1 powoduje wydzielanie cytokin prozapalnych, które wywołują obrzęk mięśni gałkoruchowych, wzrost ciśnienia śródoczodołowego. To skutkuje wysunięciem gałek ocznych do przodu, upośledzeniem odpływu żylnego i obrzękiem powiek (niedomykalność). Aktywacja limfocytów Th2 wywołuje stłuszczenie i zwłóknienie w obrębie mięśni gałek ocznych, co upośledza ich czynność i ruchomość. Obraz kliniczny: Szerokie ustawienie gałek ocznych Wytrzeszcz gałek ocznych Objaw Kochera, Stellwaga, Graefego, Moebiusa i wiele innych. Objaw Graefego ukazanie się rąbka twardówki nad tęczówką przy ruchu gałek ocznych w dół, (bo opóźniony ruch powiek). Objaw Kochera ukazanie się rąbka twardówki nad tęczówką przy ruchu gałek ocznych w górę. Objaw Mӧbiusa zbaczanie jednej z gałek przy patrzeniu zbieżnym. Objaw Stellwaga rzadkie mruganie. 3. Dermopatia tarczycowa: obrzęk przedgoleniowy wywołany autoimmunologicznym zapaleniem skóry z aktywacją limfocytów Th1. Komórki immunokompetentne w nacieku są źródłem dużej ilości przeciwciał anty-tshr. NIEDOCZYNNOŚĆ PIERWOTNA TARCZYCY. NIEDOCZYNNOŚĆ WTÓRNA TARCZYCY. Gdy uszkodzenie gruczołu tarczowego Bo niedobór / brak wydzielania TSH (uszkodzenie przysadki) 15

16 Trzeciorzędowa niedoczynność tarczycy brak/niedobór tyreoliberyny (TRH) np. guzy podwzgórza, sarkoidoza. Przyczyny pierwotne: Poablacyjne Pierwotna idiopatyczna niedoczynność tarczycy Zapalenie Hashimoto Niedobór jodu Wrodzony defekt biosyntezy. Przyczyny wtórne: Uszkodzenie przysadki Uszkodzenie podwzgórza. OBJAWY NIEDOCZYNNOŚCI TARCZYCY: wynikają ze zwiększonego anabolizmu oraz przewagi układu przywspółczulnego. 1. OBJAWY KRETYNIZMU Niedorozwój układu kostnego Niedorozwój OUN Niski wzrost Grube rysy twarzy Przepuklina pępkowa Żółtaczka patologiczna 2. OBRZĘK ŚLUZAKOWATY GULLA Apatia Ociężałość umysłowa Depresja Otyłość Hipercholesterolemia Obniżenie perystaltyki jelit Zaparcia Wypadanie włosów Wysięki w jamach ciała Bradykardia Senność PRZEWLEKŁE LIMFOCYTOWE ZAPALENIE TARCZYCY = choroba Hashimoto Choroba autoimmunologiczna. Patogeneza: Antygen receptora TSH akt. Limfocyty T CD4+ akt. Limfocyty T CD8+ akt. Limfocyty B przekształcają się w plazmocyty produkcja przeciwciał anty TSHR. Przeciwciała BLOKUJĄ receptor TSH. Aktywne limfocyty Th mają właściwości cytotoksyczne. Niszczenie komórek pęcherzykowych tarczycy. Obecne są także przeciwciała anty-tyreoperoksydaza (anty-tpo) i tyreoglobulinie (anty-tg). 2 FAZY CHOROBY: 1. OSTRA nadczynność tarczycy. Uszkodzenie komórek pęcherzykowych uwolnienie hormonów tarczycy do krwi. 16

17 2. PRZEWLEKŁA niedoczynność tarczycy. Gdy skończą się hormony tarczycy i gruczoł nie jest zdolny do ich produkcji degeneracja narządu. Choroba może mieć podłoże genetyczne: obecność antygenów HLA-DR3 i HLA-DR5. Choroba Hashimoto zwiększa ryzyko wystąpienia chłoniaka nieziarniczego z kom. B. Stan zapalny może prowadzić do metaplazji komórek nabłonkowych tarczycy = komórki Hurthla. Zapalenie potęgowane innymi czynnikami zewnętrznymi/wewnętrznymi Prowadzi do dysplazji (stan przednowotworowy). Choroba występuje w wieku lat, razy częściej u kobiet. PODOSTRE ZIARNINIAKOWE ZAPALENIE TARCZYCY (ZAPALENIE de QUERVAIN) Występuje między lat, częściej u kobiet. Przyczyna zapalenia nie jest znana. W patogenezie brana pod uwagę infekcja wirusowa, ponieważ zwykle chorobę poprzedza infekcja górnych dróg oddechowych. Choroba jest ostra, występuje ból szyi, gorączka, rozbicie, powiększenie tarczycy i wykładniki stanu zapalnego (leukocytoza, wzrost ORB i CRP). Charakterystyczne jest samoograniczanie się choroby, stała remisja występuje po 6-8 tygodniach. Istnieje zależność między wystąpieniem tej choroby a obecnością antygenów zgodności tkankowej HLA-Bw35. (POPORODOWE) PODOSTRE LIMFOCYTOWE ZAPALENIE TARCZYCY Najczęściej występuje w następstwie ciąży. Dochodzi do zaburzeń czynności tarczycy w 1 roku po porodzie. We krwi obecne są przeciwciała anty-tpo. Może prowadzić zarówno do niedoczynności jak i do nadczynności. W większości ma przebieg samoograniczający. ZAPALENIE RIEDLA Charakteryzuje włóknienie tarczycy i struktur sąsiednich szyi, we krwi obecne są przeciwciała. Oprócz tarczycy atakuje także mięśnie, węzły chłonne, przytarczyce. Palpacyjnie gruczoł bardzo twardy. Może dojść do zwężenia tchawicy duszność. Możliwe porażenie nerwu krtaniowego wstecznego. Niedoczynność przytarczyc. 17

18 Zaburzenia przytarczyc Nadczynność: Ca 2+, fosfatazy, fosforany Niedoczynność: Ca 2+, fosfatazy, fosforany NADCZYNNOŚĆ PIERWOTNA PRZYTARCZYC Defekt komórek przytarczyc, najczęściej pourazowy są niewrażliwe na supresyjne działanie hiperkalcemii. W 80-90% spowodowana nadczynnym gruczolakiem, a w 10-20% hiperplazją przytarczyc. Oba stany można odróżnić w badaniu scyntygraficznym z użyciem radioaktywnego technetu oraz w badaniu histopatologicznym tkanki pobranej śródoperacyjnie. Za dużo PTH skutkuje: osteoliza i uwalnianie Ca do krwi wchłanianie Ca w jelitach wydalanie fosforanów z moczem Pierwotna nadczynność przytarczyc jest najczęstszą przyczyną hiperkalcemii niemej klinicznie. Choroba nowotworowa jest najczęstszą przyczyną hiperkalcemii jawnej klinicznie. NADCZYNNOŚĆ WTÓRNA PRZYTARCZYC Każda choroba/zaburzenie prowadzące do zmniejszenia stężenia Ca 2+ we krwi skutkuje kompensacyjną nadprodukcją PTH w przytarczycach. Najczęstsza przyczyna to uszkodzenie nerek, kiedy dochodzi do zmniejszenia wydalania fosforanów hiperfosfatemia hipokalcemia nadprodukcja PTH i hiperplazja przytarczyc. Uszkodzone nerki również produkują mniej kalcytriolu zmniejszone wchłanianie Ca 2+ w jelicie cienkim. Przyczyną NWP może być także mutacja inaktywująca receptora wapniowego lub blokada tego receptora przeciwciała. 18

19 NADCZYNNOŚĆ TRZECIORZĘDOWA PRZYTARCZYC Rozwija się po wtórnej nadczynności przytarczyc w wyniku przewlekłej niewydolności nerek. Ciągła stymulacja przytarczyc przez niskie stężenie wapnia powoduje ich przerost i autonomiczną nadczynność (niezależną już od stężenia wapnia). Gdy pierwotna przyczyna wtórnej nadczynności przytarczyc zostanie usunięta (np. przeszczep nerki), przytarczyce nadal (autonomicznie) będą wydzielać duże ilości PTH. Często w takiej sytuacji konieczne jest leczenie operacyjne przerośniętych gruczołów przytarczycznych. OBJAWY HIPERKALCEMII: stan podwyższonego stężenia wapnia we krwi > 11 mg/dl lub >2,75mmol/l 1. Układ moczowy: Poliuria i polidypsja Kamica nerek 2. Układ pokarmowy Zaparcia Nudności/wymioty Wrzody trawienne Zapalenie trzustki Kamica żółciowa 3. Układ sercowo-naczyniowy Nadciśnienie tętnicze Tachykardia Zaburzenia rytmu 4. Układ nerwowy Depresja Ból głowy Zaburzenia ilościowe świadomości Letarg Napady padaczkowe Osłabienie mięśni Hipotonia Wzmożone odruchy ścięgniste 19

20 NIEDOCZYNNOŚĆ PIERWOTNA PRZYTARCZYC Przyczyny: Przytarczyce usunięte lub zniszczone np. przez naświetlanie czy zwyrodnienie. Przez nowotwór lub proces autoimmunologiczny. Hipokalcemia obniżenie pobudliwości nerwów i mięśni, tężyczka, równoważniki tężyczki. NIEDOCZYNNOŚĆ WTÓRNA PRZYTARCZYC Przyczyną jest głównie hiperkalcemia PTH-niezależna. Może być też obecna mutacja aktywująca receptora PTH-1 (zespół Jansena) lub mutacja receptora wapniowego. WRODZONA OSTEODYSTROFIA ALBRIGHTA (rzekoma niedoczynność przytarczyc) Oporność (brak wrażliwości) tkanek obwodowych, szczególnie kostnej, na PTH. Stężenie PTH we krwi jest prawidłowe, a mimo to występują objawy niedoczynności przytarczyc i hipokalcemii. OBJAWY HIPOKALCEMII: stan obniżonego stężenia Ca we krwi <9mg/dl lub <2,25mmol/l 1. TĘŻYCZKA JAWNA Drętwienie i skurcze toniczne obu rąk, następnie zginaczy przedramion i ramion Skurcze mięśni twarzy i skurcze prostowników kończyn dolnych. 2. TĘŻYCZKA UTAJONA Objaw Chvostka po uderzeniu (opukiwaniu) w okolice pnia CN VII (z przodu od ujścia przewodu słuchowego zewnętrznego) obserwowany jest skurcz mięśni mimicznych twarzy. 20

21 Objaw Trousseau podczas zaciśnięcia przedramienia/ramienia mankietem ciśnieniomierza, dłoń zaciska się charakterystycznie w tzw. dłoń położnika. Objaw Lusta skurcz mm. strzałkowych i odwiedzenie stopy w odpowiedzi na uderzenie w nerw strzałkowy wspólny okolica poniżej głowy kości strzałki. Objaw Erba większa pobudliwość nerwów ruchowych na prąd galwaniczny Tężyczka po hiperwentylacji. 3. RÓWNOWAŻNIKI TĘŻYCZKI Skurcz powiek Światłowstręt Podwójne widzenie Skurcz mm. krtani Skurcz oskrzeli (napad astmy) Skurcz tętnic wieńcowych (dławica piersiowa) Skurcz tętnic krezkowych (dławica brzuszna) Skurcz tętnic obwodowych (rzekomy zespół Raunauda) Skurcz tętnic mózgowych (napad migreny) 21

22 Patofizjologia kory nadnerczy Agnieszka Gniadek I. FIZJOLOGIA KORY NADENRCZY 1. GLIKOKORTYKOSTEROIDY: KOR- TYZOL I KORTYZON PODWZGÓRZE: kortykoliberyna CRF 2. MINERALOKORTYKOSTEROIDY: ALDOSTERON I DEOKSYKORTY- KOSTERON PRZYSADKA: adrenokortykotropina ACTH (gł. Pobudzenie kortyzolu przez ACTH) 3. ANDOROGENY: DEHYDROEPIAN- DROSTERON (DHEA), ANDRO- STENDION, TESTOSTERON KORA NADNERCZY WARSTWA KŁĘBKOWATA aldosteron WARSTWA PASMOWATA kortyzol i kortyzon WARSTWA SIATKOWATA androgeny a. KORTYZOL (GLIKOKORTYKOSTEROIDY) Miejsce produkcji: warstwa pasmowata kory nadnerczy Wydzielanie ma charakter impulsów zależy od ACTH, max. W godzinach rannych We krwi białko nośnikowe TRANSKORTYNA (α2-globulina); 90-95% związanych z transkortyną a pozostała część to wolny kortyzol Tylko wolny kortyzol wywiera efekty biologiczne dyfuzja przez błonę receptor cytoplazmatyczny b. ALDOSTERON (MINERALOKORTYKOSTEROIDY) Miejsce produkcji: warstwa kłębkowata Deoksykortykosteron powstaje zarówno w warstwie kłębkowatej jak i pasmowatej produkcję aldosteronu stymulują ANGIOTENSYNA II i jony potasowe c. ANDROGENY NADNERCZOWE Miejsce produkcji: jajniki, jądra, nadnercza (warstwa siatkowata), konwersja obwodowa prekursorów Najsilniejsze działanie androgenne wykazują DHEA i testosteron U mężczyzn i u kobiet z nadnerczy wydzielane są DHEA, androstendion i testosteron DHEA i androstendion produkowane są w warstwie siatkowatej II. PATOFIZJOLOGIA KORY NADNERCZA 22 1) NIEWYDOLNOŚĆ KORY NADNERCZY A. PIERWOTNA NIEDOCZYNNOŚĆ NADNERCZY Przewlekła pierwotna niewydolność kory nadnerczy-choroba Addisona Ostra pierwotna niewydolność kory nadnerczy

23 B. WTÓRNA NIEDOCZYNNOŚĆ NADNERCZY (niedobór ACTH lub CRH) Gruczolaki przysadki Zespół Sheehana PIERWOTNA NIEDOCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY (CHOROBA ADDISONA) = CISAWICA Pierwotna patologia kory nadnerczy prowadzi do niedoboru hormonów głównie kortyzolu, co daje zespół objawów klinicznych Patogeneza: 1. Autoimmunizacja obecnie 70-90% przypadków. Rolę autoantygenów spełniają enzymy: 21-hydroksylaza lub rzadziej 17-hydroksylaza 2. Gruźlica 3. Grzybice (histoplazmoza, kryptokokoza) 4. AIDS (zakażenia towarzyszące AIDS np. CMV = cytomegalowirus) 5. Nowotwory 6. Zaburzenia metaboliczne np. hemochromatoza, skrobiawica 7. Polekowe zmniejszenie syntezy hormonów KN 8. Stan po krwotoku do obu nadnerczy 9. Może być składową zespołów autoimmunologicznych zaburzeń wielogruczołowcyh: ZESPÓŁ SCHMIDTA zapalenie tarczycy typu Hashimoto, cukrzyca typu I ZESPÓŁ BLIZZARDAniedoczynność przytarczyc, bielactwo, grzybica błon śluzowych Objawy kliniczne: zazwyczaj ujawniają się dopiero wtedy, gdy 90% kory obu nadnerczy ulegnie zniszczeniu Stałe osłabienie, łatwa męczliwość, chudnięcie, brak apetytu, biegunki Nadmiar ACTH oraz melanotropiny MSH prowadzi do przebarwień skóry i błon śluzowych: łokcie, linie zgięć na dłoniach i grzbiecie rąk, otoczki brodawek sutkowych, błona śluzowa jamy ustnej Mało mineralokortykosterodiów, (bo należy pamiętać, że nie tylko poziom kortyzolu spada przy PIERWOT- NEJ niedoczynności kory nadnerczy)hiperkaliemia, hiponatremia, spadek objętości krwi, niskie ciśnienie Możliwa hipoglikemia, hipotensja ortostatyczna W badaniu laboratoryjnym: spadek stężenia kortyzolu a wzrost ACTH we krwi WTÓRNA NIEDOCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY Zespół objawów klinicznych wywołanych długotrwałym niedoborem hormonów kory nadnerczy wskutek niedoboru ACTH Patogeneza: Przewlekła steroidoterapia (hamowanie zwrotne ACTH), guzy przysadki, martwica poporodowa = zespół Sheehana 1 1 Zespół Sheehana niedobór hormonów przedniego płata przysadki mózgowej w wyniku martwicy wywołanej przez krwotok i wstrząs hipowolemiczny podczas lub po porodzie. Jest to rzadkie powikłanie ciąży, mające miejsce jedynie po znacznej utracie krwi. W czasie ciąży fizjologicznie dochodzi do dwukrotnego powiększenia przedniego płata przysadki, co powoduje jego względne niedotlenienie, tak że jego komórki stają się bardziej wrażliwe na ewentualne niedobory krwi (rozrost w innych narządach np. sutków, macicy jest wyrównywany zwiększonym dopływem krwi). Nadmierna utrata krwi podczas porodu powoduje ogniska martwicy (zawał) w przednim płacie przysadki. Znaczenie ma również to, że obwodowa część przysadki jest unaczyniona przez niskociśnieniową sieć naczyń włosowatych zaopatrywaną przez naczynia kapilarne (dawniej zwane żyłami 23

24 OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ KORY NADNERCZY = PRZEŁOM NADNERCZOWY Zespół objawów klinicznych wywołanych nagłym, znacznym niedoborem kortyzolu, stanowiący zagrożenie życia. Patogeneza: Może wystąpić w przebiegu: 1. W przebiegu przewlekłej niedoczynności KN w sytuacjach stresowych 2. W następstwie uszkodzenia zdrowych nadnerczy przez uraz, wylew krwi w zespole DIC lub u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo, u pacjentów z zespołem Waterhouse a-friderichsena 2 Obraz kliniczny: Bardzo znaczne osłabienie, zaburzenia świadomości, wymioty, spadek ciśnienia, tachykardia, wstrząs. 2) NADCZYNNOŚĆ KORY NADNERCZY NADMIAR GLIKOKORTYKOSTEROIDÓW: zespół Cushinga NADMIAR MINERALOKORTYKOSTEREOIDÓW: hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny NADMIAR ANDROGENÓW: hirsutyzm i wirylizacja ZESPÓŁ CUSHINGA = hiperkortyzolemia NIEZALEŻNY OD ACTH TJ. PIERWOTNA NADCZYN- NOŚĆ NADNERCZY autonomiczny guz lub mnogie guzy KN (gruczolak, rak) zmiany rozrostowe nadnerczy Objawy kliniczne: ENDOGENNY ZALEŻNY OD ACTH TJ. WTÓRNA NADCZYNNOŚĆ NADNERCZY postać przysadkowa (nadmierne wytwarzanie ACTH przez przysadkę- choroba Cushinga) zespół ektopowego wydzielania ACTH przez guz poza przysadką zespół ektopowego wydzielania CRH EGZOGENNY SPOWODOWANY LEKAMI GLI- KOKORTYKOSTEROIDOWYMI wrotnymi) i stąd łatwiej dochodzi do niedokrwienia (inne narządy również ulegają przerostowi, ale są zaopatrywane układem wysokociśnieniowym). 2 Zespół Waterhouse a-friderichsena- zespół objawów spowodowanych masywnym, zazwyczaj obustronnym krwotokiem do nadnerczy w przebiegu posocznicy, najczęściej wywołanej przez Neisseria meningitidis. 24

25 1. Otyłość typu centralnego, otłuszczenie tułowia i karku ( byczy garb, bawoli kark ) 2. Twarz zaokrąglona księżycowata twarz 3. Szerokie czerwone rozstępy na skórze brzucha, bioder, sutków, ud (pękanie włókien sprężystych) 4. Ścieńczenie skóry 5. Zaniki mięśni kończyn i tułowia 6. Hiperglikemia, glikozuria i polidypsja 7. Rozwój osteoporozy wskutek resorpcji kości, ujemny bilans wapniowy 8. Zwiększone pragnienie i wielomocz 9. Skłonność do zakażeń, infekcji itp., Co wynika z tego, że glikokortykosteroidy osłabiają reakcję immunologiczną 10. Nadciśnienie tętnicze 11. Chwiejność emocjonalna, skłonność do depresji/euforii 12. Osłabienie potencji u mężczyzn a u kobiet skąpe miesiączki lub wtórny brak miesiączki (w następstwie hamowania wydzielania GnRH i LH oraz FSH) 13. Objawy choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy 14. Objawy wtórnej niedoczynności tarczycy wskutek zahamowania wydzielania TRH i TSH Badania laboratoryjne: Test laboratoryjny Guz przysadki Guz ektopowy (POZA PRZYSADKĄ) Nadnerczowy zespół Cushinga tj. niezależny od ACTH Poziom kortyzolu PODWYŻSZONY PODWYŻSZONY PODWYŻSZONY Poziom ACTH PODWYŻSZONY PODWYŻSZONY OBNIŻONY Steroidy w moczu po małej dawce deksametazonu BEZ ZMIAN BEZ ZMIAN BEZ ZMIAN Steroidy w moczu po dużej dawce deksametazonu OBNIŻONY BEZ ZMIAN BEZ ZMIAN Objaśnienie: 1) W przysadkowym z. Cushinga stężenie ACTH podwyższone i da się go obniżyć małą dawką deksametazonu nie następuje redukcja wydalania z moczem 17-hydroksykortykosteroidów. Dopiero wysoka dawka deksametazonu powoduje spadek ACTH a tym samym spadek wydalania steroidów z moczem. 2) W ektopowym wydzielaniu ACTH podwyższone ACTH, ale wydzielanie to nie reaguje na niskie i wysokie dawki egzogennie podawanego deksametazonu 3) W z. Cushinga wywołanym przez guz nadnerczy stężenie ACTH jest niskie wskutek hamowania zwrotnego przysadki (wydzielany autonomicznie gł. Kortyzol hamuje wydzielanie ACTH przez zdrową przysadkę). Podanie deksametazonu zarówno w małej jak i dużej dawce nie może zahamować wytwarzania i wydalania kortyzolu. HIPERALDOSTERONIZM PIERWOTNY = ZESPÓŁ CONNA Zaburzenie cechujące się nieodpowiednio dużym wydzielaniem aldosteronu, które jest względnie niezależne od układu RAA. 25

26 Patogeneza: 1) Jednostronny lub obustronny rozrost kory nadnerczy 2) Gruczolak nadnercza wydzielający aldosteron (30-50% przypadków) 3) Hiperaldosteronizm rodzinny typu I i typu II 4) Rak kory nadnerczy wydzielający aldosteron 5) Ektopowe wytwarzanie aldosteronu Mechanizm: za dużo ALDOSTERONU wzrost wchłaniania zwrotnego Na+ i wydalanie K+ i H+ (zatrzymanie sodu w organiźmie, początkowo hiperwolemia) skurcz i uszkodzenie naczyń nadciśnienie tętnicze Objawy kliniczne: 1) Nadciśnienie tętnicze 2) Osłabienie mięśniowe, wielomocz, wzmożone pragnienie 3) Hipokaliemia + zwiększone wydalanie potasu z moczem 4) Hipernatremia 5) Zasadowica metaboliczna 6) ARO (aktywność reninowa osocza) obniżona! HIPERALDOSTERONIZM WTÓRNY Wydzielanie aldosteronu następuje w odpowiedzi na długotrwałe i nadmierne pobudzanie układu RAA, co wyraża się zwiększonym ARO i zwiększonym stężeniem angiotensyny II. Patogeneza: 1) Utrata sodu 2) Hipowolemia 3) Spożywanie zbyt dużych dawek leków przeczyszczających i moczopędnych 4) Niewydolność serca, zawał serca 5) Zespół nerczycowy 6) Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne (nasilenie syntezy angiotensynogenu) Objawy kliniczne: Podwyższone stężenie reniny w osoczu w sytuacjach: Obniżonej perfuzji nerek (miażdżyca tętniczek nerkowych, zwężenie tętnicy nerkowej) Tętniczej hipowolemii i obrzęku Ciąży (estrogeny stymulują wzrost substratu reniny) 26

27 HIRSUTYZM I WIRYLIZACJA HIRSUTYZM: występowanie u kobiet nadmiernej ilości włosów w miejscach takich jak: warga górna, klatka piersiowa, wewnętrzne powierzchnie ud, plecy i brzuch, pojawia się męski typ owłosienia WIRYLIZACJA: zespół objawów związany z wyraźniejszym nadmiarem androgenów u kobiet, poza hirsutyzmem występuje: powiększenie łechtaczki, zmniejszenie piersi i macicy, obniżenie głosu, wzrost masy mięśniowej, trądzik, łysienie typu męskiego Przyczyny hirsutyzmu: 1) Choroby jajników np. zespół policystycznych jajników 2) Choroby nadnerczy np. guz nadnerczy produkujący androgeny 3) Hiperprolaktynemia 4) Hirsutyzm idiopatyczny Obraz kliniczny: 1. Okres przedpokwitaniowy: 2. Chłopcy: powiększenie narządów płciowych i przyrost masy mięśniowej Dziewczynki: hirsutyzm, trądzik, powiększenie łechtaczki Okres pokwitania: u dziewczynek wtórny brak miesiączki 3. U kobiet: hirsutyzm, wirylizacja, nieregularne miesiączki, bezpłodność 4. U mężczyzn: upośledzona spermatogeneza WRODZONY PRZEROST NADNERCZY Grupa autosomalnych i recesywnych zaburzeń, z których każde ma charakterystyczne dziedziczne uszkodzenie enzymu uczestniczącego w biosyntezie kortyzolu. NIEDOBÓR KORTYZOLU BRAK HAMOWANIA ZWROTNEGO PRZYSADKI STAŁE NADMIERNE WYDZIELA- NIE ACTH STYMULACJA KORY NADNERCZY PRZEROST KORY NADNERCZY UKIERUNKOWANIE TORU METABOLICZNEGO NA PRODUKCJĘ ANDROGENÓW (ponadto następuje wzrost steroidowych prekursorów kortyzolu, z których wiele ma właściwości wirylizacyjne) Najczęstszym enzymatycznym defektem jest niedobór 21-hydroksylazy, ale możliwy jest także niedobór 17-hydroksylazy 27

28 NIEDOBÓR 21-HYDROKSYLAZY Jest to spowodowane mutacją genu CYP21 i charakteryzuje się nadmiernym wydzielaniem androgenów nadnerczowych z niedoborem kortyzolu. Niedobór enzymu zahamowanie syntezy kortyzolu i aldosteronu niedobór kortyzolu stymulacja przysadki do produkcji ACTH i pobudzenie czynności nadnerczy przekierowanie szlaku przemian na produkcję androgenów (DHEA, androstendion i testosteron) Postać klasyczna z utratą soli hiponatremia, odwodnienie, hiperkaliemia, kwasica metaboliczna, wstrząs i śmierć, ujawnia się w okresie życia płodowego Postać klasyczna bez utraty soli objawy kliniczne zależą od niedoboru kortyzolu i nadmiaru androgenów a więc u kobiet wirylizacja, pseudohermafrodytyzm u niemowląt, rzadkie miesiączki, hirsutyzm a u mężczyzn powiększenie zewnętrznych narządów płciowych, przedwczesne dojrzewanie a u starszych oligospermia. Patofizjologia rdzenia nadnerczy Agnieszka Gniadek GUZ CHROMOCHŁONNY (pheochromocytoma) = nowotwór 10 % Jest to nowotwór rozwijający się z komórek chromochłonnych, które podobnie jak nienowotworowe odpowiedniki syntetyzują i uwalniają katecholaminy Istotą choroby jest nadmierne wytwarzanie katecholamin (adrenalina, noradrenalina), które są rozkładane do kwasu wanilinomigdałowego (VMA) i wydalane z moczem. W przypadkach sporadycznych, guz wydziela więcej noradrenaliny niż adrenaliny (NA > A), natomiast w przypadkach rodzinnych jest odwrotnie (A > NA). 10% jest związane z rodzinnie występującymi zespołami (MEN2A, MEN2B, neurofibromatoza typu 1, choroba von Hippela-Lindaua, zespół Sturge a-webera) 10% guzów jest zlokalizowanych pozanadnerczowo (narząd Zuckerkandla) 10% występuje obustronnie 10% jest złośliwych 10% dotyczy dzieci 10% nawraca po resekcji 10% występuje mnogo 10% pacjentów ma rozpoznane nadciśnienie tętnicze 10% guzów wykrywa się przypadkowo (incydentalnie) Objawy kliniczne: Klasyczna triada objawów pheochromocytoma to 3P: Pain (ból głowy) Perspiration (pocenie się) Palpitations (kołatanie serca) Poza tym (5P): Pressure (nadciśnienie tętnicze) Pallor (bladość) 28

29 Oddziaływanie katecholamin na receptory adrenergiczne: α1 skurcz naczyń, rozkurcz mięśniówki jelit, skurcz pęcherza moczowego, rozkurcz m. zwieracza źrenicy α2 agregacja płytek krwi, skurcz naczyń, spadek wydzielania insuliny β1 wzrost częstości i siły skurczów mięśnia sercowego, nasilenie lipolizy, wzrost wydzielania reniny β2 rozkurcz naczyń, rozszerzenie oskrzeli, nasilenie glikogenolizy β3 nasilenie lipolizy, termoregulacja przez rozkład brunatnej tkanki tłuszczowej z uwalnianiem ciepła ZESPOŁY MNOGIEJ GRUCZOLAKOWATOŚCI WEWNĄTRZWYDZIELNICZEJ (MEN) To grupa chorób dziedzicznych powodujących zmiany rozrostowe (hiperplazje, gruczolaki) licznych narządów dokrewnych. Charakterystyczne cechy: a. Nowotwory te występują w młodszym wieku niż nowotwory sporadyczne b. Rozwijają się w wielu narządach dokrewnych, synchronicznie lub metachronicznie tj. niezależnie od siebie c. Guzy te są często wieloogniskowe d. Zwykle poprzedzone bezobjawowym stadium hiperplazji endokrynnej obejmującej komórki, z których się wywodzi nowotwór e. Bardziej agresywne i dają wznowy MEN 1 MEN 2A = ZESPÓŁ SIPPLE A MEN 2 B= ZESPÓŁ WILLIAMA Dziedziczony autosomalnie dominująco najczęściej zajęte narządy to: Zajęte narządy: Gen MEN1 znajduje się na TARCZYCA (rak rdzeniasty TARCZYCA w 100%, rak rdzeniasty chromosomie 11q13 tarczycy), RDZEŃ NADNER- tarczycy gen MEN1 jest genem supresorowym CZY(guz chromochłonny), nowotworu, jego utrata sprzyja proliferacji PRZYTARCZYCE(pierwotna nadczynność przytarczyc) RDZEŃ NADNERCZY (Adrenal medulla) w 50%, guz chromotworu kom. I powstaniu nowo- dziedziczony autosomalnie chłonny (pheochromocy- zajęte narządy: PRZYTARdominująco protooknkogen RET 10q11 toma) CZYCE, TRZUSTKA, PRZY- znajduje się na chromosomie NEUROFIBROMATOZA SADKA (tzw. 3P=parathyroid, pancreas, pituitary) Nerwiakowłókniaki, nerwiaki podśluzówkowe warg i języka MARFANOIDALNA WETKA SYL- 29

30 DZIAŁANIE KORTYZOLU MOLEKU- LARNE Regulacja i aktywacja transkrypcji danych genów i modyfikacje potranskrypcyjne NA GOSP. WODNO-ELEKTR. pobudza glukoneogenezę w wątrobie synteza glikogenu w wątrobiepowstaje zapas łatwo dostępnej glukozy zmniejsza zużycie glukozy w tkankach obwodowych np. mięśnie, tk, tł. ZWIĘKSZA SIĘ PULA GLUKOZY WYKORZYSTYWA- NEJ PRZEZ NA- RZĄDY NADMIAR KORTYZOLU CUKRZYCA STER- DYOWA!!! NA GOSP. BIAŁKOWĄ rozpad białek w tk. Obwodowych (gł. Mięśnie) pobudzenie syntezy białek w wątrobie NADMIAR KORTY- ZOLU PRO- WADZI DO ZANIKU MIĘŚNI I ROZSTĘ- PÓW SKÓRY!!! NA GOSP. TŁUSZ- CZOWĄ rozpad tłuszczów pobudzanie łaknienia (rozwój otyłości) NA GOSP. ELEKTRO- LIT. Wzrost wchłaniania zwrotnego Na + Wydalanie K + NA UKŁAD IMMUNO. Apoptoza limfocytów T hamowanie migracji leukocytów spadek produkcji cytokin prozapalnych, chemokin itp. hamowanie proliferacji limfocytów T i B DZIAŁANIE NARZĄDOWE tkanka kostna: spadek masy kostnej, osteoporoza Spadek wchłaniania Ca układ krążenia: wzrost objętości wyrzutowej i wzrost napięcia ścian naczyń żołądek: spadek produkcji śluzu, większa wrażliwość ściany żołądka na HCl upośledzenie funkcji gruczołów płciowych DZIAŁANIE ALDOSTERONU + angiotensyna II, jony potasu, dodatkowo: ACTH, β-endorfina, endotelina, wazopresyna - ANP (przedsionkowy peptyd natriuretyczny), dopamina, somatostatyna, NO Receptory mineralokortykosteroidowe: nerki, ślinianki przyuszne, jelito grube, naczynia krwionośne, mózg, serce Nie są one selektywne! Może się z nimi wiązać też kortyzol. Receptory chronione są przed tym poprzez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu, 2 która katalizuje przemianę kortyzolu w kortyzon (kortyzon nie ma właściwości wiązania się z receptorami mineralokortykosteroidowymi) Pobudza wchłanianie zwrotne Na + a wydalanie K + i H+ w dystalnej cz. Nefronu Powoduje przerost, przebudowę i włóknienie serca Upośledza czynność śródbłonka 30

31 Patofizjologia układu wewnątrzwydzielniczego trzustki Trzustka podstawy Wojciech Malchrzak Trzustka spełnia w organizmie człowieka dwojaką rolę: jej część zewnątrzwydzielnicza powiązana z układem pokarmowym umożliwia trawienie, a jej część wewnątrzwydzielnicza jest traktowana, jako część złożonego układu hormonalnego, w tym przypadku regulującego głównie metabolizm. Około 75% części wewnątrzwydzielniczej (wysp Langerhansa stanowiących ok. 1-2% całej trzustki) tworzą komórki beta wydzielające insulinę, 20% komórki alfa wydzielające glukagon, 5% to komórki delta wydzielające somatostatynę (SRIF) oraz komórki PP (lub F) wydzielające (poli)peptyd trzustkowy (PP). Badanie biochemiczne diagnostyczne Bezpośredni pomiar glukozy we krwi (glikemia) prawidłowe stężenie we krwi żylnej na czczo wynosi 4,0-5,5 mmol/l (72-99 mg/dl). Obniżone stężenie glukozy we krwi to hipoglikemia, podwyższone hiperglikemia. Stan przedcukrzycowy mg/dl, cukrzyca 126 mg/dl Hemoglobina glikowana (HbA1c) średni poziom glukozy krwi w ciągu ostatnich trzech miesięcy (czas życia erytrocytów) bada się odsetek hemoglobiny glikowanej w całkowitej hemoglobinie. Prawidłowo poniżej 5,7%. Stan przedcukrzycowy 5,7-6,4%, cukrzyca 6,5% Fruktozamina średni poziom glukozy we krwi w ciągu ostatnich trzech tygodni. Fruktozamina to produkt glikacji albuminy. Trzy tygodnie to jej czas półtrwania. Glikozuria po przekroczeniu progu nerkowego glukoza pojawia się w moczu Ciała ketonowe wskazują na ketozę lub kwasicę ketonową i występują w niewyrównanej cukrzycy lub też podczas odchudzania, głodzenia, wymiotach, nadużyciach alkoholu czy po hipoglikemii. Insulina na czczo pmol/l (6-25 mj.m./l) służy rozpoznawaniu insulinooporności lub guza wydzielającego insulinę (insulinoma) Peptyd C powstaje podczas produkcji insuliny wskazuje na jej endogenną produkcję Przeciwciała przeciwwyspowe badanie podłoża cukrzycy typu I Próby czynnościowe pozwalają za ustalenie, w którym miejscu występuje zaburzenie metaboliczne: o Doustny test tolerancji glukozy po 2h od podania 75 g glukozy jej poziom powinien być niższy niż 140 mg/dl. Stan przedcukrzycowy mg/dl, cukrzyca 200 mg/dl o Dożylny test obciążenia glukozą o Ocena wrażliwości na insulinę Podstawy biochemiczne Glukoza jest zużywania w głównie trzech procesach: glikolizie (GL), glikogenogenezie (GGG) i szlaku pentozoforforanowym (SP). Insulina pobudza działanie enzymów takich jak glukokinaza (GL), fosfofruktokinaza (GL), kinaza pirogronianowa (GL), syntetaza glikogenowa (GGG) i tym samym nasila usuwanie glukozy. Glukoza endogenna tworzona jest przede wszystkim podczas glikogenolizy (GGL) oraz glukoneogenezy (GNG). Insulina hamuje działanie fosforylazy glikogenowej (GGL) oraz karboksykinazy fosfoenolopirogronianowej (GNG). W każdym przypadku glukagon działa przeciwnie. Definicja Cukrzyca to grupa chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania lub działania insuliny. Przewlekła hiperglikemia skutkuje uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością narządów (oczy, nerki, nerwy, serce, naczynia krwionośne). Podstawowy podział 1. Cukrzyca typu 1 (zniszczenie komórek B; proces immunologiczny lub idiopatyczna) 2. Cukrzyca typu 2 (rozwijająca się insulinooporność, potem defekt jej wydzielania) 31

32 3. Cukrzyca o znanej etiologii: Defekty genetyczne komórek B (MODY) Defekty genetyczne działania insuliny (np. receptora insulinowego 3 insulinooporność typu A) Choroby części zewnątrzwydzielniczej (zapalenie, uraz, nowotwór, mukowiscydoza) Endokrynopatie (akromegalia, z. Cushinga, glucagonoma, pheochromocytoma, hipertyreoza) Leki (Vacor trutka na szczury, pentamidyna, kwas nikotynowy, glikokortykosteroidy) Zakażenia (różyczka wrodzona, cytomegalia) Procesy immunologiczne (zespół uogólnionej sztywności, przeciwciała przeciw receptorowi insulinowemu insulinooporność typu B) Zespoły genetyczne czasem związane z cukrzycą (z. Downa, z. Klinefeltera, z. Turnera) 4. Cukrzyca ciężarnych Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 1 zwana insulinozależną występuje najczęściej u osób poniżej 35 roku życia. Wynika z najczęściej autoimmunologicznego zniszczenia komórek B wysp Langerhansa, co w konsekwencji doprowadza do braku insuliny. Stanowi ona około 10% chorych na cukrzycę. Jej główne objawy to polidypsja (nadmierne pragnienie), poliuria (nadmierne wydalanie moczu), polifagia (nadmierne łaknienie) i kwasica ketonowa (zakwaszenie spowodowane nadmierną ilością ciał ketonowych). Istnieje związek cukrzycy typu 1 z genami, jednak jest on równy z czynnikami środowiskowymi. Najsilniejszy związek wykazuje locus IDDM1, który odpowiada za prezentacje autoantygenów limfocytom T geny te należą do MHC klasy II i odpowiadają za 45% podatności na chorobę. Limfocyty innych organizmów (ludzi, bobrów, wydr, żubrów i innych zwierząt) przeniesione na zdrową osobę mogę powodować cukrzycę typu % chorych ma też inne choroby autoimmunologiczne (np. chorobę Hashimoto, celiakię, chorobę Gravesa-Basedowa, chorobę Addisona). Aby wystąpiły pierwsze objawy cukrzycy typu 1 musi zadziałać tzw. trigger, czyli czynnik wyzwalający. Mogą nimi być np. bakterie, wirusy (różyczki, Coxackie B, cytomegalii, retrowirusy, świnki, odry, Epsteina-Barra) lub składniki pokarmowe (białka mleka krowiego podobieństwo β-kazeiny i laktoglobuliny do antygenów komórek B; białka zbóż gliadyna zwiększa ryzyko wystąpienia celiakii u osób z cukrzycą typu 1). Białka wirusów mają podobną sekwencję aminokwasową do białek komórek B trzustki i zachodzi zjawisko mimikry molekularnej układ odpornościowy myli się uznając własne antygeny za obce. Czynnik wyzwalający wywołuję reakcję zapalną w wyspach trzustki (insulitis). W krwi pojawiają się przeciwciała przeciwwyspowe (ICA), przeciwinsulinowe (IAA), przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego (anty-gad) lub przeciwko białkowej fosfatazie tyrozynowe na długo przed wystąpieniem objawów. Komórki B uwalniają swoje antygeny, które po przetworzeniu w makrofagach, są prezentowane limfocytom T, które to wywołują odpowiedź immunologiczną humoralną i komórkową. Wszystko to prowadzi do uwalniania toksycznych dla komórek B wolnych rodników oraz tlenku azotu, co prowadzi do ich całkowitego zniszczenia, czego wyrazem diagnostycznym jest całkowity brak peptydu C w surowicy. Objawy cukrzycy typu 1 zależą od tempa niszczenia komórek B. Zwykle najpierw występuje kwasica i śpiączka oraz wahania glikemii w szerokim zakresie. U dorosłych objawy nie pojawiają się tak gwałtownie jak u dzieci. Cukrzyca typu 2 Patomechanizm cukrzycy typu 2 również zależy od czynników genetycznych jak i środowiskowych, jednak tutaj ich udział nie jest jednakowy większe znaczenie mają czynniki genetyczne. Obecnie przypuszcza się, że dziedziczenie wielogenowe ma wpływ na cukrzyce typu 2, ale nie ustalono jakie to geny. Pomijając cukrzycę MODY, przypuszcza się, że wpływać na zaburzenia wydzielania insuliny mogą gen transportera glukozy GLUT2, kanałów potasowych, receptorów sulfonylomocznika, kanałów wapniowych i całej kaskady wewnątrzkomórkowej przemiany wapnia np. kalmoduliny, a także białek strukturalnych ziarnistości wydzielających insulinę. Także 3 Tak, to ten z egzaminu z biochemii^^ 32

33 wysokie stężenie białka UCP2 obniża odpowiedź komórek B na stymulację glukozą. Poza tym w początkowej fazie cukrzycy występuje hiperinsulinemia, co indukuje odkładanie amyloidu i wzmaga oporność na glukozę. Za insulinooporność prócz defektu receptora insulinowego mogą odpowiadać geny kodujące białka postreceptorowe: substraty receptora insulinowego, kinazy białkowe, kinazy serynowe, transportery glukozy. Najwięcej danych jest o genie kalpainy, receptora witaminy D oraz receptora aktywowanego proliferatorami peroksysomów typu gamma (PPAR-γ wpływa na ekspresję rezystyny, niektóre leki hamują ten receptor i są stosowane w cukrzycy). Istnieje również wpływ genów czynników wydzielanych przez tkankę tłuszczową: adiponektyna, rezystyna, TNF-α). Czynniki środowiskowe to: Otyłość brzuszna najistotniejszy czynnik nabyty. Zagrożenie wystąpienia cukrzycy typu 2 nasila się wraz ze zwiększaniem BMI (wskaźnik masy ciała) oraz WHR (stosunku obwodu talii i bioder). Otyłość wiąże się z rozrostem tkanki tłuszczowej, której nadmiar powoduje podwyższoną produkcję wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększenie oksydacji tłuszczów w mięśniach i wątrobie (hamuje to metabolizm glukozy przez hamowanie heksokinazy), co przekłada się na kompensacyjny wzrost wydzielania insuliny. Zwiększone jej wydzielanie może szybko doprowadzić do wyczerpania rezerw komórek B i w konsekwencji do załamania metabolizmu glukozy. Ponadto nadmiar tkanki tłuszczowej zwiększa produkcję leptyny (zmniejsza insulinooporność jej działanie nie jest zbyt silne), rezystyny (nasila insulinooporność) i TNF-α (nasila insulinooporność w mięśniach i w wątrobie poprzez wpływ na postreceptorowe szlaki sygnałowe), a zmniejsza adiponektyny, a także pobudza układ adrenergiczny. Mała aktywność fizyczna sprzyja rozwojowi otyłości, a także hamuje utlenianie glukozy, zmniejsza aktywność jej komórkowych transporterów i nasila produkcję wolnych kwasów tłuszczowych. Zaburzenia gospodarki węglowodanowej często występują przed pojawieniem się pełnoobjawowej cukrzycy. Czynniki ryzyka takie jak cukrzyca w rodzinie; grupa o zwiększonej zachorowalności na cukrzycę; przebyta cukrzyca ciężarnych; kobiety, które urodziły dziecko o masie ciała powyżej 4 kg; nadciśnienie tętnicze; obniżone stężenie HDL lub podwyższone stężenie trójglicerydów we krwi; zespół wielotorbielowatych jajników; choroby układu krążenia. Przebieg cukrzycy typu 2 jest bardzo dynamiczny. Początkowo obniżona wrażliwość na insulinę jest kompensowana jej zwiększonym wydzielaniem. Jeżeli wraz z czynnikami środowiskowymi występują również genetyczne zaburzenia wydzielania insuliny, to objawy pojawiają się bardzo szybko. Wysoka sprawność komórek B, a tym samym długo utrzymująca się hiperinsulinemia sprzyja rozwojowi miażdżycy. Po pewnym (czasem bardzo długim) czasie zaczyna brakować insuliny i należy wtedy rozpocząć insulinoterapię. Rozpoznawanie Cukrzycę można rozpoznać w trzech przypadkach Przygodna glikemia 11,1 mmol/l (200 mg/dl) + objawy cukrzycy 2-krotnie glikemia na czczo 7,0 mmol/l (126 mg/dl) Glikemia w 120. minucie po doustnym obciążeniu 75 g glukozy 11,1 mmol/l (200 mg/dl) Postacie graniczne Cukrzyca LADA ma cechy cukrzycy typu 1, ale objawy odpowiadają cukrzycy typu 2. Polega na powolnym niszczeniu komórek B oraz ich regeneracji. Ważne jest jej odróżnienie od cukrzycy typu 2, gdyż wymaga ona insulinoterapii. Wykrycie przeciwciał anty-gad pozwala na potwierdzenie choroby. Występuje także niskie stężenie peptydu C. Cukrzyca MODY ma cechy cukrzycy typu 2, ale objawy odpowiadają cukrzycy typu 1. Występuje w wielu pokolenia tej samej rodziny. W zależności od defektu genetycznego objawia się w różnym wieku: gen glukokinazy wczesne dzieciństwo, gen kanału potasowego wiek niemowlęcy. Najczęstsze typy związane są z defektem czynników transkrypcyjnych (MODY 1, 3, 4, 5 i 6) najczęściej MODY 3 związany z wątrobowojądrowym czynnikiem 1α (HNF-1α). Cukrzyca MODY powiązana jest z występowaniem wad wrodzonych (słuchu, układu moczowego, układu nerwowego). Wymaga leczenia insuliną, a jej rozpoznanie jest istotne ze 33

34 względu na prognozowanie rodzinne. Cukrzyca z defektem wydzielania insuliny może być spowodowana defektem w mitochondrialnym DNA i dziedziczy się wtedy w sposób matczyny. Inne nieprawidłowości to głuchota (zespół MIDD); miopatia, encefalopatia i kwasica mleczanowa (zespół MELAS); moczówka prosta, głuchota i zanik nerwu wzrokowego (zespół Wolframa DIDMOAD). Ostre powikłania Jednym z ważniejszym powodów występowania powikłań cukrzycy jest glikacji, czyli nieenzymatyczny proces przyłączania reszt cukrowych do reszt aminokwasowych białek zmieniający ich właściwości. Stopień glikacji jest proporcjonalny do stężenia glukozy dlatego mierzy się poziom HbA1c Kwasica i śpiączka ketonowa: częściej w cukrzycy typu 1, niedobór insuliny nadmiar glukozy wzrost wydzielania hormonów katabolicznych działających przeciwnie do insuliny nadmierna glukoneogeneza nasilona lipoliza więcej ciał ketonowych utrata glukozy z moczem, diureza osmotyczna, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe (z wewnątrzkomórkowym niedoborem potasu), kwasica metaboliczna może skutkować zapadnięciem w śpiączkę. Nieketonowa hiperglikemia hiperosmolalna (NHH): częściej w cukrzycy typu 2, bardzo duża glikemia, ale brak nadmiaru ciał ketonowych przez szczątkowe wydzielanie insuliny hamujące ketogenezę. Kwasica mleczanowa: nieswoista dla cukrzycy, często występuje we wstrząsie; stężenie mleczanów powyżej 5 mmol/l. Typ A kwasicy (beztlenowa) towarzyszy niedotlenieniu tkanek; typ B (tlenowa) występuje jako ciężkie powikłanie cukrzycy np. kwasicy ketonowej. Hipoglikemia polekowa: występuje, gdy chory przyjmie za dużo leków hipoglikemizujących np. insulinę. Łagodną hipoglikemię chory może sam opanować, umiarkowana wymaga pomocy drugiej osoby, a ciężka hospitalizacji. W przypadku łagodnej i umiarkowanej wystarczy przyjęcie słodkiego pokarmu, w ciężkich przypadkach podaję się glukozę a także glukagon. Powikłania przewlekłe Przewlekłe powikłania dzielą się na mikroangiopatyczne oraz makroangiopatyczne. Mikroangiopatyczne to: Powikłania oczne o Porażenie nerwów czaszkowych (najczęściej CN III, IV lub VI) o Zaburzenia refrakcji przez zmianę uwodnienia soczewki o Zaćma mechanizm osmotyczny (szlak poliolowy) oraz glikacji białek soczewki o Jaskra wtórna krwotoczna nowotworzenie naczyniowe w naczyniówce o Retinopatia cukrzycowa hiperglikemia i nadciśnienie tętnicze uszkadzają siatkówkę Powikłania nerkowe o Nefropatia cukrzycowa hiperglikemia powiększanie porów w błonie podstawnej przenikanie albuminy mikroalbuminuria potem jawny białkomocz o Tubulopatie, nawracające ZUM, martwica brodawek nerkowych Neuropatia cukrzycowa o Hiperglikemia, zmiany reologiczne i czynniki genetyczne demielinizacja, zanik i zwyrodnienie aksonów, zanik neuronów w rogach przednich i zwojach międzykręgowych. o Stopa cukrzycowa neuropatia ruchowa zanik mięśni zniekształcenie stopy, zaburzenia czucia bólu, temperatury i dotyku sprzyjanie owrzodzeniu uszkodzenie wszystkich tkanek stopy martwica. Makroangiopatyczne są powiązane z miażdżycą i zaburzeniami lipidowymi. Powikłania to: Choroba niedokrwienna serca cukrzyca 3-krotnie zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego; ryzyko zawału jest takie samo. Udar mózgu cukrzyca nasila miażdżycę tętnic także w mózgu 2-3 częstsze udary Niedokrwienie kończyn dolnych miażdżyca + gorsze warunki tworzenia kr. obocznego 34

35 Nadciśnienie tętnicze w cukrzycy typu 1 głównie spowodowane nefropatią cukrzycową, a w cukrzycy typu 2 głównie nadciśnienie tętnicze pierwotne wpływ ma hiperinsulinemia i insulinooporność uruchamiają one mechanizmy zwiększające ciśnienie. Oprócz głównie powikłań angiopatycznych mogą występować również zmiany skórne (zmiany zanikowe skóry, pęcherzyca cukrzycowa, tłuszczowate obumieranie skóry, rumieniec cukrzycowy, plamica cukrzycowa, cukrzycowa twardzina obrzękowa, zakażenia skóry, złogi lipidowe, rogowacenie ciemne); zmiany stawowe (zespół ograniczonej ruchomości stawów (cheiroartropatia), zespół cieśni nadgarstka, choroba Dupuytrena, staw Charcota); zmiany kostne (osteopenia i osteoporoza uogólniona, osteoporoza miejscowa); zaburzenia psychologiczne i psychiczne. Cukrzyca i ciąża U kobiety w ciąży wzrasta stężenie hormonów antagonistycznych do insuliny laktogen łożyskowy, estrogeny, progesteron i prolaktyna wzrost insulinooporności, hiperglikemia i zwiększone zapotrzebowanie na insulinę. Glukoza przenika przez łożysko, a insulina nie. Hiperglikemia u matki powoduje hiperglikemie u dziecka pobudzenie i przerost wysp Langerhansa u płodu nadprodukcja insuliny makrosomia (masa urodzeniowa ponad 4 kg). Zwiększa to ryzyko powikłań okołoporodowych. Nisko poziom glukozy u matki może prowadzić do kwasicy u płodu i obumarcia wewnątrzmacicznego lub do wystąpienia wad wrodzonych najczęściej cewy nerwowej i serca. Cukrzyca ciężarnych Definicja: każdy stan hiperglikemiczny pojawiający się po raz pierwszy lub wykryty podczas ciąży. Tak jak w cukrzycy przedciążowej wzrasta wydzielanie hormonów antagonistycznych do insuliny. Nadmierne obciążenie komórek B powoduje najczęściej w tygodniu do braku możliwości wydzielania odpowiednich ilości insuliny. Cukrzyca ciężarnych może być poprzedzona niestwierdzoną lub rozpoczynającą się cukrzycą typu 1 lub 2. Czynniki ryzyka to: wielorództwo, ciąża w wieku powyżej 35 lat, urodzenie uprzednio dziecka o masie ponad 4 kg, urodzenie noworodka z wadą, zgon wewnątrzmaciczny, nadciśnienie tętnicze lub nadwaga, wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy typu 2, uprzednio przebyta cukrzyca ciężarnych. Insulinoma Guz insulinowy to nowotwór wywodzący się z komórek B wysp trzustkowych, wytwarzający insulinę, której nadmiar jest przyczyną hipoglikemii. Jest to najczęstszy nowotwór neuroendokrynny części wewnątrzwydzielniczej trzustki (NET) mały, dobrze unaczyniony, otorbiony zlokalizowany jednakowo często w każdej części trzustki. Około 10% jest wieloogniskowych, a 8-10% jest złośliwych. Czasem występuje razem z MEN1. Rzadko występuje poza trzustką. Główny objaw to hipoglikemia wraz z wszystkimi jej skutkami oraz objawy psychiatryczne. Może przypominać upojenie alkoholowe lub napad padaczkowy, uczucie głodu w dłuższej perspektywie skutkuje otyłością. Objawy kliniczne tworzą triadę Whipple a: występują w czasie głodzenia; spadek glikemii; ustanie po podaniu węglowodanów. 35

36 Gastrinoma Guz gastrynowy jest drugim co do częstości NET po insulinoma. Wywodzi się z komórek wydzielających gastrynę. Przeważnie lokalizuje się w głowie trzustki. Guzy są małe, wieloogniskowe i często stanowią MEN1. 60% jest złośliwych z przerzutami do węzłów chłonnych i wątroby. Guzy oprócz gastryny wydzielają też adrenokortykotropinę (ACTH). Występuje obraz zespołu Zollingera i Ellisona. Gastryna nadmiernie stymuluje wydzielanie soku żołądkowego 90% ma mnogie wrzody żołądka i dwunastnicy oporne na klasyczne leczenie. U 30% występuje biegunka. Glucagonoma Guz glukagonowy wywodzi się z komórek A trzustki i wydziela w nadmiarze glukagon. Jest guzem dużym, w połowie przypadków lokalizuje się w ogonie, potem w głowie trzustki, czasem w dwunastnicy. Najczęściej jest guzem pojedynczym, w 80% przypadków jest złośliwy przerzuty do wątroby. Czasem jest objawem MEN1. Objawy to cukrzyca o łagodnym przebiegu, ubytek masy ciała, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunki, niedokrwistość niedobarwliwa oraz objawy skórne (rumień martwiczy wędrujący). Za objawy odpowiada glukagon zaburzający procesy metaboliczne, ale guzy mogą też wydzielać wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), który nasila objawy przez wzmożenie katabolizmu. VIPoma Guz wydzielający VIP jest rzadkim guzem, najczęściej lokalizuje się w ogonie trzustki. Złośliwy w 50% przypadków przerzuty głównie do wątroby, czasem jest objawem MEN1. Prócz VIP może też wydzielać gastrynę, neurotensyny, PP i żołądkowy peptyd jelitowy. Główny objaw to wodniste biegunki nie ustępują po głodzeniu. Prowadzą do odwonienia, hiperchlorhydrii, hipokaliemii z zaburzeniami rytmu serca i astenią, zasadowicy przez utratę wodorowęglanów. 36

37 Zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej Bartłomiej Śmieszniak Prawa rządzące gospodarką wodno-elektrolitową: 1. Prawo elektroobojętności płynów ustrojowych: we wszystkich przestrzeniach wodnych płyny ustrojowe są elektrycznie obojętne. 2. Prawo izomolalności (izoosmolalności) płynów ustrojowych: ciśnienie osmotyczne płynów ustrojowych we wszystkich przestrzeniach wodnych jest jednakowe. Prawidłowa osmolalność płynów ustrojowych wynosi: mmol/kg H2O. 3. Prawo izojonii: ustrój dąży do zachowania stałego stężenia jonów, szczególnie wodorowych. Stany odwodnienia Odwodnienie izotoniczne: niedobór wody w ustroju z izotonią płynów ustrojowych. Przyczyną jest utrata izotonicznych płynów przez: Przewód pokarmowy Nerki Skórę Z krwią Uwięzienie w przestrzeni trzeciej np. jama otrzewna Objawy: Hipowolemia Niedokrwienie OUN Skąpomocz Suchość błon śluzowych i skóry Czasem wstrząs hipowolemiczny Należy przetoczyć płyny i leczyć przyczynę odwodnienia Odwodnienia hipotoniczne: niedobór wody w ustroju z hipotonią płynów ustrojowych. Przyczyną jest utrata płynów izotonicznych przez nerki lub układ pokarmowy. Następstwem jest przenikanie wody do przestrzeni śródkomórkowej, co powoduje obrzęki komórek oraz nasilenie hipowolemii. Odwodnienie hipertoniczne: niedobór wody w ustroju z hipertonią płynów ustrojowych. Przyczyny: Niedostateczny pobór wody Utrata wody przez: o Płuca (hiperwentylacja) o Skórę płynów hipotonicznych o Przewód pokarmowy o Nerki (moczówka prosta) Przesunięcie wody z przestrzeni śródkomórkowej do pozakomórkowej prowadzi odwodnienia komórek. Objawy: jak przy odwodnieniu, hipertonii (silne pragnienie), zaburzenia OUN (omamy, splątanie, hipertermia). Obrzęki 37

38 Obrzęki Gromadzenie się płynu w przestrzeni pozakomórkowej i pozanaczyniowej tkanek i narządów. Mechanizmy: I. Wzrost ciśnienia hydrostatycznego w odcinku żylnym włośniczek. II. Spadek ciśnienia onkotycznego osocza III. Zwiększona przepuszczalność ścian włośniczek IV. Utrudniony odpływ chłonki Podział ze względu na lokalizacje: 1) Miejscowe zapalne, alergiczne, zakrzepice, zaburzenia w odpływie chłonki 2) Uogólnione pochodzenia sercowego, wątrobowego, nerkowego, hormonalnego, z niedożywienia, polekowe, u ciężarnych. 38

39 Stany przewodnienia Przewodnienie izotoniczne: zwiększenie przestrzeni wodnej pozakomórkowej, czego objawem są obrzęki. Przyczyną jest zwiększenie zawartości sodu w ustroju w postaci roztworu izotonicznego. W zatrzymaniu sodu uczestniczą: Układ RAA Niedobór hormonów sodopędnych (ANP) Pobudzenie układu współczulnego Przyczyny: Niewydolność serca Marskość wątroby Zespół nerczycowy Niewydolność nerek Leczenie choroby podstawowej i ograniczenie podaży sodu i wody oraz leki moczopędne. Przewodnienie hipertoniczne: Nadmiar wody w ustroju z hipertonią płynów ustrojowych. Przyczyny: Nadmierna podaż hipertonicznych roztworów sodu (woda morska) Podawanie izotoników chorym z upośledzoną czynnością wydzielniczą nerek. Powoduje odwodnienie komórek, zwiększenie przestrzeni wodnej pozakomórkowej. Objawy: Obrzęki płuc, obwodowe Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia OUN (zaburzenia świadomości) Leczenie: dieta bezsodowa, diuretyki pętlowe, w ciężkich przypadkach hemoliza. Przewodnienie hipotoniczne (zatrucie wodne): Nadmiar wody w ustroju z hipotonią płynów ustrojowych. Przyczyną jest upośledzone wydalanie wody przez nerki w następstwie ich niewydolności lub zwiększonego wydzielania wazopresyny(np. niewydolność serca, marskość wątroby zespół nerczycowy). Często spowodowane podażą płynów bezelektrolitowych. Objawami są obrzęki obwodowe i przesięki do jam ciała, obrzęki mózgu, hiponatremia. 39

40 Gospodarka sodowa: U zdrowego człowieka zawartość sodu wynosi około 60mmol/kg mc. Hiponatremia: Stężenie sodu w surowicy <135mmol/l Podział ze względu na stężenie Na + : 1. Łagodna mmol/l 2. Umiarkowana mmol/l 3. Ciężka <125 mmol/l Hiponatremia jest przewlekła, gdy utrzymuje się >48h. Hiponatremia bezobjawowa zawsze jest przewlekła. Podział ze względu na osmolalność osocza: 1) Hiponatremia hipotoniczna: najczęstsze przyczyny: retencja wody w zespole nieadekwatnej antydiurezy (SIAD) najczęściej spowodowana nieadekwatnym wydzielaniem wazopresyny, rzadko nadwrażliwość na ADH lub mutacja receptora V2. Powoduje hipowolemię. 2) Hiponatremia hipertoniczna:, gdy efektywna molalność osocza jest zwiększona z powodu dużej hiperglikemii (wzrost glikemii o 5,5 mmol/l zmienia natremię o 1,5 mmol/l) lub gdy przetacza się mannitol. 3) Hiponatremia izotoniczna: jest wynikiem obecności w płynie pozakomórkowym kationów innych niż sodowe (białczany, potas, magnez, wapń) lub substancji egzogennych (mannitol, sorbitol) Podział hiponatremii z uwzględnieniem stanu nawodnienia: 1) Hiponatremia z hipowolemią: utrata wody wraz z sodem 2) Hiponatremia z izowolemią: występuje najczęściej spowodowany przez SIAD 3) Hiponatremia z hiperwolemią: przy rozcieńczeniu płynów ustrojowych np. przy przewlekłej niewydolności serca, marskości wątroby z wodobrzuszem, obrzękach nerczycowych oraz przy ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek 4) Hiponatremia rzekoma: fałszywie małe stężenie sodu będące wynikiem dużego stężenia trójglicerydów lub paraprotein. Hipernatremia Zwiększenie stężenia sodu w surowicy >148 mmol/l. Jest przewlekła, gdy trwa >48h. Najczęściej spowodowana utratą wody lub płynów hipotonicznych lub niedostateczną podażą wody. Rzadziej nadmierną podażą sodu. Przyczyny: 1) Utrata czystej wody np.. stany gorączkowe 2) Utrata hipotonicznych płynów przez skórę (nadmierne pocenie) przez przewód pokarmowy lub nerki. 3) Niedostateczna podaż wody u osób niebędącym w stanie samodzielnie pić 4) Nadmierna podaż sodu 5) Hipernatremia samoistna upośledzenie działania osmostatu w OUN Może przebiegać z hipowolemią, izowolemią lub hiperwolemią. Na początku hipernatremii woda przesuwa się do przestrzeni pozakomórkowej. Z czasem w komórkach generują się osmolity i napływają jony Na +, K +, Cl -. Powoduje to zmniejszenie gradientu osmotycznego między płynami pozakomórkowym i śródkomórkowym, dlatego w przewlekłej hipernatremii może być brak objawów. Prawidłową reakcją nerek jest produkcja maksymalnie zagęszczonego moczu. 40

41 Objawy zależą od szybkości zwiększania się stężenia sodu. Początkowo są to: utrata łaknienie, nudności, wymioty później zaburzenia świadomości, wzmożone napięcie mięśni i odruchów. Zaburzenia gospodarki potasowej Prawidłowa ilość potasu to około 50mmol/kg mc. Stężenie we krwi zależy głownie od podaży potasu, nerkowej regulacji, wydalania potasu oraz jego przejść między przestrzeniami pozakomórkowymi i śródkomórkowymi. Hiperkaliemia <3,8mmol/l Przyczyny: 1. Niedostateczna podaż potasu 2. Zwiększony napływ potasu do komórek (transmineralizacja) zasadowica, zwiększone pobudzenie receptorów adrenergicznych β2, inhibitory fosfodiesterazy, insulina, aldosteron, 3. Utrata potasu przez nerki np. hiperaldosteronizm pierwotny i wtórny, przerost nadnerczy, zespół Cushinga, leki i toksyny 4. Utrata potasu przez przewód pokarmowy wymioty, biegunka 5. Utrata potasu przez skórę Objawy wynikają z wpływu hipokaliemii na potencjał spoczynkowy miocytów i neurocytów oraz na nerkowe wydzielanie wody i nasilenie procesu amoniogenezy. Może objawiać się zaburzeniami rytmu serca, osłabieniem mięśni szkieletowych, zaparciem, zatrzymaniem moczu oraz zaburzeniami neurologicznymi. Hiperkaliemia >5,5mmol/l Przyczyny: 1. Nadmierna podaż potasu u osób z niewydolnymi nerkami lub z upośledzonym transportem potasu do komórek 2. Upośledzenie wydalania potasu przez nerki np. niewydolność nerek, niedobór aldosteronu, hipoaldosteronizm hiporeninowy 3. Hiperkaliemie polekowe 4. Upośledzenie dokomórkowego transportu potasu 5. Nadmierne uwalnianie potasu z komórek 6. Hiperkaliemia rzekoma Hiperkaliemia zmniejsza potencjał spoczynkowy błon komórkowych, przez co upośledza powstawanie i rozchodzenie się impulsów. Objawami są osłabienie lub porażenie mięśni, osłabienie odruchów ścięgnistych, zaburzenia rytmu serca, zaburzenia czucia, zaburzenia świadomości. Zaburzenia gospodarki magnezowej U 70kg człowieka zawartość magnezu wynosi około 1000mmol. Nerki są głównym narządem regulującym gospodarkę magnezową. Hipomagnezemia: <0,65 mmol/l Przyczyny: 41

42 1. Niedostateczna podaż 2. Upośledzenie wchłaniania z przewodu pokarmowego 3. Nadmierna utrata magnezu przez nerki 4. Przemieszczenie magnezu z przestrzeni pozakomórkowej Objawy są nieswoiste: zaburzenia metaboliczne, zaburzenia rytmu serca, nerwowo-mięśniowe zaburzenia. Hipermagnezemia: >1,2mmol/l Przyczyny: 1. Nadmierna podaż związków magnezu 2. Nadmierne wchłanianie magnezu 3. Upośledzone wydalanie przez nerki Objawami są: osłabienie odruchów ścięgnistych, parestezje twarzy, objawy porażenia mięśni gładkich, hipotensja, osłabienie siły mięśniowej głównie m.. oddechowych. Zaburzenia gospodarki wapniowej Zawartość wapnia w ustroju wynosi 20-25g/kg beztłuszczowej masy ciała. Prawidłowe stężenie w surowicy krwi wynosi 2,25-2,75 mmol/l (9-11mg/dl). 98% jest w kościach, tylko 1-2% to wapń mogą podlegać szybkim wymianom, z czego połowa jest zjonizowana, czyli aktywna biologicznie, a reszta związana jest z białkami. Hipokalcemia <2,25mmol/l Przyczyny: 1. Niedostateczna podaż wapnia 2. Upośledzenie wchłaniania 3. Nadmierne odkładanie się wapnia w kościach i tkankach miękkich 4. Zbyt duża utrata wapnia z moczem 5. Niedobór witaminy D 6. Niedobór PTH Objawy: Hipokalcemia objawia się tężyczką lub równoważnikami tężyczkowymi. Występować może napad tężyczkowy, tężyczka utajona (ujawnia się przez objaw Chvostka, objaw Trousseau. Równoważniki tężyczki: Skurcz powiek Światłowstręt Podwójne widzenie Skurcz mięśni krtani Skurcz oskrzeli Skurcz tętnic wieńcowych, brzusznych, obwodowych, Hiperkalcemia: >2,75mmol/l Przyczyny: 1. Hiperkalcemia z dużym stężeniem PTH (PTH-zależna) np.. pierwotna nadczynność przytarczyc, MEN1, MEN2, ektopowe wydzielanie PTH 42

43 2. Hiperkalcemia z małym stężeniem PTH (PTH-niezależna) np.. nowotwory, nadczynność tarczycy, zatrucie witaminą D, sarkoidoza, zatrucie witaminą A, 3. Hiperkalcemia z prawidłowym PTH zespół Jansens 4. Hiperkalcemia spowodowana PTH o zmienionej sekwencji aminokwasów W zależności od poważności hiperkalcemii (łagodna, umiarkowana, ciężka) występują objawy zespołu hiperkalcemicznego: zaburzenia czynności nerek, przewodu pokarmowego, sercowo-naczyniowe, nerwowomięśniowe, mózgowe oraz odwodnienie. Przy przełomie hiperkalcemicznym: zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, bóle brzucha, zaburzenia rytmu serca, wielomocz, odwodnienie Zaburzenia gospodarki fosforanowej 0,9-1,6mmol/l w surowicy Wchłanianie fosforanów zwiększa się pod wpływem 1,25(OH) 2D 3 i PTH, a zmniejsza przy zwiększonej zawartości Ca2+, Mg2+ i przyjmowaniu związków wiążących fosforany. Hipofosfatemia <0,9mmol/dl Przyczyny: 1. Niedostateczna podaż Pi z pokarmem 2. Upośledzenie wchłaniania Pi 3. Nadmierna utrata Pi przez nerki 4. Przemieszczenie Pi z przestrzeni pozakomórkowej do śródkomórkowej Gdy przebiega łagodnie może być bezobjawowa, przy ciężkiej hipofosfatemii może wystąpić osłabienie, porażenie mięśni, drgawki, śpiączka, hemoliza, uszkodzenia wątroby i ciężkie zakażenia. Hiperfosfatemia >1,6mmol/l Przyczyny: 1. Upośledzenie wydzielania przez nerki Pi 2. Nadmierne uwalnianie Pi z komórek 3. Nadmierna podaż Pi 4. Nadmierne wchłanianie Pi z przewodu pokarmowego Brak swoistych objawów. 43

44 Patofizjologia układu białokrwinkowego Małgorzata Chmara Badania laboratoryjne i morfologiczne leukocytów Całkowita liczba leukocytów: /μl Leukocytoza zakażenia, choroby rozrostowe układu białokrwinkowego. Leukopenia upośledzona leukopoeza. Granulocytoza >8000/μl Zespoły rozrostowe i nowotwory, Infekcje, Zatrucia lekami, Uszkodzenia nieinwazyjne, pokrwotoczne, Zaburzenia metaboliczne (mocznica, kwasica cukrzycowa, przełom tarczycowy), Fizjologicznie (wysiłek, temperatura, koniec ciąży) Granulocytopenia <1500/μl infekcja, leki, Promieniowanie X, Choroby układu krwiotwórczego, Procesy alergiczne i autoimmunologiczne Neutrofilia >8000 /l Ostre zakażenia bakteryjne Białaczki szpikowe Nadmiar kortykosteroidów (terapia, nadczynność nadnerczy) Reumatoidalne zapalenie stawów Dna moczanowa Urazy, stres Stan po masywnej utracie krwi Zatrucia metalami ciężkimi, CO Cukrzycowa kwasica ketonowa Mocznica Śpiączka wątrobowa Neutropenia <1500/μl, agranulocytoza < 500/μl Niedokrwistość aplastyczna Zakażenia wirusowe Chemioterapia, radioterapia Choroby autoimmunologiczne Leki Eozynofilia >400 /μl Alergie Infekcje (szczególnie pasożytnicze) Zespół Lofflera Chłoniaki T-komórkowe Ostre białaczki limfoblastyczne Chłoniak Hodgkina Mastocytoza 44

45 Przewlekła białaczka eozynofilowa Eozynopenia <50/μl Zespół Cushinga, Kortykosteroidy Bazofilia > 300/μl Przewlekła białaczka szpikowa Przewlekła białaczka mielomonocytowa Ostra białaczka bazofilowa Czerwienica prawdziwa Limfocytoza >5000/μl Przewlekłe zakażenia bakteryjne Wirusowe zapalenie wątroby Szpiczak mnogi Białaczki limfatyczne Zakażenia wirusowe Limfocytopenia <1000/μl Chemioterapia i radioterapia HIV Białaczki Posocznica Monocytoza >800/μl Zakażenia bakteryjne (gruźlica, kiła, zapalenie wsierdzia), wirusowe (CMV, ospa wietrzna, półpasiec, opryszczka), pierwotniakowe (malaria) Choroby układu pokarmowego: nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), poalkoholowa choroba wątroby, sprue (problem w wchłanianiu witaminy B12, tropikalna) Choroby ziarniniakowe Glikokortykosteroidy Po usunięciu śledziony Choroby układu krwiotwórczego (ostra białaczka monocytowa i mielomonocytowa, przewlekła białaczka szpikowa, chłoniaki nieziarnicze, przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniak Hodgkina, szpiczak mnogi, makroglobulinemia Waldenstroema, niedokrwistość hemolityczna, histiocytoza, małopłytkowość samoistna) Zatrucie tetrachloroetanem Ciąża. Przyczyny powiększenia węzłów chłonnych; 1. Zakażenia bakteryjne (gruźlica, kiła, zakażenia gronkowcowe, paciorkowcowe, bruceloza, tularemia, błonica, trąd, choroba kociego pazura), wirusowe (cytomegalia, mononukleoza zakaźna, HIV, HSV, wirus ospy wietrznej i półpaśca, różyczka, odra, wirusowe zapalenie wątroby), pierwotniakowe (toksoplazmoza), grzybicze (histoplazmoza, kokcydiomykoza, blastomikoza, sporotrichoza, toruloza), riketsjozy 2. Choroby o podłożu immunologicznym SLE, RZS, mieszana choroba tkanki łącznej, zapalenie skórnomięśniowe, zespół Sjögrena, choroba posurowicza, nadwrażliwość na leki (hydantoina, hydralazyna, prymidon, sole złota, karbamazepina), pierwotna marskość żółciowa wątroby, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi 45

46 3. Nowotwory nowotwory pierwotne układu limfopoetycznego (chłoniak Hodgkina, chłoniaki nieziarnicze, przewlekła białaczka limfatyczna, ostra białaczka limfoblastyczna), przerzuty nowotworowe guzów litych 4. Choroby spichrzeniowe choroba Gauchera, choroba Niemanna i Picka, choroba Fabry ego Przyczyny splenomegalii 1. Zakażenia bakteryjne (gruźlica, dur i dury rzekome, bruceloza, infekcyjne zapalenie wsierdzia), wirusowe (cytomegalia, wirusowe zapalenia wątroby), pierwotniakowe (malaria, toksoplazmoza, leiszmanioza [kalaazar]) 2. Nowotwory mieloproliferacyjne samoistne włóknienie szpiku, przewlekła białaczka szpikowa 3. Choroby limfoproliferacyjne białaczka włochatokomórkowa, chłoniak śledzionowy, przewlekła białaczka limfatyczna 4. Choroby autoimmunologiczne i układowe reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Felty ego, toczeń rumieniowaty układowy, małopłytkowości autoimmunologiczne, reakcje polekowe, sarkoidoza, skrobiawica pierwotna i wtórna 5. Nadciśnienie wrotne marskość wątroby, zespół Budda i Chiariego, niedrożność żyły wrotnej (zakrzep, zwężenie, jamistość wrodzona, ucisk przez węzły chłonne i guzy), niedrożność żyły śledzionowej (zakrzep, zwężenie, tętniak lub ucisk przez guzy trzustki lub inne nowotwory) 6. Niedokrwistości hemolityczne wrodzone i nabyte (w tym autoimmunologiczne) 7. Ostre białaczki (zwykle powiększenie nieznacznego stopnia) 8. Choroby spichrzeniowe choroba Gauchera, choroba Niemanna i Picka, mukopolisacharydozy 9. Inne (rzadkie) torbiele (wrodzone, pourazowe, pozawałowe, bąblowca), ropień, przerzuty nowotworowe, łagodne i złośliwe nowotwory śledziony. Białaczki ostre 1. OSTRE BIAŁACZKI SZPIKOWE (acute myeloid leukemia AML) Zasadniczo: komórki źle się różnicują w szpiku, bo coś się dzieje z genami. Mamy nacieki i ogólnie jest ciężko. Nowotwory złośliwe układu białokrwinkowego. Ze wczesnego okresu mielopoezy wywodzą się klony stransformowanych komórek. Dominują one w szpiku i we krwi. Tworzą nacieki w różnych narządach. Epidemiologia: u dzieci 15%, zapadalność zwiększa się wraz z wiekiem Etiologia: Czynniki ryzyka: 1. Promieniowanie jonizujące 2. Benzen 3. Chemioterapia Klon białaczkowy powstaje w wyniku transformacji komórki macierzystej lub wczesnych komórek progenitorowych. Zablokowane zostaje różnicowanie i dojrzewanie. Klony są różnorodne morfocytochemicznie, immunologicznie (różny immunofenotyp), cytogenetycznie i molekularnie. Skąd te zmiany? MUTACJE, FUZJE, AMPLIFIKACJE, REARANŻACJE GENÓW kodujących wytwarzanie receptorów, przenośników sygnałów, czynników regulujących proliferację, różnicowanie, apoptozę, samoodtwarzanie się komórek; ABER- RACJE czynników kontrolujących cykl komórkowy i kontakty ze środowiskiem (kluczowe dla ciągłości hematopoezy i równowagi między proliferacją a apoptozą). Zmienione geny nazywają się ONKOGENAMI kodowane przez nie białka wchodzące w skład receptorów, szlaków sygnałowych, regulatorów hematopoezy różnią się od fizjologicznych odpowiedników, mogą powodować białaczki. 46

47 Do powstania zmian białaczkowych potrzebne jest wystąpienie kilku zmian genetycznych oraz wystąpienie zmian epigenetycznych. Za co odpowiada zmieniony gen? Koduje kinazę tyrozynową lub cząsteczki sygnałowe szlaków wewnątrzkomórkowych Koduje czynniki transkrypcyjne Aktywacja kinazy tyrozynowej bez zablokowania dojrzewania Blokada genów kontrolujący dojrzewanie (CBF) Pobudzenie niekontrolowanej proliferacji + zablokowanie dojrzewania Skutek Pobudzenie proliferacji Blokowanie różnicowania i dojrzewania Rozwój nowotworu mieloproliferacyjnego Mielodysplazja Ostra białaczka Dlaczego zwiększa się liczba komórek białaczkowych? 1. Upośledzone różnicowanie, dojrzewanie i niewrażliwość na zwrotne czynniki hamujące proliferację 2. Zróżnicowana zdolność do podziałów; część komórek białaczkowych przestaje się dzielić pozostają okresowo w fazie spoczynkowej G0, a tylko niektóre proliferują w nadmierny sposób. 3. Czas przeżycia komórek białaczkowych jest dłuższy (niż np. granulocytów), bo zaburzona jest apoptoza. [Wzmożona ekspresja genów białek hamujących apoptozę (np. BCL-2), osłabienie regulatorów i przyspieszaczy apoptozy (gen FAS)] 4. Komórki białaczkowe przechodzą ze szpiku do krwi (a prawidłowe blasty nie) [brak w ich błonie cząsteczek adhezyjnych odgrywających rolę receptorów dla struktur zrębu szpiku] JAK AML PREZENTUJE SIĘ KLINICZNIE? Objawy ogólne: Objawy związane z niedokrwistością: Objawy związane z upośledzeniem odporności: Objawy skazy krwotocznej: Objawy leukostazy: Gorączka, Osłabienie, Ból kości i stawów, Cechy zakażenia, Objawy skazy krwotocznej Osłabienie, Łatwa męczliwość, Upośledzenie koncentracji i uwagi, Ból i zawroty głowy, Tachykardia, Duszność, Bladość skóry i błon śluzowych. Afty, owrzodzenia w jamie ustnej, Opryszczka, Ciężka angina, Zmiany okołozębowe Krwawienia z dziąseł i nosa, Plamica na skórze i błonach śluzowych, Krwawienie z dróg rodnych i przewodu pokarmowego (występują u 5% chorych, są wynikiem zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu, duża leukocytoza > /μl) Zaburzenia OUN Ból głowy 47

48 Objawy nacieczenia: Zaburzenia widzenia Objawy hipoksemii (zaburzenie przepływu krwi w płucach) Priapizm (bolesny wzwód prącia) Nacieki w skórze (płaskie wykwity lub guzki) i w dziąsłach Hepatomegalia, splenomegalia (30% chorych) Powiększenie węzłów chłonnych Nacieki w siatkówce, błonie naczyniowej, nerwie wzrokowym pogorszenie wzroku Nacieki w uchu objawy zapalenia ucha Nacieki śródmiąższowe i przegród pęcherzykowych, wysięk w jamie opłucnej objawy oddechowe (może wystąpić ciężka niewydolność oddechowa) Nacieki na sercu niewydolność, zaburzenia rytmu, Krwiomocz Ból kości i stawów, martwica kości Nacieczenie opon mózgowo-rdzeniowych (w AML monocytowej) Ból brzucha, objawy otrzewnowe wskutek powikłań infekcyjnych, wybroczyn w ścianie jelita, niedrożności jelit (spowodowanej naciekami), hipokaliemia. PRZEBIEG ciężki, przy braku leczenia zgon w przeciągu kilku tygodni z powodu powikłań (głównie infekcyjnych i krwotocznych). Badania: 1. Leukocytoza > /μl (5% chorych), rzadko leukopenia 2. Komórki blastyczne obecne w rozmazie (duże jądro o luźnej strukturze, wyraźne jąderka, pałeczki Auera). Odsetek blastów zmienia się w przebiegu choroby i w zależności od jej charakteru (20-95%). 3. PRZERWA BIAŁACZKOWA (hiatus leucaemicus) brak postaci pośrednich, spotkanych w leukocytozach odczynowych występują tylko dominujące blasty i nieliczne dojrzałe granulocyty 4. Neutrofilia 5. Erytroblastoza 6. Małopłytkowość (prawie zawsze) 7. Niedokrwistość 8. Biopsja aspiracyjna 9. Trepanobiopsja 10. Badania cytogenetyczne i molekularne Rozpoznanie gdy blasty 20% Rozpoznanie różnicowe: Mononukleoza zakaźna ALL Przełom blastyczny w nowotworach mieloproliferacyjnych Chłoniaki nieziarnicze PODTYPY AML 1. Ostra białaczka promielocytowa (M3) z t(15;17) 8% przypadków AML u dorosłych w Europie. Translokacja t915;17)(q22;q12-21), onkogen PML1/RARα WYTWARZANIE WADLIWEGO RECEPTORA RETINOIDÓW ZAHAMOWIANIE DOJRZEWANIA NA POZIO- MIE PROMIELOCYTU. 48

49 Klinicznie: zaburzenia krzepnięcia z cechami DIC. Tromboplastyczna aktywność ziarnistości (pochodzących z rozpadających się promielocytów). 2. AML z t(8;21) 6% przypadków Translokacja t(8;21), powstaje gen fuzji (RUNX1/MTG8), jego produkt hamuje prawidłową hematopoezę 3. AML z inv(16) lub t(16;16) 7% przypadków Gen CBFβ/MYH11. Jego produkt znosi funkcję genu RUNX1 (patrz wyżej) i hamuje transkrypcję zależną od CBF, co blokuje procesy dojrzewania i różnicowania komórek progenitorowych. 4. Ostra białaczka mielomonocytowa (M4) i monocytowa (M5) Nacieki pozaszpikowe w dziąsłach (wygląda jak przerost), w przewodzie pokarmowym, skórze, OUN, narządach wewnętrznych, hipokaliemia. M5 jest gorszy. Nacieki mogą powodować niedrożność jelit. Antygeny CD14 i CD64 5. Ostra białaczka megakarioblastyczna (M7) Rzadka. Różnicowanie na podstawie antygenów: CD41, CD42, CD61 w blastach 6. Białaczki ostre niezróżnicowane Występują komórki trudne do zróżnicowania metodami morfocytochemicznymi 2. OSTRE BIAŁACZKI / CHŁONIAKI LIMFOBLASTYCZNE (Acute Lymphoblastic Leukemiae/ Lymphoblastic Lymphoma ALL/LBL) Nowotwory wywodzące się z LIMFOBLASTÓW linii limfocytów T i B. Epidemiologia: u dzieci poniżej 15 roku życia 25% wszystkich nowotworów, 75% wszystkich białaczek, u dorosłych przed 30 rokiem życia 20% ostrych białaczek. JAK ALL PREZENTUJE SIĘ KLINICZNIE? Objawy przypominają AML, ale w 75% występuje powiększenie węzłów chłonnych lub śledziony (tam tego nie było), mniej nasilone są objawy zaburzeń linii erytropoetycznej i megakariotycznej. Gdy podtyp wywodzi się z linii T wcześnie zostaje zajęty OUN, często występuje powiększenie węzłów chłonnych środpiersiowych i wysoka limfocytoza. W podtypie B-komórkowym (odpowiada chłoniakowi Burkitta) guz rośnie baaardzo szybko i tworzy nacieki w węzłach chłonnych jamy brzusznej i w śledzionie. PRZEBIEG w fazie początkowej mogą występować tylko nieprawidłowości w badaniach krwi. Zaawansowana choroba charakteryzuje się powikłaniami krwotocznymi, septycznymi, związanymi z naciekami w OUN, śródpiersiu, narządach. Bez leczenia w ciągu kilku tygodni zgon -_-. Badania: 1. W morfologii duża, szybko rosnąca leukocytoza (podtyp z linii T); leukocytoza u 25% chorych, naciek w szpiku kostnym i leukopenia na początku (podtyp z linii B) 2. Niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość 3. Limfoblasty w rozmazie 4. Badania molekularne 5. Badania cytogenetyczne 6. Badania immunofenotypu komórek krwi/szpiku 7. Badania szpiku 8. Badania obrazowe RTG/TK klatki poszerzenie górnego śródpiersia 49

50 Rozpoznanie gdy blasty 20% we krwi lub w szpiku i występuje regresja linii erytropoetycznej i megakariotycznej Rozpoznanie różnicowe 1. AML, szczególnie postacie niezróżnicowane 2. Mononukleoza zakaźna, infekcje wirusowe 3. Przyczyny pancytopenii 4. Niedokrwistość aplastyczna 5. Chłoniaki nieziarnicze Klasyfikacja ALL 1. Ostre białaczki/ chłoniaki limfoblastyczne z linii B bez innej specyfikacji 2. Ostre białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii B z powtarzalnymi zmianami genetycznymi 1. t(9;22)(q34;q11.2; BCR-ABL1 2. t(v;11q23) z rearanżacjami MLL 3. t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1(ETV5-RUNX1) 4. Z hiperdiploidią 5. Z hipodiploidią 6. t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH 7. t(1;19)(q23;13.2); E2A-PBZ1 (TCF3-PBX1) 3. Ostre białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii T ZESPOŁY MIELODYSPLASTYCZNE (MDS) Choroby klonalne układu krwiotwórczego, charakteryzujące się nieefektywną hematopoezą i częstą transfuzją w ostre białaczki. Epidemiologia: mediana wieku zachorowań wynosi lat, mężczyźni chorują 2 razy częściej niż kobiety. Etiologia: Czynniki ryzyka: Benzen, toluen, ksylen, chloramfenikol, herbicydy, pestycydy, nawozy sztuczne, farby do włosów (ogrodnicy i fryzjerzy mają przerypane) Metale ciężkie Dym tytoniowy Promieniowanie jonizujące Cytostatyki Patofizjologia: Nieprawidłowa proliferacja, dojrzewanie i apoptoza komórek hematopoezy. Prawidłowa/zwiększona komórkowość szpik, ale NASILONA APOPTOZA (TNF-α) Cytopenia w krwi obwodowej (w postaciach wczesnych). W postaciach zaawansowanych proliferacja jest nasilona i wydłuża się czas przeżycia komórek. Dlaczego hematopoeza jest nieaktywna? Prawdopodobnie przez autoreaktywny klon limfocytów T i niekorzystny wpływ angiogenezy. Progresja MDS do postaci bardziej zaawansowanych wiąże się ze skróceniem telomerów, nasiloną metylacją, inaktywacją genu p15(ink4b) indeks górny. Gen ten reguluje cykl komórkowy. JAK MDS PREZENTUJE SIĘ KLINICZNIE? Niedokrwistość 50

51 Neutropenia (jest przyczyną rozwoju trudnych do wyleczenia zakażeń bakteryjnych i grzybiczych u 10% chorych Małopłytkowość wybroczyny na skórze i błonach śluzowych, krwawienia Powiększenie wątroby, śledziony, węzłów występuje rzadko. Przebieg: zależy od typu. Wczesne postacie (RA, RARS, RCMD) mogą nie dawać objawów. Nasilona niedokrwistość niewydolność serca, niedotlenienie OUN i narządów W zaawansowanych postaciach dochodzi częściej i szybciej do transformacji w ostrą białaczkę. Rozpoznanie: 1. Niedokrwistość normocytowa lub makrocytowa 2. Leukopenia z neutropenią 3. Odsetek blastów 0-20% 4. Zmniejszona liczba segmentów jądra neutrofilów 5. Małopłytkowość 6. Pancytopenia 7. Retikulocytopenia 8. Cytoliza erytrocytów 9. Szpik o prawidłowej/zwiększonej komórkowości, cechy zaburzeń hematopoezy, włóknienie 10. Nieprawidłowości cytogenetyczne 11. Podwyższony poziom żelaza w surowicy Kryteria rozpoznania: Cytopenia obwodowa 1-, 2- lub 3-liniowa Nieprawidłowa hematopoeza (dysplazja) Zmiany cytogenetyczne Rozpoznanie różnicowe: 1. Niedokrwistości 2. Leukopenia z neutropenią 3. Pierwotna małopłytkowość immunologiczna 4. Niedokrwistość Addisona i Biermera 5. Samoistne włóknienie szpiku Powikłania: Zakażenia Krwawienia Niewydolność wskutek niedotlenienia Transformacja w ostrą białaczkę Po leczeniu 51

52 Klasyfikacja MDS Nowotwory mieloproliferacyjny 1. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (Chronic Myeloid Leukemia CML) KLONALNY ROZROST NOWOTWOROWO ZMIENIONEJ WIELOPOTENCJALNEJ KOMÓRKI MACIERZYSTEJ. Epidemiologia: 15% u dorosłych, częściej u mężczyzn niż u kobiet Etiologia: prawdopodobnie choroba nabyta, promieniowanie jonizujące jest czynnikiem etiologicznym Patofizjologia: wzajemna translokacja ramion długich chromosomów 9 i 22 powstaje chromosom Philadelphia (Ph). Łączą się geny BCR i ABL gen BCR/ABL białko brajl wykazuje stałą aktywność kinazy tyrozynowej wzmożona proliferacja klonu macierzystych komórek szpikowych, zahamowanie apoptozy, upośledzenie przylegania komórek białaczkowych do podścieliska szpiku JAK CML PREZENTUJE SIĘ KLINICZNIE? 1. Leukocytoza duża > /μl) u 10% chorych) i wynikające z tego objawy: Utrata masy ciała związana z przyspieszonym metabolizmem Leukostaza zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu związane z dużą liczbą leukocytów Zaburzenia czynności OUN (zaburzenia świadomości) 52

53 Zaburzenia widzenia Ból głowy Objawy hipoksemii Priapizm 2. Powiększenie śledziony i wątroby 3. Ból w lewym podżebrzu (objaw późny) Przebieg: u 40% CML rozpoznawane jest przypadkiem (rutynowe badanie morfologii krwi). Faza przewlekła determinuje długość życia chorego. Może przejść nagle w fazę przełomu blastycznego (dwufazowy przebieg) lub stopniowo przez fazę akceleracji (przebieg trójfazowy). Przełom blastyczny wzrost liczby komórek blastycznych (przypomina ostrą białaczkę). W 50% przypadków komórki mają fenotyp mieloblastów, a w 30% limfoblastów. Transformacja może mieć też charakter włóknienia szpiku. Akceleracja i przełom blastyczny nagromadzenie aberracji cytogenetycznych, oporność na leczenie, złe rokowanie. Rozpoznanie badania: 1. Leukocytoza neutrofilowa 2. Blasty w rozmazie do 10%, promielocyty, mielocyty, metamielocyty, erytroblasty (charakterystyczna cecha CML: obecność we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofila) 3. Badania cytogenetyczne (kariotyp) szpiku; szpik bogatokomórkowy, zwiększony odsetek komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej 4. Badania molekularne 5. Zwiększenie stężenia witaminy B12 i kwasu moczowego w surowicy 6. Zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów Kryteria rozpoznania: chromosom Ph lub gen BCR/ABL Rozpoznanie różnicowe: Stany przebiegające ze zwiększeniem poziomu neutrofilów Atypowa przelękła białaczka szpikowa Przewlekła białaczka neutrofilowa Samoistne włóknienie szpiku (mielofibroza) Przewlekła białaczka mielomonocytowa Przewlekła białaczka eozynofilowa Odczyn białaczkowy (duża aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów FAG): zakażenia (bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, płuc, błonica, gruźlica), inne nowotwory (rak drobnokomórkowy płuc, rak jajnika, czerniak, chłoniak Hodgkina), inne stany zapalne (martwica tkanek, zawał serca, zapalenie mięśni, ostry krwotok, leczenie GKS) Stany przebiegające z nadpłytkowością 2. CZERWIENICA PRAWDZIWA (polycythemia vera) Znaczne zwiększenie liczby erytrocytów. Towarzyszy mu zwykle wzrost leukocytów i płytek. Epidemiologia: najczęściej chorują ludzie między 40 a 80 rokiem życia. Etiologia: nieznana (może? Choroba rozwija się w wyniku nowotworowej proliferacji zmutowanego klonu wywodzącego się z wielopotencjalnej krwiotwórczej komórki macierzystej szpiku) 53

54 JAK czerwienica prawdziwa PREZENTUJE SIĘ KLINICZNIE? Objawy zależą od zaawansowania choroby, liczby poszczególnych krwinek, zwiększonej objętości krwi krążącej, powikłań zatorowo-zakrzepowych i krwotocznych. 1. Objawy przedmiotowe: Splenomegalia 80% Ciemnoczerwone zabarwienie skóry twarzy, rąk, stóp, małżowin usznych, zasinienie warg 70% Hepatomegalia 40% Przekrwienie spojówek i śluzówki jamy ustnej 60% Siatka zastoinowych naczyń żylnych widoczna w badaniu dna oka 45% 2. Objawy podmiotowe: Objawy związane z zespołem nadmiernej lepkości (ból, zawroty głowy, szum w uszach, zaburzenia widzenia, erytromegalia. Świąd skóry przypuszczalnie wywołany degranulacją mastocytów skóry i uwolnieniem histaminy, serotoniny, prostaglandyn Objawy choroby wrzodowej (związane z upośledzeniem krążenia w błonie śluzowej i zaburzoną funkcją płytek) Zakrzepica tętnicza/żylna, związana z nadmierną lepkością i nadpłytkowością (u 15% chorych przed postawieniem rozpoznania) Nadciśnienie tętnicze Objawy dny moczanowej Objawy nieswoiste (osłabienie, utrata masy ciała, uczucie pełności w jamie brzusznej) Przebieg: może przebiegać bezobjawowo, następnie pojawiają się objawy związane z erytrocytozą, zwiększenie objętości krwi krążącej, nadpłytkowością, hepatosplenomegalią. W następnej fazie zwłóknienie szpiku, ciężka niedokrwistość, małopłytkowość, ogniska metaplazji szpikowej w śledzionie i wątrobie. U 10% chorych dochodzi do transformacji w AML lub MDS Rozpoznanie badania: 1. Morfologia krwi obwodowej Zwiększone stężenie hemoglobiny, hematokryt, liczba i masa erytrocytów Trombocytoza, nieprawidłowości morfologiczne Leukocytoza (neutrofilia, bazofilia) 2. Morfologia szpiku Biopsja aspiracyjna szpik bogatokomórkowy. Rozrost linii erytropoetycznej, neutrofilopoetycznej, megakariopoetycznej, Trepanobiopsja włóknienie 3. Badania cytogenetyczne aberracje chromosomowe: trisomie 8 lub 9, delecje 20q, 13q i 1p, utrata heterozygotycznego ramienia krótkiego 9 4. Badania molekularne mutacja genu JAK2 5. Zwolnienie OB, zwiększona aktywność FAG, hiperurykemia, zmniejszone Fe, erytropoetyna, witamina B12 w surowicy, niezależny od erytropoetyny wzrost kolonii erytoidalnych 6. Nadżerki w górnym odcinku przewodu pokarmowego Kryteria rozpoznania: Kryteria główne A1 wzrost masy krążących erytrocytów >25% normy dla płci i wieku lub Hb> 18,5 g/dl u mężczyzn, 16,5 g/dl u kobiet, lub zwiększenie Ht > 60% u mężczyzn i > 56% u kobiet 54

55 A2 wykluczenie czerwienicy wtórnej i czerwienicy rzekomej A3 splenomegalia A4 brak transkryptu genu fuzyjnego BCR/ABL A5 samoistny wzrost kolonii erytroidalnych przez komórki prekursorowe linii erytropoetycznej. Kryteria mniejsze B1 PLT > /μl B2 WBC >10 000/μl ( u palaczy) B3 bogatokomórkowy szpik z przewagą rozrostu linii erytropoetycznej i megakariopoetycznej B4 zmniejszone lub prawidłowe stężenie EPO w surowicy Rozpoznanie różnicowe: Czerwienice rodzinne (mutacja genu kodującego receptor EPO nadmierna wrażliwość komórek progenitorowych linii erytropoetycznej na EPO, Czerwienice wtórne wywołane niedotlenieniem (choroby płuc i serca, zespół obturacyjnego bezdechu sennego), Czerwienice wtórne wywołane zwiększonym wydzielaniem EPO niezależnym od niedotlenienia (wielotorbielowatość nerki, zespół Cushinga, hiperaldosteronizm pierwotny, sterydy anaboliczne, kortykoterapia, nowotwory wydzielające EPO rak wątrobowokomórkowy, nerki, naczyniak płodowy, mięśniaki macicy, guz chromochłonny) Czerwienice wtórne o nieznanej etiologii po przeszczepie nerki Nadkrwistości rzekome w następstwie utraty płynów (wymioty, biegunka, zwiększona diureza), zmniejszonego poboru płynów, nadmiernej otyłości, zwiększonego spożycia alkoholu, zwiększonej utraty białka (enteropatie, masywne oparzenia) Powikłania 1. Zakrzepy i zatory 80% głównie zakrzepica tętnicza (naczynia sercowe i mózgowe), żylna rzadziej (zapalenie żył głębokich, zespół Budda i Chiariego) 2. Skaza krwotoczna 20% Przeżywalność w przypadku młodszych chorych jest mniejsza (wskutek transformacji w ostrą białaczkę lub samoistne zwłóknienie szpiku). 3. NADPŁYTKOWOŚĆ SAMOISTNA Nowotwór mieloproliferacyjny cechujący się znacznie zwiększoną liczbą płytek krwi i wzmożoną proliferacją megakariocytów w szpiku. Etiologia jest nieznana. EPIDEMIOLOGIA Około 30 r.ż. (głównie kobiety); głównie między r.ż. OBRAZ KLINICZNY Objawy zależą od zaawansowania choroby oraz liczby i nasilenia zaburzeń czynności płytek krwi. Objawy zakrzepicy drobnych i dużych naczyń: parestezje, przemijające zaburzenia widzenia, napady padaczkowe, porażenie połowicze, objawy choroby niedokrwiennej serca, erytromelalgia, ból i zawroty głowy. Rzadko występują krwawienia z błon śluzowych i przewodu pokarmowego wywołane zaburzeniami czynności płytek krwi. U <50% chorych umiarkowane powiększenie śledziony. PRZEBIEG NATURALNY Przez wiele lat może być bezobjawowy. Później pojawiają się powikłania zakrzepowe (najczęstsze) lub krwotoczne. U ~8% chorych następuje transformacja we włóknienie szpiku, rzadziej (~1%) w ostrą białaczkę szpikową lub zespół mielodysplastyczny (MSD). 55

56 ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: zwiększona, utrzymująca się liczba płytek krwi ( /μl), nieprawidłowy kształt i wielkość, różne zaburzenia czynności (najczęściej upośledzona agregacja). 2. Badanie szpiku: zwiększona komórkowość z proliferacją linii megakariopoetycznej i zwiększonym odsetkiem dużych, dojrzałych megakariocytów bez jednoczesnego istotnego rozrostu lub odmłodzenia linii granulopoetycznej i/lub erytropoetycznej. 3. Badania molekularne: JAK-2 lub obecność innego klonalnego markera genetycznego (mutacja genu MPL lub CALR). KRYTERIA ROZPOZNANIA Muszą być spełnione wszystkie kryteria: 1) Utrzymująca się liczba płytek krwi /μl 2) Szpik bogatokomórkowy 3) Wykluczenie czerwienicy prawdziwej, samoistnego włóknienia szpiku, przewlekłej białaczki szpikowej, MDS i innych chorób nowotworowych układu białokrwinkowego 4) Obecność mutacji V617F genu JAK-2 lub innego klonalnego markera genetycznego; w razie jego nieobecności wykluczenie nadpłytkowości odczynowej w przebiegu nowotworów litych (głównie płuca i trzustki), niedokrwistości z niedoboru żelaza, przewlekłych chorób zapalnych i infekcyjnych, po ostrej utracie krwi, po usunięciu śledziony, w przewlekłym alkoholizmie, u stałych dawców krwi, w niedokrwistości hemolitycznej, polekowej. ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE 1. Nadpłytkowość towarzysząca innym chorobom rozrostowym układu krwiotwórczego: czerwienica prawdziwa, CML, samoistne włóknienie szpiku, zespół mielodysplastyczny 5q-, RARS-T. 2. Nadpłytkowość odczynowa. 3. Nadpłytkowość rodzinna (mutacje genu TPO). 4. Nadpłytkowość rzekoma krioglobulinemia, fragmentacja erytrocytów lub komórek nowotworowych we krwi. 4. SAMOISTNE WŁÓKNIENIE SZPIKU DEFINICJA Nowotwór mieloproliferacyjny cechujący się niedokrwistością, odmłodzeniem układu granulocytowego, włóknieniem szpiku, powiększeniem śledziony i powstawaniem pozaszpikowych ognisk krwiotworzenia. ETIOPATOGENEZA nieznana. OBRAZ KLINICZNY 1. Objawy ogólne: osłabienie, brak łaknienia (u<20%), utrata masy ciała, stan podgorączkowy, duszność, przyśpieszone tętno, poty nocne, świąd, ból kostno-stawowy (zwłaszcza kończyn dolnych), wyniszczenie. 2. Objawy związane z włóknieniem szpiku i krwiotworzeniem pozaszpikowym: powiększenie śledziony, może powodować obrzęk kończyn dolnych wskutek uciśnięcia żył, wzdęcie, ból w razie zawału śledziony; powiększenie wątroby, nadciśnienie wrotne; plamica małopłytkowa, objawy niedokrwistości, objawy związane z ogniskami krwiotworzenia: najczęściej w odcinku piersiowym kręgosłupa (ucisk rdzenia kręgowego), węzłach chłonnych, w opłucnej (płyn w jamie opłucnej), płucach (nadciśnienie płucne), osierdziu, otrzewnej (wodobrzusze), skórze (guzki), pęcherzu moczowym (dysuria). 56

57 PRZEBIEG NATURALNY Początkowo bezobjawowy; objawy narastającej niedokrwistości, małopłytkowości oraz metaplazji szpikowej w śledzionie i wątrobie. W końcowym stadium dominuje niewydolność wątroby. Mediana przeżycia ~5 lat. U 20% chorych dochodzi do transformacji w AML. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: niedokrwistość normocytowa; liczba płytek krwi może być zwiększona (w fazie prefibrotycznej), prawidłowa lub zmniejszona (w zaawansowanej chorobie), płytki nieprawidłowe morfologicznie i czynnościowo; w rozmazie anizo- i poikilocytoza erytrocytów, obecne erytrocyty w kształcie łez oraz erytroblasty i młode formy rozwojowe układu granulocytowego (leukoerytroblastoza). 2. Badanie szpiku: We wczesnym okresie szpik bogatokomórkowy z towarzyszącą atypią megakariocytów, później w fazie włóknienia i sklerotyzacji nie można zaaspirować szpiku, (bo tak stwardniał); konieczna trepanobiopsja ujawnia włóknienie retikulinowe, zwiększoną liczbę włókien kolagenowych, pozostałe nieliczne ogniska krwiotworzenia. 3. Badania molekularne: mutacja V617F genu JAK-2(u ~50%), mutacje genów CALR i MPL. Ujemny wynik BCR- ABL. KRYTERIA ROZPOZNANIA Konieczne jest spełnienie wszystkich kryteriów dużych i 2 małych. 1. Kryteria duże: 1) Typowy obraz trepanobioptatu 2) Wykluczenie czerwienicy prawdziwej, CML, MDS i innych chorób nowotworowych układu mieloidalnego 3) Obecność mutacji V617F genu JAK-2 lub innego markera klonalnego (gen MPL), a jeśli go nie ma brak dowodów na włóknienie szpiku związane z inną chorobą nowotworową lub zapalną (włóknienie odczynowe). 2. Kryteria małe: 1) Leukoerytroblastoza we krwi obwodowej 2) Wzrost LDH w surowicy 3) Niedokrwistość 4) Powiększenie śledziony. ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE 1. Włóknienie szpiku w przebiegu chorób nowotworowych: czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna, CML, ostra białaczka megakariocytowa, ostra panmieloza z mielofibrozą, MDS, CMML, białaczka włochatokomórkowa, szpiczak plazmocytowy, chłoniak Hodgkina i niektóre przerzutujące nowotwory lite (rak piersi, rak stercza, niedrobnokomórkowy rak płuca). 2. Włóknienie szpiku w przebiegu chorób nienowotworowych: choroba Pageta, wtórna nadczynność przytarczyc z niedoboru witaminy D lub osteodystrofia nerkowa, SLE, rzadziej inne układowe choroby tkanki łącznej, gruźlica, kiła, przewlekłe zatrucie benzenem. ROKOWANIE Najgorsze spośród nowotworów mieloproliferacyjnych. Średnie przeżycie chorych zależy od grupy ryzyka: od 15,4 roku w grupie ryzyka małego do 1,3 roku w grupie ryzyka dużego. Większość chorych umiera z powodu zakażeń, krwotoków lub transformacji białaczkowej. 57

58 5. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA EOZYNOFILOWA (CEL) I INNE HIPEREOZYNOFILIE DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Nowotwór mieloproliferacyjny, w którym wskutek niekontrolowanej, klonalnej proliferacji prekursorów eozynofilów dochodzi do eozynofilii we krwi obwodowej, szpiku i tkankach. Hipereozynofilia (HE) to występowanie szczególnie dużej eozynofilii we krwi obwodowej (>1500/µl) i/lub nacieków eozynofilowych w tkankach; w przypadku uszkodzeń narządowych używa się pojęcia zespołu hipereozynofilowego (HES). HE/HES może mieć charakter nienowotworowy (reaktywny, wrodzony lub idiopatyczny) albo nowotworowy (klonalny). OBRAZ KLINICZNY 1. Objawy ogólne: wynikają z uwalniania przez eozynofile dużych ilości cytokin zmęczenie, gorączka i poty, brak łaknienia, utrata masy ciała. 2. Objawy ze strony układu krążenia (u ~20%): związane z martwicą i włóknieniem mięśnia sercowego i wsierdzia oraz powstawaniem skrzeplin przyściennych w jamach serca objawy niedomykalności zastawek, głównie mitralnej i trójdzielnej, objawy kardiomiopatii restrykcyjnej, zaburzenia rytmu i przewodzenia, incydenty zakrzepowo-zatorowe, niewydolność serca. 3. Objawy ze strony układu oddechowego (u ~50%): związane z naciekami eozynofilowymi w płucach, włóknieniem płuc, niewydolnością serca lub zatorowością płucną przewlekły, suchy kaszel, duszność. 4. Objawy skórne (u ~60%): obrzęk naczynioruchowy, zaczerwienienie skóry, pokrzywka, grudki i guzki podskórne, świąd skóry. 5. Objawy ze strony przewodu pokarmowego (u ~30%): związane z owrzodzeniami błony śluzowej, krwawieniem, perforacją, zapaleniem pęcherzyka żółciowego, eozynofilowym zapaleniem żołądka lub jelit; biegunka, ból brzucha. 6. Objawy neurologiczne (u ~55%): zmiany zachowania, zaburzenia pamięci, ataksja, objawy polineuropatii obwodowej. 7. Inne: powiększenie wątroby lub śledziony, ból mięśni i stawów, wywołany uwalnianiem cytokin prozapalnych przez eozynofile, zaburzenia widzenia (związane z zakrzepicą naczyń siatkówki). PRZEBIEG NATURALNY Przewlekły, czasami łagodny, najczęściej jednak ulega progresji i może w krótkim czasie doprowadzić do zgonu wskutek zmian narządowych, zwykle niewydolności serca lub w wyniku transformacji w ostrą białaczkę. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: eozynofilia, niedokrwistość (~50%), małopłytkowość (~30%) lub nadpłytkowość (~15%), monocytoza, umiarkowana leukocytoza (zwłaszcza w CEL). 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna zwiększony odsetek eozynofilów, niekiedy zmiany dysplastyczne w megakariocytach i granulocytach; trepanobiopsja zwiększona komórkowość, rozrost linii megakariopoetycznej i neutrofilopoetycznej, zwiększenie liczby włókien retikulinowych; ponadto badania immunofenotypowe i immunohistochemiczne (obecność tryptazy). 3. Badania cytogenetyczne i molekularne: w celu wykazania klonalności komórek 4. Inne badania laboratoryjne: zwiększone stężenie IgE w eozynofilii idiopatycznej (w większości przypadków wariantu limfocytowego), 5. Badanie histologiczne: nacieki (zapalenie) eozynofilowe w wycinkach z zajętych narządów. Kryteria rozpoznania 1. CEL-NOS (NOS bliżej nieokreślona): 1) Eozynofilia 1500/µl 58

59 2) BRAK MUTACJI: (niewystępowanie chromosomu Ph, genu fuzyjnego BCR-ABL1 oraz innego nowotworu mieloproliferacyjnego (PV, ET, PMF) lub mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnego (CMML, atypowej postaci CML), brak t(5;12)(q31 35;p13) lub innej rearanżacji PDGFRB, brak genu fuzyjnego FIP1L1-PDGFRA lub innej rearanżacji PDGFRA, brak rearanżacji FGFR1 3) Odsetek blastów we krwi obwodowej i szpiku <20% i nie występuje inv(16)(p13q22), 6. MASTOCYTOZA DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Grupa chorób charakteryzujących się nadmierną proliferacją i nagromadzeniem mastocytów w jednym lub wielu narządach. Postacie: 1) Mastocytoza skórna postać plamisto-grudkowa (syn. pokrzywka barwnikowa), postać rozlana, guz mastocytowy skóry 2) Mastocytoza układowa łagodna (tląca się mastocytoza układowa, izolowana mastocytoza szpiku), mastocytoza układowa z klonalnym rozrostem linii komórkowych niemastocytowych, agresywna mastocytoza układowa, białaczka mastocytowa, mięsak mastocytowy, guz mastocytowy pozaskórny. OBRAZ KLINICZNY 1. Zmiany skórne: żółto- lub czerwonobrązowe plamy i swędzące grudki, objaw Dariera (prawie natychmiastowe pojawienie się pokrzywki po podrażnieniu skóry ze zmianami). 2. Objawy związane z uwalnianiem mediatorów: hipotensja, omdlenia i ból głowy (skutki rozszerzenia naczyń); duszność (skurcz oskrzeli); gorączka, ból kostny; zmęczenie, utrata masy ciała i wyniszczenie; dyspepsja, biegunka i objawy choroby wrzodowej. Czynniki wyzwalające: leki (np. kwas acetylosalicylowy, morfina, NSLPZ), czynniki fizyczne (ciepło, zimno, ucisk), wysiłek fizyczny, alkohol, stres, zabiegi inwazyjne. 3. Objawy związane z naciekaniem narządów: powiększenie śledziony i wątroby, biegunka i utrata masy ciała (wskutek zaburzenia wchłaniania), objawy niedokrwistości, skaza krwotoczna, skłonność do zakażeń, objawy uszkodzenia wątroby, zmiany w sercu (np. zwężenie zastawki aortalnej; skutek uszkodzenia i zwłóknienia wsierdzia), złamania patologiczne (skutek osteoporozy), objawy ze strony innych narządów. PRZEBIEG NATURALNY Zależy od postaci, lokalizacji i rozległości zmian. U dorosłych samoistna remisja występuje rzadko. Mastocytozie układowej mogą towarzyszyć choroby mieloproliferacyjne, rzadziej limfoproliferacyjne. ROZPOZNANIE 1. Białaczka mastocytowa: mastocyty w szpiku >20%, w krwi obwodowej >10%, nacieki narządowe, często bez zmian w skórze. 2. Mastocytoza skórna: obraz histopatologiczny wycinka skóry. 3. Mastocytoza układowa: na podstawie badania szpiku kostnego, biopsji zmian skórnych lub w innych narządach, badania molekularnego i stężenia tryptazy w surowicy. 7. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA MIELOMONOCYTOWA (CMML) DEFINICJA Klonalna choroba układu krwiotwórczego, charakteryzująca się przewlekłą monocytozą we krwi obwodowej, nieobecnością chromosomu Ph i genu BCR/ABL1 oraz blastozą szpiku 20%. OBRAZ KLINICZNY 1. Objawy ogólne: utrata masy ciała (utrata apetytu), stany podgorączkowe i gorączka oraz poty nocne. 59

60 2. Objawy wynikające z cytopenii: niedokrwistość osłabienie, szybka męczliwość, tachykardia, bladość skóry; neutropenia większa skłonność do zakażeń; małopłytkowość skaza krwotoczna. 3. Objawy wywołane pozaszpikowymi naciekami komórek białaczkowych: powiększenie wątroby, śledziony i węzłów chłonnych, zmiany skórne, płyn wysiękowy w jamie opłucnej, jamie osierdzia i jamie otrzewnej przy dużej liczbie monocytów. 4. Przebieg naturalny: zależy od stopnia zaawansowania (CMML-1 i -2). Ryzyko transformacji do ostrej białaczki szpikowej wynosi 15 30%. Mediana czasu przeżycia miesięcy. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: monocytoza >1000/µl, liczba leukocytów u ~50% chorych prawidłowa lub nieco zmniejszona (neutropenia), u pozostałych nieco zwiększona; nieznaczna bazofilia i eozynofilia; często umiarkowana małopłytkowość, mogą wystąpić nietypowe płytki olbrzymie, niedokrwistość normocytowa, rzadko makrocytowa. 2. Badanie szpiku kostnego: biopsja aspiracyjna w 75% przypadków szpik bogatokomórkowy, najczęściej dominuje linia neutrofilopoetyczna lub erytropoetyczna, obecna proliferacja monocytów, u >50% chorych zmiany dysplastyczne, u >80% megakariocyty z nieprawidłową segmentacją jądra; trepanobiopsja ujawnia dodatkowo włóknienie szpiku u ~30% chorych. 3. Badania cytogenetyczne, molekularne i immunofenotypowe: klonalne, nieswoiste zaburzenia cytogenetyczne u 20 40% chorych. Ujemny wynik BCR-ABL1, wykluczenie rearanżacji PDGFRA i PDGFRB. 4. Badania obrazowe: USG jamy brzusznej powiększenie śledziony, wątroby lub węzłów chłonnych oraz obecność płynu w jamie otrzewnej. RTG klatki piersiowej ujawnia płyn w jamach opłucnej. Echokardiografia ujawnia płyn w jamie osierdzia. Kryteria rozpoznania 1. Kryteria wg WHO: 1) Utrzymująca się monocytoza we krwi obwodowej >1000/μl 2) Nieobecność chromosomu Ph i genu BCR-ABL1 3) Nieobecność rearanżacji PDGFRA i PDGFRB 4) Blastoza (mieloblasty, monoblasty, promonocyty) we krwi obwodowej i w szpiku <20% (jeśli >20% AML) 5) Dysplazja jednej lub kilku linii komórek krwiotwórczych 2. Podtypy CMML: Mielodysplastyczny (MD-CMML) leukocytoza /µl; Mieloproliferacyjny (MP-CMML) leukocytoza >13 000/µl. ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE 1. Zakażenia: bakteryjne (gruźlica, kiła, zapalenie wsierdzia), wirusowe (cytomegalia, ospa wietrzna, półpasiec, opryszczka zwykła), pierwotniakowe (malaria), grzybicze (przewlekłe). 2. Choroby układu pokarmowego: nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego i Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), poalkoholowa choroba wątroby, sprue. 3. Choroby układowe tkanki łącznej: np. RZS, SLE, układowe zapalenia naczyń, zapalenie wielomięśniowe. 4. Choroby ziarniniakowe: np. sarkoidoza. 5. Choroby układu krwiotwórczego: ostra białaczka monocytowa i mielomonocytowa, przewlekła białaczka szpikowa, nowotwory mieloidalne z rearanżacją PDGFRB, chłoniaki nieziarnicze, przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniak Hodgkina, szpiczak plazmocytowy, makroglobulinemia Waldenströma, niedokrwistość hemolityczna, histiocytoza z komórek Langerhansa, pierwotna małopłytkowość immunologiczna. 6. Inne: kortykoterapia, stan po usunięciu śledziony, zatrucie tetrachloroetanem, faza zdrowienia po ostrym zakażeniu, regeneracja szpiku po chemioterapii, ciąża. 60

61 ROKOWANIE Średni czas przeżycia jest dłuższy w postaci mielodysplastycznej (16 31 mies.) niż w mieloproliferacyjnej (11 17 mies.). 8. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA NEUTROFILOWA KRYTERIA ROZPOZNANIA 1. WBC 25 g/l: > 80% neutrofili segementowanych i pałeczkowatych, < 10% niedojrzałych granulocytów (promielocytów, mielocytów i metamielocytów), < 1% mieloblastów wśród WBC \ 2. Szpik bogatokomórkowy: zwiększona liczba i odsetek neutrofili, < 5% mieloblastów, zachowane dojrzewanie neutrofili, megakariocyty prawidłowe lub przesunięcie w lewo 3. Powiększenie wątroby i śledziony 4. Brak przyczyn fizjologicznej neutrofilii lub, jeśli występuje, wykazanie klonalności komórek szpikowych w badaniach genetycznych i molekularnych, brak zakażeń lub procesów zapalnych oraz nowotworów litych 5. Brak chromosomu Ph lub genu BCR-ABL1 6. Brak rearanżacji PDGFRA, PDGFRB lub FGFR1 7. Brak kryteriów dla PV, ET, PMF 8. Brak cech MDS lub MPN/ /MDS: brak dysplazji granulocytów, brak dysplazji w innych liniach krwiotworzenia, monocyty < 1 g/ 10. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA CLL DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Choroba nowotworowa morfologicznie dojrzałych limfocytów B występujących we krwi, szpiku kostnym, tkance limfatycznej i w innych narządach. Etiologia nieznana. Najczęstsza postać białaczki u dorosłych w Europie i Ameryce Północnej; może występować rodzinnie. OBRAZ KLINICZNY U ponad połowy chorych w chwili rozpoznania nie występują objawy kliniczne (stwierdza się tylko limfocytozę w rutynowym badaniu morfologii krwi). 1. Objawy podmiotowe: objawy nieswoiste (tzw. objawy B, u 5 10% chorych) utrata masy ciała o 10% w ciągu ostatnich 6 mies., gorączka (>38 C) utrzymująca się >2 tyg. (bez współistnienia zakażenia), wzmożona potliwość zwłaszcza w nocy bez współistnienia zakażenia, znaczne osłabienie, nadmierna męczliwość, uczucie pełności w jamie brzusznej i ból brzucha (objawy związane z powiększeniem śledziony). 2. Objawy przedmiotowe: powiększenie węzłów chłonnych (u ~90%), śledziony (u ~50%), wątroby (u ~14%), innych narządów limfatycznych (pierścienia Waldeyera, migdałków); zajęcie narządów pozalimfatycznych (najczęściej skóry, u <5%). 3. Powikłania: zakażenia i cytopenie autoimmunizacyjne, zwłaszcza niedokrwistość autoimmunohemolityczna i małopłytkowość immunologiczna. PRZEBIEG NATURALNY U<30% chorych przebieg łagodny, przeżycie nawet do 20 lat. U pozostałych choroba może przebiegać agresywnie i doprowadzić w ciągu 2 10 lat do ciężkich powikłań i zgonu. Występują 4 stopnie wg Raia (0, I, II, III) ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: limfocytoza (>5000/µl, przeciętnie ~30 000/µl), z przeważającymi małymi, dojrzałymi morfologicznie limfocytami i charakterystycznymi jądrami uszkodzonych limfocytów tzw. cienie Gumprechta, niedokrwistość i małopłytkowość (w postaciach zaawansowanych wskutek wyparcia prawidłowej hematopoezy przez klon białaczkowy; w każdym stadium w mechanizmie autoimmunologicznym). 61

62 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna szpik normokomórkowy lub ubogokomórkowy, zwiększony odsetek limfocytów (zwykle >30% limfocytów); trepanobiopsja nacieki z dojrzałych morfologicznie limfocytów. 3. Badanie immunofenotypowe: istotne w diagnostyce różnicowej i w ocenie rokowania; charakterystyczna koekspresja antygenów B-komórkowych (CD19, CD22, CD23) oraz antygenu T-komórkowego CD5. 4. Badania cytogenetyczne: nie ma jednej charakterystycznej dla B-CLL aberracji cytogenetycznej. 5. Inne badania laboratoryjne: dodatni bezpośredni odczyn Coombsa (u 35%), hipogammaglobulinemia (u ~8%). Kryteria rozpoznania 1) Limfocytoza krwi obwodowej 5000/µl z przeważającą populacją morfologicznie dojrzałych, małych limfocytów 2) Potwierdzenie klonalności krążących limfocytów B mających charakterystyczny immunofenotyp w cytometrii przepływowej krwi obwodowej. ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE Monoklonalna limfocytoza B-komórkowa (obecność we krwi obwodowej klonu komórek o fenotypie charakterystycznym dla CLL, których liczba wynosi <5000/µl, bez objawów klinicznych, ryzyko progresji do CLL 1 2%/rok), białaczka prolimfocytowa, białaczka włochatokomórkowa, białaczka z dużych ziarnistych limfocytów, chłoniak z komórek płaszcza, chłoniak grudkowy, makroglobulinemia Waldenströma. ROKOWANIE Najczęstszą przyczyną zgonu są zakażenia, krwotoki i ogólne wyniszczenie. Ryzyko wystąpienia innego nowotworu złośliwego (guzów litych lub chorób rozrostowych układu krwiotwórczego) jest 2 7 razy większe niż w populacji ogólnej. 11. PRZEWLEKŁE BIAŁACZKI LIMFATYCZNE 1. CHŁONIAKI NIEZIARNICZE (NHL) DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Grupa chorób nowotworowych charakteryzująca się klonalnym rozrostem komórek limfoidalnych odpowiadających różnym stadiom zróżnicowania prawidłowych limfocytów B (rzadziej limfocytów T lub naturalnych komórek cytotoksycznych NK). Wśród nowotworów zajmują 6. miejsce pod względem częstości występowania u osób dorosłych. Etiologia większości chłoniaków nieziarniczych nie jest znana. Czynniki o udowodnionym związku przyczynowym z zachorowaniem: Środowiskowe (narażenie na substancje chemiczne, herbicydy i pestycydy, benzen, azbest, promieniowanie jonizujące), Zakażenia wirusowe (wirusami HTLV-1, EBV, HIV, HHV-8, HCV), Zakażenia bakteryjne i choroby autoimmunologiczne, Stany upośledzonej odporności, Wcześniejsza chemioterapia (zwłaszcza w skojarzeniu z radioterapią). Klasyfikacja histopatologiczna wg WHO obejmuje >30 podtypów: 1) Chłoniaki B-komórkowe: Chłoniak/białaczka limfoblastyczny B-komórkowy (B-ALL/LBL); Przewlekła białaczka limfocytowa/chłoniak z małych limfocytów (CLL/SLL), Szpiczak plazmocytowy (MM), Chłoniaki strefy brzeżnej (MZL), Chłoniak grudkowy (FL), Chłoniak limfoplazmocytowy/choroba Waldenströma (LPL/MW), Chłoniak z komórek płaszcza (MCL), Chłoniaki rozlane z dużych komórek B (DLBCL) i in. 62

63 2) Chłoniaki T-komórkowe i z komórek NK: Chłoniak/białaczka limfoblastyczny T-komórkowy (T-ALL/LBL), Chłoniak z obwodowych komórek T, Bliżej nieokreślony (PTCL) i in. OBRAZ KLINICZNY 1. Objawy ogólne: gorączka (>38 C) bez uchwytnej przyczyny, poty nocne lub utrata >10% masy ciała w ciągu ostatnich 6 mies.; 2. Powiększenie węzłów chłonnych: węzły zwykle niebolesne, skóra nad nimi nie jest zmieniona, o średnicy zwykle >2 cm, z tendencją do zrastania się w pakiety, zazwyczaj powiększają się powoli, mogą się okresowo zmniejszać; duża masa powiększonych węzłów chłonnych może być przyczyną zespołu żyły głównej górnej i gromadzenia płynu w jamie opłucnej, wodobrzusza i obrzęku kończyn dolnych. 3. Objawy obecności guza w obszarze pozawęzłowym: np. ból brzucha wskutek powiększania się śledziony lub wątroby; niedokrwistość/małopłytkowość/leukopenia wskutek znacznego powiększenia śledziony i/lub nacieczenia szpiku kostnego; żółtaczka wskutek nacieczenia wątroby; w przebiegu chłoniaków rozwijających się w przewodzie pokarmowym krwawienia, objawy niedrożności, zespoły złego wchłaniania; objawy związane z naciekami w różnych narządach. PRZEBIEG NATURALNY 1) Powolne (indolentne) większość chłoniaków B-komórkowych, Występują głównie uosób starszych, zwykle od początku przebiegają z uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych, nacieczeniem szpiku i krwi obwodowej oraz często z zajęciem wątroby i śledziony; rzadko występują objawy ogólne. Chłoniaki powolne mogą transformować w chłoniaki agresywne. Chorzy przeżywają bez leczenia od kilku do kilkunastu lat. 2) Agresywne chłoniaki B-komórkowe DLBCL i MCL, większość obwodowych chłoniaków T-komórkowych. Chorzy przeżywają bez leczenia od kilku do kilkunastu miesięcy. 3) Bardzo agresywne B-ALL/LBL, T-ALL/LBL, chłoniak Burkitta. Chorzy przeżywają bez leczenia od kilku do kilkunastu tygodni. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Badanie histologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego lub zajętego narządu. 2. Poszukiwanie węzłowej i pozawęzłowej lokalizacji zmian chorobowych: TK klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, PET, badanie szpiku (biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja); mogą być konieczne badania endoskopowe, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego i inne w zależności od objawów. 3. Badania laboratoryjne: morfologia krwi obwodowej, badania biochemiczne (w tym wskaźniki czynności nerek i wątroby, aktywność LDH), proteinogram i immunoelektroforeza osocza, odczyn Coombsa, badania w kierunku zakażeń HIV, HBV, HCV, EBV i CMV. 4. Kryteria rozpoznania Na podstawie badania histologicznego i immunohistochemicznego całego węzła chłonnego lub fragmentu zajętego narządu. Rozpoznanie różnicowe Inne przyczyny objawów ogólnych, powiększenia węzłów chłonnych, powiększenia śledziony. ROKOWANIE Chłoniaki powolne: remisje są częste (>50%), lecz krótkotrwałe (do kilku lat), wyleczenia sporadyczne. Chłoniaki agresywne: remisje całkowite u >60% leczonych, wyleczenie u 40 50%. Chłoniaki bardzo agresywne: remisje u ~80% leczonych, wyleczenie u ~40%. 63

64 B. CHŁONIAK HODGKINA (HL) DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Klonalny rozrost tzw. komórek Reed i Sternberga oraz komórek Hodgkina, wywodzących się z linii komórek B, głównie w obrębie węzłów chłonnych. Etiologia choroby nieznana; może występować rodzinnie. OBRAZ KLINICZNY 1. Objawy ogólne: objawy nieswoiste: znaczne osłabienie, nadmierna męczliwość, może występować ból węzłów chłonnych po wypiciu alkoholu, świąd skóry. 2. Powiększenie węzłów chłonnych: węzły niebolesne, najczęściej zajęte są węzły powyżej przepony 3. Objawy związane z powiększeniem węzłów chłonnych 1) W klatce piersiowej duszność, kaszel, w skrajnych przypadkach zespół żyły głównej górnej 2) W przestrzeni zaotrzewnowej dyskomfort w jamie brzusznej, utrudnienie odpływu moczu, wzdęcie, zaparcie, niedrożność w chorobie zaawansowanej. 4. Zmiany pozawęzłowe: powiększenie śledziony i wątroby, zmiany poza układem chłonnym w kościach, nerkach, macicy, jajnikach, pęcherzu moczowym, skórze, OUN, jądrach. Inaczej niż w przypadku NHL, rzadko dochodzi do zajęcia pierścienia Waldeyera, przewodu pokarmowego, wątroby i szpiku. PRZEBIEG NATURALNY Początkowo choroba szerzy się przez ciągłość na przyległe okolice, później drogą krwi do odległych struktur limfatycznych i narządów wewnętrznych. Bez leczenia 5 lat przeżywa ~5% chorych. Postacie: 1) HL klasyczny stwardnienie guzkowe (NSHL; 70 80% przypadków HL), postać mieszana (MCHL), postać z zanikiem limfocytów (LDHL), postać bogata w limfocyty (LRCHL); większość chorych jest we wczesnym stopniu zaawansowania z zajęciem górnych węzłów szyjnych, zwykle nie występują objawy ogólne, szerzy się na przyległe grupy węzłów chłonnych 2) HL nieklasyczny (guzkowy z przewagą limfocytów) kilka procent chorych, zajęte węzły chłonne obwodowe (najczęściej w jednej okolicy limfatycznej), przebiega zwykle bardzo powoli, przez wiele lat bez klinicznej progresji, wznowy dobrze poddają się leczeniu. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: nieprawidłowości u 10 15% chorych; możliwa neutrocytoza, eozynofilia, limfocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość normocytowa ze zmniejszonym stężeniem żelaza (najczęściej w mechanizmie chorób przewlekłych) lub (rzadziej) niedokrwistość autoimmunohemolityczna. 2. Badanie szpiku: biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja komórki chłoniakowe u ~6% chorych. 3. Badanie histologiczne i immunohistochemiczne węzła chłonnego (zaleca się pobranie całego węzła) lub innej zajętej tkanki. 4. Badania obrazowe: TK (szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej), RTG klatki piersiowej, (gdy nie ma możliwości wykonania TK), scyntygrafia kości, USG jamy brzusznej, PET-TK. Kryteria rozpoznania Na podstawie badania histologicznego i immunohistochemicznego węzła chłonnego lub wycinka innej zajętej tkanki. Rozpoznanie różnicowe Inne przyczyny powiększenia węzłów chłonnych 64

65 ROKOWANIE W stadium zaawansowania I i II rokowanie jest dobre, jeżeli nie ma niekorzystnych czynników rokowniczych (należy do nich m.in. duża masa guza, zajęcie narządów pozalimfatycznych, przyspieszony OB, obecność objawów B). W stadium III i IV odsetek 5-letnich przeżyć bez wznowy choroby po leczeniu pierwszego rzutu wynosi 40 80%. C) GAMMAPATIE MONOKLONALNE: A) Szpiczak plazmocytowy (MM) DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Wieloetapowo przebiegająca choroba charakteryzująca się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów, wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty (tzw. białko M). Komórki nowotworowe wywodzą się prawdopodobnie z limfocytów B pamięci immunologicznej. Etiologia choroby jest nieznana. OBRAZ KLINICZNY Objawy kliniczne: są spowodowane przez rozrost nowotworowych plazmocytów oraz wydzielane przez nie białka monoklonalne (nieprawidłowe) i cytokiny: 1) Objawy związane ze zmianami kostnymi ból w odcinku lędźwiowym kręgosłupa, miednicy, żebrach, rzadziej czaszce i kościach długich, wywołany przez zmiany osteolityczne i patologiczne złamania kości 2) Objawy hiperkalcemii i jej następstw 3) Objawy neurologiczne czasem niedowłady, porażenia kończyn, objawy neuropatii obwodowej, zwykle ruchowo-czuciowej 4) Nawracające zakażenia układu oddechowego i moczowego 5) Objawy niewydolności nerek u ~30% chorych w chwili rozpoznania MM 6) Objawy zespołu nadmiernej lepkości (u <10% chorych): senność, ból głowy, upośledzenie słuchu, zaburzenia świadomości, upośledzenie czynności nerek, niewydolność serca, krwawienia 7) Powiększenie wątroby, guzy plazmocytowe pozaszpikowe. PRZEBIEG NATURALNY U~10% chorych przebieg łagodny i często nie wymagają oni leczenia (tzw. postać tląca szpiczaka). U większości choroba postępuje, niekiedy aż do białaczki plazmocytowej, która przebiega gwałtownie (czas przeżycia bez leczenia kilka miesięcy), często towarzyszy jej powiększenie wątroby, śledziony i węzłów chłonnych. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Morfologia krwi obwodowej: niedokrwistość normocytowa, normochromiczna, rzadziej makrocytoza, u50% chorych rulonizacja erytrocytów, rzadziej leukopenia, małopłytkowość. 2. Badanie szpiku (trepanobiopsja): zwiększony odsetek plazmocytów monoklonalnych o charakterystycznym, rozdętym wyglądzie 3. Badanie cytogenetyczne i molekularne w celu określenia grupy ryzyka. 4. Inne badania laboratoryjne: przyśpieszony OB (często trzycyfrowy), hiperproteinemia, hipergammaglobulinemia, hiperkalcemia, zwiększone stężenia kwasu moczowego, kreatyniny, β2-mikroglobuliny, białka CRP w surowicy, zwiększona aktywność LDH w surowicy, 5. RTG kości: ogniska osteolityczne, głównie w kościach płaskich i długich, osteoporoza, złamania patologiczne. Kryteria rozpoznania GAMMAPATII MONOKLONALNYCH 1. MM: 2. Obecność białka monoklonalnego w surowicy i/lub moczu 65

66 3. Obecność klonalnych plazmocytów w szpiku lub biopsji tkankowej 4. Obecność 1 z 4 kryteriów uszkodzenia narządowego (CRAB) 1) hiperkalcemia (>2,75 mmol/l), 2) niewydolność nerek (kreatyninemia >173 µmol/l [2 mg/dl]), 3) niedokrwistość (Hb <10 g/dl), 4) uszkodzenia kostne 5. Guz plazmocytowy odosobniony: pojedynczy guz w kości lub rzadko poza kośćmi, prawidłowy obraz szpiku nieobecność lub małe stężenie monoklonalnej immunoglobuliny w surowicy lub moczu. 6. Białaczka plazmocytowa: liczba nowotworowych plazmocytów we krwi >2000/µl lub >20% krążących leukocytów. 7. Zespół POEMS: bardzo rzadki; polineuropatia, powiększenie wątroby, śledziony lub węzłów chłonnych, endokrynopatie, obecność białka M i zmiany skórne. ROZPOZNANIE RÓŻNICOWE 1. Inne gammapatie monoklonalne (choroby charakteryzujące się rozrostem pojedynczego klonu plazmocytów wytwarzających monoklonalne białko M): (gammapatia monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu (MGUS) choroba łagodna, nie wymaga leczenia, po wielu latach bezobjawowego przebiegu może przejść w MM; może być łagodna lub towarzyszyć chorobom (nowotworom, chorobom tkanki łącznej [RZS, SLE, zapalenie wielomięśniowe], nadczynności tarczycy, chorobom układu nerwowego [stwardnienie rozsiane, miastenia, choroba Gauchera], po przeszczepieniu narządu lub komórek hematopoetycznych, zakażeniom bakteryjnym [np. bakteryjnemu zapaleniu wsierdzia] i wirusowym [CMV, HCV, HBV])) Nowotwory dające przerzuty do kości (np. rak nerki, rak piersi, rak niedrobnokomórkowy płuca, rak stercza) ROKOWANIE Po samej chemioterapii 5 lat przeżywa 20 25% chorych. NIEDOBORY ODPORNOŚCI DEFINICJA I ETIOPATOGENEZA Stany chorobowe związane z niewydolnością układu immunologicznego. Podział niedoborów odporności: 1) Pierwotne (wrodzone) bardzo rzadkie, przyczyną jest uwarunkowany genetycznie defekt układu immunologicznego: zaburzona produkcja przeciwciał, zaburzenia odpowiedzi komórkowej, zaburzenia fagocytozy, niedobory dopełniacza 2) Wtórne (nabyte) spowodowane działaniem czynników zewnętrznych lub chorobą; najczęściej mają one charakter mieszany (upośledzenie odpowiedzi swoistej [humoralnej i komórkowej] i nieswoistej [np. zaburzenia układu dopełniacza]); główne przyczyny Leczenie immunosupresyjne, Zakażenia (HIV, odra, HSV, bakteryjne [w tym prątkami] i pasożytnicze [malaria]), Nowotwory (CLL, chłoniak Hodgkina, gammapatie monoklonalne, nowotwory narządów litych), Zaburzenia metaboliczne (w przebiegu cukrzycy, niewydolności nerek, niewydolności wątroby, niedożywienia), Choroby z autoimmunizacji (SLE, RZS, zespół Felty ego), Oparzenia, czynniki środowiskowe (promieniowanie jonizujące, związki chemiczne), Ciąża, Stres, Brak śledziony lub upośledzenie jej funkcji, Marskość wątroby, Starzenie się; Nabyte zmniejszenie liczby leukocytów we krwi 66

67 OBRAZ KLINICZNY Częste, przewlekłe i nawracające zakażenia lub (rzadziej) objawy autoimmunizacji. Zakażenia mają ciężki, niejednokrotnie nietypowy i długotrwały przebieg, są oporne na antybiotykoterapię. Bywają wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne, np. Mycobacterium avium, Cryptosporidium parvum, CMV, Candida albicans. Często występują reakcje alergiczne na antybiotyki i alergeny pokarmowe. ROZPOZNANIE Niedobór odporności podejrzewaj u każdej osoby, u której dochodzi do nawracających lub ciężkich zakażeń wirusowych i/lub bakteryjnych albo zakażeń patogenami oportunistycznymi. Ocena odpowiedzi humoralnej 1. Badania przesiewowe: elektroforeza białek (ocena gammaglobulin), stężenie immunoglobulin (IgG, IgM, IgA) w surowicy, miano przeciwciał swoistych (skierowanych przeciwko antygenom podanych w dzieciństwie szczepionek); morfologia krwi obwodowej z rozmazem. Ocena odpowiedzi komórkowej 1. Badania przesiewowe: morfologia krwi obwodowej z rozmazem ocena odsetka limfocytów i pozostałych leukocytów, określenie liczby (subpopulacji) limfocytów T i komórek NK, testy skórne badanie opóźnionej nadwrażliwości skórnej, badania radiologiczne grasicy. Ocena czynności komórek fagocytujących 1. Badania przesiewowe: morfologia krwi obwodowej z rozmazem, ocena morfologii neutroflów w standardowym barwieniu. Ocena układu dopełniacza ZESPÓŁ HEMOFAGOCYTOWY (HLH) DEFINICJA i ETIOPATOGENEZA HLH jest zaburzeniem regulacji immunologicznej wywołanym przez cytokiny prozapalne przy niesprawności komórek odpornościowych (NK i cytotoksycznych limfocytów T) uwarunkowanej genetycznie (postać wrodzona, występuje głównie u dzieci) lub nabytej ( paraliż tych komórek spowodowany przez ciężkie zakażenie [najczęściej EBV], chorobę z autoagresji lub nowotwór złośliwy [zwłaszcza chłoniak]). Wydzielane w mechanizmie błędnego koła w coraz większej ilości cytokiny prozapalne powodują patologicznie nasiloną ogólnoustrojową reakcję zapalną, co prowadzi do uszkodzenia wszystkich narządów. OBRAZ KLINICZNY I PRZEBIEG NATURALNY Stała gorączka, powiększenie wątroby i śledziony; objawy skazy krwotocznej (nie zawsze), bladość i/lub zażółcenie powłok, niekiedy obrzęki, osutkę, wysięki w jamach ciała i zaburzenia świadomości. Bez leczenia śmiertelność wynosi 100%. ROZPOZNANIE Badania pomocnicze 1. Badania laboratoryjne: Morfologia krwi z rozmazem pancytopenia (w tym zwykle limfopenia) Mogą występować zaburzenia hemostazy odpowiadające DIC 2. Badania morfologiczne: w szpiku, śledzionie, węzłach chłonnych, czasem w innych narządach lub w płynie mózgowo-rdzeniowym (w przypadku zajęcia OUN) można stwierdzić patognomoniczne hemofagocyty makrofagi, w których cytoplazmie widoczne są pochłonięte erytrocyty, czasem też inne komórki (np. leukocyty, płytki krwi) lub ich fragmenty. KRYTERIA ROZPOZNANIA Rozpoznanie molekularne (stwierdzenie odpowiedniej mutacji) lub spełnienie 5 z 8 kryteriów: 1) Gorączka 38,5 C 67

68 2) Powiększenie śledziony 3) Cytopenia krwi obwodowej 2 z 3 linii (hemoglobina <9 g/dl, płytki krwi < /µl, neutrofile <1000/µl) 4) Hipertriglicerydemia (na czczo 3 mmol/l [265 mg/dl]) i/lub hipofibrynogenemia (<1,5 g/l) 5) Hemofagocyty w szpiku, płynie mózgowo-rdzeniowym lub węzłach chłonnych 6) Zmniejszona aktywność komórek NK lub jej brak RÓŻNICOWANIE Wstrząs septyczny Choroba Stilla 68

69 Patofizjologia układu czerwonokrwinkowego Wojciech Malchrzak Hematopoeza proces tworzenia elementów morfotycznych krwi. Erytropoeza proces tworzenia erytrocytów. W uproszczeniu u płodu zachodzi w wątrobie, a po narodzinach w szpiku czerwonym (żółty to tkanka tłuszczowa, który w razie potrzeby może stać się szpikiem czerwonym). Fazy erytropoezy: Komórka macierzysta mielopoezy komórka ukierunkowana linii erytropoetycznej proerytroblast erytroblast bazofilny erytroblast polichromatofilny erytroblast ortochromatofilny retikulocyt erytrocyt (dojrzała i w pełni zróżnicowana komórka linii erytropoetycznej) Bariera szpik-krew występuje w śródbłonku naczyń szpiku, pozwala wydostać się jedynie dojrzałym komórkom. Bariera nie działa w wątrobie i śledzionie (mogą one tymczasowo przeprowadzać erytropoezę, gdy szpik np. w wyniku choroby nie może) i w krwi pojawiają się niedojrzałe komórki. Erytrogram Erytrogram to opis wyglądu i kształtu erytrocytów, wykonuje się go np. podczas diagnostyki zatruć metalami ciężkimi. Prawidłowy erytrocyt nie powinien zawierać jądra, ani ziarnistości; powinien mieć kształt dwuwklęsłego dysku (w przekroju biszkopt), co objawia się przejaśnieniem w środku. Ocena wielkości erytrocytu pozwala na stwierdzenie między innymi niedoboru żelaza (mikrocyty), kwasu foliowego lub witaminy B 12 (makrocyty). Możliwe kształty erytrocytu: Sferocyt małe, bardzo okrągłe kulki, brak przejaśnień (sferocytoza wrodzona) Leptocyty (anulocyty) cieńsze, o zbyt dużym przejaśnieniu w środku Krwinki tarczowate cieńsze, mocno zabarwione brzegi i środek, kształt tarczy strzelniczej Owalocyty (eliptocyty) zwiększona długość Akantocyty z nieregularnie rozmieszczonymi wypustkami Echinocyty z regularnie rozmieszczonymi wypustkami Drepanocyty krwinki sierpowate (anemia sierpowata) Schizocyty, schistocyty fragmenty erytrocytów różnej wielkości i kształtu Krwinki nieokrągłe i zniekształcone, przypominają gruszkę, maczugę Poikilocytoza występowanie erytrocytów różnego kształtu Według zabarwienia erytrocyty dzielą się na: Słabo zabarwione (hipochromia) z małą zawartością hemoglobiny w krwince Silniej zabarwione (hiperchromia) np. sferocyty lub megalocyty Zarówno prawidłowo jak i nadmiernie zabarwionych (anizochromia) np. w sferocytozie i w niedokrwistościach megaloblastycznych Niejednorodnie zabarwione na różne odcienie fioletu (polichromatofilia, polichromazja) wskazuje na przedwczesne uwolnienie krwinek do krwi obwodowej z nieukończoną hemoglobinizacją Inne nieprawidłowości to: Zawartość jądra pojawiają się przy wzmożonej erytropoezie Rulonizacja krwinek opłaszczenie przez Ig lub przy gammapatiach monoklonalnych Nakrapianie zasadochłonnych erytrocytów agregaty rybosomów odpowiadające prawdopodobnie ziarnistościom retikulocytów, w zatruciu ołowiem występują duże, ciemnogranatowe ziarnistości Ciałka Howella i Jolly ego fragmenty rozpadłego jądra, są u chorych z niedokrwistościami, po splenektomii (brak tych ciałek wskazuje na dodatkową śledzionę), z zespołem złego wchłaniania Ciałka Heinza wtręty ze zdenaturowanej hemoglobiny i białek zrębu erytrocytu, są u osób z niedoborami enzymów szlaku pentozofosforanowego, a szczególnie z niedoborem DH G6P; w talasemii; methemoglobinemii; po zatruciu np. fenacetyną Pierścienie Cabota wtręty o kształcie pętli lub ósemki, pozostałości po nieprawidłowej erytropoezie 69

70 Ciałka Pappenheimera ciemne, pojedyncze lub połączone ziarnistości położone obwodowo Biochemia Haptoglobina globulina tworząca kompleks z hemoglobiną pozakrwinkową (prawidłowo mg/dl) Hemopeksyna białko z dużym powinowactwem do produktów rozpadu hemoglobiny (prawidłowo 5-15 mg/dl) Methemoglobina pochodna hemoglobiny z jonem Fe 3+ zamiast Fe 2+, nie wiąże poprawnie tlenu (prawidłowo 0,2-1,0% całkowitej hemoglobiny) Hemosyderyna pochodna hemoglobiny powstająca z hemoglobiny, która po dostaniu się do moczu pierwotnego została zwrotnie wchłonięta do kanalików nerkowych i potem wraz z komórkami nabłonka przedostaje się do moczu (prawidłowo nie występuje w moczu) Bilirubina produkt rozpadu między innymi hemu, sprzęgana w wątrobie i wydalana w żółci Ferroportyna białko błonowe regulujące ilość żelaza przechodzącego z enterocytu do krwi Ferrytyna białko wiążące nadmiar żelaza oraz białko ostrej fazy Hepcydyna białko hamujące wchłanianie żelaza z enterocytów, monocytów i makrofagów Transferyna białko transportujące żelazo; apotransferyna to samo białko niewysycone żelazem TIBC całkowita ilość żelaza, które może być związane z transferyną ( µmol/l; µmol/l) TfR rozpuszczalny receptor dla transferyny glikoproteina umożliwiająca endocytozę żelaza ZPP protoporfiryna cynkowa powstaje przy niedoborze żelaza (cynk zastępuje jon żelaza) EPO erytropoetyna glikoproteina wydzielana głównie w nerkach stymulująca erytropoezę Kwas foliowy tetrahydrofolian jest koenzymem wielu enzymów i substratem przy transferze grup jednowęglowych, jego brak zwiększa rozmiar erytrocytów Witamina B 12 koenzym wielu enzymów, zawiera kobalt, wchłaniana w żołądku przy udziale czynnika Castle a (jego brak niedobór witaminy), przy niedoborze zmniejsza się rozmiar erytrocytu, nadmiar jest przy zespołach mieloproliferacyjnych, ziarnicy złośliwej, marskości wątroby, czasem przy przewlekłej niewydolności serca lub mocznicy Niedokrwistość spadek stężenia hemoglobiny, hematokrytu oraz liczby erytrocytów we krwi o więcej niż 2 odchylenia standardowe od wartości prawidłowych. Przyczyną jest albo zmniejszone wytwarzanie erytrocytów albo ich przedwczesna utrata w wyniku krwawienia lub hemolizy samych erytrocytów. Objawy kliniczne każdej niedokrwistości to osłabienie i łatwa męczliwość, upośledzenie koncentracji i uwagi, ból i zawroty głowy, ciężka tachykardia, bladość skóry i błon śluzowych (w niedokrwistości hemolitycznej zażółcenie). Niedokrwistość pokrwotoczna Powstaje w wyniku ostrej lub przewlekłej utraty krwi. Utrata do 20% krwi u osoby dorosłej nie wywołuje objawów. Ostra utrata to najczęściej efekt urazu, a przewlekła krwawienia z przewodu pokarmowego w tym przypadku niedokrwistość się ujawni, gdy skończą się zapasy żelaza. Prócz standardowych cech niedokrwistości w badaniach będzie widoczna podwyższona liczba retikulocytów wskazujących na dążenie organizmu do wyrównania poniesionych strat. Niedokrwistość z niedoboru żelaza Żelazo jest niezbędne do syntezy hemu niebiałkowego składnika hemoglobiny stanowiącej główny przenośnik tlenu, a zarazem podstawowy składnik erytrocytu. Przy niedoborach żelaza powstające erytrocyty są małe 70

71 mikrocyty, co laboratoryjnie jest uwidocznione przy parametrze MCV. Jest to najczęstsza postać niedokrwistości ma ją 1-2% ludzi. Częściej występuje u kobiet gdyż są one narażone na regularną utratę krwi w postaci miesiączki. Niedobór żelaza występuje poprzez: Jego zwiększoną utratę (przez utratę krwi) Zwiększone zapotrzebowanie wcześniaki, okres dojrzewania, ciąża, laktacja Upośledzeniu wchłaniania z przewodu pokarmowego stan po gastrektomii, enteropatia glutenowa, stan po resekcji jelita, za wysokie ph w żołądku, dieta ubogobiałkowa, bogata w fosforany (jaja), szczawiany, fityniany i herbatę (utrudniają wchłanianie 4 ), choroba Leśniewskiego Crohna. Niedobór w diecie Prócz typowych badań krwi na tę niedokrwistość wskazuje również zmniejszone stężenie ferrytyny, zwiększone stężenie transferyny (zwiększony TIBC), zmniejszone wysycenie transferyny i ogólnie spadek stężenia żelaza we krwi. Niedokrwistość syderoblastyczna Wywoływana jest zaburzeniami syntezy hemu, które powodują powstawanie hipochromicznych erytrocytów oraz zwiększenie zawartości żelaza w szpiku, zawartego w mitochondriach, które tworzą pierścień wokół jąder erytroblastów tak zwanych syderoblastów pierścieniowatych. Występuje rzadko i może powstać, jako wrodzony defekt genetyczny (mutacja genu ALAS2 (syntaza ALA), zaburzenia syntezy hemu, geny białka transportującego tiaminę i inne defekty autosomalne) oraz jako nabyte w wyniku zespołów mieloproliferacyjnych (występuje wtedy oporna na leczenie niedokrwistość z syderoblastami pierścieniowymi), polekowa (działanie niepożądane izoniazydu lek na gruźlicę, cykloseryny, chloramfenikolu), w niedoborze miedzi, u alkoholików, w zatruciu cynkiem lub ołowiem, w hipotermii. Prócz objawów niedokrwistości występują też objawy związane z nadmiernym gromadzeniem żelaza. Niedokrwistość chorób przewlekłych Występuje u chorych z pobudzeniem układu immunologicznego i jest powiązana z procesem zapalnym, co wywołuje zmniejszenie produkcji erytrocytów, małą liczbę retikulocytów, małe stężenie żelaza i transferyny, ale zwiększone ferrytyny. Jest drugą, co do częstości występowania po niedokrwistości z niedoboru żelaza. Jej przyczyną mogą być zakażenia bakteryjne, pasożytnicze i grzybicze; nowotwory złośliwe; choroby autoimmunologiczne, najczęściej RZS (reumatoidalne zapalenie stawów), SLE (toczeń rumieniowaty układowy), układowe zapalenie naczyń; przewlekłe zakażenie dróg moczowych. Cytokiny produkowane przez komórki układu immunologicznego odpowiadają za zmniejszenie produkcji erytrocytów przez zmniejszenie dostępności żelaza w skutek zwiększonego jego wychwytu przez stymulowaną przez cytokiny laktoferynę (uwalniana przez granulocyty w procesach zapalnych) i apoferrytynę (białko ostrej fazy), co zatrzymuje żelazo w makrofagach; zwiększają ilość hepcydyny, co hamuje wchłanianie żelaza oraz zwiększają wychwyt żelaza przez makrofagi. Ponadto te cytokiny zmniejszają ekspresję receptorów EPO, co zmniejsza odpowiedź linii erytropoetycznej na jej działanie, a także hamują syntezę samej EPO w nerkach oraz upośledzają różnicowanie i proliferację progenitorowych komórek linii erytropoetycznej. Prócz wpływu na produkcję nowych erytrocytów cytokiny pobudzają monocyty i makrofagi do fagocytowania czerwonych krwinek, co niekorzystnie wpływa na ich średnią długość życia. Objawy niedokrwistości występują zwykle kilka miesięcy po ujawnieniu choroby podstawowej. Niedokrwistość megaloblastyczna Charakterystyczną jej cechą jest obecność makrocytów (erytrocytów makrocytarnych) wywołana niedoborem witaminy B 12 lub kwasu foliowego, które to uczestniczą w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych. Sama niedokrwistość jest wywołana upośledzeniem wytwarzania erytroblastów, ich przedwczesnego niszczenia w szpiku oraz skróceniem czasu przeżycia nieprawidłowych erytrocytów we krwi. Ilość witaminy B 12 zgromadzona w organizmie wystarczy na 4 lata. Niedobór występuje głównie za sprawą: 4 Żelazo zawarte w szpinaku prawie w ogóle się nie wchłania 71

72 Niedobór w diecie (alkoholizm, nieprawidłowa dieta wegetariańska) Zaburzenia wchłaniania (niedokrwistość Addisona i Biermera; wrodzony niedobór lub nieprawidłowość czynnika wewnętrznego Castle a; stan po gastrektomii; stan po resekcji jelita krętego; choroba Leśniewskiego Crohna; wrodzone wybiórcze zaburzenia wchłaniania Niedobór transkobalaminy II Choroba Addisona i Biermera (niedokrwistość złośliwa) polega na występowaniu autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi wewnętrznego Castle a oraz zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, jest najczęstszą przyczyną niedoboru witaminy B 12, gdyż uniemożliwia jej wchłanianie. Prócz objawów niedokrwistości występują też objawy niedoboru witaminy, takie jak: utrata uczucia smaku, pieczenie języka z cechami zapalenia, nudności, zaparcia, biegunka, parestezje rąk i stóp, objaw Lhermitte a (prąd przechodzący przez kręgosłup po pochyleniu głowy do przodu), drętwienie kończyn, utrata czucia głębokiego i wibracji, niestabilność chodu, zaburzenia mikcji, osłabienia pamięci, stany depresyjne, halucynacje, przedwczesne siwienie, zażółcenie powłok skóry, hepatosplenomegalia. Niedobór kwasu foliowego może wynikać z: Niewłaściwej diety (gotowanie powyżej 15 minut niszczy foliany) Zmniejszonego wchłaniania (przez niedobór witaminy B 12) Zwiększonego zapotrzebowania np. w takich chorobach jak nowotwór, ciąża i laktacja, choroby zapalne Przewlekłe choroby wątroby np. marskość Leki (fenytoina, metotreksat antagonista kwasu foliowego, trimetoprim) Alkoholizm (alkohol upośledza wchłanianie kwasu foliowego i jego cykl jelitowo-wątrobowy) Zwiększonej utraty (dializa otrzewnowa, hemodializa, niedokrwistości hemolityczne) Objawy niedoboru kwasu foliowego są podobne do objawów niedoboru witaminy B 12, ale bez objawów neurologicznych. Niedokrwistości hemolityczne To grupa chorób o różnym podłożu sprawiających, że czas połowicznego rozpadu erytrocytów jest mniejszy niż 25 dni. Dzielą się na wrodzone i nabyte Sferocytoza wrodzona Jest to choroba wywoływana niedoborem niektórych białek szkieletowych erytrocytów. Jest najczęściej występującą wrodzoną niedokrwistością hemolityczną, dziedziczy się autosomalnie dominująco. Przyczyną choroby jest mutacja jednego z pięciu genów kodujących białka cytoszkieletu np. spektrynę i ankyrynę. Zaburzona jest stabilność błony erytrocytu, co sprawia, że jego kształt zmienia się na kulisty, zmniejsza się podatność na odkształcenia, trudniej przeciska się przez naczynia włosowate, a tym samym wcześniej jest niszczony (hemoliza) w śledzionie. Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (DH G6P, G-6-PD) Jest to najczęstszy defekt metaboliczny erytrocytów. DH G6P to pierwszy enzym szlaku pentozofosforanowego, który jest jedynym źródłem NADPH w erytrocycie. NADPH jest potrzebny bezpośrednio lub pośrednio przez glutation do ochrony erytrocytu przed wolnymi rodnikami. W razie niedoboru DH G6P występuje niedobór NADPH i dochodzi do utleniania grup sulfhydrylowych hemoglobiny i błony erytrocytu, co w ostateczności wywołuje wewnętrzną hemolizę, która nasila się w warunkach stresu oksydacyjnego. Niedobór kinazy pirogronianowej Jest to choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie i jest najczęstszą przyczyną wrodzonych przewlekłych niesferocytowych niedokrwistości hemolitycznych spowodowanych defektem enzymatycznym. Kinaza pirogronianowa (PK) to enzym katalizujący ostatni etap glikolizy, która dostarcza erytrocytom energii. Jest ona potrzebna między innymi do utrzymania integralności błony komórkowej i przeprowadzania procesów wewnątrzkomórkowych. Niedobór PK prowadzi do zesztywnienia i rozpadu erytrocytów. Najprawdopodobniej 72

73 również dochodzi do niszczenia retikulocytów i młodych erytrocytów w śledzionie. Zaburzenia te skracają długość życia erytrocytów, a także upośledza dojrzewanie śledzionowych prekursorów erytropoezy. Methemoglobinemia Methemoglobinemia to hemoglobinopatia polegająca na występowaniu w hemoglobinie jonu Fe 3+, który nie jest zdolny do przenoszenia tlenu. Występuje postać wrodzona (niedobór reduktazy methemoglobiny lub nieprawidłowa budowa hemoglobiny hemoglobina M) lub najczęściej nabyta, czyli narażenie hemoglobiny na utlenienie (leki lub inne związki). Methemoglobinemia może występować u osób z niedoborem DH G6P, gdyż brakuje wtedy NADPH, który może alternatywnie przekształcać methemoglobinę do hemoglobiny. Talasemie (niedokrwistości tarczowatokrwinkowe) Talasemia to wrodzona niedokrwistość hemolityczna wywołana nieprawidłową syntezą łańcuchów α i β globiny w cząsteczce hemoglobiny. Są to jedne z najczęstszych chorób wrodzonych na świecie, w Polsce występują rzadko. Przyczyną choroby są genetyczne, ilościowe zaburzenia syntezy łańcucha β (częściej) lub α hemoglobiny. U zdrowych osób proporcje tych dwóch łańcuchów to mniej więcej 1:1. Zaburzenie tej równowagi prowadzi do powstawania mikrocytów hipochromicznych przez brak połączenia łańcuchów erytrocytów transportujących mało tlenu; tworzenia toksycznych wtrętów łańcuchów α powodujących rozpad erytroblastów; agregacji niedobranych łańcuchów, co skutkuje rozpadem krwinki w śledzionie. Talasemia β: niedobór łańcuchów β może prowadzić do wyrównawczego zwiększenia liczby łańcuchów γ lub δ co skutkuje nieefektywną erytropoezą oraz hemolizą wewnątrzszpikową i pozaszpikową. W zależności od materiału genetycznego talasemia może przyjmować różne postacie (łagodniejsza postać heterozygotyczna talasemia β minor; ciężka postać homozygotyczna talasemia β major). Talasemia α: występuje rzadko, objawy są widoczne już podczas życia płodowego (obrzęk płodu). Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa Jest to choroba spowodowana obecnością nieprawidłowej hemoglobiny HbS. Rzadko występuje w Europie, daje tak jak niedobór DH G6P odporność na zarodźca malarii. Wywołana jest przez defekt genetyczny łańcucha β hemoglobiny (kwas glutaminowy w pozycji 6 jest zastąpiony waliną). Skutkuje to powstaniem tetrameru α2/βs2, który w postaci zredukowanej jest bardzo słabo rozpuszczalny. Tworzą się lepkie końce, które ostatecznie wywołują polimeryzację, co przekłada się na zmianę kształtu erytrocytu, a także upośledzenie ich zdolności do odkształcania, zwiększenia przylegania do śródbłonka, co zaburza przepływ krwi z wszystkimi tego konsekwencjami. Nieprawidłowe erytrocyty są intensywnie hemolizowane przez monocyty i makrofagi, co wywołuje niedokrwistość. Niedokrwistość hemolityczna autoimmunologiczna Jest to niedokrwistość wywoływana przez przeciwciała typu ciepłego lub zimnego skierowane przeciwko własnym erytrocytom. Może mieć charakter idiopatyczny lub wtórny i jest najczęstszą nabytą niedokrwistością hemolityczną. Przeciwciała typu ciepłego są przyczyną około 70% tego typu niedokrwistości. Przeciwciała typu IgG przeciwko antygenom powierzchniowym wraz z dopełniaczem lub sam dopełniacz opsonizują erytrocyty. Największą aktywność wykazują w temperaturze 37 o C. Najczęściej są to przeciwciała pierwotne. Krwinki opłaszczone są rozpoznawane przez monocyty i makrofagi, jako obce i są fagocytowane. Przeciwciała typu zimnego należą do klasy IgM (rzadko IgA) i mają duże powinowactwo do dopełniacza. Przeciwciała aktywują dopełniacz i to doprowadza do bezpośredniego zniszczenia erytrocytów poprzez uszkodzenie ich błon (hemoliza wewnątrznaczyniowa) lub do wychwytu erytrocytów przez układ siateczkowośródbłonkowy (hemoliza pozanaczyniowa). Największą aktywność wykazują w temperaturze 4 o C, dlatego hemolizę nasila ekspozycja na zimno. 73

74 Niedokrwistość hemolityczna z aloimmunizacji Hemoliza jest spowodowana przeciwciałami przeciwko antygenom erytrocytów: Reakcja poprzetoczeniowa po przetoczeniu niezgodnej grupowo krwi lub po wielokrotnym przetoczeniu KKCz (koncentratu krwinek czerwonych) nie w pełni zgodnego Hemolityczna choroba noworodków po przejściu przeciwciał przez łożysko (konflikt serologiczny) Produkcja przeciwciał przeciwko erytrocytom biorcy przez przeszczepione limfocyty dawcy po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych lub narządu Niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna Jest spowodowana wewnątrznaczyniowym uszkodzeniem erytrocytów w nieprawidłowym mikrokrążeniu. Może występować przy zespole hemolityczno-mocznicowym, zakrzepowej plamicy małopłytkowej, układowych zapaleniach naczyń, ciężkim zakażeniu, stanie przedrzucawkowym i rzucawkach, kłębuszkowym zapaleniu nerek, złośliwym nadciśnieniu tętniczym, nowotworach złośliwych. Główne czynniki wywołujące to DIC (rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe), wzmożona agregacja płytek, zapalenie naczyń. Nocna napadowa hemoglobinuria (PNH) Jest to nabyte klonalne zaburzenie krwiotwórczej komórki macierzystej dotyczące wszystkich linii krwiotworzenia polegające na zwiększonej wrażliwości krwinek na działanie dopełniacza szczególnie w niskim ph krwi. Polega na somatycznej mutacji powodującej niedobór glikanu fosfatydyloinozytolu (PIG) w błonach komórkowych. To z kolei sprawia, że występuje niedobór białek regulujących czynność dopełniacza do PIG. Skutkuje to nadmierną wrażliwością erytrocytów i płytek krwi z klonu PNH na działanie dopełniacza. Ma to miejsce szczególnie w nocy, gdyż wtedy ulega obniżeniu ph osocza. Wraz z nasiloną hemolizą przebiega także aktywacja płytek krwi, co może skutkować tworzeniem zakrzepów. Niedokrwistość aplastyczna Jest to niewydolność szpiku powstała w wyniku jego hipoplazji lub aplazji prowadząca do pancytopenii (obniżonej liczny wszystkich elementów morfotycznych krwi). Uszkodzenie komórki macierzystej może powstać na wiele sposobów. Postacie pierwotne to wrodzona aplazja szpiku, niedokrwistość Fanconiego, inne dziedziczne niedokrwistości. Nabyte to promieniowanie jonizujące (radioterapia lub przypadkowe), substancje chemiczne (benzen, trinitrotoluen, pestycydy i herbicydy), leki o działaniu mielosupresyjnym, zakażenia wirusowe (retrowirusy, HAV, HBV, HCV, HIV), układowe choroby tkanki łącznej, grasiczak, choroby krwi (PNH nocna napadowa hemoglobinuria, przełomy aplastyczne, zespoły mielodysplastyczne), ciąża. Jeżeli nie wystąpi izolowana aplazja tylko jednej linii, to skutkiem będzie pancytopenia objawiająca się niedokrwistością, leukopenią i małopłytkowością. Czerwienica prawdziwa Jest to zespół mieloproliferacyjny cechujący się znacznym zwiększeniem liczby erytrocytów, któremu towarzyszy zwiększone wytwarzanie leukocytów i płytek krwi. Etiologia jest nieznana. Objawy to ból i zawroty głowy, szum w uszach, zaburzenia widzenia, erytromelalgia (zaczerwienienie i pieczenie dystalnych części kończyn), świąd skóry, objawy choroby wrzodowej, zakrzepice, nadciśnienie tętnicze, objawy dny moczanowej, osłabienie, utrata masy ciała, splenomegalia, ciemnoczerwone zabarwienie skóry twarzy, hepatomegalia, przekrwienie błon śluzowych, czerwienicze dno oka. W badaniach laboratoryjnych widoczne jest znaczne zwiększenie liczby erytrocytów, ale także leukocytów i płytek krwi. Inne czerwienice Czerwienice rodzinne wywołane mutacją genu receptora EPO zwiększona wrażliwość komórek progenitorowych linii erytropoetycznej na EPO przy prawidłowym stężeniu EPO we krwi 74

75 Czerwienice wtórne wywołane niedotlenieniem lub zwiększonym wydzielaniem EPO w przebiegu chorób płuc i serca, zespołu obturacyjnego bezdechu sennego, przebywania na dużych wysokościach, u palaczy tytoniu (przez karboksyhemoglobinę), przy obecności patologicznej hemoglobiny o zwiększonym powinowactwie do tlenu Czerwienice wtórne spowodowane zwiększonym wydzielaniem EPO niezależnym od niedotlenienia tkanek w przebiegu wielotorbielowatości nerek, zespołu Cushinga, hiperaldosteronizmu pierwotnego, przyjmowania steroidów anabolicznych, długotrwałej kortykoterapii, nowotworów wydzielających EPO Czerwienice wtórne o nieznanej etiologii po przeszczepie nerki Nadkrwistości rzekome wyniki wskazują na nadkrwistość, ale jej nie ma. Powstaje w następstwie utraty płynów (wymioty, biegunka, zwiększona diureza), zmniejszonego poboru płynów, nadmiernej otyłości, zwiększonego spożycia alkoholu, zwiększonej utraty białka (enteropatie, masywne oparzenia). 75

76 Hemostaza Anna Kalin, Marleen Meister, Magdalena Stępień, Ewa Witiw Molekularne podstawy hemostazy Hemostaza zapewnia zatrzymanie krwawienia w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej, szczelność łożyska naczyniowego i płynność krwi. Pierwotna tworzenie się tzw. czopu płytkowego, który powstaje w miejscu uszkodzenia naczynia w wyniku adhezji i agregacji płytek krwi oraz skurczu naczynia Wtórna aktywacja krzepnięcia, doprowadzająca do umocnienia czopu płytkowego przez sieć fibryny Płytki krwi: Powstają przez fragmentację cytoplazmy megakariocytów szpiku kostnego, bezjądrowe, w kształcie płaskiego dysku Ok 30% znajduje się w śledzionie Żyją 8-12 dni i są usuwane z krwi przez układ siateczkowo-śródbłonkowy Ich cytoplazma zawiera czynnik krzepnięcia XIII, płytkowopochodny czynnik wzrostowy komórek śródbłonka (PDECGF), jony wapniowe oraz enzymy kierujące przemianami kwasu arachidonowego Posiadają ziarnistości α zawierające m.in. białka adhezyjne (fibrynogen, fibronektynę, czynnik von Willebranda vwf ), czynniki wzrostu (płytkowopochodny czynnik wzrostu PDGF, czynnik wzrostu śródbłonka VEGF ), czynniki krzepnięcia i fibrynolizy (czynnik V, kininogen wielocząsteczkowy HMWK ) Posiadają ziarnistości gęste δ zawierające ADP, ATP, serotoninę, jony wapnia Tworzą czop hemostatyczny w miejscu uszkodzenia śródbłonka naczyniowego: 1) Adhezja płytek w dużych naczyniach wiążą się przez swoje receptowy powierzchowne z kolagenem, fibronektyną itp., w małych naczyniach niezbędny jest osoczowy vwf 2) Aktywacja płytek zachodzi pod wpływem adhezji oraz działania agonistów np. trombiny, wiąże się ze zmianą kształtu płytek z dyskoidalnego na nieregularny, z licznymi wypustkami; następuje uwolnienie substancji zgromadzonych w ziarnistościach 3) Ich agregacja ważną rolę odgrywa kompleks integryn GP Iib/IIIa, będący receptorem dla fibrynogenu, Uczestniczą w reakcjach krzepnięcia krwi Mechanizmy krzepnięcia krwi istotą jest zamiana rozpuszczalnego białka osocza fibrynogenu, w białko fazy stałej fibrynę, niezbędną do stabilizacji czopu płytkowego powstającego w miejscu uszkodzenia ściany naczyniowej a) Czynniki krzepnięcia zaliczamy tu dziesięć czynników oznaczonych liczbami rzymskimi, prekalikreinę, HMWK oraz TF, możemy wyróżnić: Czynniki zespołu protrombiny II, VII, IX, X wytwarzane w wątrobie z udziałem witaminy K (kofaktor potranslacyjnej karboksylacji kwasu glutaminowego) Czynniki wrażliwe na trombinę I, V, VIII, XIII Czynniki kontaktu XI, XII, prekalikreina, HMWK b) Przebieg procesu krzepnięcia protrombina, czynniki VII, IX, X, XI, XII i prekalikreina występują w osoczu w postaci nieaktywnej, aktywowanej przez proteolizę (krzepnięcie krwi ma charakter reakcji kaskadowej) Szlak wewnątrzpochodny mechanizmem zapłonowym jest aktywacja czynnika XII w kontakcie z ujemnie naładowaną powierzchnią np. kolagenem Szlak zewnątrzpochodny (szlak czynnika tkankowego) generuje w krótkim czasie małe ilości trombiny, która następnie aktywuje płytki i niektóre czynniki krzepnięcia, doprowadzając do tzw. 76

77 wybuchu trombinowego, zapewniającego wytworzenie dużej ilości trombiny, co się przyczynia do powstania sprawnego czopu hemostatycznego c) Endogenne inhibitory krzepnięcia największe znaczenie przypisuje się Antytrombinie (AT) unieczynnia trombinę, aktywowane czynniki X, XI, XII oraz czynnik VIIa związany z TF, heparyna zwiększa szybkość inaktywacji trombiny przez AT, Układ antykoagulacyjny białka C tworzą go białko C, trombomodulina oraz białko S (wymagana witamina K do aktywacji), trombina wiążąc się z trombomodulina traci zdolność wykrzepiania fibrynogenu, aktywacji innych czynników krzepnięcia i płytek krwi TEPI białko występujące w osoczy związane z lipoproteinami, heparyna uwalnia go z powierzchni śródbłonka, inaktywuje kompleks TF-VIIa Fibrynoliza czyli rozpuszczanie zakrzepu, zachodzi pod wpływem enzymów proteolitycznych osocza i komórek. Enzym fibrynolityczny osocza (plazmina) powstaje z nieczynnego proenzymu (plazminogenu) pod wpływem tkankowego aktywatora plazminogenu (t-pa) I aktywatora plazminogenu typu urokinazy (u-pa). Wyróżnia się 2 główne inhibitory aktywatorów plazminogenu PAI-1 i PAI-2. W czasie trawienia fibryny i fibrynogenu powstają produkty degradacji (FDP). 77

78 Diagnostyczne badania zaburzeń hemostazy 1. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) miara aktywności osoczowych czynników: XII, XI, IX i VIII = wewnątrzpochodny szlak aktywacji kaskady krzepnięcia. APTT zależy również od protrombiny, czynnika X i V oraz fibrynogenu. a. Jest to badanie laboratoryjne. Stosuje się metodę koagulometryczną. Ubogopłytkowe osocze cytrynianowe inkubuje się z tzw. częściową tromboplastyną zawierającą aktywator powierzchniowy. Do próbki dodaje się chlorek wapnia i rejestruje czas, w jakim powstaje skrzep. b. Wartość prawidłowa to 26-40s. c. Przedłużone APTT oznacza zmniejszoną aktywność czynników wewnątrzpochodnego szlaku. Przyczyny: i. Niedobór czynników: VIII (hemofilia A), IX (hemofilia B), XI (hemofilia C) czynnika X lub potrombiny. ii. Niedobór kininogenu i prekalikreiny oraz czynnika XII iii. Wrodzony/nabyty niedobór czynnika V iv. Niedobór/ nieprawidłowy/ brak fibrynogenu. v. Choroba von Willebranda vi. Obecność antykoagulantu toczniowego vii. Leczenie heparyną lub doustnymi antykoagulantami (antagoniści witaminy K) viii. DIC ix. Niedobory witaminy K lub uszkodzenie wątroby. 2. Czas protrombinowy (PT) miara aktywności czynników zależnych od witaminy K: II, VII, X oraz czynnika V i fibrynogenu. = Zewnątrzpochodny szlak aktywacji. a. Badanie laboratoryjne. Również stosowana metoda koagulometryczna. Do ubogopłytkowego osocza cytrynianowego dodaje się tromboplastynę tkankową i jony wapnia. Mierzy się czas, w jakim powstaje skrzep. b. Wartość prawidłowa to s c. Przedłużone PT przyczyny: i. Niedobór witaminy K lub ciężkie uszkodzenie wątroby ii. Leczenie antagonistami witaminy K iii. DIC iv. Niedobór/ nieprawidłowy/ brak fibrynogenu v. Wrodzony niedobór czynników II, VII, X (kompleks protrombinowy). vi. Wrodzony / nabyty niedobór czynnika V. d. Skrócone PT przyczyny: i. Stany nadkrzepliwości 3. Dimer D fragment fibryny, który powstaje podczas degradacji usieciowanej fibryny przez plazminę. a. Oznaczany metodami immunologicznymi. b. Wartości prawidłowe od kilku do kilkuset µg/l. Wartość decyzyjna (poniżej tej wartości zakrzepica jest mało prawdopodobna) wynosi 500 µg/l. c. Jest wskaźnikiem fibrynolizy. Podwyższona wartość przyczyny: i. DIC ii. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) iii. Ostre zespoły wieńcowe iv. Reakcje zapalne v. Niektóre nowotwory złośliwe (np. rak jajnika) 4. Przeciwciała antyfosfolipidowe (APLA) heterogenna grupa autoprzeciwciał reagujących z białkami osocza (np. β2-gpi) o powinowactwie do fosfolipidów obecnych w błonie komórkowej uszkodzonych lub pobudzonych komórek. 78

79 a. Do APLA należą: przeciwciała anty-β2-gpi, antykoagulant toczniowy, przeciwciała anty-protrombina i antykardiolipinowe. b. Metody oznaczania: ELISA, koagulometryczna. c. Wynik oznaczenia APLA jest dodatni, gdy: i. Zespół antyfosfolipidowy (APS) ii. Małopłytkowość immunologiczna iii. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) 5. Fibrynogen. Białko ostrej fazy a. Metoda oznaczania koagulometryczna b. Wartości prawidłowe 1,8-3,5 g/l. c. Przyczyny zmniejszonego stężenia: i. Ciężkie uszkodzenie wątroby ii. Afibrynogenemia, dysfibrynogenemia iii. Zwiększenie zużycia DIC d. Przyczyny zwiększonego stężenia: i. Reakcja ostrej fazy (zapalenie, zakażenie, uraz) ii. Kompensacyjne wzmożenie syntezy białek przez wątrobę, np. w zespole nerczycowym iii. Ciąża iv. Ostre zespoły wieńcowe 6. Oporność na aktywowane białko C. (APC) a. Białko C to proteaza serynowa. Hamuje powstawanie trombiny przez wybiórcze trawienie Va i VIIIa. b. Zmiany w budowie/czynności lub zmniejszenie ilości tych czynników prowadzi do oporności na APC. c. Oporność na APC: i. Osoby z czynnikiem V Leiden (95% przyp.) odróżnienie homozygoty od heterozygoty ii. Osoby z innymi zmianami w czynniku V iii. APS iv. Zwiększona aktywność czynnika VIII v. Ciąża d. Oporność na APC zwiększa ryzyko wystąpienia ŻChZZ. 7. Antytrombina inhibitor proteaz serynowych. Naturalny inhibitor trombiny, czynnika Xa (szczególnie w obecności heparyny), IXa, również czynnika XIa, XIIa i kalikreiny. a. Aktywność i stężenie AT oznacza się w ubogopłytkowym osoczu cytrynianowym. Aktywność: metody: amidolityczna, koagulometryczna. Stężenie: metoda immunochemiczna. b. Wartości prawidłowe: stężenie 0, g/l; aktywność % normy. c. Przyczyny zmniejszonej AT: i. Wrodzony niedobór AT ii. Ciężkie uszkodzenie wątroby iii. Utrata białek (zespół nerczycowy, enteropatie wysiękowe) iv. DIC v. Sepsa vi. Rozległe operacje, urazy wielonarządowe vii. Przyjmowanie estrogenów, leczenie heparyną viii. Ciąża d. Przyczyny zwiększonej AT: i. Leczenie antykoagulantami doustnymi ii. Cholestaza 8. Białko C i białko S układ stanowiący naturalny inhibitor krzepnięcia. Są to proteazy wytwarzane w wątrobie z udziałem witaminy K. Inaktywują cz. Va i VIIIa. a. Metody oznaczania: koagulometryczna, amidolityczna, ELISA. 79

80 b. Wartości prawidłowe: i. Białko C: aktywność % normy, stęż. 3-6 mg/l. ii. Białko S aktywność % normy, stęż mg/l c. Niedobór białek jest przyczyną trombofilii. Przyczyny zmniejszonej ilości: i. Niedobór witaminy K ii. Choroby wątroby iii. DIC iv. Sepsa v. Leczenie doustnymi antykoagulantami vi. Doustna antykoncepcja 9. Czynnik von Willebranda białko wytwarzane przez komórki śródbłonka, megakariocyty i płytki krwi. Bierze udział w adhezji płytek krwi w miejscach uszkodzenia ściany naczyniowej oraz chroni krążący we krwi cz. VIII przed degradacją przez białko C. a. Badanie agregacji płytek, badanie wiązania vwf z kolagenem lub vwf z czynnikiem VIII b. Wartości prawidłowe: stężenie i aktywność % normy c. Zmiany stężenia/właściwości vwf występują w i. Chorobach von Willebranda ii. Zapaleniach i zakażeniach (vwf jest białkiem ostrej fazy) iii. Chorobie reumatycznej iv. Nowotworach złośliwych v. Ciąży i w okresie noworodkowym 10. Badania czynności płytek krwi. W pełnej krwi żylnej po dodaniu substancji aktywujących. Można też badać receptory adhezyjne (GP IIb/IIIa, GP Ib/IX) na powierzchni płytek. 11. Czas krwawienia. Po przerwaniu ciągłości skóry hemostaza pierwotna chroni przed utratą krwi. a. Czas krwawienia oznacza zdolności małych naczyń krwionośnych i płytek krwi do szybkiego utworzenia zakrzepu w miejscu uszkodzenia. b. Prawidłowy czas: 4-8 minut w zależności od metody i wieku. c. Przedłużony czas krwawienia przyczyny: i. Choroba von Willebranda ii. Leki przeciwpłytkowe iii. Małopłytkowości iv. Choroby z upośledzeniem agregacji płytek, np. trombastenia Glanzmanna v. Afibrynogenemia. d. Skrócony czas krwawienia nie ma znaczenia diagnostycznego. 80

81 Patomechanizm objawów klinicznych Wszystkie objawy występujące w chorobach przebiegających z zaburzeniami hemostazy wynikają z niedoboru/niewłaściwego działania czynników krzepnięcia, czy to osoczowych, płytkowych czy naczyniowych. Zaburzone procesy krzepnięcia nie pozwalają na zatamowanie choćby najmniejszych krwawień. Wiele uszkodzeń naczyń (nie tylko tych powierzchniowych, ale również drobnych naczyń głębokich) jest naprawiane tak, że nawet nie mamy świadomości, iż do jakiegokolwiek uszkodzenia doszło. W związku z tym najczęstszymi objawami skaz płytkowych są liczne krwawienia (z nosa, dróg rodnych, przedłużone krwawienie z ran, wybroczyny na skórze). W hemofilii są to również wylewy dostawowe, domięśniowe, czy do jam ciała. W skazach naczyniowych te same objawy są skutkiem głównie nieprawidłowości w budowie ścian naczyń mikrokrążenia, które prowadzą do wzrostu ich przepuszczalności, łamliwości i zaburzeń kurczliwości. W przypadku DIC dochodzi do wewnątrznaczyniowej aktywacji procesu krzepnięcia i wtórnie fibrynolizy. Jednoczesna aktywacja obu układów prowadzi do zużycia czynników krzepnięcia oraz płytek i jest przyczyną skazy krwotocznej. Dochodzi do krwotoków narządowych, wylewów podskórnych i podśluzówkowych, a dodatkowo odkładane są złogi włóknika w naczyniach włosowatych i drobnych naczyniach tętniczych, prowadząc do niewydolności lub martwicy narządów objętych mikrozakrzepami. Skazy krwotoczne Skazy krwotoczne zaburzenia procesu krzepnięcia charakteryzujące się skłonnością do krwawień. Są następstwem zmian: Płytkowych spadek liczby płytek / zaburzenie ich czynności (trombocytopenie, trombocytopatie) Osoczowych niedobór czynników krzepnięcia / nadmiar inhibitorów krzepnięcia / Nadmiar aktywatorów fibrynolizy (koagulopatie) Naczyniowych zwiększenie przepuszczalności naczyń (waskulopatie) Skazy płytkowe Mogą być spowodowane zaburzeniem czynności płytek, małopłytkowością, rzadko nadpłytkowością. Małopłytkowości liczba płytek we krwi obwodowej < /μl. W małopłytkowości objawy skazy krwotocznej pojawiają się zwykle przy liczbie płytek < /μl (wg Szczeklika, w Zahorskiej poniżej /μl) Wyróżniamy małopłytkowości: 1. Centralne spowodowane zmniejszonym wytwarzaniem płytek krwi Wrodzone: Hipoplazja megakariocytowa, Dziedziczna małopłytkowość związana z zaburzeniem dojrzewania megakariocytów Anomalia Maya i Heggina małopłytkowość + obecność płytek olbrzymich, zawierających grube ziarnistości. Zaburzone dojrzewanie megakariocytów i wytwarzanie płytek, ale czas życia płytek prawidłowy. Zespół Alporta małopłytkowość + głuchota, zapalenie nerek, mutacje genów kolagenu IV Nabyte: Niedokrwistość aplastyczna Wybiórcza aplazja megakariocytowa spowodowana toksynami, zakażeniami. Stężenie trombopoetyny w krwi jest zwiększone Małopłytkowość cykliczna spadek liczby płytek cyklicznie, co dni, głównie u młodych kobiet, skaza krwotoczna występuje okresowo i ma łagodny charakter Działanie leków Alkoholizm 81

82 Zakażenia wirusowe wirusy mogą się replikować w megakariocytach powodując ich zmiany zwyrodnieniowe, np. w przebiegu różyczki, zakażeniu wirusem cytomegalii, HIV oraz po podaniu dzieciom szczepionki przeciw odrze. Niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego nieefektywna trombocytopoeza Nacieczenie szpiku np. białaczki, choroba Gauchera, gruźlica zespoły mielodysplastyczne Nocna napadowa hemoglobinuria Zwłóknienie szpiku Promieniowanie jonizujące liczba płytek zmniejsza się po kilku dniach od napromieniowania szpiku. Przy częstej ekspozycji obecność płytek olbrzymich Rozpoznanie zmniejszona liczba płytek krwi, badanie szpiku wykazujące zmniejszoną liczbę lub nieprawidłową morfologię megakariocytów. 2. Mieszana nadmierne usuwanie płytek + zmniejszone wytwarzanie Pierwotna małopłytkowość immunologiczna nabyta choroba immunologiczna charakteryzująca się izolowaną małopłytkowością. Przeciwciała przeciw glikoproteinom płytkowym skracają czas życia płytek i hamują ich powstawanie. 3. Obwodowe nadmierne usuwanie płytek, skrócenie czasu życia płytek. Liczba megakariocytów w szpiku zwiększona, zwiększona liczba płytek olbrzymich. Immunologiczne wskutek obecności przeciwciał przeciwpłytkowych. Należą tu: Immunologiczna plamica małopłytkowa Małopłytkowość poprzetoczeniowa Małopłytkowość polekowa (najczęściej po heparynie, także NLPZ) Małopłytkowość w przebiegu zakażeń, W przebiegu chorób autoimmunologicznych, Małopłytkowość ciężarnych (ustępuje po porodzie), Po przeszczepie szpiku, Małopłytkowość alergiczna. Nieimmunologiczne Zakrzepowa plamica małopłytkowa, Zespół hemolityczno-mocznicowy, DIC, sepsa, Niektóre choroby serca i naczyń 4. Związana z sekwestracją płytek krwi w hipersplenizmie 5. Z rozcieńczenia po przetoczeniu krwi Cechą małopłytkowości są krwawienia skórno-śluzówkowe. Drobne wybroczyny na skórze kończyn, tułowia i błonie śluzowej jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, nosa, dróg moczowych i rodnych. Może wystąpić zagrażające życiu krwawienie z przewodu pokarmowego lub wewnątrzczaszkowe. Nadpłytkowości liczba płytek krwi > /l, na ogół bezobjawowy przebieg, rzadko wywołują skazę krwotoczną Zaburzenia czynności płytek przedłużony czas krwawienia, zaburzenie adhezji, agregacji płytek krwi. Mogą być wrodzone (rzadko, np. zaburzenia wydzielania ziarnistości płytkowych) lub nabyte, głównie polekowe (np. leki fibrynolityczne) lub w przebiegu mocznicy, białaczek. Trombastenia Glanzmanna Defekt kompleksu glikoproteinowego błon płytek GPIIb/IIIa, niezbędnego do wiązania fibrynogenu z płytkami. Dziedziczna, (jako cecha autosomalna recesywna). 82

83 Zaburzenia agregacji i retrakcji skrzepu. Typ I brak retrakcji skrzepu, brak fibrynogenu w płytkach, zmniejszona zawartość GPIIb/IIIb Typ II łagodniejszy przebieg, w płytce obecny fibrynogen, zawartość GPIIb/IIIa w 10-20% normy Objawy krwotoki z nosa, dróg rodnych, przedłużone krwawienie ran, wybroczyny na skórze. Choroba magazynowej puli Niedobór ziarnistości płytkowych i upośledzenie uwalniania ich składników. Łagodna skaza krwotoczna podbiegnięcia krwawe, obfite miesiączki, przedłużone krwawienie po zranieniach i zabiegach. Czas krwawienia przedłużony przy prawidłowej liczbie płytek krwi. Nabyte zaburzenia czynności płytek Łagodna skaza krwotoczna: W przebiegu mocznicy, Po stosowaniu niektórych leków (aspiryna, NLPZ, kortykosteroidy, kwas acetylosalicylowy), W przewlekłych chorobach wątroby zmniejszenie syntezy czynników kompleksu protrombiny, zwiększenie aktywności fibrynolitycznej i małopłytkowość związana z hipersplenizmem lub DIC) W chorobach układu krwiotwórczego takich jak: o Zespoły mieloproliferacyjne u 30% chorych, upośledzenie agregacji, wydzielania płytkowego. Zaburzenie wynika prawdopodobnie z defektu megakariocytów o Ostre białaczki małopłytkowość i zmiany jakościowe płytek typu choroby puli magazynowej, z zaburzeniami agregacji i wydzielania. Płytki krwi są większe, wykazują zaburzenia kształtu. o Szpiczak mnogi dysfunkcja płytek krwi korelująca ze stężeniem białka monoklonalnego i lepkością krwi o DIC zmniejszenie ziarnistości wewnątrzpłytkowych, cechy choroby puli magazynowej Skazy krwotoczne osoczowe WRODZONE SKAZY OSOCZOWE Uwarunkowane anomaliami pojedynczych genów. Najczęściej są to mutacje punktowe powodujące łagodną skazę krwotoczną. Niedostateczna biosynteza lub powstawanie nieprawidłowych czynników krzepnięcia są przyczyną zaburzeń krzepnięcia od wczesnego dzieciństwa. Choroba von Willebranda Dziedziczona autosomalnie dominująco. Mutacja genu kodującego czynnik von Willebranda na chromosomie 12. Brak lub obecność nieprawidłowego czynnika vwf, stanowiącego fragment kompleksu z czynnikiem VIII. Czynnik vwf Pełni istotną rolę w procesie adhezji i agregacji płytek. W kompleksie z czynnikiem VIII chroni go przed degradacją proteolityczną Typ I najczęstszy, łagodna postać z obniżoną zawartością czynnika vwf w osoczu, aktywność czynnika VIII prawidłowa lub obniżona Typ II zaburzenie czynności vwf. Zaburzenie adhezji płytek i tworzenia kompleksu z czynnikiem VIII Typ III ciężki, stężenie vwf nieoznaczalne, znacznie obniżona aktywność czynnikiem VIII. OBJAWY: Krwawienia skórno-śluzówkowe z nosa i dziąseł, podbiegnięcia krwawe w skórze, nadmierne i przedłużone krwawienie miesiączkowe 83

84 Krwotoki po zabiegach chirurgicznych i ekstrakcji zębów Krwawienia z przewodu pokarmowego. Wylewy do stawów prawie wyłącznie w typie 3 artropatia Hemofilie Najczęstsza grupa skaz krwotocznych. Dziedziczone, jako cecha recesywna związana z płcią. Chorują mężczyźni, kobiety są nosicielkami. Kobiety chorują bardzo rzadko, wskutek zaburzeń chromosomu X, np. w zespole Turnera, lub w wypadku odziedziczenia genu od obojga rodziców. Hemofilia A spowodowana niedoborem czynnika VIII, stanowi 85% skaz krwotocznych. U nosicielek aktywność czynnika VIII jest bliska dolnej granicy normy. Hemofilia B = choroba Christmasa zmniejszenie aktywności czynnika XI, podobny przebieg jak hemofilia A. OBJAWY Zależne od stopnia niedoboru czynnika. Samoistnie lub po mikrourazach pojawiają się rozległe krwawe wylewy podśluzówkowe, podskórne, domięśniowe, śród- i okołostawowe (charakterystyczne dla hemofilii), wewnątrzczaszkowe (częsta przyczyna zgonu), z przewodu pokarmowego, dróg moczowych, uporczywe krwawienie z ran i po usunięciu zębów, krwiomocz. Krwawienia do stawów najczęściej kolanowych, łokciowych skokowych powodują zniszczenie stawu i wtórne zaniki mięśniowe, tzw. artropatia hemofilowa. Zjawisko opóźnionych krwawień po kilku, kilkunastu godzinach po urazie Tworzenie czopu płytkowego prawidłowe, brak czynnika krzepnięcia uniemożliwia aktywację trombiny i przekształcenie fibrynogenu w fibrynę. Hemofilia nabyta spowodowana autoprzeciwciałami przeciwko czynnikowi VIII, może wystąpić w przebiegu chorób autoimmunologicznych, nowotworów złośliwych, po porodzie. Rozległe podskórne wylewy krwi, rozległe krwawienia podczas zabiegów operacyjnych. NABYTE SKAZY OSOCZOWE Są wynikiem: Wtórnych zaburzeń biosyntezy czynników krzepnięcia Przyspieszonej eliminacji czynników krzepnięcia Zahamowania krzepnięcia przez przeciwciała przeciw osoczowym czynnikom krzepnięcia, np. w przebiegu tocznia trzewnego, chorób alergicznych, reumatoidalnych, po przetoczeniu czynników krzepnięcia. Wtórne zaburzenia biosyntezy czynników krzepnięcia wiążą się z niedoborem witaminy K. Bierze ona udział w tworzeniu czynników grupy protrombiny (II, VII, IX, X) w wątrobie. Powody niedoboru witaminy K: Zaburzenie wchłaniania (żółtaczka mechaniczna, zespoły złego wchłaniania) Antybiotykoterapia zniszczenie bakterii jelitowych syntezujących witaminę K Choroby wątroby Niektóre leki U noworodków fizjologiczny niższy poziom czynników zespołu protrombiny związany z niedojrzałością hepatocytów. Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, DIC szybkie zużycie czynników krzepnięcia i płytek, co jest przyczyną skazy krwotocznej. (DIC zostanie opisany szczegółowo w dalszych rozdziałach). Skazy naczyniowe 84

85 Pojawienie się płaskich lub grudkowych wykwitów na skórze lub błonach śluzowych z powodu wady naczyń krwionośnych lub uszkodzenia ściany naczyniowej. Wrodzone lub nabyte nieprawidłowości budowy i czynności naczyń mikrokrążenia wzrost ich przepuszczalności, łamliwości, zaburzenie kurczliwości krwawienia WRODZONE Wrodzona naczyniakowatość krwotoczna = choroba Rendu-Oslera-Webera Dziedziczona autosomalnie dominująco. Wynika z zaburzenia rozwoju warstw ścian naczyń mikrokrążenia. Zanik warstwy mięśniowej, sprężystej odcinkowe rozszerzenia naczyń czasem pękają krwawienie Plamice we wrodzonych chorobach tkanki łącznej: 1. Zespół Ehlersa-Danlosa Cecha recesywna. Zaburzenie biosyntezy kolagenu i aktywacji płytek (skaza naczyniowo-płytkowa!) 2. Zespół Marfana Zaburzenia struktury kolagenu i elastyny prowadza do zmian w naczyniach mikrokrążenia. Inne nieprawidłowości tętniaki aorty, skrzywienie kręgosłupa, długie kończyny, arachnodaktylia. 3. Wrodzona łamliwość kości Zaburzenia budowy kolagenu. Tendencja do złamań i przedłużonych krwawień po urazach. NABYTE Zespół Schoenleina-Henocha Choroba wielonarządowa. Zmiany zapalne w obrębie ściany naczyń, zwiększenie ich przepuszczalności.. Przyczyną skazy jest reakcja autoimmunologiczna przeciw antygenom ściany naczyń. Trzy typowe objawy: 1. Plamica skórna na wyprostnych powierzchniach kończyn; początkowo charakter pokrzywki, potem różny wygląd 2. Dysfunkcja przewodu pokarmowego i nerek bóle brzucha, krwawe stolce 3. Zmiany w obrębie stawów Do nabytych skaz naczyniowych zaliczane są także: 1. Plamice związane ze zwiększeniem ciśnienia żylnego punktowe wybroczyny na twarzy i tułowiu np. po kaszlu, porodzie, wymiotach, dźwiganiu ciężarów lub na kończynach dolnych w wyniku zastoju żylnego 2. Plamice spowodowane wtórnymi zaburzeniami biosyntezy składników błon podstawnych i podśródbłonka, np. Niedobór witaminy C (rola z syntezie kolagenu aktywuje hydroksylazę prolinową, dlatego przy braku witaminy C synteza kolagenu ulega upośledzeniu a powstające włókna mają nieprawidłową strukturę) Nadmiar glikokortykosteroidów (zahamowanie syntezy kolagenu) 85

86 Plamica starcza wybroczyny na grzbietowych powierzchniach rak, przedramion, twarzy. Dodatkowo stwierdza się zmiany barwnikowe, ścieńczenie skóry. Wynika ze zwyrodnienia włókien kolagenu, elastyny oraz tkanki podskórnej. Działanie niektórych leków takich jak np. penicyliny, estrogeny, barbiturany Plamica zwykła łagodna skaza krwotoczna u młodych kobiet, drobne wybroczyny skórne przechodzące w podbiegnięcia krwawe w obrębie kończyn, nasilają się w czasie miesiączek. Plamica w dysproteinemiach i skrobiawicy 3. Plamice związane z urazami i oparzeniami słonecznymi wybroczyny i podbiegnięcia krwawe wywołane mechanicznymi urazami; w ciężkich poparzeniach słonecznych zwiększa się przepuszczalność naczyń powstają wybroczyny w skórze. 4. Plamice w przebiegu zakażeń zwykle meningokokami, paciorkowcami i pałeczką Salmonella, w przebiegu ospy wietrznej, grypy, odry, malarii. 5. Plamice związane ze zmianami zakrzepowo-zatorowymi zwykle sinica dalszych części ciała ze współistnieniem zmian krwotocznych i martwicy; plamica piorunująca najczęściej w przebiegu zakażeń: rozległe zakrzepy w naczyniach włosowatych i żylnych, ogniska krwotoczne i martwicze w skórze, jelitach, pęcherzu moczowym, mózgu. Najpierw gorączka, masywne wybroczyny na skórze, przechodzące w zmiany pęcherzowate i martwicze, zmiany powiększają się doprowadzając do zgorzeli, a czasem amputacji palców. 6. Plamice polekowe wybroczyny na kończynach i tułowiu pojawiają się po kilku kilkunastu dniach przyjmowania leku (np. atropina, barbiturany, morfina, penicyliny, sulfonamidy) i znikają po odstawieniu 7. Plamice o podłożu psychicznym gł. u kobiet ze skłonnościami do histerii, depresji, masochizmu. Bolesne wybroczyny ulegające obrzękowi, zmiany rumieniowate na kończynach. Najczęściej przebieg łagodnym okresy remisji i nawrotów. 86

87 Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego DIC, zakrzepice Marleen Meister Zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zespół DIC (disseminated intravascular coagulation, DIC, określany także, jako koagulopatia ze zużycia) Zespół zaburzeń hemostazy Polega na uogólnionej aktywacji procesu krzepnięcia krwi wraz z aktywacją lub zahamowaniem Fibrynolizy Powstają mnogie zakrzepy w mikrokrążeniu i rzadziej w obrębie dużych naczyń, będące przyczyną niedokrwiennego uszkodzenia narządów Następuje zużycie płytek krwi, fibrynogenu i innych czynników krzepnięcia; ich niedobór objawia się skazą krwotoczną częstość występowania 1:1000 hospitalizowanych Płytki wykazują cechy nabytej choroby puli magazynowej ze znacznym zmniejszeniem Ziarnistości wewnątrzpłytkowych. Stany chorobowe, w przebiegu których może rozwinąć się DIC 1. Posocznica, ciężkie zakażenie 2. Urazy, zwłaszcza rozległe, wielonarządowe, z zatorami tłuszczowymi 3. Uszkodzenia narządu (np. ostre zapalenie trzustki) 4. Nowotwory złośliwe najczęstsza przyczyna przewlekłego DIC! 5. Powikłania położnicze Przedwczesne oddzielenie łożyska Zatorowość płynem owodniowym 6. Malformacje naczyniowe Olbrzymie naczyniaki Duże tętniaki aorty 7. Reakcje poprzetoczeniowe 8. Reakcja odrzucania przeszczepionego narządu 9. Ukąszenia przez jadowite węże 10. Oparzenia Do uogólnionej aktywacji krzepnięcia może dojść poprzez: 1. Działanie cytokin w ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, np. na posocznicę czy duży uraz. Cytokiny prozapalne: IL-1, IL-6, TNF-α Powodują upośledzenie białka C o Aktywację płytek krwi o Zahamowanie fibrynolizy poprzez PAI-1 uwalniany z komórek śródbłonka 2. Pojawienie się w krwi czynników prokoagulacyjnych np. w powikłaniach położniczych, nowotworach. W ostrej białaczce promielocytowej i raku gruczołu krokowego aktywacja krzepnięcia może być zdominowana przez silną aktywację fibrynolizy. OBRAZ KLINICZNY Obraz kliniczny DIC charakteryzuje Skaza krwotoczna w postaci o Krwotoków narządowych 87

88 o Wylewów podskórnych i podśluzówkowych Niewydolność lub martwica narządów objętych mikrozakrzepami w naczyniach włosowatych i drobnych tętniczkach W ostrym DIC dochodzi do nadmiernej aktywacji fibrynolizy, nasilenia objawów krwotocznych, uwolnienia w nadmiarze kinin osoczowych i obniżenia ciśnienia krwi, co może być przyczyną wstrząsu. Ostre DIC Silne krwawienia (64% chorych) z: o Ran operacyjnych o Błon śluzowych nosa, jamy ustnej, dróg rodnych o Miejsc wkłuć donaczyniowych Niedokrwienne uszkodzenia narządów: o Niewydolność nerek (25%) o Niewydolność wątroby (19%) o Zaburzenia wymiany gazowej w płucach (16%) Wstrząs (14%) Zajęcie OUN (2%) Przewlekłe DIC Stosunkowo łagodny przebieg, niewielkie objawy skazy krwotocznej, np. nawracające krwawienia z nosa. ROZPOZNANIE Stwierdza się: Małopłytkowość Przedłużony czas krzepnięcia krwi Zmniejszone stężenie fibrynogenu w osoczu Zmniejszone stężenie innych czynników krzepnięcia Zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny dimer D! W przewlekłym DIC wyniki zwykle prawidłowe, nieznacznie obniżona liczba płytek. Po rozpoznaniu konieczne jest wykrycie choroby, która spowodowała DIC. Patomechanizm zakrzepic ETIOLOGIA I PATOGENEZA Do powstania zakrzepu w żyle prowadzą czynniki tworzące triadę Virchowa: 1. Zwolnienie przepływu krwi (np. wskutek unieruchomienia kończyny, ucisku żył) 2. Przewaga czynników prozakrzepowych nad inhibitorami krzepnięcia i czynnikami fibrynolitycznymi (trombofilie wrodzone i nabyte) 3. Uszkodzenie ściany naczyniowej (np. w wyniku urazu czy mikrourazów podczas operacji) Zwykle potrzebne są co najmniej dwa czynniki by doszło do zakrzepicy. Integralność śródbłonka jest najistotniejszym czynnikiem. Uszkodzenie komórek śródbłonka może ponadto zaburzać miejscowy przepływ 88

89 krwi, który z kolei może być przyczyną powstawania uszkodzeń śródbłonka. Czynniki mogą działać niezależnie lub współdziałać w procesie powstawania zakrzepu. Uszkodzenie śródbłonka prowadzi do odsłonięcia podśródbłonkowego kolagenu i innych czynników aktywujących płytki, przywierania płytek, uwalniania czynnika tkankowego. Dysfunkcyjny śródbłonek może wytwarzać większe ilości czynników nasilających krzepnięcie, a mniejsze ilości czynników antykoagulacyjnych. Zaburzenia przepływu krwi powodują uszkodzenia śródbłonka a także prądy wsteczne i obszary zastoju. Zastój to główny czynnik zakrzepicy żylnej. Prawidłowy przepływ krwi jest warstwowy elementy płytkowe centralnie w świetle, oddzielone od śródbłonka wolniej przemieszczającą się przejrzystą warstwą osocza. Zaburzenia przepływu warstwowego: Umożliwiają płytkom kontakt ze śródbłonkiem Utrudniają rozcieńczanie aktywowanych czynników krzepnięcia przez świeżo napływającą krew, Opóźniają napływ inhibitorów krzepnięcia, Promują aktywację komórek śródbłonka. Stwarza to dogodne warunki do lokalnej zakrzepicy. Zaburzenia przepływu mogą być powodowane przez: Owrzodziałe blaszki miażdżycowe Tętniaki nieprawidłowe poszerzenie aorty i innych tętnic Zawał mięśnia sercowego uszkodzenie śródbłonka i zastój Zespoły nadlepkości krwi Anemię sierpowatokrwinkową zatkanie naczyń przez zniekształcone erytrocyty Nadkrzepliwość (trombofilia) genetycznie uwarunkowana lub nabyta skłonność do zakrzepicy żylnej lub rzadko tętniczej. Jest rzadszym powodem zakrzepicy. Wrodzone przyczyny nadkrzepliwości np. mutacja protrombiny, niedobór antytrombiny III, mutacje czynnika V. Nabyte przyczyny nadkrzepliwości to np.: zawał, długotrwałe unieruchomienie, nowotwór złośliwy, sztuczne zastawki serca, DIC, zespół antyfosfolipidowy, ciąża (podwyższone stężenie estrogenu), palenie papierosów, doustne środki antykoncepcyjne. Zakrzepy są istotne z następujących względów: 1. Zwężają światło naczyń krwionośnych 2. Są potencjalnym źródłem zatorów. Zakrzepica żylna jest poważną chorobą, która może wywoływać powikłania. Skrzepy mogą odrywać się od ściany żyły, w której powstały, i wędrować z prądem krwi w kierunku serca. Nazywamy je wówczas zatorami. Szczególnie groźną postacią zakrzepicy żylnej jest zatorowość płucna, która może prowadzić do śmierci. Odległym powikłaniem zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych może być zespół pozakrzepowy, objawiający się obrzękiem i przebarwieniami na skórze goleni, a czasem doprowadzający do trudno gojących się owrzodzeń. Zakrzepy tętnicze mają większą rolę w zwężeniu naczyń krytycznych narządów (mózg, serce). Zakrzepica żył głębokich Powstanie zakrzepu w układzie żył głębokich (pod powięzią głęboką kończyny) Najczęściej dotyczy kończyn dolnych Obejmuje również zakrzepicę w żyłach przeszywających i biodrowych Jest jedną z dwóch obok zatorowości płucnej manifestacji żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej Postaci zakrzepicy żył głębokich: KOŃCZYN DOLNYCH 1. Dystalna 89

90 Dotyczy żył piszczelowych przednich i tylnych oraz żył strzałkowych Zwykle bezobjawowy przebieg, ustępuje samoistnie Może przekształcić się w postać proksymalną 2. Proksymalna Dotyczy żył: podkolanowej, udowej, biodrowych i głównej dolnej Zwykle objawowa, ryzyko masywnej zatorowości płucnej 3. Obrzęk bolesny ostra postać masywnej zakrzepicy większości żył odprowadzających krew z kończyny. Występuje ból, bardzo duży obrzęk Bolesny obrzęk biały lżejsza postać; dochodzi do skurczu tętniczek skóry, zahamowania przepływu włośniczkowego Bolesny obrzęk siniczy zamknięcie niemal wszystkich żył kończyny wzrost ciśnienia żylnego, utrudnienie napływu krwi, niedotlenienie tkanek. Kończyna przybiera kolor siny, następnie czarny z rozwojem martwicy. Ryzyko utraty kończyny i zgonu. KOŃCZYN GÓRNYCH zwykle obejmuje ż. podobojczykową i pachową. Zakrzepy utworzone są gł. z fibryny i erytrocytów (tzw. zakrzep czerwony). Zakrzepy mogą się powiększać aż do zamknięcia światła naczynia. Zakrzepica żył głębokich kończyn górnych jest powikłaniem cewnika wprowadzonego do żył centralnych lub uciśnięcia żyły podobojczykowej lub pachowej (np. przez powiększone węzły chłonne, nowotwór, złamany obojczyk). CZYNNIKI RYZYKA Wiek Otyłość Urazy Niedowład kończyny dolnej, długotrwałe unieruchomienie Nowotwory złośliwe Trombofilia wrodzona lub nabyta Sepsa Choroba Leśniowskiego-Crohna Ciąża i połóg Żylaki kończyn dolnych Długotrwały lot samolotem Duże zabiegi operacyjne Obecność cewnika w dużych żyłach Leczenie przeciwnowotworowe Doustne środki antykoncepcyjne Leki stymulujące erytropoezę Przebyta żylna choroba zakrzepowo-zatorowa lub obecna w wywiadzie rodzinnym Niewydolność oddechowa Zespół nerczycowy Nocna napadowa hemoglobinuria Ucisk na naczynia żylne (guz, krwiak) Najczęściej ZŻG nie daje objawów lub przebiega skąpoobjawowo. Pierwszym objawem może być zatorowość płucna. Objawowa zakrzepica to najczęściej postać proksymalna. OBJAWY Ból łydki podczas chodzenia 90

91 Obrzęk kończyny Pogrubienie kończyny Bolesność uciskowa Ocieplenie kończyny Poszerzenie żył powierzchownych Stan podgorączkowy PRZEBIEG W większości przypadków dochodzi do organizacji zakrzepu i rekanalizacji z kanałem przepływu zlokalizowanym przyściennie lub centralnie. Zakrzep może uszkodzić zastawki żylne, czego następstwem jest refluks żylny nadciśnienie żylne przewlekła niewydolność żylna. Zakrzepy mogą ulegać fragmentacji i stanowić materiał zatorowy płynący do serca i powodujący: 1. Zatorowość płucną Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obejmuje przypadki występowania zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Zatorowość płucna manifestuje się nagłą dusznością. Odległym powikłaniem zatorowości płucnej jest zatorowo-zakrzepowe nadciśnienie płucne. 2. Udar mózgu lub zator obwodowy, jeśli istnieje połączenie między przedsionkami (np. przetrwały otwór owalny) ROZPOZNANIE Lekarz może uwidocznić skrzepy w badaniu ultrasonograficznym (USG) wykonywanym metodą Dopplera, która pozwala zobaczyć przepływ krwi w naczyniach krwionośnych. Oznacza się dimer D w krwi, ultrasonograficzny test uciskowy (CUS) i flebografię wstępującą. Podstawa rozpoznania: Ocena klinicznego prawdopodobieństwa zakrzepicy za pomocą skali Wellsa + oznaczenie stężenia dimeru D i/lub CUS. Skala prawdopodobieństwa klinicznego zakrzepicy żył głębokich (Wells 1997) Choroba nowotworowa 1 Porażenie, niedowład, opatrunek gipsowy k. dolnych 1 Rozległy zabieg chirurgiczny (do 4 tyg), lub niedawne unieruchomienie >3dni 1 Miejscowy wzrost ciśnienia (ucisk) wzdłuż przebiegu żyły głębokiej (krwiak, guz) 1 Obrzęk całej kończyny dolnej 1 Obrzęk łydki (>3cm) 1 Obrzęk z tworzeniem się dołka przy ucisku 1 Oboczne krążenie żylne 1 Obecność alternatywnego rozpoznania -2 Duże prawdopodobieństwo (75%) >3 Średnie prawdopodobieństwo (17%) 1-2 Małe prawdopodobieństwo (3%) (-2)-1 Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych Zapalenie żył umiejscowionych nad powięzią, któremu zwykle towarzyszy proces zakrzepowy Najczęściej rozwija się w obrębie żylaków Żylak trwałe poszerzenie żyły powierzchownej o średnicy ponad 3mm 91

92 ETIOLOGIA I PATOGENEZA Zapalenie żylaków Zastój krwi żylnej w żylakach i zmieniona ściana żyły powoduje zakrzepicę, a ta skutkuje zapaleniem ściany naczynia. Występuje samoistnie lub jest wywołana np. długotrwałą podróżą w pozycji siedzącej, ciążą, uraz, ukąszenie. Jatrogenne zapalenie żył powierzchniowych spowodowane wprowadzeniem cewnika lub podaniem substancji drażniącej żyłę. Najczęściej wywoływane przez S. aureus i S. epidermidis. Samoistne zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych zwykle żyła odstrzałkowa, odpiszczelowa Nawracające zapalenie żył powierzchownych może zwiastować chorobę nowotworową. Prawdopodobieństwo współistnienia zakrzepicy żył głębokich z zapaleniem żył powierzchownych jest bardzo niewielkie. OBRAZ KLINICZNY Bolesny obrzęk z zaczerwienieniem skóry, wyczuwalne palpacyjnie zgrubienie (obecność zakrzepu). Ustępuje po kilku dniach, tygodniach. Nie stwierdza się odchyleń w badaniach krwi. Zespół antyfosfolipidowy Zespól antyfosfolipidowy (APS, zespół Hughesa) choroba spowodowana działaniem autoprzeciwciał przeciwko kompleksom białkowo-fosfolipidowym. Objawia się zakrzepicą żylną lub tętniczą oraz niepowodzeniami położniczymi. PODZIAŁ 1. APS pierwotny niezwiązany z innymi chorobami 2. APS wtórny w przebiegu innych chorób, gł. autoimmunologicznych, najczęściej tocznia rumieniowatego układowego. Etiologia nieznana. Patogeneza związana z działaniem prozakrzepowych przeciwciał anyfosfolipidowych APLA. APLA ponadto powodują aktywację układu dopełniacza, wpływają na czynność komórek śródbłonka, płytek krwi, komórek układu nerwowego oraz na układ hormonalny. OBRAZ KLINICZNY Zależy od tego, w jakim łożysku naczyniowym doszło do zakrzepicy 1. Objawy związane z zakrzepicą naczyń krwionośnych Zakrzepica dotyczy gł. łożyska żylnego (ok. 2/3 przypadków) Ma często charakter dwustronny, nawracający Dominuje zakrzepica żył głębokich, gł. kończyny dolnej, rzadziej szyi, kończyn górnych Niekiedy zapalenie żył powierzchownych, gł. kończyny dolnej Owrzodzenia podudzi najczęściej wywołane zakrzepicą żył głębokich, małe mogą być też wywołane zakrzepicą naczyń skóry Zatorowość płucna u 14% chorych Zakrzepica w łożysku tętniczym dotyczy gł. naczyń mózgowia, zakrzepica tętnic obwodowych występuje bardzo rzadko 2. Objawy związane z zakrzepicą naczyń narządów wewnętrznych W płucach 92

93 o Nadciśnienie płucne o etiologii zakrzepowej o Zakrzepica drobnych naczyń W sercu o Pogrubienie płatków zastawek i upośledzenie ich czynności (12% chorych), głównie zastawki mitralnej, rzadziej aortalnej o Nieinfekcyjne zapalenie wsierdzia (3%) w wyniku powstania drobnych zakrzepów na powierzchni wsierdzia zastawkowego o Zakrzepica naczyń wieńcowych!dławica piersiowa i zawał serca występują rzadko W nerce najczęściej zmiany przebiegają skrycie; rzadko zakrzepica tętnicy lub żyły nerkowej oraz zawał nerki, częściej wewnątrznerkowa mikroangiopatia zakrzepowa W innych narządach jamy brzusznej bardzo rzadko występują zmiany zakrzepowe 3. Objawy ze strony układu nerwowego i narządów zmysłów Udar niedokrwienny, napady przemijającego niedokrwienia mózgu (20% chorych) Udary, skąpo- lub bezobjawowe mikrozawały rozwija się otępienie Zakrzepica naczyń narządów zmysłów dotyczy najczęściej oka nagła przemijająca ślepota neuropatia n. wzrokowego zakrzepica tętnicy/ żyły środkowej oka 4. Niepowodzenia położnicze Utrata ciąży u nieleczonych kobiet z APS 80% Poród przedwczesny Stan przedrzucawkowy Niewydolność łożyska Ograniczony wzrost płodu 5. Objawy ze strony układu ruchu Ból stawów, zwykle związany z zapaleniem stawów Rzadko martwica aseptyczna kości w wyniku zakrzepów w drobnych naczyniach kości 6. Zmiany skórne Siność siatkowata Rzadko owrzodzenia podudzi, zmiany martwicze palców KATASTROFALNY APS Występuje rzadko, częściej u kobiet Dochodzi równocześnie do niewydolności wielu narządów (szczególnie nerek i płuc) Spowodowanej przez zakrzepice małych naczyń Często liczne mikrozakrzepy w OUN Wywoływany przez zakażenia, urazy, stres Objawy występują nagle, są to: o Gorączka o Duszność o Obrzęki obwodowe o Plamica o Zaburzenia świadomości o Niewydolność oddychania o Niewydolność krążenia o Niewydolność nerek 93

94 o Najczęściej zajęte nerki (70%), płuca (66%), OUN (60%), serce (52%) Śmiertelność sięga 50% Leczenie heparyna Zespół lepkiej krwi Zespół nadlepkości zespół objawów spowodowanych zwiększeniem lepkości krwi. Nadmierna lepkość krwi objawiać się może krwawieniem z błon śluzowych, zaburzeniami wzroku spowodowanymi retinopatią, i objawami neurologicznymi, takimi jak bóle głowy, zawroty głowy, drgawki czy śpiączka. Przyczyny zespołu nadlepkości: Makroglobulinemia Waldenströma Szpiczak mnogi Czerwienica prawdziwa Białaczka 94

95 Patofizjologia przełyku Agnieszka Gniadek LES NANC VIP, substancja P, NO CCK, sekretyna, glukagon, progesteron Gastryna, motylina, NA SKURCZ LES ROZLUŹNIENIE LES A. ZABURZENIA MOTORYKI PRZEŁYKU ACHALAZJA upośledzenie relaksacji = niepełny rozkurcz LES w odpowiedzi na połykanie funkcjonalna niedrożność rozszerzenie proksymalnej części przełyku. Wzrost spoczynkowego ciśnienia Upośledzenie rozkurczu LES Brak pierwotnej fali perystaltycznej trzonu przełyku PATOGENEZA: + niejasna etiologia! Czynniki autoimmunologiczne, infekcyjne Predyspozycje genetyczne Spadek liczby pozazwojowych neuronów splotu Auerbacha, które odpowiadają za rozluźnienie LES Przyczyną achalazji wtórnie może być proces chorobowy, który utrudnia motorykę przełyku np. choroba Chagasa (destrukcja splotów nerwowych). W większości przypadków achalazja występuje, jako pierwotne schorzenie o niejasnej etiologii. OBRAZ KLINICZNY: Dysfagia czyli zaburzenie przełykania Zarzucanie pokarmu do jamy ustnej, ból w klatce piersiowej, zgaga, kaszel, spadek masy ciała Możliwe powikłanie to zachłystowe zapalenie płuc, ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego W pierwotnej achalazji stwierdza się poszerzenie przełyku powyżej LES, ściana może ulec ścieńczeniu, zwoje nerwowe mięśniówki praktycznie zanikają, możliwe zapalenie w okolicy splotów nerwowych mięśniówki, zastój treści pokarmowej może prowadzić do owrzodzeń i zapaleń błony śluzowej przełyku prox. do LES. BADANIE MANOMETRYCZNE: polegające na wprowadzeniu przez nos do żołądka wielokanałowego cewnika, który umożliwia pomiar ciśnienia (napięcia) na wysokości górnego i dolnego zwieracza przełyku oraz w obrębie mięśniówki przełyku. Brak perystaltyki trzonu przełyku Zmiany napięcia LES (wzrost ciśnienia spoczynkowego >45 mmhg, upośledzenie rozkurczu) ROZLANY SKURCZ PRZEŁYKU przełyk korkociągowaty PATOGENEZA: Nieznana etiologia (prawd. Zaburzenie nerwowo-mięśniowe, refluks, zaburzenia mikrokrążenia w rdzeniu przedłużonym) Nieskoordynowane skurcze mięśniówki przełyku (prawd. Nadmierny wyrzut ACh) OBRAZ KLINICZNY: Ból w klatce piersiowej, dysfagia BOLESNE SKURCZE PRZEŁYKU przełyk typu dziadka do orzechów nutcracker esophagus 95

96 PATOGENEZA: przyczyna nie jest znana! Skurcze dalszej części przełyku, ciśnienie >180 mmhg!!! B. ZESPÓŁ MALLORY EGO-WEISSA Pęknięcie Mallory ego-weissa podłużne rozdarcie przełyku w okolicy połączenia przełykowo-żołądkowego Często przy przewlekłej chorobie alkoholowej, po silnych odruchach wymiotnych, silnych wymiotach PATOGENEZA: Nieadekwatny rozkurcz mięśni LES w momencie wymiotów, rozciąganie i pękanie połączenia przełykowo-żołądkowego w chwili wyrzutu treści pokarmowej. C. CHOROBA REFLUKSOWA PRZEŁYKU Stan, w którym następuje patologiczne zarzucanie treści żołądkowej do przełyku powodując uciążliwe objawy podmiotowe lub powikłania. KLASYFIKACJA: 1) ZESPOŁY PRZEŁYKOWE A. Zespoły objawowe Typowy zespół refluksowy Refluksowy zespół bólu w klatki piersiowej B. Zespoły przebiegające z uszkodzeniem przełyku Refluksowe zapalenie przełyku, zwężenie przełyku Przełyk Barretta, rak gruczołowy przełyku 2) ZESPOŁY POZAPRZEŁYKOWE Np. refluksowy zespół kaszlowy, zapalenie gardła ETIOLOGIA I PATOGENEZA: PRZYCZYNY: 1. Zaburzenia czynności motorycznej LES 2. Zaburzenia opróżniania żołądka 3. Otyłość 4. Ciąża 5. * leki obniżające ciśnienie LES, leki przeciwcholinergiczne Zaburzenie funkcji LES, zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku. OBRAZ KLINICZNY: 1. OBJAWY TYPOWE = PRZEŁYKOWE Zgaga Puste odbijania, cofanie treści żołądkowej do przełyku 2. OBJAWY NIETYPOWE = POZAPRZEŁYKOWE Chrypka Suchy kaszel, świszczący oddech, ból w klatce piersiowej 3. OBJAWY ALARMOWE!!! 96

97 Dysfagia Bolesne połykanie (odynofagia) Spadek masy ciała Krwawienie z górnego odcinka przewodu pok. POWIKŁANIA: przełyk Barretta, zwężenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego, rak gruczołowy przełyku PRZEŁYK BARRETTA Przełyk bł. Śluzowa tu: nabłonek wielowarstwowy płaski przełyk Barretta oznacza pojawienie się nieprawidłowego nabłonka walcowatego w dolnym odcinku przełyku, cechy metaplazji jelitowej. Zwiększa ryzyko rozwoju raka gruczołowego przełyku!! Obszar pokryty nabłonkiem walcowatym ma czerwonawe zabarwienie o wyglądzie aksamitu i wyraźnie odróżnia się od bladego nabłonka płaskiego. -plazja-plazja (Hiper)plazja wzrost liczby komórek (Meta)plazja zmiana typu komórek (Dys)plazja nieprawidłowe dojrzewanie (Ana)plazja odróżnicowanie (Kata)plazja - różnicowanie czynnościowe (Neo)plazja nowotworzenie (A)plazja niewykształcenie się narządu (Hipo)plazja niedorozwój narządu D. ŻYLAKI PRZEŁYKU Żylaki przełyku występują u 5-15% pacjentów z marskością wątroby. PATOGENEZA: MARSKOŚĆ WĄTROBY utrudniony przepływ krwi przez wątrobę nadciśnienie wrotne powstawanie kanałów krążenia obocznego między krążeniem wrotnym a układowym odwrócenie kierunku przepływu krwi w żyle wrotnej krew przez żyły żołądka do splotu żylnego przełykowego (stąd do żyły nieparzystej i gł. Górnej) wzrost ciśnienia w splocie przełykowym ŻYLAKI PRZEŁYKU (RYZYKO PĘKNIĘCIA 20-30% PACJENTÓW UMIERA) E. NOWOTWORY PRZEŁYKU 1. Nowotwory złośliwe Rak płaskonabłonkowy i gruczolakorak >90% Mięsaki (tj. nowotwory złośliwe pochodzenia nie nabłonkowego), rakowiak, chłoniak 2. Nowotwory niezłośliwe (bardzo rzadko) RAK PRZEŁYKU Rak płaskonabłonkowy (85 % nowotworów złośliwych, najczęściej cz. Środkowa przełyku) 1) Polipowaty 2) Owrzodzenie nowotworowe drążące głęboko 3) Rozlany naciek śródścienny powodujący wzrost grubości i sztywności ściany przełyku Rak gruczołowy (związany z przełykiem Barretta, najczęściej w dystalnej 1/3 przełyku) 1) Mały guzek 2) Nadżerka 3) Owrzodzenie ETIOLOGIA I PATOGENEZA: 1. HIPERPLAZJA KOMÓREK NABŁONKA DYSPLAZJA RAK WCZESNY 97

98 2. Kaskada zaburzeń: kontroli proliferacji, różnicowania i apoptozy komórkowej 3. Zaburzenia funkcji białek kodowanych przez geny supresorowe (p53,p21,p14,p16) i onkogeny Bcl-1 OBRAZ KLINICZNY: Dysfagia, spadek masy ciała, odynofagia = bolesne połykanie POWIKŁANIA: Przetoka do dróg oddechowych F. INNE CHOROBY PRZEŁYKU 1. UCHYŁKI PRZEŁYKU ETIOLOGIA I PATOGENEZA: Powstają w górnej, środkowej i dolnej części Samoistne uwypuklenie ściany przełyku/pociąganie z zew. Np. przez blizny w narządach sąsiadujących Uchyłek gardłowo-przełykowy=zenkera=zaburzenie czynności mięśnia pierścienno-gardłowego, uwypuklenie osłabionej tylnej ściany gardła i przełyku OBJAWY KLINICZNE: trudności w połykaniu, uczucie bulgotania przy przełykaniu, cofanie treści pokarmowej do gardła. Ryzyko krztuszenia się i aspiracji płynu do tchawicy. 2. PRZEPUKLINA ROZWORU PRZEŁYKOWEGO Polega na odsunięciu się mięśnia przepony od ściany przełyku i powstaniu przestrzeni, przez którą do klatki piersiowej przeciska się rozdęty fragment żołądka. a) Przepuklina wślizgowa 95% żołądek wysuwa się przez przeponę do klatki piersiowej, tworzy się z rozdętego fragmentu żołądka powyżej przepony struktury podobnej do dzwonu. b) Przepuklina okołoprzełykowa część żołądka zazwyczaj wzdłuż krzywizny większej wpukla się do klatki piersiowej obok prawidłowo położonego przełyku. 3. CHOROBA CHAGASA (PASOŻYTNICZA CHOROBA PRZEŁYKU) ETIOLOGIA: Trypanosoma cruzi pasożyt, który uszkadza tkankę mezenchymalną i zwoje nerwowe w sercu, przełyku, pęcherzyku żółciowym i jelitach. 98

99 Patofizjologia żołądka Olga Kamińska Ostra gastropatia krwotoczna (nadżerkowa) Definicja Ostre, niezapalne uszkodzenie błony śluzowej żołądka spowodowane różnymi egzo- i endogennymi czynnikami drażniącymi albo niedotlenieniem, manifestującym się krwawieniem z licznych powierzchownych nadżerek błony śluzowej. Etiologia i patogeneza Przyczyny: NSLPZ, alkohol, żółć, toksyny endogenne np. mocznica, chemioterapia, owrzodzenia stresowewskutek niedotlenienia błony śluzowej, np. w przebiegu wstrząsu, sepsy Dochodzi do zniszczenia bariery ochronnej, tzn. warstwy śluzu i nabłonka żołądkowego, w wyniku czego kwas solny i pepsyna wnikają w głąb błony śluzowej żołądka, powodując liczne zniszczenia. W przypadku NSLPZ zahamowana jest synteza prostaglandyn, które działają ochronnie na błonę śluzową stymulując wydzielanie śluzu. Obraz kliniczny Krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, bezobjawowo lub z dyspepsją. Zapalenie żołądka wywołane przez Helicobacter pylori Definicja Szacuje się, że 50% populacji jest zakażone tą bakterią, zakażenie następuje drogą pokarmową, jedynym znanym rezerwuarem jest błona śluzowa człowieka. Etiologia i patogeneza Przyczyną jest zarażenie się H. pylori spiralna bakteria Gram-, która dzięki wiciom przenika przez warstwę śluzu do nabłonka, gdzie panują odpowiadające jej, mikroaerofilne warunki o ph 6-7. Jest odporna na działanie kwasu solnego dzięki wytwarzaniu ureazy. Kolonizacja zaczyna się w strefie przedodźwiernikowej, ale później może obejmować cały żołądek. Zakażenie prowadzi zawsze do reakcji zapalnej. Wytwarzane są cytokiny, takie jak TNF-α, IFN-γ, IL 8, natomiast liczba komórek D wytwarzających somatostatynę spada te dwa zjawiska powodują zwiększenie wydzielania gastryny przez komórki G, co prowadzi do zwiększonego wydzielania kwasu solnego. Początkowe zapalenie ostre może przejść w zapalenie przewlekłe, charakteryzujące się zanikiem błony śluzowej i bezkwaśnością oraz metaplazją jelitową. Obraz kliniczny Świeże zapalenie i niepowikłane przewlekłe zapalenie: często bezobjawowe, niepowikłanie zapalenie często też nie daje objawów. Powikłania Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, rak żołądka, chłoniak żołądka typu MALT, pierwotna małopłytkowość immunologiczna, niedokrwistość z niedoboru żelaza 99

100 Autoimmunologiczne zapalenie żołądka Definicja Przewlekły proces zapalny z krążącymi we krwi autoprzeciwciałami przeciwko komórkom okładzinowym oraz czynnikowi wewnętrznemu. Etiologia i patogeneza Etiologia nieznana, istnieje predyspozycja genetyczna (grupa krwi A, antygeny HLA B8 i DR-3). W niszczeniu komórek okładzinowych prawdopodobnie największy udział mają limfocyty CD4+, a mniejszy przeciwciała. Niszczenie czynnika wewnętrznego zachodzi z udziałem przeciwciał, które a) blokują wiązanie kobalaminy z IF b) blokują przyłączanie kompleksu kobalamina-if do receptorów w jelicie krętym. Prowadzi do nieodwracalnego zaniku błony śluzowej żołądka, zwłaszcza trzonu. U niektórych chorych rozwija się niedokrwistość megaloblastyczna. Może współistnieć z innymi chorobami autoimmunologicznymi. Obraz kliniczny Bezobjawowa do wystąpienia niedokrwistości Gastropatia żółciowa Etiologia i patogeneza Niezapalne uszkodzenie błony śluzowej powstałe na skutek długotrwałego drażnienia przez żółć, jako powikłanie pooperacyjne, na skutek cholecystektomii, przy refluksie dwunastniczo-żołądkowym. Obraz kliniczny Przebiega bezobjawowo lub z objawami dyspeptycznymi. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy Definicja Cykliczne pojawianie się wrzodów. Wrzód jest to ubytek sięgający w głąb poza blaszkę mięśniową błony śluzowej. Wrzody powstają tylko tam, gdzie błona śluzowa ma kontakt z pepsyną i HCl. Etiologia i patogeneza Do najczęstszych przyczyn należą: zakażenie Helicobacter pylori, niesteroidowe leki przeciwzapalne. Zakażenie H. pylori: 75-90% wrzodów dwunastnicy, 70% wrzodów żołądka. Opis wirulencji bakterii wyżej. O tym, czy bakteria wywoła wrzody decyduje jej genetyczna charakterystyka: szczególnie patogenne geny caga wchodzi w skład wyspy patogenności PaI), vaca, dupa. Czynniki genetyczne mogą mieć znaczenie w rozwoju choroby wrzodowej ilość komórek okładzinowych i stopień ich wrażliwości na działanie gastryny są uwarunkowane genetycznie. Grupa O również sprzyja rozwojowi choroby wrzodowej. Czynniki środowiskowe: palacze częściej zapadają na chorobę wrzodową. Alkohol, dieta i stres nie mają wpływu na rozwój wrzodów, jednak stres może zaostrzać przebieg choroby. Niesteroidowe leki przeciwzapalne: leki te, jako słabe kwasy dyfundują do wnętrza komórek nabłonka żołądkowego i działają na niego toksycznie. Ponadto poprzez działanie na COX-1 hamują wytwarzanie prostaglandyn, największe znaczenie ma zmniejszenie syntezy PGE1, PGE2 I PGI2. PGE2 pełni funkcję ochronną w stosunku do błony śluzowej żołądka. Ryzyko uszkodzeń NSLPZ zwiększa się u os>60r.ż., po przebytym wrzodzie trawiennym lub krwawieniu, osób zakażonych H. pylori, osób przyjmujących równocześnie kilka NSLPZ w dużej dawce, 100

101 osób leczonych GKS lub antykoagulantami. Ibuprofen i nabumeton mała toksyczność, kwas acetylosalicylowy i diklofenak średnia toksyczność, indometacyna i ketoprofen duża toksyczność. Inhibitory COX-2 nie mają wpływu na błonę śluzową żołądka. Obraz kliniczny Ból i dyskomfort w nadbrzuszu 1-3h po posiłku i często w nocy i rano. Ból znika po spożyciu pokarmu lub przyjęciu leków zobojętniających HCl. Mogą występować nudności i wymioty, może przebiegać bezobjawowo. Powikłania Krwotok krwiste/fusowate wymioty, krwiste/smoliste stolce. Wrzód trawienny żołądka/dwunastnicy jest źródłem 50% takich krwotoków. Przedziurawienie nagły przeszywający ból w nadbrzuszu, następnie objawy rozlanego zapalenia otrzewnej. Zwężenie odźwiernika powstaje na skutek utworzenia się zmian bliznowatych lub w wyniku obrzęku powstałego podczas stanu zapalnego. Zwężony odźwiernik nie przepuszcza treści pokarmowej, co prowadzi do jej zalegania. Objawy: wymioty, nudności, uczucie sytości hipokaliemia, zasadowica Zespół Zollingera i Ellisona Definicja Powstanie guza produkującego gastrynę, co prowadzi do choroby wrzodowej. Rzadki zespół, 0,1-1% jest przyczyną wrzodów. Etiologia i patogeneza W zespole tym powstaje hormonalnie czynny guz gastrynowy. Hipergastrynemia powoduje zwiększenie liczby komórek okładzinowych w żołądku i zwiększenie wydzielania kwasu solnego. W wyniku jego działania tworzą się wrzody. U 75% chorych są to guzy sporadyczne, najczęściej w ścianie dwunastnicy, trzustce, okolicznych węzłach chłonnych. ½ guzów występuje w liczbie mnogiej, 2/3 guzów guzy złośliwe. W 25% przypadków zespół ten jest częścią MEN1. 101

102 Patofizjologia części zewnątrzwydzielniczej trzustki Agnieszka Gniadek Czynność zewnątrzwydzielnicza trzustki Sok trzustkowy: izoosmotyczny, 1-4 L/dzień, ph 8-8,5 elektrolity: HCO3 - (produkowane przez kom. śródpęcherzykowe, anhydraza węglanowa), Cl - enzymy proteolityczne: trypsyna, chymotrypsyna, karboksypeptydaza A i B, elastaza (postacie zymogenowe) enzymy lipolityczne: lipaza, fosfolipaza, esteraza, kolipaza enzymy glikolityczne: alfa-amylaza enzymy nukleolityczne : rybonukleazy, deoksyrybonukleazy inhibitor trypsyny: chroni przed samostrawieniem + wydzielania włókna eferentne n. X, CCK, sekretyna OSTRE ZAPALENIE TRZUSTKI (OZT) ostry stan zapalny gruczołu związany z przedwczesną aktywacją proenzymów trzustkowych i uszkodzeniem sąsiadujących tkanek (czasem też odległych narządów). ETIOLOGIA I PATOGENEZA: W 80% przypadków najczęstszą przyczyną OZT są kamienie żółciowe i alkoholizm. W OZT proenzymy są aktywowane i wydostają się z ziaren zymogenu WE- WNĄTRZ KOMÓREK PĘCHERZYKOWYCH!!! 2 podstawowe zdarzenia w OZT to: samostrawienie miąższu trzustki + uszkadzająca odpowiedź komórkowa (pośredniczą tu cytokiny prozapalne) 2 rodzaje OZT a. Śródmiąższowe obrzękowe: zapalenie trzustki (80-90%) rozlane powiększenie trzustki i/lub tkanek okołotrzustkowych b. Martwicze zapalenie trzustki: martwica miąższu trzustki i/lub tkanek wkoło Kiedy OZT?: Zatkanie przewodów trzustkowych (np. przez kamienie żółciowe lub wewnątrztrzustkowe kamienie rozwijające się w alkoholizmie); bezpośrednie uszkodzenie komórek pęcherzykowych Przyczyny etiologiczne: a) Metaboliczne: alkoholizm, hiperkalcemia, hiperlipoproteinemia b) Mechaniczne: kamienie żółciowe, uszkodzenia urazowe c) Naczyniowe: wstrząs, zmiany miażdżycowo-zatorowe d) Infekcje: świnka, wirus Coxackie, Mycoplasma pneumoniae 102

103 PRZEBIEG: Przedwczesna aktywacja enzymów: Dezintegracja komórek pęcherzykowych i tkanki tłuszczowej w obrębie trzustki oraz wokół trzustki Uszkodzenie włókien elastycznych naczyń przeciekanie Prekalikreina aktywna postać włączenie systemu kinin Aktywacja czynnika Hagemana aktywacja układu krzepnięcia (zakrzepica i uszkadzanie małych naczyń) zniszczone komórki wydzielanie cytokin rekrutacja neutrofilów, monocytów wydzielanie cytokin prozapalnych: TNF, IL-1, IL-6, IL-18, chemokiny wzrost lokalnej i układowej odpowiedzi zapalnej Kluczowe znaczenie ma aktywacja trypsynogenu i zatrzymanie go w komórce (niejasny mechanizm, ale 2 teorie) Autoaktywacja wewnątrz ziaren zymogenu (sprzyja temu niskie ph i dużo Ca 2+ wewnątrz komórki) Aktywacja przez katepsynę B w lizosomach (ziarna zymogenu są niewłaściwym celem dla lizosomów zawierających katepsynę B) Może dojść do przełamania kompensacyjnej bariery przeciwzapalnej i rozwinięcia SIRS zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej CECHY KLINICZNE: Ból brzucha w nadbrzuszu z promieniowaniem do tyłu, nudności, wymioty, gorączka Wstrząs Żółtaczka, hiperglikemia, glikozuria, hipokalcemia BADANIA LABORATORYJNE: Podwyższone stężenie amylazy w surowicy(wzrasta w czasie pierwszych 12 h, po czym spada do normalnego poziomu w ciągu 48-72h) Podwyższone stężenie lipazy we krwi(utrzymuje się znacznie dłużej 7-10 dni, niż poziom amylazy) Leukocytoza, wzrost CRP, hiperbilirubinemia+ wzrost ALT, AST, ALP etiologia żółciowa OZT Częstym następstwem OZT jest torbiel rzekoma trzustki upłynnione obszary martwiczej tkanki trzustki zostają obudowane przez tkankę włóknistą PRZEWLEKŁE ZAPALENIE TRZUSTKI (PZT) przewlekły proces zapalny powodujący postępujące, nieodwracalne zmiany w miąższu (zanik, włóknienie) oraz stopniowy rozwój niewydolności zewnątrz- i wewnątrzwydzielniczej. PATOGENEZA: 1) Nadmierne wydzielanie białek z komórek pęcherzykowych + brak wzrostu ilości płynu sekrecyjnego wytrącanie białek powstają czopy wewnątrzprzewodowe 2) U ALKOHOLIKÓW mało lizostatyny (białko zapobiegające wytrącaniu się wapnia) zatykanie małych przewodów atrofia wysychających płacików trzustkowych 3) Teoria martwicy włóknienia : OZT zapoczątkowuje włóknienie 4) Mutacja genu CFTR (uczestniczy w wydzielaniu bogatego w dwuwęglany soku trzustkowego) spadek ilości płynu wewnątrz przewodów + spadek ph spadek rozpuszczalności białek wydzielanych wzrost gęstości i lepkości wydzieliny zatykanie przewodów RAK TRZUSTKI najczęściej w głowie trzustki Powstaje na skutek akumulacji nabytych mutacji wielu genów. Mutacje genu K-RAS i genu supresorowego nowotworu CDKN2A (p16) 90% przypadków Mutacja TP53(p53) W 50% przypadków utracony jest gen DPC4 (deleted in pancreatic cancer 4) Amplifikacja genu ERBB2 103

104 CZYNNIKI RYZYKA: Palenie tytoniu PZT Predyspozycje genetyczne Otyłość Cukrzyca OBJAWY KLINICZNE: Ból Spadek masy ciała Żółtaczka zaporowa (mechaniczna) Objaw Trousseau wędrujące zakrzepowe zapalenie żył DZIEDZICZNE ZAPALENIE TRZUSTKI: Mutacja genu trypsynogenu kationowego PRSS1 (na chromosomie 7), nawracające epizody OZT Wskutek mutacji dochodzi do nadmiernej i niekontrolowanej aktywacji trypsyny 104

105 Patofizjologia wątroby Olga Kamińska ZAPALENIA WĄTROBY Zapalenia wirusowe ostre Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A Epidemiologia Jedynym rezerwuarem jest człowiek. W Polsce niska endemiczność. W Europie przeciwciała anty-hav w klasie IgG, (co świadczy o przebytym zakażeniu) stwierdza się u 7% dzieci do 15 r.ż. i 70% osób powyżej 20 r.ż. Etiologia i patogeneza Wirus RNA, zakażenie na drodze pokarmowej (możliwe również podczas stosunku i przez krew u narkomanów). Wirus w kale. Początkowo objawy kliniczne powstają w wyniku cytopatycznego działania wirusa, a następnie przez odpowiedź komórkową. Czynniki ryzyka: bliski kontakt z chorych, częsty kontakt z dziećmi uczęszczającymi do żłobka/ przedszkola, podróż do kraju endemicznego występowania HAV, spożywanie owoców morza, homoseksualizm mężczyzn, usuwanie odpadów komunalnych i nieczystości Obraz kliniczny Trzy postacie: Bezżółtaczkowa (najczęstsza) Z żółtaczką Cholestatyczna Może przebiegać bezobjawowo. Przy przebiegu klinicznym następujące objawy: męczliwość, nudności, wymioty, ból brzucha, mięśni i stawów, nieznaczne powiększenie wątroby, w postaci cholestatycznej świąd skóry, powstać z żółtaczką ściemnienie moczu i rozjaśnienie stolca Przebieg naturalny Objawy ostre ustępują po kilku dniach, w ciągu 3 miesięcy możliwe nawroty, nie wywołuje przewlekłego zapalenia wątroby. Powikłania Bardzo rzadko nadostre lub piorunujące zapalenie, uszkodzenie nerek przez kompleksy immunologiczne, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (przy predyspozycji genetycznej) Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B i D Typu B: Epidemiologia Jedynym rezerwuarem jest człowiek. Zakażenie pozajelitowe, płciowe, okołoporodowe. W Polsce mała zapadalność, ale większa niż WZW typu A. 105

106 Etiologia i patogeneza Wirus DNA. W wyniku jego replikacji powstaje dwuniciowy kolisty cccdna bardzo oporny na leki przeciwwirusowe może przetrwać w hepatocycie i jest wtedy odpowiedzialny za nawroty zakażenia. Antygen HBcAg występuje w rdzeniu zawierającym DNA i polimerazę, znajduje się tylko w hepatocytach. Ponadto przez hepatocyt wytwarzana jest niezakaźna glikoproteina HbsAg (występuje jej kilka podtypów) oraz kompletne, zakaźne wiriony. Ponadto w surowicy i płynach ustrojowych występuje HBeAg. Wymienione antygeny powodują powstawanie przeciwciał: Anty HBc w klasie IgM i IgG Anty HBe Anty HBs Powstające z ich udziałem kompleksy immunologiczne powodują objawy pozawątrobowe. Objawy są spowodowane aktywnością limfocytów T i komórek NK, a także wytwarzanych cytokin. Przejście formy ostrej w przewlekłą związane jest ze zbyt słabą odpowiedzią immunologiczną. Czynniki ryzyka: bliski kontakt z chorym na WZW B, inwazyjne procedury diagnostyczne lub lecznicze, wielu partnerów seksualnych, uzależnienie od narkotyków dożylnych, homoseksualizm mężczyzn, bycie pracownikiem służby zdrowia itd. Przebieg naturalny Cięższy niż przy WZW typu A, w 2-5% przechodzi w zapalenie przewlekłe. Przy koinfekcji z WZW typu D przebieg taki sam, przy nadkażeniu zaostrzenie procesu mogące prowadzić do ostrej niewydolności wątroby. Powikłania Piorunujące zapalenia wątroby, powikłania pozawątrobowe: kłębuszkowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, guzkowe zapalenie tętnic Typu D: Epidemiologia Rozpowszechnione na całym świecie, w niektórych regionach występuje endemicznie. Drogi zakażenia takie, jak w HBV. W Polsce opisanych zaledwie kilka zachorowań. Etiologia i patogeneza Wirus RNA z otoczką zbudowaną z HBsAg; może się replikować jedynie w obecności HBV! HDV prawdopodobnie ma działanie cytopatyczne na hepatocyty. Obraz kliniczny Koinfekcja jak WZW typu B, nadkażenie wirusem HDV może prowadzić do zgonu, powoduje rozwinięcie przewlekłego zakażenia u 70-90%. Ostre zapalenie wątroby typu C Epidemiologia Zakażenie związane najczęściej z pobytem w szpitalu lub leczeniem ambulatoryjnym. Zakażenia przez kontakt z krwią, podczas stosunków. Etiologia i patogeneza Jest to wirus RNA. Ma 7 głównych genotypów, które różnią się wrażliwością na leki przeciwwirusowe. Patogeneza nie jest dokładnie poznana. Wirus charakteryzuje się bardzo dużą zmiennością antygenową. Obraz kliniczny Łagodne powiększenie choroby i objawy takie jak w WZW typu A i B + w okresie prodromalnym mogą występować objawy choroby posurowiczej, co jest związane z obecnością we krwi kompleksów immunologicznych. 106

107 Przebieg naturalny Eliminacja wirusa w 15-50% przypadków, u pozostałych zapalenie ostre przekształca się w przewlekłe, a u 5-20% z nich marskość wątroby. Powikłania Występują bardzo rzadko. Należą do nich: nadostre lub piorunujące zapalenie wątroby, kłębuszkowe zapalenie nerek. Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu E Epidemiologia Zakażenie tym wirusem jest najczęstszą przyczyną ostrego WZW na świecie. Wyróżnia się dwa typy występowania choroby: 1. Epidemiczny genotypy 1 i 2, kraje rozwijające się: Afryka, Azja, Meksyk. Droga przenoszenia: zanieczyszczona woda pitna, nieodpowiednie warunki sanitarne 2. Sporadyczny genotypy 2 i 3, występuje na całym świecie. Droga przenoszenia: ścieki, spożywanie dziczyzny, wieprzowiny i owoców morza bez właściwej obróbki termicznej. W Polsce do tej pory opisano 2 przypadki (studenci z Azji). Etiologia i patogeneza Wirus RNA. Wyróżnia się cztery genotypy (HEV1-HEV4). Patogeneza nie jest dobrze poznana. Nadmierne wytwarzanie cytokin prozapalnych przez HEV1 i HEV2 może być przyczyną zwiększonej śmiertelności kobiet w III trymestrze ciąży. Zapalenie może przejść w zapalenie przewlekłe u osób z immunosupresją (HEV 3). Możliwe są reinfekcje. Obraz kliniczny i przebieg naturalny Przeważają zakażenia bezobjawowe (do 80%). Objawy takie, jak w innych WZW. Okres wylęgania 2-6 tygodni. Ostre, objawowe zakażenie wywołane przez HEV1 i HEV2 najczęściej dotyka młodych mężczyzn, natomiast przez HEV3 i HEV4. Powikłania Związane z zakażeniami HEV2, HEV3. Zapalenia stawów, niedokrwistość aplastyczna, błoniastorozplemowe i błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie trzustki, dysfunkcje układu nerwowego. Zapalenia wątroby wywołane zakażeniami wirusami wtórnie hepatotropowymi Wirusy wtórnie hepatotropowe charakteryzują się zdolnością do wtórnego wywoływania zmian martwiczych i zapalnych w wątrobie. Należą do nich: 1. Wirus EB 2. Wirus cytomegalii 3. Wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 4. Wirus różyczki 5. Wirus ospy wietrznej 6. Wirusy ECHO 7. Wirus odry 8. Adenowirusy 9. Wirus żółtej gorączki 107

108 ZAPALENIA WIRUSOWE PRZEWLEKŁE Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Definicja Przewlekła choroba wątroby, charakteryzująca się zmianami martwiczo-zapalnymi, powodowana przetrwałym zakażeniem wirusem HBV. Epidemiologia Jak ostre WZW Etiologia i patogeneza Jak ostre WZW. HBV jest onkogenny może prowadzić do rozwoju raka wątrobowo komórkowego. Czynniki sprzyjające rozwojowi zapalenia przewlekłego: 1. Zakażenie okołoporodowe lub we wczesnym dzieciństwie 2. Duża dawka zakaźna 3. Łagodny przebieg okresu ostrego 4. Bezżółtaczkowy -//- 5. Mała aktywność ALT w ostrym okresie choroby 6. Płeć męska 7. Starszy wiek 8. Immunosupresja 9. Glikokortykosteroidy Obraz kliniczny Uczucie zmęczenia, obniżony nastrój lub bezobjawowo, w badaniu przedmiotowym: nieznacznie powiększona wątroba, śledziona, żółtaczka Przebieg naturalny 1. Faza immunotolerancji 2. Faza immunoreaktywności 3. Nieaktywne nosicielstwo HBV 4. HBeAg ujemne przewlekłe zapalenie wątroby (reaktywacja zakażenia) 5. Zakażenie utajone HBsAg ujemne Powikłania 1. Marskość wątroby 2. Rak wątrobowokomórkowy 3. Choroby spowodowane kompleksami immunologicznymi Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Definicja Jak w WZW B Etiologia i patogeneza Jak w ostrym WZW typu C. Onkogenny. Czynniki ryzyka: 1. Zakażenie związane z przetoczeniem krwi 2. Duża ilość przetoczonej krwi 3. Starszy wiek 108

109 4. Płeć męska 5. Bezobjawowy przebieg fazy ostrej WZW typu C 6. Wielofazowy przebieg aktywności ALT 7. Immunosupresja Obraz kliniczny Jak w przewlekłym WZW typu B. Przebieg naturalny Choroba o powolnej progresji. Samoistna eliminacja HCV u chorujących przewlekle występuje bardzo rzadko. Powikłania 1. Marskość wątroby 2. Choroby autoimmunologiczne i związane z kompleksami immunologicznymi 3. Najczęściej zapalenie tarczycy i autoimmunologiczne zapalenie wątroby. U 40-90% chorych wykrywa się krioglobuliny. 4. Rak wątrobowo komórkowy Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Definicja Przewlekłe, nieustępujące samoistnie zapalenie wątroby, związane ze zwiększonym stężeniem gamma-globulin. Epidemiologia Chorują najczęściej osoby w wieku lat, kobiety częściej niż mężczyźni. Etiologia i patogeneza Etiologia nie jest znana, proces autoimmunologiczny jest wywoływany prawdopodobnie przez czynnik zewnętrzny (bakteria, wirus). Proces zapalny końcowo prowadzi do marskości wątroby. Rola autoprzeciwciał jest nieustalona (?). Obraz kliniczny Może przebiegać bezobjawowo, przy przebiegu objawowym często występuje znużenie, żółtaczka. Przebieg naturalny Zależy od wieku zachorowania (u młodych ostrzejszy przebieg). Może przebiegać bezobjawowo, aż do momentu zwłóknienia wątroby. W przypadku chorych nieleczonych AZW w >80% prowadzi do marskości. Marskość wątroby Definicja Włóknienie i przemiana prawidłowego miąższu wątroby w nieprawidłowe guzki regeneracyjne. W konsekwencji rozwija się niewydolność miąższu wątroby i dezorganizacja naczyń przechodzących przez ten narząd, w wyniku czego powstaje nadciśnienie wrotne. 109

110 Marskość wątroby Drobnoguzkowa (<3mm) wielkoguzkowa (>3mm) Mieszana Epidemiologia Zapadalność zróżnicowana geograficznie, w krajach rozwijających się częściej, jako skutek zakażenia wirusami hepatotropowymi, natomiast w krajach rozwiniętych jako skutek nadużywania alkoholu. Etiologia i patogeneza Etiologia: najczęściej wirusy hepatotropowe i alkohol, rzadziej autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroby metaboliczne, choroby dróg żółciowych, choroby związane z utrudnieniem odpływu krwi żylnej, leki i toksyny, jelitowe zespolenie omijające, sarkoidoza, kiła. Nieznana etiologia marskość kryptogenna. Patogeneza: zaburzenie równowagi między fibrogenezą a fibrolizą. Czynnik uszkadzający hepatocyty martwica i reakcja zapalna uwalnianie cytokin i czynników wzrostu oddziaływanie na komórki Ito i ich transformacja w miofibroblasty wytwarzanie składników macierzy i tkankowego inhibitora metaloproteinaz Składniki macierzy pozakomórkowej odkładają się m.in. w przestrzeniach okołozatokowych, co prowadzi do kapilaryzacji zatok ich ściany stają się mniej przepuszczalne i osocze wraz ze składnikami nie może swobodnie przepływać ze światła naczynia do hepatocytów. Nadciśnienie wrotne i zaburzenie funkcji metabolicznej wątroby Nadciśnienie wrotne wzrost ciśnienia w żyle wrotnej >12mmHg Obraz kliniczny Choroba ma postać progresywny, na początku może przebiegać bezobjawowo. 1. Objawy ogólne 2. Zmiany skórne 3. Zaburzenia w układzie pokarmowym 4. Zaburzenia czynności układu rozrodczego (opis dolegliwości w szczeklu) 110

111 Podstawy EKG Małgorzata Chmara Linia izoelektryczna jest poziomą, podstawową linią zapisu elektrokardiografu, zarejestrowaną w czasie, gdy serce nie wykazuje aktywności elektrycznej. Służy, jako układ odniesienia dla amplitud załamków i położenia odcinków. Najprostszym sposobem wyznaczenia linii podstawowej jest poprowadzenie linii prostej przez odcinek PQ lub odcinek TP. Załamek P to pierwszy załamek podczas cyklu pracy serca. Delikatnie zaokrąglony, skierowany przeważnie ku górze, odzwierciedla depolaryzację oraz skurcz przedsionków. Jego część wstępująca odpowiada pobudzeniu prawego, a część zstępująca lewego przedsionka. Czas trwania prawidłowego załamka P wynosi od 0,04 do 0,11 s, a amplituda do 2,5 mm (0,25 mv) w odprowadzeniach kończynowych i do 3 mm (0,3 mv) w odprowadzeniach przedsercowych. Prawidłowy załamek P jest dodatni w odprowadzeniach I, II, avf i V2-V6, najczęściej dodatni w odprowadzeniu III, ujemny w avr, przeważnie płaski w avl, a w odprowadzeniu V1 dodatni, dwufazowy lub ujemny. Na podstawie załamków P wnioskujemy, czy rytm prowadzący był wygenerowany prawidłowo, czyli w węźle zatokowym. Cechą rytmu zatokowego jest obecność dodatnich załamków P w odprowadzeniach I i II oraz ujemnych w odprowadzeniu avr. Odcinek PQ jest częścią krzywej EKG pomiędzy końcem załamka P a początkiem pierwszego wychylenia zespołu QRS. Odpowiada on okresowi repolaryzacji przedsionków. W prawidłowym elektrokardiogramie przebiega w osi izoelektrycznej, a czas jego trwania wynosi od 0,04 s do 0,10 s. Odstęp PQ to odległość między początkiem załamka P a początkiem zespołu QRS. Stanowi on odzwierciedlenie czasu szerzenia się depolaryzacji z przedsionków do komór, na który składają się czas przewodzenia bodźca przez prawy przedsionek, węzeł przedsionkowo-komorowy, pęczek Hisa i jego odnogi, włókna Purkiniego, aż do komórek roboczych mięśnia sercowego. Prawidłowy czas trwania odstępu PQ mieści się w granicach od 0,12 s do 0,20 s. 111

112 Zespół QRS to 3 kolejne wychylenia następujące po załamku P. W jego skład wchodzą załamki: ujemny Q, dodatni R i drugi ujemny S. Po załamku R może pojawić się drugi załamek dodatni, oznaczany literą R`, oraz kolejny załamek ujemny, oznaczany literą S`. Zespół QRS stanowi elektrokardiograficzny wykładnik depolaryzacji mięśnia komór. Norma czasu trwania całego zespołu QRS mieści się w granicach od 0,06 s do 0,10 s. Amplituda zespołu w odprowadzeniach kończynowych jest nie mniejsza niż 5 mm i nie większa niż 24 mm, a w odprowadzeniach przedsercowych odpowiednio 8 mm i 24 mm. Zespoły QRS są zwykle dodatnie w odprowadzeniach I, II, avl, V4-V6, a ujemne w odprowadzeniach V1-V3. Załamek Q jest pierwszym ujemnym wychyleniem zespołu QRS. Prawidłowy załamek Q rozpoznaje się, gdy czas jego trwania jest mniejszy od wartości 0,04, a jego amplituda nie osiąga 1/4 amplitudy załamka R w odprowadzeniach przedsercowych i kończynowych dwubiegunowych. Należy jednak pamiętać, że kryteria patologicznego załamka Q ulegają zmianie i aktualnie są już nieco bardziej skomplikowane. W odprowadzeniu avr szeroki, przekraczający 0,04 s załamek Q jest zjawiskiem w pełni fizjologicznym. Załamek R stanowi pierwsze dodatnie wychylenie zespołu QRS. Zespół QRS, w którym brak załamka R, nosi nazwę zespołu QS. Amplituda załamków R nie powinna przekraczać 20 mm w odprowadzeniach I, II, III i avf, 11 mm w avl, 7 mm w V1 i 26 mm w V5 i V6. Wysokość załamka R w odprowadzeniach przedsercowych wzrasta stopniowo od V1 do V5 i nieznacznie maleje w V6. Załamkiem S określa się pierwsze ujemne wychylenie występujące po załamku R. Głębokość załamka S w odprowadzeniach przedsercowych stopniowo maleje od V1 do V6. Często załamek S nie występuje w odprowadzeniach V5 i V6. Czas ujemnego zwrotu, jest fragmentem zespołu QRS od początku pobudzenia komór (wyrażonego początkiem zespołu QRS) do szczytu ostatniego załamka R. Czas pobudzenia istotnego mierzy się wyłącznie w odprowadzeniach przedsercowych. Jest miarą szybkości przewodzenia i grubości mięśnia sercowego. Według definicji, jest to czas niezbędny, aby pobudzenie elektryczne przebyło drogę przez całą grubość mięśnia sercowego: od wsierdzia do warstwy nasierdziowej. Czas zwrotu ujemnego jest różny nad prawą i lewą komorą. W warunkach prawidłowych nie przekracza 0,035 s w odprowadzeniach prawokomorowych V1 i V2 oraz 0,045 s w odprowadzeniach lewokomorowych V5 i V6, (ale na egzaminie obowiązują wartości podane w tabeli). Odcinek ST definiuje się, jako odległość między załamkiem S a początkiem załamka T. Reprezentuje w zapisie krzywej EKG czas, który upływa pomiędzy depolaryzacją komór a początkiem okresu repolaryzacji, oraz okres powolnej repolaryzacji. Prawidłowy odcinek ST trwa od 0,02 do 0,12 s i jest położony w linii izoelektrycznej z odchyleniem od niej nieprzekraczającym 0,5 mm w dół (w każdym odprowadzeniu) oraz 1 mm w górę w odprowadzeniach kończynowych i 2 mm w górę w odprowadzeniach przedsercowych. Załamek T to zaokrąglony, skierowany zazwyczaj ku górze, załamek występujący zaraz po zespole QRS. Reprezentuje właściwą, szybką repolaryzację komór. Czas trwania prawidłowego załamka T mieści się w granicach od 0,12 s do 0,16 s. Nie ma natomiast ściśle wyznaczonych norm amplitudy załamka T. Przyjmuje się, że w odprowadzeniach kończynowych dwubiegunowych nie powinna być ona większa od 5 mm, a w odprowadzeniach przedsercowych nie powinna przekraczać wartości 10 mm. Prawidłowe załamki T są zawsze dodatnie w odprowadzeniu I, prawie zawsze dodatnie lub izoelektryczne (płaskie) w odprowadzeniu II oraz dodatnie, dwufazowe lub ujemne, w odprowadzeniu III, avl i avf. W odprowadzeniu avr załamki T są zawsze ujemne, a w odprowadzeniach przedsercowych V1-V6 prawie zawsze dodatnie. Odstęp QT jest fragmentem krzywej EKG mierzonym od początku zespołu QRS do końca załamka T. Odpowiada czasowi trwania całkowitej aktywności elektrycznej komór, (czyli depolaryzacji i repolaryzacji). W warunkach prawidłowych czas trwania odstępu QT zależy od częstotliwości rytmu serca, płci, wieku i stanu napięcia autonomicznego serca. Do przeliczenia wartości uzyskanej z EKG na skorygowany odstęp QT można stosować 112

113 znane formuły matematyczne, np. regułę Bazetta: QTc = QT/RR0,5. Przyjmuje się, że otrzymana wartość nie powinna przekraczać 0,44 s. Reguła ta ma jednak dość słabe podstawy empiryczne. Odcinek TP jest składową krzywej elektrokardiograficznej, znajdującą się pomiędzy końcem załamka T a początkiem załamka P następnej ewolucji cyklu pracy serca. Przebiega w linii izoelektrycznej i odpowiada okresowi rozkurczu komór i przedsionków. Odstęp RR to odległość pomiędzy wierzchołkami dwóch kolejnych załamków R. Odstęp PP jest natomiast odległością pomiędzy szczytami dwóch kolejnych załamków P. Omawiane odstępy wykorzystuje się do obliczania częstości rytmu serca. W prawidłowym elektrokardiogramie ich wartości są sobie równe i stałe. Odchylenia czasu trwania odstępu RR w kolejnych ewolucjach serca są powinny być mniejsze niż 0,16 s, (czyli mniejsze niż 4 małe kratki) Prawidłowe wartości amplitud ZAŁAMEK NAPIĘCIE (mv) AMPLITUDA (mm) P 0,05 0,25 0,5 2,5 Q 0 0,3 <3,0 R 0,15 2, S 0 1,2 <12 T 0,2 0, Prawidłowe wartości czasów trwania załamków i odcinków i odstępów i zwrotów Składowa Czas trwania (sekundy) Załamek P 0,04 0,11 Odcinek PQ 0,04 0,10 Odstęp PQ 0,12 0,20 Zespół QRS 0,06 0,10 Załamek Q 0,00 0,04 Zwrot ujemny prawokomorowy Zwrot ujemny lewokomorowy 0,00 0,04 0,00 0,06 Odcinek ST 0,02 0,12 Załamek T 0,12 0,16 Odstęp QT Zmienny, zależy od częstości rytmu Cechy rytmu zatokowego: W odprowadzeniach I, II, avf obecny dodatni załamek P, w avr ujemny Załamek P obecny przed każdym zespołem QRS Częstość w granicach pobudzeń na minutę (powyżej jest tachykardia zatokowa, poniżej bradykardia zatokowa) 113

114 OŚ ELEKTRYCZNA SERCA Aby określić oś elektryczną serca korzystamy ze schematu: 1. Obliczamy różnicę między dodatnim I ujemnym wychyleniem w QRSie pierwszego odprowadzenia RI - SI = 2. Obliczamy różnicę między dodatnim I ujemnym wychyleniem w QRSie trzeciego odprowadzenia 3. RIII - SIII = 4. Zaznaczamy na odpowiednich osiach. 5. Prowadzimy proste prostopadłe do osi przez zaznaczone punkty 6. Punkt przecięcia łączymy z początkiem układu współrzędnych 7. Prosta łącząca punkt przecięcia z początkiem układu współrzędnych wraz z osią I tworzą kąt, mówiący o ewentualnym odchyleniu osi elektrycznej serca Po odczytaniu wartości kąta nachylenia wypadkowej osi elektrycznej serca należy zinterpretować otrzymany wynik. W przypadku osi serca pośredniej (nieodchylonej) kąt nachylenia mieści się pomiędzy 30 o a +90 o (kolor fioletowy). W przypadku odchylenia osi elektrycznej serca w lewo kąt nachylenia mieści się pomiędzy -31 o a - 90 o (kolor żółty), a w prawo pomiędzy +91 o a +180 o (kolor niebieski). O osi serca nieokreślonej mówimy, gdy kąt nachylenia jest zawarty pomiędzy -91 o a -179 o (lub inaczej, pomiędzy +181 o a -91 o ; kolor zielony). 114

115 Częstość rytmu serca 1. Obliczamy odległość między pierwszym załamkiem R a ostatnim (mm). 2. Wiedząc, że jeden mm (mała kratka) odpowiada czasowi 0,04s, mnożymy otrzymaną odległość przez 0,04s I otrzymujemy czas trwania wszystkich ewolucji. 3. Czas trwania wszystkich ewolucji dzielimy przez ich liczbę, otrzymujemy średni czas trwania jednej ewolucji. 4. Dzielimy 60s przez czas trwania jednej ewolucji I otrzymujemy średnią częstość rytmu. 5. (wzór nadaje się do obliczania częstości miarowej I niemiarowej) RR wszystkich 0,04 = t wszystkich t wszystkich n = t średni 60 t średni = częstość średnia 115

116 Zaburzenia rytmu serca Karolina Świerczyńska (Zaleca się zapoznanie się z fizjologią pracy serca Zahorska str. 202 i Badowska str. 167) Zaburzenia rytmu serca powstają w wyniku zaburzeń automatyzmu lub przewodzenia. Do zaburzeń rytmu doprowadzają czynniki proarytmiczne (niedokrwienie, zmienne napięcie autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia elektrolitowe, kwasica, zasadowica, wpływy hormonalne), których efekt jest nasilony w przypadku zmian organicznych w sercu (martwicy, tętniaka, przerostu, stanów zapalnych i zwyrodnieniowych. Zaburzenia rytmu i przewodzenia serca Bradyarytmie (rytmy wolne) Tachyarytmie (rytmy szybkie) Wśród obu typów zaburzeń wyróżniamy Arytmie pochodzenia nadkomorowego Arytmie pochodzenia komorowego Mechanizm powstawania tachyarytmii zaburzenia rytmu serca, w którym częstość pobudzeń jest większa od 100/min 116

117 Zwiększony automatyzm węzła SA (tachykardia zatokowa) powstaje najczęściej przez stymulacje współczulną, dochodzi do o Nasilenia prądu spoczynkowej depolaryzacji wskutek zwiększenia liczby kanałów sodowych o Obniżenia wartości potencjału progowego Jest to reakcja na stres, wysiłek, występuje u kobiet w ciąży i w przypadkach hipowolemii, anemii, niewydolności krążenia. Wzrost automatyzmu ośrodków ektopowych (pobudzenia dodatkowe przedsionkowe, komorowe, częstoskurcz nadkomorowy, komorowy) doprowadza do takiej sytuacji wiele stanów patologicznych, oddziałujących na uszkodzone miokardium. Uszkodzenie miokardium wiąże się z nieszczelnością błon komórkowych, które nie są wstanie zachować odpowiedniego gradientu stężeń jonów, a ich potencjał spoczynkowy staje się mniej ujemny, jest to spowodowane unieczynnieniem szybkiego kanału sodowego. Kanał sodowy warunkuje fazę O potencjału czynnościowego zdrowych komórek mięśnia serca. W tej sytuacji nawet komórki pozbawione właściwości bodźcotwórczych w przypadku potencjału spoczynkowego 60mV mogą wykazywać powolną spoczynkową depolaryzacje i być źródłem pobudzeń ektopowych. Inne mechanizmy zwiększające automatyzm to obniżenie potencjału progowego, przyspieszenie wyzwolonej spoczynkowej depolaryzacji. Automatyzm wyzwalany związany z obecnością potencjałów następczych(pobudzenia dodatkowe przedsionkowe, komorowe, częstoskurcz nadkomorowy, komorowy) Pobudzenie ektopowe powstałe w wyniku depolaryzacji następczych w odróżnieniu od ektopii powstałych w wyniku zwiększonego automatyzmu, mają stałe sprzężenie z pobudzeniem rytmu podstawowego. Potencjały wczesne potencjały powstające podczas fazy repolaryzacji (pod koniec fazy 3 potencjału czynnościowego) wywołuje kolejny potencjał czynnościowy po przekroczeniu potencjału progowego. Potencjały późne potencjały pojawiające się bezpośrednio po zakończeniu repolaryzacji, wywołujące kolejny potencjał czynnościowy po przekroczeniu potencjału progowego. Związane są z dośrodkowym prądem jonów sodu. Zjawisko nawracającej fali (rytmy nawrotne, re-entry) zjawisko to oznacza dwu- lub wielokrotne pobudzenie serca tym samym impulsem w wyniku krążenia impulsu w pętli nawrotnej. Powstaje ona, gdy szybkość przewodzenia i okres refrakcji sąsiadujących włókien różnią się między sobą. Prawidłowo potencjał jest przewodzony drogą A i B. Może jednak dojść do sytuacji, gdy kolejny potencjał czynnościowy np. przedwczesne pobudzenie przedsionkowe przemieszcza się wzdłuż drogi A jest zablokowany na drodze B (komórki czasie refrakcji). Gdy potencjał czynnościowy dotrze do dystalnego odcinka drogi A komórki drogi B zakończą już okres refrakcji, a potencjał czynnościowy może być przez nie wstecznie przewiedziony. Jeżeli przewodzenie wsteczne jest na tyle szybkie, że repolaryzacja drogi A nie jest zakończona w momencie dotarcia do niej pobudzenia wstecznego to bodziec wygasa. Jeżeli natomiast szybkość drogi B jest wystarczająco wolna a repolaryzacja komórek drogi A jest wystarczająco szybka to potencjał czynnościowy może być ponownie przewiedziony przez drogę A i cykl się powtarza. 117

118 Warunkiem powstania pętli nawrotnej jest: Obecność jednokierunkowego bloku przewodzenia Zwolnienie wstecznego przewodzenia bodźca Mechanizmy powstawania bradyarytmii 1. Zaburzenia automatyzmu i przewodzenia powodują bradykardię, czyli zbyt wolny rytm serca w stosunku do wieku, płci czy aktualnej aktywności, częstość rytmu serca spada poniżej 60/min Zaburzenia te mają postać 1) Dysfunkcji węzła zatokowego 118

119 2) Bloku AV 3) Bloku śródkomorowego Dysfunkcja węzła zatokowego to zespół nieprawidłowości prowadzących do zbyt wolnej częstotliwości rytmu zatokowego. Zaburzenia te mogą mieć charakter przejściowy lub stały jest to choroba węzła zatokowego. Jeśli bradykardia występuje po epizodach szybkich rytmów nadkomorowych (np. AF) to jest to zespół tachykardia-bradykardia. Etiologia i patogeneza: Najczęstsze przyczyny wewnątrzpochodne to: ChNS Kardiomiopatie Choroby tkanki łącznej Uszkodzenia pooperacyjne Zmniejszenie się liczny komórek rozrusznikowych w węźle Przyczyny zewnątrzpochodne: Uprawianie sportów Odruchów z nerwu błędnego Hipo- i hiperkaliemia Niedoczynność tarczycy Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe W 20-30% towarzyszą tym przypadkom zaburzenia przewodzenia AV lub śródkomorowego. Obraz kliniczny: Przetrwała bradykardia: Łatwe męczenie się Drażliwość Apatia Zaburzenia pamięci Zawroty głowy Duszność Niewydolność serca Zmniejszona wydolność wysiłkowa Okresowa bradykardia: Omdlenia Zaburzenia równowagi Zawroty głowy Nagła duszność i ból w klatce niezwiązana z wysiłkiem Kołatanie serca Zmniejszony automatyzm węzła SA (bradykardie zatokowe, zahamowanie zatokowe, niemiarowość zatokowa) spowodowane jest najczęściej przez stymulacje przywspółczulną. Dochodzi do Obniżenia potencjału spoczynkowego komórek węzła Podwyższenie potencjału progowego Zwolnienia szybkości narastania prądu spoczynkowej depolaryzacji (faza 0) Zmniejszenie automatyzmu węzła SA z przejęciem funkcji rozrusznika przez inne ośrodki (pobudzenie zastępcze) rytm zastępczy powstaje z komórek bodźcotwórczych położonych obwodowo w wyniku zahamowania automatyzmu SA lub bloków przewodzenia. Rytm zastępczy ma charakter obronny. Przykłady: 119

120 Rytm węzłowy zastępczy: pobudzenia z węzła AV 40-60/min Rytm komorowy samorodny: pobudzenia z komórek poniżej węzła AV, jeżeli ośrodek rytmu znajduje się powyżej rozwidlenia pęczka Hisa to częstość 40-50/min i prawidłową morfologię QRS, jeżeli powyżej rozwidlenia rytm jest wolniejszy a zespoły QRS poszerzone. Wędrowanie rozrusznika: źródłem pobudzenia są komórki mięśnia przedsionków Bloki przewodzenia mogą być wrodzone lub nabyte w wyniku niedotlenienie miokardium, zawału m. sercowego, stanu zapalnego, zwłóknienia, działania glikozydów, kiły itp. Blok SA zahamowanie przewodzenia między węzłem zatokowo przedsionkowym SA a mięśniem przedsionków. Blok zatokowo przedsionkowy typu I Wenckebacha polega na stopniowym wydłużaniu się czasu przewodzenia z węzła do przedsionków aż do zablokowania jednego z pobudzeń, obserwujemy stopniowe skracanie odstępów PP i w końcu wypadnięcie jednego załamka P. Blok zatokowo przedsionkowy typu II Mobitz występuje tu okresowe wypadanie załamka P a przerwa z czynności serca jest wielokrotnością poprzedzających odstępów RR, co umożliwia różnicowanie z zahamowaniem zatokowym. Bloki przedsionkowo komorowe AV to utrudnienie lub zahamowanie przewodzenia z przedsionków do komór, które może pojawić się na każdym poziomie. Zaburzenia najczęściej dotyczą jednego miejsca. Wyróżniamy następujące postacie bloku AV: Blok I stopnia wszystkie pobudzenia przedsionków są przewodzone do komór, ale czas przewodzenia jest wydłużony i przekracza 0,21s, (odstęp PQ >0,21) Blok II stopnia nie wszystkie pobudzenia docierają do komór Typ Mobitz I (Wenckebacha) stopniowe wydłużanie się odstępu PQ aż do wypadnięcia jednego zespołu QRS Typ Mobitz II zablokowanie przewodzenia AV i pobudzenia komorowego bez poprzedzającego wydłużania się odstępu PQ, często wypada któreś z pobudzeń komorowych, stopień bloku określa się poprzez stosunek pobudzeń przedsionkowych do przewidzianych pobudzeń komorowych np. 2:1 Blok III stopnia pobudzenia z przedsionków nie docierają do komór, przedsionki i komory pracują niezależnie, przy czy zastępczy rytm komór jest wolniejszy od rytmów przedsionków. Blok AV może być: Czasowy Napadowy Stały Proksymalny (na poziomie węzła AV) Dystalny (poniżej węzła AV) ETIOLOGIA I PATOGENEZA Wrodzony blok Zawał, niedokrwienie Choroba Lenegre a, Leva 120

121 Kardiomopatie Zapalenie mięśnia sercowego Pooperacyjne Guzy serca Sarkoidoza, choroby tkanki łącznej Leki (glikozydy, B-blokery, leki antyarytmiczne) OBRAZ KLINICZNY zależy od występowania bradykardii przetrwałej lub okresowej, nasilenie, wieku, istnienia choroby serca i stopnia aktywności ruchowej pacjenta. Objawy pojawiające się w trakcie napadu MAS informują o czasie trwania systoli 3-5s mroczki przed oczami, zawroty 10-15s utrata przytomności 20-30s drgawki Poważniejsze objawy są związane z blokami II i III stopnia. W przypadku bloku AV III stopnia szczególnie dystalnego orz Mobitz II ryzyko gonu bez wszczepienia układu stymulującego wynosi 50-80%. Bloki śródkomorowe mogą mieć charakter bloku wiązki lub odnogi pęczka Hisa, są następstwem zwolnienia lub zahamowania przewodzenia, wyróżniamy: 1) Blok przedniej lub tylnej wiązki lewej odnogi 2) Blok prawej lub lewej odnogi 3) Blok prawej odnogi z blokiem przedniej lub tylnej wiązki lewej odnogi ETIOLOGIA I PATOGENEZA Blok prawej odnogi występuję w przebiegu Wielu wrodzonych wad serca ChNS Włóknienia Lub jest izolowaną patologią Blok lewej odnogi towarzyszy chorobom organicznym serca: ChNS Kardiomiopatie Zapalenie m. sercowego Częściej towarzyszy tachykardii niż bradykardii W bloku lewej odnogi lewa komora jest pobudzana z opóźnieniem. W pierwszej kolejności aktywowana jest prawa komora a następnie poprzez przegrodę międzykomorową lewa komora. Przy bloku prawej odnogi jest na odwrót. OBRAZ KLINICZNY Do póki blokom śródkomorowym nie towarzyszy blok AV nie powodują objawów. U chorych z dysfunkcją lewej komory i niewydolnością serca blok lewej odnogi prowadząc do dyssynchronii komór nasila dysfunkcję lewej komory, niedomykalność zastawki mitralnej a tym samym niewydolność serca. 2. Nadkomorowe zaburzenia rytmu serca Dodatkowe pobudzenia nadkomorowe powstają poza węzłem zatokowym W przedsionku 121

122 W żyłam uchodzących do przedsionków W łączu przedsionkowo komorowym (tkanki wokół węzła AV) Pobudzenia przedwczesne są najczęściej pojedyncze lub występują gromadnie, jako częstoskurcz nadkomorowy, (jako migotanie/trzepotanie lub częstoskurcz przedsionków). ETIOLOGIA I PATOGENEZA Pobudzenia dodatkowe mogą być spowodowane 1) Wzmożonym automatyzmem 2) Aktywnością wyzwalaną 3) Obecnością małej pętli krążenia nawrotnego Aktywność elektryczność wywodząca się z żył serca wynika z obecności włókien mięśniowych w końcowych odcinkach tych naczyń. OBRAZ KLINICZNY Zazwyczaj brak objawów. Chory może odczuwać: Nierówne bicie serca Kołatania Przerwy w pracy serca Niekiedy ubytek tętna Arytmia występuje przejściowo, jeśli jest wywołana czynnikami przemijającymi (emocje, używki, zaburzenia elektrolitowe, zakażenia). Mnogie pobudzenia dodatkowe mogą zapowiadać migotanie przedsionków. Częstoskurcze nadkomorowe (SVT) To każdy rytm o częstotliwości >100/min powstający powyżej pęczka Hisa, wyróżniamy: 1) Częstoskurcz nawrotny w węźle AV (AVNRT) 2) Częstoskurcz przedsionkowy (AT) 3) Częstoskurcz nawrotny przedsionkowo-komorowy (AVRT) ETIOLOGIA I PATOGENEZA: Są to arytmie powstające na podłożu krążącej fali nawrotnej w obszarze nadkomorowym, etiologia zależy od postaci tachyarytmii nadkomorowych. Najczęściej są to AVNRT(60%) i AVRT(30%). OBRAZ KLINICZNY: Objawy zależą od częstotliwości rytmu komór, podstawowej choroby serca, czasu trwania arytmii, i wrażliwości pacjenta na arytmie SVT ma nagły początek, nagle ustępuje i nawraca, towarzyszy mu: Wielomocz Kołatanie serca Zmęczenie Nawroty głowy Dyskomfort w klatce piersiowej Duszność Omdlenia, 15% chorych Częstoskurcze nadkomorowe są najczęściej napadowe, rzadziej występuje przewlekle na zmianę z rytmem zatokowym. Jeśli utrzymuje się tygodniami, miesiącami może prowadzić do kardiomiopatii. 122

123 1) Częstoskurcz nawrotny w węźle AV (AVNRT) to napadowy częstoskurcz, powstaje w wyniku krążenia fali pobudzenia w węźle AV poprzez drogę szybką i drogę wolną. Droga szybka znajduje się niedaleko wierzchołka trójkąta Kocha a droga wolna rozciąga się wzdłuż przegrodowej krawędzi pierścienia zastawki trójdzielnej w okolicy zatoki wieńcowej. W najczęstszej postaci droga wolna stanowi ramię zstępujące pętli re-entry a droga szybka to wsteczne ramię obwodu (częstoskurcz wolno szybki), rzadziej jest na odwrót (szybko wolny) czasem oba ramiona pętli tworzy tkanka wolno przewodząca (wolno wolny). OBRAZ KLINICZNY: Napadowe kołatanie serca Częstotliwość rytmu /min Arytmia ma charakter nawrotowy W czasie częstoskurczu miarowy, szybki rytm serca, z tętnieniem żył szyjnych (objaw Brugady) Napady mogą być sporadyczne, kilkuminutowe lub występować nawet kilka razy dziennie AVNRT rzadko stanowi zagrożenie dla życia, lecz pogarsza jakość życia 2) Częstoskurcz przedsionkowy (AT) napadowy lub ustawiczny częstoskurcz powstający w przedsionku poza węzłem zatokowym, wyróżniamy Częstoskurcz AT jednoogniskowy przyśpieszony /min miarowy rytm wywodzący się z przedsionka (stanowi 10% częstoskurczów nadkomorowych). Może wystąpić w: o Chorobie serca o Chorobach płuc o Nadczynności tarczycy o Hipokaliemii o Po przedawkowaniu glikozydów naparstnicy o Po nadużyciu alkoholu Częstoskurcz AT wieloogniskowy rytm niemiarowy, wolniejszy nie przekracza 150/min, załamki P mają przynajmniej 3 kształty, OBRAZ KLINICZNY Objawy jak w innych tachyarytmiach, zależy od choroby podstawowej oraz od charakteru arytmii (napadowy lub ustawiczny). Gdy AT powstaje w żyle płucnej może prowadzić do ogniskowego migotania przedsionków. AT nie prowadzi do powikłań zakrzepowo-zatorowych gdyż czynność mechaniczna przedsionków jest zachowana. W różnicowaniu jednoogniskowego AT uwzględniamy: AVNRT AVRT Trzepotanie przedsionków Tachykardię zatokową wieloogniskowego: Migotanie i trzepotanie przedsionków Migotanie przedsionków (atrial fibrillation AF) to najczęstsza tachyarytmia nadkomorowa, cechują ją szybka /min nieskoordynowana aktywność przedsionków prowadząca do utraty efektywności skurczu przedsionków, towarzyszy temu niemiarowy rytm komór. To najczęściej występująca arytmia stanowi 1-2%, częściej występująca u mężczyzn. ETIOLOGIA I PATOGENEZA Przyczyny sercowe (AT występuje u 40% chorych z niewydolnością serca): 123

124 Nadciśnienie tętnicze Wady zastawkowe nabyte Choroba niedokrwienna serca Kardiomiopatie Wady wrodzone serca Zespoły preekscytacji Nowotwory, operacje Przyczyny pozasercowe: Nadczynność tarczycy Znieczulenie ogólne Ostre zakażenie Choroby płuc Guz chromochłonny Otyłość Cukrzyca Zwłóknienie przedsionków (osoby starsze) Istnieje AF uwarunkowane genetycznie (10-15%) izolowane AF, brak choroby organicznej serca, choroby płuc oraz nadciśnienia tętniczego. Napadowe AF w 50% występuje u osób bez choroby serca, najczęściej to arytmia typu ogniskowego spowodowaną przez pobudzenia powstające w żyłach płucnych, żyle głównej górnej, zatoce wieńcowej. Szybkie wyładowania ogniskowe nie pozwalają na jednolitą aktywacje pozostałych części przedsionków prowadząc do przewodzenia chaotycznego (anizotropowego) i AF. Przetrwałe i utrwalone AF (choroba serca występuje u >90% chorych) jest związane z uszkodzeniem przedsionka, co powoduje tworzenie się licznych fal pobudzenia.af prowadzi do strukturalnej i elektrycznej przebudowy przedsionków, co nasila predyspozycje do rozwoju AF. Utrata czynności skurczowej przedsionka powoduje zmniejszenie rzutu serca o 20-30%. OBRAZ KLINICZNY Migotaniu najczęściej towarzyszą objawy kliniczne, ale możliwy jest przebieg bezobjawowy (nieme AF), dlatego stosuje się badania przesiewowe, ocena tętna u osób >65 r.ż. Objawy: Kołatanie serca 124

125 Poty Osłabienie Omdlenia, zawroty głowy Niemiarowy rytm Niemiarowe tętno POWIKŁANIA Najpowszechniejsze są powikłania zakrzepowo zatorowe. W przedsionkach, zwłaszcza uszku lewego przedsionka, w trakcie migotania dochodzi do zalegania krwi, z której to tworzą się skrzepliny migracja skrzepliny może prowadzić przede wszystkim do udaru niedokrwiennego mózgu. U chorych nieotrzymujących leczenia przeciwkrzepliwego ryzyko udaru wzrasta 5 razy. Trzepotanie przedsionków (atrial flutter AFl) szybki, miarowy, rytm przedsionków o częstotliwości /min, stwierdza się u 10% osób chorych z tachyarytmią nadkomorową, 2 razy częściej występuje u mężczyzn. ETIOLOGIA I PATOGENEZA Al występuje najczęściej na podłożu choroby serca, nadczynności tarczycy, zapalnie płuc, operacji serca. W zależności od mechanizmu elektrofizjologicznego prowadzącego do trzepotania wyróżniamy: Trzepotanie typowe powstaje wskutek istnienia pętli reentry w obrębie prawego przedsionka, obecna jest jedna fala nawracająca obejmująca prawy przedsionek o obiegu przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (w typowym odwróconym trzepotaniu ruch jest zgodny) Trzepotanie z dolnej pętli Trzepotanie nietypowe OBRAZ KLINICZNY Kołatanie serca Duszność Osłabienie Ból w klatce piersiowej Rzadko bezobjawowe W badaniu miarowy szybki rytm ok. 150/min z jednoznacznym tętnieniem żył szyjnych z częstotliwością 300/min. W EKG depolaryzacja przedsionków, czyli fala trzepotania przypomina zęby piły. Arytmia może mieć charakter napadowy lub przetrwały, najczęściej nawrotna, może przekształcić się w utrwalone AF. Jeśli jest związane z ostrą chorobą po jej ustąpieniu nie nawraca. POWIKŁANIA AFl zwiększa zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, ryzyko jest mniejsze niż u chorych z AF aczkolwiek pacjent wymaga takiego samego leczenia przeciwzakrzepowego. Może prowadzić do rozwoju kardiomiopatii tachyarytmicznej i niewydolności serca. U chorych ryzyko nagłego gonu sercowego jest większe. Zespoły preekscytacji wrodzona nieprawidłowość związana z istnieniem pęczka mięśniowego, który pobudza część komory poza układem bodźcoprzewodzącym. Jest to defekt izolacji przedsionków od komór. Występujące szlaki dodatkowe mogą przewodzić jednokierunkowo jedynie w kierunku zstępującym lub wstępującym albo dwukierunkowo. Możliwe jest występowanie 2 lub 3 dróg dodatkowych u jednej osoby. U części osób przewodzenie zstępujące drogą dodatkową może być przerywane (intermitująca droga dodatkowa) a u innych przewodzenie jest możliwe tylko w kierunku wstecznym (utajona droga dodatkowa). Choroba częściej spotykana jest u mężczyzn. 125

126 Zespół Wolffa-Parkinsona-White a W 98% przypadków to dodatkowy pęczek łączący przedsionek z komorą przez bruzdę przedsionkowo komorową, pęczek Kenta. Zespół ten jest może być rozpoznany tylko u osób, u których występuje preekscytacja z tachyarytmią. Pęczek Kenta występuje zazwyczaj lewostronnie rzadziej tylko przegrodowo, prawostronnie lub przednioprzegrodowo. Według lokalizacji pęczka Kenta wyróżniamy: Typ A zespołu WPW pęczek między lewą komorą a lewym przedsionkiem Typ B zespołu WPW pęczek między prawym przedsionkiem a prawą komorą W 2% przypadków obecne są włókna Mahaima tworzące zazwyczaj prawostronny szlak przedsionkowo-pęczkowy lub węzłowo-pęczkowy. Zespół Lowna-Ganonga-Levine a prawdopodobnie nie wiąże się z żadną swoistą wadą układu przewodzącego. ETIOLOGIA I PATOGENEZA Dodatkowy szklak przewodzenia AV powstaje, jako wrodzona anomalia i jest zbudowany ze zwykłego mięśnia roboczego serca. Pęczek dodatkowy w odróżnieniu od węzła AV zazwyczaj przewodzi szybko, bez opóźnienia tak jak prawidłowe włókna Hisa i Purkiniego i komórki mięśnia przedsionków i komór. 8% dróg dodatkowych wykazuje przewodzenie z ubytkiem, czyli typ przewodzenia jest taki jak w węźle AV. Szlak przedsionkowo-komorowy o wolnym przewodzeniu znajduje się w okolicy tylko przegrodowej i jest czynny wyłącznie w kierunku wstecznym. Włókna Mahaima są wolnoprzewodzące, są strukturą przypominającą węzeł AV. W zespole preekscytacji pobudzenie zatokowe przewodzone jest do komór drogą fizjologiczną oraz dodatkową stąd w EKG charakterystyczny zapis: Poszerzone zespoły QRS Skrócony odstęp PQ Oraz fala delta na ramieniu wstępującym zespołu QRS Zespół WPW charakteryzuje się występowaniem tachyarytmii: 1) Ortodromowy AVRT 85%-95% częstoskurcz z wąskimi zespołami QRS, przewodzenie zstępujące przez węzeł AV a wstępujące drogą dodatkową. 2) Częstoskurcz AV antydromowy 5%-10% częstoskurcz z szerokimi zespołami QRS, przewodzenie zstępujące drogą dodatkową, wsteczne przez węzeł AV lub drugą drogą dodatkową 3) Migotanie przedsionków, (30%) jeśli droga dodatkowa ma krótki czas refrakcji zstępującej, wówczas dominują szerokie zespoły QRS, może nastąpić migotanie komór 4) Rzadziej częstoskurcz przedsionkowy lub trzepotanie przedsionków z przewodzeniem zstępującym drogą dodatkową OBRAZ KLINICZNY Kołatanie serca Omdlenia Szybki rytm serca /min U chorych z wolną drogą dodatkową /min Migotanie komór może być pierwszym objawem WPW O 50% objawy występują z cechami preekscytacji w EKG 126

127 3. Komorowe zaburzenia rytmu serca to arytmie powstające poniżej rozwidlenia pęczka Hisa Dodatkowe pobudzenia komorowe (PVC) mogą być: 1) Przedwczesne lub zastępcze 2) Jednokształtne lub wielokształtne świadczą o obecności kilku ognisk bodźcotwórczych 3) Pojedyncze lub złożone Złożone pobudzenia dodatkowe (RPCV) mogą występować w formie 1) Par 2) Nietrwałego częstoskurczu komorowego 3) Trwałego częstoskurczu komorowego Źródłem pobudzeń jest ognisko ektopowe w obrębie komór, często występuje u osób z uszkodzeniem serca. Czasem przedwczesne pobudzenia komorowe pozostają w związku z rytmem podstawowym tworząc rytm bliźniaczy/bigemia (naprzemienne pobudzenia komorowe i zatokowe) lub trojaczy/trigemia (naprzemiennie dwa pobudzenia zatokowe i jedno komorowe lub jedno zatokowe poprzedzające dwa pobudzenia komorowe). Najczęstszą przyczyną występowania komorowych zaburzeń rytmu serca jest choroba niedokrwienna serca, skurczowa niewydolność krążenia oraz tzw. choroby elektryczne serca: Wrodzony zespół długiego QT Zespół Brugadów Wielokształtny częstoskurcz komorowy zależny od katecholamin Częstoskurcz komorowy seria trzech lub więcej kolejnych pobudzeń dodatkowych komorowych, jego częstość może się wahać od 70 do 250/min. OBRAZ KLINICZNY Zaburzenia hemodynamiczne w częstoskurczu komorowym wynikają ze spadku objętości minutowej i prowadzą do: Hipotonii Duszności Zawrotów głowy Bólów wieńcowych Utraty przytomności Polimorficzny częstoskurcz komorowy częstoskurcz typu torsade de pointes balet serca Występuje w wyniku wczesnych depolaryzacji następczych u chorych z wydłużonym okresem repolaryzacji, czego odzwierciedleniem w EKG jest wydłużony odstęp QT. Przyczynami są: Wrodzone wydłużenie odstępu QT Polekowe wydłużenie odstępu QT (chinidyna, amiodaron) Choroby mięśnia sercowego Zaburzenia elektrolitowe (hiokaliemia, hipokalcemia, hipomagnezemia) Zespół Brugadów Wielokształtny częstoskurcz komorowy zależny od katecholamin 127

128 Migotanie komór szybkie nieskoordynowane pobudzenia komór bez skutecznych hemodynamicznie skurczów prowadzące do zatrzymania krążenia. Jest to najczęstsza przyczyna zgonu w przebiegu zawał m. sercowego. W EKG fala migotania o częstości /min o różnej amplitudzie i morfologii, brak typowych zespołów QRS. Przyczyny: Ostre niedokrwienie i zawał m. sercowego Zwężenie lewego ujścia tętniczego Zabiegi za sercu Toksyczne działanie leków 4. Zespół Morgagniego-Adamsa-Stokesa (MAS) zespół objawów wynikających z nagłego zatrzymania krążenia w przebiegu: Migotania komór Systolii całego serca (blok SA lub zahamowanie zatokowe bez rytmu zastępczego) Asystolii komór (blok AV st. II lub III bez rytmu zastępczego z niższego ośrodka) 128

129 Choroba niedokrwienna serca Anna Kalin Patomechanizm niedokrwienny mięśnia serca Najczęstsza przyczyna ChNS (>98% przypadków) to miażdżyca tętnic wieńcowych. Blaszki miażdżycowe prowadzą do miejscowego zwężenia naczynia i dysfunkcji komórek śródbłonka. a. Zwężenie naczyń krwionośnych, gdzie znaczenie ma: Przepływ krwi. Fizjologicznie zależy od ciśnienia napędowego, promienia naczynia, lepkości krwi i długości naczynia (prawo Poiseuille a), jak również od oporu naczynia (prawo Ohma). Blaszka miażdżycowa zwęża naczynie i zwiększa opór tego naczynia, przyczyniając się tym samym do zmniejszenia przepływu krwi. Anatomia tętnic wieńcowych. Naczynia proksymalne są bardziej podatne na tworzenie się blaszek miażdżycowych niż dystalne naczynia oporowe. Naczynia oporowe stanowią rezerwę wieńcową. Fizjologicznie rozszerzają się podczas wysiłku, żeby podołać zapotrzebowaniu tlenowemu serca. Jeśli w naczyniu bliższym jest obecna zmiana, to naczynia te będą rozszerzone także w spoczynku, a rezerwa wieńcowa będzie mniejsza. Jeśli blaszka zwęża naczynie >70% to przepływ krwi w spoczynku jest normalny, natomiast maksymalny przepływ krwi jest zmniejszony nawet, gdy naczynia oporowe są w pełni poszerzone. Wzrost zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen, np. podczas wysiłku, przewyższa zaopatrzenie, co prowadzi do niedokrwienia. Jeśli blaszka zwęża naczynie >90% wtedy niedokrwienie może rozwinąć się nawet w spoczynku. b. Dysfunkcja komórek śródbłonka Obkurczanie tętnic wieńcowych. Fizjologicznie podczas wysiłku dochodzi do uwalniania ze śródbłonka NO i innych wazodylatatorów, których działanie przewyższa kurczące działanie A i NA na receptory α- adrenergiczne. Dysfunkcja śródbłonka upośledza uwalnianie wazodylatatorów, więc nie ma czynników przeciwdziałających A i NA. Dochodzi do obkurczania naczynia, obniżenia przepływu krwi i niedokrwienia. Utrata właściwości przeciwzakrzepowych. Czynniki uwalniane przez śródbłonek, oprócz rozszerzania naczyń, biorą też udział w hamowaniu agregacji płytek. Dlatego upośledzone uwalnianie czynników zwiększa agregację płytek. Płytki uwalniają dodatkowo prokoagulanty oraz substancje obkurczające naczynia. INNE PRZYCZYNY NIEDOKRWIENIA a. Związane ze zmianami w tętnicach: Skurcz tętnicy wieńcowej (np. dławica odmienna, leki) Zator tętnicy wieńcowej (np. sepsa, bakteryjne zapalenie wsierdzia) Zapalenie tętnic wieńcowych (np. guzkowe zapalenie, toczeń rumieniowaty układowy, kiła) Zmiany w tętnic wieńcowych w przebiegu zaburzeń metabolizmu (np. mukopolisacharydozy, skrobiawica) Wady naczyń wieńcowych (wrodzone, przetoki, tętniaki) Uraz tętnicy wieńcowej Zakrzepica tętnicza wskutek zaburzeń hemostazy b. Niezwiązane ze zmianami w tętnicach wieńcowych: Zwężenie ujścia aorty Kardiomiopatia przerostowa Niedomykalność zastawki aortalnej Zatrucie CO Niewyrównana nadczynność tarczycy Długotrwała hipotonia 129

130 Niedokrwistość c. Znaczne zwiększenie zapotrzebowania niedokrwienie nawet przy braku miażdżycy tętnic wieńcowych: Gwałtowna tachyarytmia Ciężkie, ostre nadciśnienie Ciężka stenoza aorty CHOROBA WIEŃCOWA stany niedokrwienia m. sercowego związane ze zmianami w krążeniu wieńcowym. Podział: a. Stabilne zespoły wieńcowe (przewlekłe): Dławica piersiowa stabilna Dławica naczynioskurczowa (= odmienna = Prinzmetala) Sercowy zespół X Dławica związana z mostkami mięśniowymi nad tętnicami wieńcowymi. b. Ostre zespoły wieńcowe(ozw): Bez uniesienia ST Z uniesieniem ST STABILNE ZESPOŁY WIEŃCOWE Ze względu na konsekwencje wyróżnia się 3 klasy zwężeń naczyń wieńcowych: 1) Zwężenie nieistotne (klasa I) a. Zmniejszenie światła <50% b. Nie powoduje istotnego wzrostu oporu tętnicy c. Ciśnienie perfuzyjne, rezerwa wieńcowa i przepływ spoczynkowy bez zmian Blaszka miażdżyc9owa może się przyczynić do OZW, ale w stanie stabilnym nie powoduje dolegliwości. 2) Zwężenie istotne (klasa II) a. Zmniejszenie światła o 50-80% b. Ciśnienie perfuzyjne za zwężeniem spada do mm Hg c. W spoczynku przepływ niezmniejszony Szybciej wyczerpuje się rezerwa wieńcowa. Duży wzrost obciążenia powoduje: zapotrzebowania tlenowego i przepływu w warstwie podnasierdziowej, kosztem podkradania krwi z warstwy podwsierdziowej = gorszy przepływ w wewnętrznych warstwach ściany komory. zapotrzebowania tlenowego zdrowych obszarów mięśnia i ilości krwi, jaka może dotrzeć do obszarów za zwężeniem przyśpieszenie czynności serca skrócenie czasu rozkurczu, wzrost ucisku zewnątrznaczyniowego ograniczenie przepływu podwsierdziowego. katecholaminy przyśpieszają metabolizm i zużycie tlenu. 3) Zwężenie krytyczne (klasa III) a. Zmniejszenie światła o >80% b. Ciśnienie perfuzyjne za zwężeniem <60 mm Hg c. Przepływ spoczynkowy ograniczony, brak rezerwy wieńcowej. Każdy obciążenia serca pogłębia deficyt przepływu w obszarze za zwężeniem i nasila niedokrwienie. W zależności od położenia blaszki w naczyniu wyróżnia się: Blaszki koncentryczne obejmują cały obwód naczynia. 25% przypadków. Słabo reagują na bodźce naczynioruchowe, dlatego powodowana przez nie dławica jest ściśle związana z wysiłkiem fizycznym, kiedy te bodźce mają duże znaczenie dla zwiększenia przepływu krwi. 130

131 Blaszki ekscentryczne obejmują część obwodu naczynia. 75% przypadków. Część obwodu niezajęta jest bardziej wrażliwa na czynniki naczyniokurczące. Przy wysiłku dochodzi do paradoksalnego skurczu i jeszcze większego ograniczenia przepływu. Siła skurczu zmienia się w czasie oraz mają na nią wpływ: dieta bogatotłuszczowa, palenie tytoniu i mała aktywność fizyczna. Gdy reakcja otoczenia blaszki na czynniki kurczące jest szczególnie duża spazm naczyniowy nagły lokalny skurcz dużej tętnicy wieńcowej, całkowicie ją zaciskający, bez związku z wysiłkiem. = Dławica Prinzmetala 1. Dławica piersiowa stabilna zespół kliniczny charakteryzujący się czuciem bólu w klatce piersiowej z powodu niedokrwienia mięśnia sercowego, wywołanego zwykle wysiłkiem fizycznym i niezwiązanego z martwicą. Jest to efekt niedostatecznej podaży tlenu w stosunku do zapotrzebowania. Zachorowalność wzrasta z wiekiem. Zwykle u mężczyzn po 40 r.ż. i u kobiet po 50 r.ż. Obraz kliniczny: A. Objawy podmiotowe 1) Najbardziej typowy jest ból w klatce piersiowej, który: Ma charakter ucisku, dławienia lub gniecenia Umiejscowiony zwykle zamostkowo, może promieniować do szyi, żuchwy, nadbrzusza lub ramion Wywoływany wysiłkiem fizycznym lub stresem, ustępuje w spoczynku. Trwa kilka minut, nie ustępuje przy zmianie pozycji ani fazy oddychania. Dobra odpowiedź na nitroglicerynę. 2) równoważniki dławicy piersiowej : Duszność, zmęczenie Omdlenie lub stan przedomdleniowy Nudności, wymioty 80% epizodów przebiega bezobjawowo nieme niedokrwienie B. Objawy przedmiotowe Brak swoistych objawów. Nieprawidłowości w EKG: obniżenie odcinków ST. Przebieg naturalny: u >50% dolegliwości dławicowe stopniowo narastają. W 5-10% przypadków po kliku tyg. występuje OZW. U 40% dolegliwości przez wiele lat mają stabilny przebieg. Sytuacje szczególne: a. Choroba wieńcowa u kobiet: ból dławicowy jest częściej wywoływany przez emocje niż wysiłek(u mężczyzn odwrotnie), częstszy jest spoczynkowy ból dławicowy, dławica piersiowa to najczęstszy objaw choroby wieńcowej (u mężczyzn zawał serca). b. Choroba wieńcowa u chorych na cukrzycę: 20% osób ze stabilną chorobą wieńcową. Często bez objawów podmiotowych, rzadziej występuje ból w klatce piersiowej. Wpływ na aktywność życiową: gwałtowny wysiłek lub stres może doprowadzić do zawału serca lub nagłego zgonu sercowego. 2. Dławica odmienna (Prinzmetala) postać choroby wieńcowej, w której ból dławicowy jest wywoływany skurczem tętnicy wieńcowej. Charakteryzuje się przejściowym uniesieniem odcinków ST w EKG i tym, że epizody dławicy zwykle ustępują i nie prowadzą do zawału serca. 60% chorych ma istotne zwężenia t. wieńcowych. Szczególnym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu. Skurcz może być także wywołany przez: Hiperwentylację, 131

132 Stres, Niską temperaturę, Zażycie kokainy. Obraz kliniczny: Ból dławicowy niesprowokowany, często długotrwały, w nocy, ale też w związku z wysiłkiem. Nieprawidłowości w EKG: typowe, samoistnie ustępujące uniesienie odcinka ST Przebieg naturalny: w ciągu roku od wystąpienia choroby dochodzi do największego nasilenia objawów. 3. Sercowy zespół X obejmuje 3 charakterystyczne cechy: 1. Dławicę piersiową 2. Obniżenie odcinków ST w EKG w próbie wysiłkowej 3. Prawidłowy obraz tętnic wieńcowych w koronarografii % chorych z dławicą piersiową. Głównie (70%) są to kobiety w wieku pomenopauzalnym. Ból dławicowy przy niezmienionych tętnicach może być wynikiem: Zmniejszonej dostępności NO, zwiększonej dostępności endoteliny 1 oraz stanem zapalnym w tętnicy Nadmiernej wrażliwości na ból związanym z niesprawnym układem bramkowania bólu we wzgórzu i nadmierną stymulacją adrenergiczną. U 30% chorych zaburzenia psychiczne, które także mogą być przyczyną. Obraz kliniczny: Podobny do stabilnej dławicy piersiowej. Ból w sercowym zespole X trwa dłużej (nawet >30 min). Słaba odpowiedź na nitroglicerynę. Dolegliwości są uporczywe i utrzymują się latami. EKG: zwykle prawidłowy. Czasem nieswoiste zmiany w odcinku ST i załamkach T. W próbie wysiłkowej: przejściowe obniżenie odc. ST. 4. Dławica związana za mostkami mięśniowymi nad tętnicami wieńcowymi Mostek mięśniowy to pasmo mięśnia sercowego biegnące nad odcinkiem nasierdziowej tętnicy wieńcowej, powodujące zwężenie światła tej tętnicy tylko w czasie skurczu mięśnia sercowego. W wyniku uciskania tętnicy przez mostek przepływ krwi przez nią jest znacznie mniejszy niż w fazie rozkurczu. Stopień zaburzenia przepływu jest bardzo różny i zależy od lokalizacji i szerokości mostka. Dochodzi do zmniejszenia rezerwy wieńcowej. Obraz kliniczny: Ból dławicowy związany z wysiłkiem fizycznym. Przebieg choroby łagodny. OSTRE ZESPOŁY WIEŃCOWE Efekt nagłego zaburzenia równowagi między zapotrzebowaniem a podażą tlenu. Przyczyną najczęściej jest zator tętnicy przez zakrzep powstały na uszkodzonej blaszce. Czynniki wymagane do wystąpienia OZW: 1) Bodziec uszkadzający blaszkę. 2) Podatność blaszki na uszkodzenie, którego efektem będzie albo nadżerka śródbłonka (30-40%OZW) albo pęknięcie pokrywy blaszki (60-70%). Cechy w budowie blaszki podatnej na uszkodzenie: Rdzeń lipidowy stanowi >50% Cienka pokrywa łącznotkankowa 132

133 Aktywny proces zapalny z naciekiem z monocytów/makrofagów 3) Skłonność do tworzenia wewnątrznaczyniowych zakrzepów W przypadku izolowanego uszkodzenia śródbłonka na powierzchni blaszki (nadżerka śródbłonka) odsłonięte zostają ligandy receptorów płytek krwi, dochodzi do ich adhezji i aktywacji, w wyniku, czego następuje wiązanie fibrynogenu i agregacja płytek, uwolnienie substancji z ich ziarnistości, odsłonięcia ujemnych fosfolipidów błon płytkowych i wytwarzania trombiny. Powstaje krucha skrzeplina luźno związana z podłożem, która łatwo się może Kruche zakrzepy po oderwaniu zatykają naczynia mikrokrążenia i wywołują mikrozawały. Potem dochodzi do niestabilności elektrycznej serca i groźnych zaburzeń rytmu. Nagła śmierć sercowa (50% jej przypadków) W przypadku pęknięcia pokrywy blaszki uwolniona zostaje zawartość blaszki, która może stanowić materiał zatorowy. Dochodzi także do aktywacji krzepnięcia i powstawania zakrzepu, który wnika głęboko do wnętrza pękniętej blaszki, a jego część zewnętrzna jest obecne w świetle naczynia. Pęknięcie blaszki nie zawsze prowadzi do znacznego zmniejszenia drożności t tętnicy. Jeśli przeważa fibrynoliza, zakrzep nie ogranicza znacznie przepływu krwi. Zostaje on pokryty warstwą komórek śródbłonka i staje się składnikiem blaszki miażdżycowej. Przyczyną niestabilnej dławicy piersiowej jest uszkodzenie ekscentrycznej blaszki miażdżycowej. Powstały zakrzep nie blokuje całkowicie przepływu wieńcowego. Wielkość zakrzepu jest zmienna (różna aktywność fibrynolityczna i krzepnięcia), przez co różne jest nasilenie niedokrwienia. Fragmenty zakrzepu mogą się odrywać i stanowić materiał zatorowy. Przyczyna zawału serca z uniesieniem ST to zakrzep, który nagle całkowicie zamyka światło tętnicy. Szybko rozwija się martwica mięśnia. W 50% przypadków na drodze fibrynolizy dochodzi do samoistnego udrożnienia naczynia. Zawał bez uniesienia ST to najczęściej konsekwencja niestabilnej dławicy piersiowej. Obszar zawału zwykle ma dobrze rozwinięte krążenie oboczne lub jest niewielki. 1. OSTRY ZESPÓŁ WIEŃCOWY BEZ UNIESIENIA ODCINKA ST (NSTEMI) = NIESTABILNA DŁAWICA PIER- SIOWA (UA) Zespół kliniczny wywołany świeżym lub narastającym ograniczeniem przepływu krwi przez tętnicę wieńcową (UA), doprowadzającym u części chorych do martwicy małych obszarów mięśnia sercowego (NSTEMI). Przejawia się wzrostem markerów martwicy we krwi (troponin sercowych), bez świeżego uniesienia odcinków ST w EKG % chorych z OZW to chorzy z UA % to chorzy z NSTEMI. Obraz kliniczny: U 80% chorych obecna choroba układu sercowo-naczyniowego oraz czynniki ryzyka miażdżycy. A. Objawy podmiotowe Ból w klatce piersiowej charakterystyczny dla dławicy piersiowej lub równoważniki dławicy. W odróżnieniu od stabilnej choroby wieńcowej ból trwa dłużej i może się pojawić w spoczynku B. Objawy przedmiotowe brak charakterystycznych objawów. Nieprawidłowości w EKG: 1 obniżenie odcinka ST w co najmniej 2 sąsiednich odprowadzeniach; 2 ujemny załamek T lub zmiana załamków T uprzednio ujemnych na dodatnie. U 30-50% chorych EKLG spoczynkowy jest prawidłowy. 133

134 2. ZAWAŁ SERCA Z UNIESIENIEM ODCINKA ST (STEMI) Zespół kliniczny spowodowany zwykle ustaniem przepływu krwi przez tętnicę wieńcową wskutek jej zamknięcia, doprowadzający do martwicy mięśnia sercowego. Przejawia się wzrostem stężenia markerów martwicy we krwi i przetrwałym uniesieniem odcinka ST w EKG. ⅓ chorych na zawał serca to chorze ze STEMI. Najczęściej STEMI spowodowany jest zakrzepem, który powstaje w miejscu uszkodzenia blaszki miażdżycowej i zamyka światło tętnicy. Martwica rozwija się w ciągu minut od ustania przepływu i postępuje od warstwy podwsierdziowej do nasierdziowej. Czas ten zależy od średnicy zamkniętego naczynia i krążenia obocznego. Obraz kliniczny A. Objawy podmiotowe 1) Ból w klatce piersiowej (80% chorych): Zwykle bardzo silny, piekący, dławiący, gniotący lub ściskający. W 10% przypadków ostry i kłujący, przypominający ból opłucnowy. Trwa >20min i stopniowo narasta Promieniuje do żuchwy, lewego barku lub lewego ramienia. Natężenie nie zależy od pozycji ani fazy oddychania Nie zmniejsza się po podaniu gliceryny 2) Duszność (40% chorych) 3) Osłabienie (40% chorych) 4) Zawroty głowy, omdlenie 5) Kołatanie serca (50% chorych) 6) U 10% chorych jedynym objawem może być ból w nadbrzuszu z nudnościami / wymiotami. Najczęściej w zawale dolnej ściany. B. Objawy przedmiotowe brak charakterystycznych 1) Stan podgorączkowy 2) Bladość, poty 3) Przyspieszenie rytu serca i tętna >100/min, niemiarowość. U 10 % chorych przy zawale dolnej ściany bradykardia. 4) Cwał serca 5) Szmery nad sercem 6) Ciśnienie tętnicze zwykle prawidłowe 7) Rzężenia nad płucami wskazujące na niewydolność lewej komory 8) Sinica obwodowa zwykle u chorych z rozwijającym się wstrząsem kardiogennym. Badania laboratoryjne: 1. Markery martwicy mięśnia sercowego a) Obecność troponin sercowych T (ctnt 0,03μg/l) oraz I (ctni 0,012-0,4μg/l). b) Aktywność kinazy keratynowej izoenzymu CK-MB >6% lub stężenie CK-MB 5-10μg/l c) Mioglobina pojawia się najszybciej, ale jest najmniej swoista. 2. Wzrost OB do 60mm po 1 h od zawału 3. Wzrost stężeń fibrynogenu i CRP w osoczu 4. Leukocytoza z przewagą neutrofilów (do15 000/μl). 134

135 Nieprawidłowości w EKG. Ewolucja zawału mięśnia sercowego. Zmiany w EKG zależne od fazy. Można zauważyć stopniowe zmniejszanie amplitudy załamków R, pogłębianie załamków Q oraz powstanie ujemnych załamków T. Strefy zawału mięśnia sercowego w EKG W 50-70% zawałów z uniesieniem ST znad ściany dolnej występuje tzw. lustrzane obniżenie odcinka ST w odprowadzeniach znad ściany przedniej/bocznej. Podobnie w 40-60% zawałów ściany przedniej z uniesieniem ST. Powikłania zawału serca 3. Ostra niewydolność serca, której przyczyną mogą być: Niedokrwienie i martwica dużego obszaru mięśnia Zaburzenia rytmu lub przewodzenia Mechaniczne powikłania zawału Objawia się ona: hipotonią, obrzękiem płuc oraz wstrząsem kardiogennym. 4. Nawrót niedokrwienia lub ponowny zawał serca (30% chorych) 5. Mechaniczne powikłania zawału: Pęknięcie wolnej ściany serca (<1% chorych ze STEMI) 135

136 Do pęknięcia dochodzi na granicy obszarów martwicy i zdrowego mięśnia. Jeśli doszło do przerostu lewej komory lub rozwinęło się krążenie oboczne, pęknięcie występuje rzadko. Odpowiada za 14-26% zgonów chorych ze STEMI. o Nagłe pęknięcie prowadzi do tamponady serca i zatrzymania jego czynności, najczęściej kończy się źle. o Wolno powiększające się pęknięcie powoduje powolne wydostawanie się krwi do worka osierdziowego (stopniowa narastająca tamponada serca) oraz objawy wstrząsu. Czasem tworzy się tętniak rzekomy. Pęknięcie przegrody międzykomorowej (2 % chorych) Szybko narastające objawy niewydolności lewo- i prawo komorowej. Szmery holosystoliczne (= trwające przez cały okres skurczu serca). Pęknięcie mięśnia brodawkowatego (2 % chorych) Najczęściej dot. mięśnia brodawkowatego tylnego lewej komory. Prowadzi do ostrej niedomykalności zastawki mitralnej objawiającej się obrzękiem płuc. 6. Hemodynamiczne powikłania zawału zaburzenia rytmu i pobudzenia: Dodatkowe pobudzenia komorowe, bardzo częste w 1. dobie zawału. Przyśpieszony rytm komorowy, tzw. Idiowentrykularny, <120/min. Częste w 1. dobie zawału. Nietrwały częstoskurcz komorowy Migotanie komór, 15-20% chorych ze STEMI. Pierwotne migotanie komór występuje w ciągu pierwszych 48h od początku dolegliwości. Obciąża rokowanie. Trwały częstoskurcz komorowy, trwa >30s, 10% chorych, może być wielokształtny lub jednokształtny. Wymaga natychmiastowej interwencji. Migotanie przedsionków, 20 % chorych. o Napadowe migotanie przedsionków bez (<110/min) lub z (>110/min) następstwami hemodynamicznymi o Trwałe migotanie przedsionków bez lub z następstwami hemodynamicznymi. Bradyarytmie. Bradykardia zatokowa w <40% wszystkich arytmii w STEMI. Bloki AV u 6-14% chorych. 7. Tętniak serca (10% chorych) Zwykle na przednio koniuszkowej ścianie lewej komory z całkowitym zamknięciem gałęzi międzykomorowej przedniej lewej tętnicy wieńcowej i dużym obszarem martwicy. W EKG przetrwałe uniesienie odc.st w V2-V4. 8. Udar mózgu (1% chorych) 136

137 Czynniki predysponujące: przebyty udar lub epizod niedokrwienia mózgu, podeszły wiek, mała frakcja wyrzutowa komory lewej, migotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze. 137

138 Niewydolność krążenia Karolina Świerczyńska To stan upośledzonego przepływu krwi przez tkanki i narządy w stosunku do ich zapotrzebowania metabolicznego. Niewydolność krążenia może mieć charakter: Ogólnoustrojowy zaburzenia perfuzji dotyczą wszystkich narządów i tkanek Miejscowy lokalne upośledzenie perfuzji będące efektem utrudnienia w dopływie lub odpływie krwi (np. w wyniku zatoru tętniczego, miażdżycy) Ogólnoustrojową niewydolność krążenia dzielimy na: Niewydolność sercowopochodną rozwija się w następstwie pierwotnego uszkodzenia mięśnia sercowego i zmniejszenia pojemności minutowej serca, to stan, w którym w wyniku zaburzenia czynności serca dochodzi do niedostatecznego przepływu krwi w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek ustroju lub przepływ krwi odpowiadający zapotrzebowaniu metabolicznemu jest możliwy kosztem podwyższonego ciśnienia napełniania komór. Niewydolność pozasercowa obwodowa, jej przebiegu proces patologiczny dotyczy pierwotnie naczyń krwionośnych, elementów morfotycznych krwi lub struktur poza układem krążenia i powstaje w następstwie: Znacznego zwiększenia pojemności łożyska naczyniowego, doprowadzającego do zmniejszenia efektywnej wolemii Zmniejszenia ilości nośników tlenu lub hipoksemii Zmniejszenie ilości krążącej krwi lub osocza Zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego tkanek i narządów Niewydolność krążenia spowodowana spadkiem wolemii przebiega ze zmniejszoną pojemnością minutową wskutek zmniejszonego powrotu żylnego do serca. W przebiegu zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego tkanek, zmniejszenia ilości nośników tlenu lub hipoksemii dochodzi do wtórnego zwiększenia pojemności minutowej serca wskutek rozwoju mechanizmów wyrównawczych. W zależności od dynamiki rozwoju niewydolności krążenia dzielimy ją na: Ostrą niewydolność krążenia objawy narastają gwałtownie w ciągu minut Przewlekła niewydolność krążenia objawy narastają powoli w ciągu tygodni, miesięcy 1. Przewlekła niewydolności serca Uwzględniając wszystkie czynniki determinujące objętość minutową i pamiętając, że każda zmiana tych czynników zmienia tę objętość można określić główne patomechanizmy prowadzące do niewydolności serca. Zmniejszenie siły skurczowej mięśnia sercowego w wyniku jego uszkodzenia Nadmierny wzrost obciążenia wstępnego duża objętość krwi w jamach w wyniku niedomykalności zastawki i wad przeciekowych Patologiczny wzrost obciążenia następczego wysoki opór przy wyrzucie krwi z serca np. w wyniku nadciśnienia tętniczego Istotne zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków Wyróżniamy kilka typów niewydolności krążenia pochodzenia sercowego: 1. W zależności, która połowa serca jest niewydolna wyróżniamy niewydolność prawokomorową i lewokomorową. 2. W zależności od przebiegu wyróżniamy niewydolność ostrą i przewlekłą. 3. W zależności od upośledzenia funkcji skurczowej lub rozkurczowej serca wyróżniamy niewydolność skurczową i niewydolność rozkurczową. 138

139 Parametr różnicujący te dwa typy niewydolności to frakcja wyrzutowa EF. Niewydolność skurczowa frakcja wyrzutowa lewej komory <45%, dochodzi do zmniejszenia na skutek spadku kurczliwości maksymalnej siły mięśnia sercowego. Jest to efektem: Zmniejszenia liczby kurczących się kardiomiocytów (martwica), Zmniejszenia się liczby kardiomiocytów (włóknienie miokardium, wzrost fibroblastów), Zmiany ich fenotypu (płodowa miozyna) Upośledzonej regulacji adrenergicznej (spadek liczny receptorów B) Główne przyczyny to zawał, choroba niedokrwienna, nadciśnienie tętnicze. Niewydolność rozkurczowa frakcja wyrzutowa lewej komory 45%, dochodzi do upośledzenia napełniania lewej komory prowadzące do podwyższenia ciśnienia napełniania. Rozpoznanie izolowanej niewydolności rozkurczowej opiera się na stwierdzeniu jednoczesnego występowania 1) Objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca 2) Frakcji wyrzutowej lewej komory 45% przy zachowanych prawidłowych wymiarach 3) Upośledzonego napełniania lewej komory Zaburzenie czynności rozkurczowej serca obejmuje Upośledzenie fazy wczesnego rozkurczu (zwolnienie czynnej relaksacji lewej komory proces aktywny Upośledzenie fazy późnego rozkurczu (proces bierny) Lub oba te zaburzenia Przyczyny niewydolności rozkurczowej to: Choroba niedokrwienna serca, niedotlenienie upośledza aktywny rozkurcz, który jest bardziej wrażliwy na niedobór energii niż skurcz miokardium Przerost mięśnia lewej komory, w nadciśnieniu tętniczym Zmiany sprężystości ścian lewej komory Dysfunkcja rozkurczowa lewej komory występuje aż u 30-50% chorych z przewlekłą niewydolnością serca, co wiąże się z rozpowszechnieniem jej głównych przyczyn choroby niedokrwiennej i nadciśnienia. 139

140 2. Mechanizmy kompensacyjne niewydolności serca Ich celem jest zachowanie pojemności minutowej serca i ciśnienia perfuzyjnego w sytuacji upośledzenia kurczliwości i/lub napełniania komór serca, są one uruchomiane także w warunkach fizjologicznych, pozwalają zwiększyć pojemność minutową. W przypadku zaawansowanej niewydolności krążenia mechanizmy kompensacyjne są nieskuteczne i prowadzą do jej progresji. (Zjawisko błędnego koła) Mechanizm Starlinga wzrost kurczliwości w przebiegu biernego rozciągnięcia kardiomiocytów jest spowodowany zwiększoną objętością krwi w jamach serca w wyniku zmniejszonej objętości wyrzutowej. Dochodzi do wzrostu zużycia tlenu i zmniejszenia przepływu wieńcowego w warstwie podwsierdziowej. Mechanizm w uszkodzonym mięśniu ulega wyczerpaniu i rozciąganie komórek mięśniowych powoduje zmniejszenie ich kurczliwości. Przerost mięśnia sercowego w początkowy okresie pozwala generować większą siłę skurczu i zachować objętość minutową. Jednoznacznie przerost powoduje zmniejszenie napięcia ściany komory w okresie skurczu izowolumetrycznego oraz zmian dotyczących rozkurczu: Zwolnienie rozkurczu izowolumetrycznego Zmniejszenie ciśnienia końcowo rozkurczowego w lewej komorze Wzrost ciśnienia napełniania W wyniku zmian dochodzi do niewydolności rozkurczowej a potem do niewydolności naczyń wieńcowych, zwłóknienia kardiomiocytów zaburzenia funkcji skurczowej i rozstrzeni serca Przerost związany jest z zwiększeniem liczby wewnątrzkomórkowych elementów kurczliwych, nie miocytów. Przerost powstaje w wyniku: Przeciążenia objętościowego czyli wzrost obciążenia wstępnego, co jest przyczyną wzrostu ciśnienia i napięcia rozkurczowego i w efekcie szeregowego wzrostu miofibryli zwiększenia liczby i długości sarkomerów, rezultatem jest odśrodkowy przerost i rozstrzeń jam serca. Przeciążenie ciśnieniowe czyli wzrost obciążenia następczego, który jest przyczyną zrostu ciśnienia i napięcia skurczowego i w efekcie równoległego wzrostu miofibryli, rezultatem jest dośrodkowy przerost ścian serca. Redystrybucja krwi krążącej (centralizacja krążenia) selektywne obkurczanie naczyń tętniczych w wyniku stymulacji adrenergicznej, zachowany jest wtedy przepływ przez istotne dla życia narządy natomiast przepływ przez skórę, mięśnie szkieletowe i trzewia jest ograniczony Mechanizmy kompensacyjne neurohormonalne: Stymulacja układu adrenergicznego Wraz z nasilaniem się niewydolności krążenia wrasta stężenia noradrenaliny w surowicy krwi i spada w tkance miokardium. W efekcie działanie inotropowe dodatnie (wzrost kurczliwości) jest znikome. Do wzrostu kurczliwości nie dochodzi gdyż Zaburzenia kurczliwości są spowodowane niewydolnością serca Występuje zjawisko down regulation przy wzroście stężenia noradrenaliny we krwi zmniejsza ilość i wrażliwość receptorów B1-adrenergicznych w sercu. W niewydolności krążenia zwiększa się procent receptorów B2 w miokardium, których w warunkach fizjologicznych jest o wiele mniej niż B1. W wyniku braku możliwości działania inotropowo-dodatniego dochodzi do uruchomienia innego mechanizmu związanego ze stymulacją adrenergiczną czyli wzrost częstości akcji serca. Działanie chronotropowe dodatnie jest zjawiskiem tlenochłonnym, zwiększa zapotrzebowanie na tlen niewydolnego serca przy jednoczesnym skróceniu czasu rozkurczu, zmniejszeniu przepływu wieńcowego i spadku podaży tlenu. 140

141 Stymulacja adrenergiczna ma wpływ na naczynia obwodowe, prowadzi do skurczu naczyń tętniczych poprzez stymulacje receptorów a1 co powoduje wzrost obciążenia następczego oraz do wzrostu napięcia naczyń żylnych, co zwiększa powrót krwi żylnej do serca, wzrost obciążenia wstępnego. Skurcz obwodowych naczyń jest przyczyną gorszego ukrwienia nerek, skóry i trzewi. Zmiany przepływu nerkowego aktywuje układ RAA i zwiększa wchłanianie sodu i wody w nerkach Wzrost obciążenia wstępnego. Efekty stymulacji adrenergicznej w niewydolności krążenia to: Metabolizm beztlenowy, kwasica Spadek stężenia ATP i fosfokreatyny Wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych Zmniejszenie zużycia glukozy przez miokardium Aktywacja układu RAA Stymulacja adrenergiczna w zaawansowanej niewydolności krążenia prowadzi do: Wzrostu obciążenia wstępnego Wzrostu obciążenia następczego Wzrostu częstości akcji serca Efekt metaboliczno-humoralny Aktywacja układu RAA Dochodzi do zwiększenia wydzielania w aparacie przykłębuszkowym reniny w wyniku: Aktywacji receptorów B1 adrenergicznych w aparacie Spadku ciśnienia w tętniczce doprowadzającej do kłębuszka nerkowego w wyniku spadku ciśnienia systemowego Zmniejszenie ilości sodu docierającego do plamki gęstej w wyniku ograniczenia podaży sodu i nadużywania leków antydiuretycznych u chorych ze skrają niewydolnością krążenia Renina powoduje wydzielenie angiotensyny II stymulującą wydzielanie aldosteronu oraz wazopresyny (ADH). Angiotensyna i aldosteron mają wpływ na parametry determinujące objętość minutową, czyli wydolność serca, jako pompy. ANGIOTENSYNA II ma silne działanie naczynioskurczowe, zwiększa wydzielanie ANP oraz wpływa na przebudowę miokardium i rozrost mięśniówki naczyń, powoduje: Wzrost obciążenia wstępnego(aldosteron, ADH) Wzrost obciążenia następczego (działanie naczynioskurczowe itp.) Wzrost kurczliwości i częstości akcji serca (stymulacja adrenergiczna) ALDOSTERON nasila retencję Na + i H 2O w nerkach (zwiększa obciążenie wstępne), w zdrowym sercu wzrost obciążenia wstępnego oraz rozciągnięcia włókien mięśniowych zwiększa objętość wyrzutową w przypadku niewydolności serca brak takiej zdolności, dochodzi do zwiększania ciśnienia końcowo-rozkurczowego, co powoduje zaleganie krwi przed niewydolną komorą. Aldosteron nasila utratę jonów K + i Mg 2+ a hipokaliemia i hipomagnezemia zwiększają częstość istotnych komorowych zaburzeń rytmu serca. Układ RAA jest zlokalizowany nie tylko w tkankach (90-99%) ale także bezpośrednio w naczyniach (1-10%) Wzrost wydzielania peptydów natriuretycznych Fizjologicznie ANP przedsionkowy peptyd natriuretyczny jest wydzielany przez mięsień prawego przedsionka w odpowiedzi na rozciąganie 141

142 BNP mózgowy peptyd natriuretyczny jest wytwarzany przez komórki OUN i komórki mięśnia komór serca w odpowiedzi na wzrost ciśnienia w komorach mózgu i jamach serca CNP jest związany z układem naczyniowym W niewydolności krążenia wydzielanie oraz ekspresja peptydów natriuretycznych wzrasta, wydzielane są głownie przez mięsień komór serca, sekrecję stymuluje przede wszystkim przez wzrost napięcia ścian komór. Peptydy natriuretyczne powodują: Wazodylatację Nasilenie diurezy Nasilenie natriurezy Hamują hipertrofię i włóknienie Stymulują syntezę prostaglandyn Hamują aktywność układu RAA oraz ADH Teoretycznie przeciwdziałają mechanizmowi nasilającemu niewydolność krążenia, w rzeczywistości działanie peptydów natriuretycznych jest jednak znikome gdyż podlegają szybkiej degeneracji. Oznaczenie stężenia BNP w surowicy krwi stosuje się, jako czuły marker niewydolności krążenia przy prawidłowym stężeniu stwierdzenie niewydolności krążenia jest mało prawdopodobne. Wzrost wytwarzania i wydzielania ADH u chorych z niewydolnością krążenia jest efektem: Aktywacją wydzielania ADH przez angiotensynę II Nieprawidłowej reakcji baroreceptorów na stopniowy wzrost ciśnienia w przedsionkach brak hamowania sekrecji wazopresyny Nieprawidłowej reakcji osmoreceptorów na spadek osmolalności osocza przy skrajnej niewydolności krążenia z hiponatremią brak hamowania sekrecji wazopresyny W niewydolności krążenia duże stężenie ADH nasila retencję wody przez receptory V2 oraz ma działanie naczynioskurczowe przez receptory V1. Objawy przewlekłej zastoinowej niewydolności krążenia: 1. Znaczne ograniczenie wydolności fizycznej spowodowana upośledzeniem serca do zwiększania objętości wyrzutowej serca podczas wysiłku oraz redukcji przepływu krwi przez m. szkieletowe. 2. Duszność efekt wzrostu ciśnienia krwi w naczyniach płucnych żylnych i włośniczkowych, co powoduje obrzęk śródmiąższowy i upośledza dyfuzję gazów i zmniejsza podatność płuc 3. Orthopnoe zmniejszona duszność w pozycji siedzącej, w której możemy wykorzystać dodatkowe mięśnie oddechowe i zmniejszyć powrót żylny z dolnej części ciała do serca 4. Kaszel odruch wywołany przekrwieniem oskrzeli i tchawicy 5. Napadowa duszność nocna (astma sercowa) spowodowana wzrostem powrotu żylnego i obrzękami obwodowymi oraz przewagi fizjologicznej układu przywspółczulnego. Obrzęk ścian oskrzeli = nieznaczna obturacja, świsty. Obrzęk śródmiąższowy dodatkowo zwiększa gradient pęcherzykowo włośniczkowy, co prowadzi do hipoksemii. 6. Oddech Cheyne a-stokesa nieregularny tor oddychania, naprzemiennie okresy bezdechu i okresy oddechów o narastającej głębokości i częstości, przyczyna to upośledzenie przepływu mózgowego co zmniejsza wrażliwość ośrodka oddechowego na prężność CO Brak apetytu, nudności, dolegliwości brzuszne zastoinowe zmiany w obrębie jelit, wątroby. 8. Objawy upośledzonej perfuzji OUN zaburzenia koncentracji, pamięci, bóle głowy, bezsenność, pobudzenie psychoruchowe. 9. Nykturia oznacza oddawanie dużej ilości moczu w nocy, spowodowane przesunięciem obrzęków z dolnej połowy ciała i nasilenie ich resorpcji nerkowej Odchylenia w badaniu fizykalnym: 1. Skóra blada, chłodna, spocona, z cechami sinicy centralizacja krążenia 142

143 2. Hipotensja, tachykardia, tętno naprzemienne, wzrost ciśnienia żylnego rytm cwałowy (obecność 3 lub 4 tonu serca, 3 spowodowany szybkim wypełnianiem się mało podatnej komory lewe, 4 odpowiada skurczowi przedsionka 3. Powiększenie serca ze względną niedomykalnością zastawek. 4. Cechy zastoju nad polami płucnymi (trzeszczenie, rzężenie) 5. Przyrost masy ciała, obrzęki na stopach, podudziach, w okolicach krzyżowych u osób leżących, spowodowane są zmniejszeniem przesączania kłębuszkowego i nerwoka retencja płynów. 6. Wątroba zastoinowa przekrwiona, upośledzona czynność wątroby, w przypadku niewydolności prawokomorowej możliwa marskość. 7. Powiększenie śledziony spowodowane zastojem krwi żylnej w obrębie układu wrotno-śledzionowego. 8. Płyn w jamie opłucnowej ma charakter przesięku, występuje jednostronnie(częściej po stronie prawej) lub obustronnie. 9. Wyniszczenie sercowe efekt nieżytu zastoinowego żołądka i jelit, upośledzenie łaknienia, trawienia, absorpcji. 10. Białkomocz w wyniku wzrostu ciśnienia w naczyniach żylnych nerek 11. Czerwienica efekt przewlekłego niedotlenienia szpiku, co nasila erytropoezę 12. Zakrzepy żylne kończyn dolnych Objawy występują w różnych konstelacjach w zależności od tego, która komora serca jest niewydolna. Jest to choroba postępująca, stopniowo pogarsza się wydolność czynnościowa, stopień pogorszenia stanowi podstawę powszechnie stosowanej klasyfikacji niewydolności serca NYHA Lewokomorowa przewlekła niewydolność krążenia przejawia się: Zastojem w krążeniu płucnym objawy wynikające z tego to duszność, tachypnoe, ortopnoe, astma sercowa, obrzęk płuc, sinica Niedostateczną objętością wyrzutową lewej komory objawy wynikające z tego to: zmniejszenie sprawności fizycznej, zaburzenia czynności mózgu. Prawokomorowa przewlekła niewydolność krążenia dochodzi do zastoju i wzrostu ciśnienia w naczyniach żylnych krążenia systemowego i stwierdza się następujące objawy: Podmiotowe: Obrzęki w najniżej położonych częściach ciała Ból dyskomfort w jamie brzusznej wskutek powiększenia wątroby Nykturia Brak łaknienia 143

144 Nudności, zaparcia w wyniku zastoju żylnego w błonie śluzowej żołądka i jelit zespół upośledzonego wchłaniania niedożywienie, wyniszczenie Przedmiotowe: Płyn przesiękowy w jamach ciała Powiększenie, tkliwość wątroby, w chorobie przewlekłej stwardnienie wątroby Żółtaczka o lekkim stopniu Nadmierne wypełnianie żył szyjnych Objaw Kussmaula (wzrost ciśnienia żylnego w żyłach szyjnych w czasie wydechu)! Podwyższone ośrodkowe ciśnienie żylne nie jest swoiste dla prawokomorowej przewlekłej niewydolności krążenia Izolowana niewydolność lewo- lub prawokomorowa jest wywołana pod względem patofizjologiczną przez podobne przyczyny jednostki chorobowe prowadzące do izolowanych niewydolności są różne. Przyczyny przewlekłej niewydolności prawokomorowej: 1. Choroby prowadzące do niewydolności lewej komory (najczęstsza przyczyna) oraz zwężenie lewego ujścia żylnego Przewlekły zastój płucny Rozwój nadciśnienia płucnego Zwiększenie obciążenia następczego prawej komory Niewydolność 2. Inne choroby prowadzące do rozwoju wtórnego nadciśnienia płucnego Choroby układu oddechowego przewlekłą obturacyjna choroba płuc dochodzi do hipoksji pęcherzykowej, odruchowy skurcz naczyń oraz do zmniejszenia pojemności łożyska naczyń płucnych nadciśnienie płucne Mnogie zatory naczyń płucnych Zniekształcenie klatki piersiowej upośledzenie wentylacji niektórych segmentów hipoksja jw. 3. Pierwotne nadciśnienie płucne 4. Choroby prawego serca Zawał prawej komory Zwężenie prawego ujścia tętniczego Niedomykalność zastawki trójdzielnej Zaciskające zapalenie osierdzia Niewydolności krążenia ze zwiększoną pojemnością minutową niewydolność krążenia pochodzenia obwodowego może wynikać ze zmniejszenia ilości krwi krążącej lub zaburzeń regulacji prawidłowego napięcia ściany naczyń spowodowanych zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego. Przykłady sytuacji prowadzących do zaburzeń regulacji ściany naczyniowej i do krążenia hiperkinetycznego to Ciąża Nadczynność tarczycy Przetoki tętniczo żylne Niedokrwistość Choroba Pageta Czerwienica Zdrowe serce może przez długi czas może zwiększać pojemność minutową serca w celu kompensacji zmniejszonego oporu odwodowego. Dopiero współistnienie krążenia hiperkinetycznego z chorobą serca może prowadzić do niewydolności krążenia. 144

145 3. Ostra niewydolność serca (ONS) Może rozwijać się de nowo lub jako ostra dekompensacja PNS. Wspólnymi wykładnikami ONS są zmniejszona pojemność minutowa serca, hiperfuzja tkanek, podwyższone ciśnienie w kapilarach płucnych, zastój w tkankach. Wyróżnia się następujące postacie kliniczne: 1. Wstrząs kardiogenny 2. Obrzęk płuc 3. Nadciśnieniowa niewydolność serca 4. Ostra prawokomorowa niewydolność serca 5. Niewydolność serca z dużym rzutem 6. Ostra niewyrównana niewydolność serca (pośredni obraz kliniczny niespełniający kryteriów powyższych schorzeń) Wstrząs kardiogenny, obrzęk płuc, nadciśnieniowa niewydolność serca to formy ostrej niewydolności lewokomorowej. Przyczyny: Ostry zespół wieńcowy Przełom nadciśnieniowy Zaburzenia rytmu serca i przewodzenia Zatorowość płucna Rozwarstwienie aorty Tamponada serca Kardiomiopatia połogowa Powikłania pooperacyjne Prężna odma opłucnowa Zaostrzenie PNS Infekcyjne zapalenie wsierdzia Zapalenie mięśnia sercowego Guz chromochłonny Przewodnienie Zespół dużego rzutu serca Nadciśnienie płucne Najczęstsza przyczyną szczególnie u osób starszych jest choroba niedokrwienna serca. OBRAZ KLINICZNY Objawy w zależności od postaci klinicznej Zmniejszonego rzutu serca o Osłabienie o Senność o Blada, chłodna, wilgotna skóra o Tętno nitkowate o Hipotensja o Skąpomocz Zastoju wstecznego w krążeniu dużym (niewydolność prawokomorowa) o Obrzęki obwodowe o Poszerzenie żył szyjnych o Powiększenie wątroby, tkliwość nadbrzusza o Przesięki w jamach surowiczych Zastoju wstecznego w krążeniu małym (niewydolność lewokomorowa z obrzękiem płuc) 145

146 o o Duszność, przyspieszony oddech Rzężenia nad polami płucnymi Ostra lewokomorowa niewydolność serca przyczyną jest nagłe zmniejszenie objętości wyrzutowej lewej komory Wzrost ciśnienia w lewym przedsionku Wzrost ciśnienia w żyłach płucnych Wzrost ciśnienia hydrostatycznego w naczyniach włosowatych płuc Przesiąkanie płynu z naczyń do przestrzeni śródmiąższowej i pęcherzyków płucnych OBRZĘK PŁUC (obraz kliniczny niewydolności) Spadek objętości wyrzutowej prowadzi także do hipotonii, niedokrwienia narządów obwodowych i objawów wstrząsu. Obrzęk płuc jest efektem masywnego przemieszczania się płynu z włośniczek płucnych do tkanki śródmiąższowej i pęcherzyków płucnych. Mechanizmy prowadzące do obrzęku: Wzrost ciśnienia hydrostatycznego w naczyniach włosowatych Spadek ciśnienia onkotycznego osocza Wzrost przepuszczalności ścian naczyń Spadek ciśnienia tkankowego Obrzęk płucny pochodzenia sercowego najczęstsza postać, przyczyny Izolowany wzrost ciśnienia w lewym przedsionku Wzrost w lewej komorze i wtórnie w lewym przedsionku Wzrost w systemowym, w komorze i przedsionku Obrzęk płuc związany ze znacznie obniżonym ciśnieniem onkotycznym osocza Przewodnienie, retencja płynów w niewydolności nerek powoduje wzrost ciśnienia hydrostatycznego i spadek ciśnienia onkotycznego Obrzęk płuc w wyniku wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych Reakcja alergiczna Uszkodzenie naczyń bezpośrednie toksyczne Pośrednie posocznica, zapalenie płuc Obrzęk płuc spowodowany obniżeniem ciśnienia w pęcherzykach płucnych Obrzęk płuc na dużych wysokościach Obrzęk w przypadku odbarczenia jamy opłucnowej Obraz kliniczny obrzęku płuc: Duszność Przyspieszony oddech Sinica Uczucie lęku Wyróżniamy: Śródmiąższowy obrzęk płuc jedynie zaostrzenie szmeru pęcherzykowego Pęcherzykowy obrzęk płuc zmiany przesiękowe obejmują tkankę śródmiąższową oraz pęcherzyku płucne, czasem też drogi oddechowe, masywne rzężenia, chory może odkrztuszać pienistą wydzielinę. Przy obrzęku płuc stwierdza się najczęściej tachykardię, pozostałe objawy zależą od przyczyny obrzęku. 146

147 Ostra prawokomorowa niewydolność serca. Zatorowość płucna. Przyczyną jest: nagły wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej = czyli nagły wzrost obciążenia następczego prawej komory. Stany kliniczne doprowadzające do nagłego wzrostu ciśnienia w krążeniu płucnym to: zator tętnicy płucnej lub jej odgałęzień odma wentylowa stan astmatyczny szybko narastający wysięk opłucnowy nagłe pękniecie przegrody międzykomorowej przyczynami są też: stany ograniczające rozkurczowe napełnianie prawej komory (tamponada osierdziowa, duża przepuklina rozworu przełykowego) masywny zawał prawej komory, zaburzenia kurczliwości w jego przebiegu OBJAWY są spowodowane: ostrym przeciążeniem prawej komory i jej niewydolnością (podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych, powiększenie wątroby) nagłym upośledzeniem napełniania lewej komory i zmniejszania objętości wyrzutowej (spadek ciśnienia tętniczego, niedotlenienie mózgu i mięśnia sercowego) Główną przyczyną ostrej niewydolności prawokomorowej jest zatorowość płucna, jest to poważny problem kliniczny ze względu na częstość występowania (7% zgonów szpitalnych) i trudności diagnostyczne we właściwym rozpoznaniu. Materiał zatorowy to najczęściej skrzepliny z dorzecza żyły głównej dolnej, rzadziej z żyły głównej górnej lub prawej połowy serca. O wiele rzadziej jest to tłuszcz (masy tłuszczowe szpiku kostnego uwolnione podczas urazów kości długich) lub powietrze ( rozległe urazy naczyń żylnych, jatrogenne - koniulacja dużych żył), wody płodowe, masy nowotworowe, ciało obce. Zatorowość płucna jest najczęściej klinicznym objawem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa to zakrzepica żył głębokich). Znajomość czynników ryzyka zakrzepicy żył głębokich jest kluczowa, stwierdzenie ich u chorego z nagłą dusznością bez charakterystycznych objawów osłuchowych wskazuje na rozpoznanie zatoru tętnicy płucnej. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: czynniki o silnym znaczeniu prognostycznym: złamanie kończyny dolnej, zabieg wymiany stawu kolanowego/biodrowego, rozległy zabieg chirurgiczny, rozległy uraz, uraz rdzenia kręgowego czynniki o umiarkowanym znaczeniu prognostycznym: artroskopia stawu kolanowego, chemioterapia, przewlekła niewydolność krążenia, przewlekła niewydolność oddechowa, hormonalna, terapia zastępcza, doustna antykoncepcja, nowotwory, niedowład, trombofilia, ciąża, przebyty incydent zakrzepowego zapalenia żył. czynniki o słabym znaczeniu prognostycznym: schorzenia wymagające leżenia w łóżku > 3 dni, unieruchomienie w pozycji siedzącej, podeszły wiek, zabieg laparoskopowy, otyłość, ciąża, żylaki powrózka nasiennego. Zatorowość płucna może być związana z pierwotnymi przyczynami nadkrzepliwości, np. niedobór antytrombiny. Do zatoru tętnicy płucnej często dochodzi u chorych w ww. czynnikami ryzyka w trakcie wysiłku fizycznego uruchomienia po długim okresie hospitalizacji w pozycji leżącej czy czynności związanych z parciem. Zatorowość dotyczy najczęściej dolnych partii płuc po stronie prawej. Do zawału płuc dochodzi w przebiegu zatoru tętnic płucnych dochodzi rzadko ze względu na specyficzne unaczynienie płuc przez tętnice płucne i oskrzelowe. Czynniki które sprzyjają powstawaniu zawału płuca to małe zatory podopłucnowe zwłaszcza u 147

148 chorych z przewlekłą niewydolnością lewokomorową lub przewlekłymi chorobami płuc. Jeżeli zator nie jest przyczyną zawału płuca ale wskutek upośledzenia perfuzji zwiększa przepuszczalność pęcherzyków płucnych i zmniejsza wytwarzanie surfaktantu, to prowadzi do lokalnej niedodmy. Może ona po 2-3 tygodniach ulec regresji lub zwłóknieniu. PATOMECHANIZM ZMIAN W ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ: 1.ZAMKNIĘCIE TĘTNIC PŁUCNYCH PRZEZ MATERIAŁ ZATOROWY prowadzi do nagłego wzrostu ciśnienia w naczyniach płucnych wzrost obciążenia prawej komory i ostrej niewydolności prawokomorowej 2.SKURCZ NACZYŃ PŁUCNYCH - dodatkowo zwiększa ciśnienie w naczyniach płucnych, jest wywołany: bezpośrednio - przez mechanizmy odruchowe pośrednio - przez mediatory (tromboksan, serotoninę) uwalniane z płytek krwi, mediatory mają działanie bronchospastyczne co prowadzi do hipoksji pęcherzykowej, która jest silnym bodźcem obkurczającym naczynia płucne. 3. HIPOKSEMIA I NIEWYDOLNOŚĆ ODDECHOWA są efektami upośledzonej perfuzji naczyń płucnych i zaburzonego stosunku między wentylacją i perfuzją skurczu oskrzelowego przepływu krwi przez przetoki tętniczo-żylne przecieku z prawego do lewego przedsionka przez przetrwały otwór owalny w związku z nagłym wzrostem ciśnienia po prawej stronie serca 4.UPOŚLEDZENIE NAPEŁNIANIA LEWEJ KOMORY co wtórnie prowadzi do spadku objętości minutowej, spadku ciśnienia tętniczego i wstrząsu. 5.PROGRESJA OSTREJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA w związku z ograniczeniem podaży tlenowej miokardium przy wzroście zapotrzebowania tlenowego dochodzi do niedokrwienia mięśnia sercowego co upośledza czynność obu komór. OBJAWY zatorowości płucnej są bardzo zróżnicowane i zależą od jej rozległości, u chorych których przed epizodem zatoru nie stwierdzono istotnej patologii krążeniowo-oddechowej, wielkości zatoru determinuje zmiany prężności tlenu we krwi tętniczej. (im rozleglejszy zator tym większa hipoksemia) oraz ciśnienie w tętnicy płucnej (im rozleglejszy zator tym wyższe ciśnienie w tętnicy płucnej. 148

149 Uwzględniając następujące parametry rozległość zatorowości, funkcję prawej komory oraz ciśnienie tętnicze wyróżniamy trzy kliniczne postacie zatorowości płucnej charakteryzujące się odmiennym rokowaniem i wymagające innego postępowania. 1. Masywna zatorowość płucna - zablokowanie materiałem zatorowym > 50% łożyska naczyń płucnych, cechy przeciążenia prawej komory i hipotonia, ciśnienie skurczowe tętnicze < 90 mmhg lub obniżenie o 40mmHg, trwająca co najmniej 15 min. 2. Submasywna zatorowość płucna - zablokowaniem materiałem zatorowym 20-50% łożyska naczyń płucnych, cechy przeciążenia prawej komory (hipokineza prawej komory w echokardiografii), prawidłowe ciśnienie tętnicze. 3. Niemasywna zatorowość płucna - zablokowanie materiałem zatorowym 20% łożyska naczyń płucnych, prawidłowa funkcja prawej komory, prawidłowe ciśnienie tętnicze. Ryzyko wczesnego zgonu wtórnego do zatorowości > 15% stwierdza się u chorych ze wstrząsem lub hipotensją - wskazane rozważenie pilnej trombolizy lub embolektomii. Pośrednie ryzyko 3-15% charakteryzuje chorych z cechami dysfunkcji prawej komory i/lub uszkodzenia miokardium. Chorzy bez ww. wskaźników mają niskie ryzyko < 1%, nie wymagają hospitalizacji. Klasyczne zmiany gazometryczne w zatorowości płucnej to hipoksemia i hipokapnia. Zmiany te stwierdza się jednak tylko u chorych z masywnym zatorem tętnic pucnych bez wcześniejszej patologii krążeniowo-oddechowej. Przyczyna hipokapnii - CO2 charakteryzuje się dużą zdolnością dyfuzyjną dlatego restkowa powierzchnia wymiany gazowej w zatorowości płucnej wystarcza do jego eliminacji a obecna hiperwentylacja nasila dyfuzję CO2 i jest przyczyną hipokapnii. W zatorowości płucnej pomimo nasilonej duszności nie występują zmiany osłuchowe nad polami płucnymi (różnicowanie z obrzękiem płuc)!!! KRĄŻENIE PŁUCNE, NADCIŚNIENIE PŁUCNE. Prawidłowe krążenie płucne charakteryzuje się dużym przepływem minutowym 5-6l/min, przy jednocześnie małym oporze naczyń płucnych i niskim ciśnieniu ( w tętnicy płucnej 14mmHg). W warunkach fizjologicznych w czasie wysiłku opór płucny nie wzrasta (wzmożony przepływ odbywa się przez rozszerzone naczynia w szczytach płuc) NADCIŚNIENIE PŁUCNE oznacza prawidłowy wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej (średnie ciśnienie w tętnicy 25mmHg) Na podstawie wysokości średniego ciśnienia w tętnicy płucnej nadciśnienie płucne klasyfikuje się jako łagodne 25-35mmHg umiarkowane 35-45mmHg i ciężkie >45mmHg. Wzrost oporu naczyń płucnych jest przyczyną wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej. Wzrost ciśnienia jest natomiast wykładnikiem zwiększonego obciążenia następczego prawej komory i prowadzi do jej przerostu i rozstrzeni. Konsekwencją tych procesów jest wtórna niedomykalność zastawki trójdzielnej i prawokomorowa niewydolność serca. 149

150 Wyróżniamy 5 typów etiologicznych nadciśnienia płucnego: 1. Tętnicze nadciśnienie płucne - przyczyną jest dysfunkcja śródbłonka tętniczek płucnych która obejmuje wzrost wydzielania endoteliny z upośledzeniem syntezy prostacykliny i tlenku azotu i nadmierną proliferacją komórek śródbłonka prowadząca do ograniczenia światła naczyń. Patologia obejmuje też: przerost mięśni gładkich naczyń, wtórną zakrzepicę wewnątrznaczyniową oraz powstawanie zmian splotowatych. Tętnicze nadciśnienie płucne jest jednostka występującą rzadko, niejednorodną pod względem przyczynowym, o niekorzystnym rokowaniu. Co istotne zmiany w naczyniach płucnych toczą się niezależnie od aktywności choroby podstawowej. 2. Żylne nadciśnienie płucne przyczyny: choroby lewego przedsionka lewej komory zastawek lewego serca Początkowo wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej jest wtórny do wzrostu ciśnienia w żyłach płucnych w bardziej zaawansowanych stadiach zależy też od skurczu i przebudowy tętniczek płucnych. Te wtórne zmiany obejmujące drobne naczynia tętnicze podwyższają ciśnienie w tętnicy płucnej ale jednocześnie przez długi czas chronią chorego przed wystąpieniem obrzęku płuc. 3. Nadciśnienie płucne związane z chorobami układu oddechowego lub hipoksją. Przyczyny: hipoksja pęcherzykowa(odruch von Eulera- Liljestrada) - pod wpływem spadku prężności tlenu w pęcherzyku płucnym <70mmHg dochodzi do skurczu mięśni gładkich naczyń zaopatrujących te pęcherzyki. Jest to mechanizm który ogranicza perfuzję części słabiej wentylowanych i prowadzi do przesunięcia krwi do innych części płuc. W przewlekłej hipoksji pęcherzykowej dochodzi do przerostu mięśni ścian tętniczek co łącznie powoduje nadciśnienie płucne. zmniejszenie drożnych naczyń płucnych - ubytek o 2/3 powierzchni łożyska naczyniowego doprowadza do nadciśnienia płucnego, dopiero więc skrajnie zaawansowane choroby miąższu powodują nadciśnienie płucne w tym mechanizmie zmiany własności fizycznych krwi -czerwienica wtórna do hipoksemii powoduje wzrost lepkości krwi co zwiększa opór i obciążenie prawej komory. Nadciśnienie płucne w przebiegu chorób płuc jest najczęściej łagodne lub umiarkowane. Przyczyną zgonu jest zazwyczaj postępująca niewydolność oddechowa. 4. Zakrzepowo zatorowe nadciśnienie płucne, przyczyna: mechaniczne zamknięcie części łożyska przez materiał zatorowy Ta forma najczęściej występuje u chorych po incydencie ostrej zatorowości płucnej. Okres od incydentu zatorowego do rozwoju nadciśnienia płucnego trwa od kilku do kilkunastu lat i zależy od wielu czynników: od stopnia rekanalizacji tętnic płucnych w okresie ostrej zatorowości przewlekłego uszkodzenia pozostałych tętnic epizodów nawracających zatorowości płucnej lub miejscowego wykrzepiania 5. Inne formy nadciśnienia płucnego - np. w wyniku sarkoidozy, histiocytozy, zwłókniającego zapalenia śródpiersia). SERCE PŁUCNE to przerost prawej komory prowadzący do prawostronnej niewydolności krążenia w następstwie chorób wpływających na czynność płuc, z wyjątkiem chorób serca. Wyróżniamy trzy okresy rozwoju serca płucnego 150

151 1. Utajone nadciśnienie płucne - rozpoznanie na podstawie pomiarów ciśnień w czasie cewnikowania serca. Podczas umiarkowanego wysiłku ciśnienie w tętnicy płucnej wzrasta powyżej 30mmHg. W warunkach fizjologicznych opór płucny nie wzrasta podczas wysiłku. 2. Serce płucne z utrwalonym nadciśnieniem płucnym. 3. Serce płucne w okresie niewydolności serca - przewlekłe serce płucne prowadzi nie tylko do prawostronnej niewydolności ale także do upośledzonej funkcji lewej komory czego przyczynami są niedotlenienie serca oraz zaburzenie geometrii skurczu lewej komory (przegroda międzykomorowa kurczy się wraz z komora prawą). WSTRZĄS - to krytyczne upośledzenie mikrokrążenia prowadzące do hipoksji i zaburzeń metabolicznych tkanek. Wyróżniamy: 1. Wstrząs oligowolemiczny - jest spowodowany zmniejszeniem ilości krwi krążącej do czego może dojść w przebiegu: krwotoku - pęknięcie wrzodu trawiennego, krwawienie w przebiegu urazów, zabiegów chirurgicznych, z dróg moczowych, rodnych utrata osocza do zmiażdżonych tkanek lub jego utrata z powierzchni skóry, oparzenia zmniejszenia objętości płynu pozakomórkowego w wyniku zmniejszonej podaży wody lub zwiększeni utraty wody i elektrolitów przez przewód pokarmowy, nerki, skórę ucieczki płynów do tak zwanej trzeciej przestrzeni - światłą jelit lub jam surowiczych zwiększenia przepuszczalności ściany naczyniowej we wstrząsie anafilaktycznym i septycznym Początkowe fazy wstrząsu charakteryzują się uruchomieniem wielu mechanizmów kompensacyjnych których celem jest poprawa mikrokrążenia: mechanizm neurohumoralny - spadek ciśnienia pobudza baroreceptory w łuku aorty i tętnicach szyjnych co prowadzi do uwalniania amin katecholowych do surowicy krwi które powodują o przyspieszenia częstości akcji serca zrost kurczliwości o zwężenie tętniczek i pojemnościowych naczyń żylnych zawierających receptory alfa co warunkuje centralizacje krążenia mechanizm hormonalny - spadek ciśnienia tętniczego i niedokrwienie aktywują układ renina-angiotensyna -aldosteron oraz wzmagają sekrecję wazopresyny. Nasilona zostaje wazokonstrykcja i oraz retencja sodu i wody w nerkach. W efekcie tych reakcji istotnie zmniejsza się diureza. Mechanizm ten obejmuje też zwiększoną sekrecję kortyzolu i hormonów tarczycy. (reakcja na stres) wzmożony transport płynu pozakomórkowego, pozanaczyniowego do krwi W przypadku braku odpowiedniej szybkiej korekcji ilości krwi krążącej (np. przetoczenie krwi)mechanizmy te stają się nieskuteczne a wręcz nasilają kolejne etapy wstrząsu tj. długotrwałe niedotlenienie tkanek obwodowych upośledza funkcję śródbłonka naczyń co przyczynia się do zwiększenia adhezji komórek do ściany naczyń krwionośnych, wzrostem przepuszczalności naczyń oraz uwalnianiem tkankowych substancji tromboplastycznych - > wykrzepianie wewnątrznaczyniowe. nasilone są przemiany beztlenowe co prowadzi do kwasicy metabolicznej -> długotrwała kwasica uszkadza błony lizosomów ->wypływ enzymów lizosomalnych ->uszkodzenie błon mitochondrialnych -> mitochondria produkują mniej sub. wysokoenergetycznych-> co nasila niedotlenienie kwasica pogłębia zaburzenia naczynioruchowe - poraża zwieracze naczyń przedwłośniczkowych które są wrażliwe na niskie ph, ale nie wpływa na obkurczone zwieracze zawłośniczkowe. Dochodzi do poszerzenia łożyska naczyniowego z jednoczesnym wzrostem ciśnienia w naczyniach włosowatych, ze względu na utrudniony przepływ krwi przez naczynia zawłosowate płyny uciekają do przestrzeni pozanaczyniowej 151

152 ZMIANY NARZĄDOWE WE WSTRZĄSIE: NERKI: niedokrwienie nerek ->zmniejszenie przesączania kłębuszkowego i diurezy przedłużające się niedotlenienie uszkadza komórki cewki bliższej ->niewydolność nerek martwica kory nerek ostra nerkowa niewydolność nerek PŁUCA: zaburzenia perfuzji tkanki płucnej zwiększona przepuszczalność włośniczek i śródmiąższowego obrzęku płuc uszkodzenie pneumocytów II typu -> spadek ilości surfaktantu ->upośledzenie bariery pęcherzykowowłośniczkowej-> przenikanie płynu do pęcherzyków płucnych powstają błony hialinowe i obszary mikroniedodmy -> otwarcie anastomoz tętniczo-żylnych, co zmniejsza i tak ograniczoną powierzchnię wymiany gazowej. Zmiany te określane jako płuco wstrząsowe i często prowadzą do niewydolności oddechowej w mechanizmie istotnego ograniczenia perfuzji i dyfuzji. SERCE: w zaawansowanym wstrząsie niedokrwienie, zmniejsza się siła skurczu, nasila się niedokrwienie obwodowe PRZEWÓD POKARMOWY: upośledzenie perfuzji wątroby -> niedokrwienie hepatocytów -> rozlana martwica -> zaburzenie procesów detoksykacyjnych, nasilenie glikogenolizy, spadek syntezy białek(albumin, fibrynogenu, protrombiny) niedokrwienie jelit -> upośledzona perystaltyka -> zwiększenie przepuszczalności nabłonka jelitowego -> OBJAWY KLINICZNE WSTRZĄSU OLIGOWOLEMICZNEGO tachykardia hipotonia zapadnięte żyły szyjne skóra blada, chłodna, wilgotna, z sinicą obwodową pobudzenie psychomotoryczne płytki, przyśpieszony oddech oliguria, anuria 152

153 2. Wstrząs kardiogenny wynika z nagłego zmniejszenia objętości minutowej co może byś efektem: zmniejszeniem kurczliwości mięśnia sercowego patologicznego wzrostu obciążenia wstępnego(niedomykalność zastawek, wady przeciekowe) patologicznego wzrostu obciążenia następczego upośledzenia napełniania serca (tamponada worka osierdziowego, odma ciśnieniowa) zaburzeń rytmu serca 3. Wstrząs dystrybucyjny to efekt zaburzenia regulacji napięcia naczyń odwodowych co prowdzi do rozszerzenia łożyska naczyniowego, typy: wstrząs septyczny - efekt porażenia błony mięśniowej naczyń przez toksyny bakteryjne wstrząs anafilaktyczny - efekt działania mediatorów reakcji alergicznej(histaminy, kininy) o działaniu rozszerzającym naczynia krwionośne wstrząs neurogenny - np. w skutek uszkodzenia rdzenia kręgowego, blokady zwojów autonomicznych, zaburzeń układu autonomicznego, zmiany pozycji ciała. 153

154 Nadciśnienie tętnicze Olga Kamińska Definiujemy je, jako ciśnienie tętnicze skurczowe >140mm Hg, a rozkurczowe > 90 mm Hg Dzielimy na: Pierwotne (bez jednoznacznej przyczyny, 90% przypadków) Wtórne (o znanej przyczynie) Nadciśnienie tętnicze wtórne Przyczyny wtórnego nadciśnienia tętniczego: 1. Choroby nerek Choroby miąższowe nerek: zapalenia kłębuszków nerkowych, torbielowatość nerek, wodonercze, nefropatia cukrzycowa Nadciśnienie naczynionerkowe (NNN) spowodowane zwężeniem tętnicy nerkowej o >60-70% i stałe wydzielanie reniny przez aparat przykłębuszkowy, na skutek zmniejszonej objętości krwi dopływającej do kłębuszków i zmniejszonej ilości jonów Na + w kanaliku dalszym Guzy wydzielające reninę Zespoły pierwotnej retencji sodu 2. Choroby endokrynologiczne Zespół Cushinga Guz chromochłonny (nadmierne, pulsacyjne wytwarzanie katecholamin rzuty nagłego wzrostu ciśnienia) Hiperaldosteronizm Nadczynność przytarczyc Nadczynność lub niedoczynność tarczycy Zespół rakowiaka Akromegalia 3. Koarktacja aorty (=zwężenie) 4. Stan przedrzucawkowy lub rzucawka 5. Ostry stres 6. Zespół obturacyjnego bezdechu sennego 7. Choroby układu nerwowego Zwiększone ciśnienie śródczaszkowe Zespół Guillaina i Barrego 8. Leki: sympatykomimetyki, kortykosteroidy, erytropoetyna 9. Zwiększona objętość płynu wewnątrznaczyniowego 10. Substancje toksyczne Przyczyny izolowanego podwyższonego ciśnienia skurczowego: 1. Sztywność aorty 2. Zwiększenie rzutu serca Nadciśnienie tętnicze pierwotne Częściej występuje u mężczyzn Przyczyną rozwoju nadciśnienia tętniczego może być upośledzenie jednego lub kilku układów odpowiadających za regulację ciśnienia: 1. Renina-angiotensyna-aldosteron 154

155 Renina wytwarzana przez aparat przykłębuszkowy nerek w odpowiedzi na zmniejszoną objętość krwi przepływającej przez tętniczkę doprowadzającą oraz na zmniejszone stężenie sodu w przesączu dopływającym do kanalika dalszego, pobudzenie receptorów β1 przez noradrenalinę w aparacie przykłębuszkowym, działanie innych substancji wazoaktywnych Angiotensyna II wytwarzana w nerkach, ścianach naczyń, sercu, działa poprzez receptory AT1 i AT2 powodując skurcz mięśniówki naczyń krwionośnych, uwalnianie innych substancji wazopresyjnych (w tym wazopresyny w OUN), działa prozakrzepowo, hamuje syntezę śródbłonkowego NO, działa na ośrodki w podwzgórzu zwiększając pragnienie i apetyt na słone potrawy, zwiększa napięcie układu współczulnego, w nerkach zwiększa wchłanianie Na + i wody, a zmniejsza K +, kurczy tętniczkę doprowadzającą i odprowadzającą (zwłaszcza tą drugą zmniejszenie RBF przy zachowanym GFR), zwiększa wydzielanie aldosteronu Aldosteron wytwarzany w korze nadnerczy, w ścianach naczyń i w sercu. Zwiększa wchłanianie zwrotne Na + i wydalanie K + i H +, działanie pro arytmiczne, powoduje włóknienie i przerost m. sercowego oraz ścian tętnic, zmniejsza podatność naczyń 2. Układ współczulny Powoduje stałe napięcie mięśniówki naczyń krwionośnych, w wyniku jego wzmożonej aktywności dochodzi do wzrostu ciśnienia tętniczego na skutek: wzrostu pojemności minutowej serca, oporu obwodowego, wydzielania reniny. 3. Peptydy natriuretyczne Przedstawiciele: przedsionkowy peptyd natriuretyczny i peptyd typu B. powodują one rozkurcz mięśniówki naczyń, zwiększoną diurezę, działają antagonistycznie w stosunku do angiotensyny, aldosteronu itd. 4. Substancje wytwarzane przez śródbłonek NO działa rozkurczająco i antyagregacyjnie Równowaga Endoteliny działają kurcząco na mięśniówkę naczyń, działanie mitogenne 5. Czynniki genetyczne 6. Czynniki środowiskowe Zostało udowodnione, że nadmierne spożycie soli zwiększa ciśnienie tętnicze u osób na to podatnych (osoby sodowrażliwe). Spożywanie soli, otyłość, stres (napięcie układu współczulnego) + Aktywność fizyczna Objawy nadciśnienia pierwotnego, niepowikłanego narządowo: bóle głowy, zaburzenia snu, łatwe męczenie się + objawy uszkodzeń narządowych. Podwyższenie ciśnienia skurczowego o 20 mmhg/rozkurczowego o 10 mm Hg 2-krotnie większe ryzyko zgonu z przyczyn naczyniowych. Powikłania Koncentryczny przerost lewej komory serca Pogrubienie błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej Zwiększona sztywność tętnic Dochodzi do przebudowy włóknistej ściany i zwiększenia sztywności, a efektem tego jest wzrost ciśnienia tętniczego i ciśnienia tętna Zmniejszenie przesączania kłębuszkowego Albuminuria Wczesny objaw uszkodzenia nerek w przebiegu nadciśnienia tętniczego 155

156 Nadciśnienie naczynionerkowe (NNN) Definicja Nadciśnienie tętnicze wtórne, spowodowane niedokrwieniem nerki z następczym nadmiernym wydzielaniem reniny.. Nefropatia niedokrwienna to upośledzenie czynności nerek spowodowane zwężeniem tętnicy nerkowej. Istotne zwężenie tętnicy nerkowej to zwężenie >60-70% jej światła. Jest to jedna z najczęstszych postaci nadciśnienia wtórnego. Zwężenie tętnicy/ tętnic nerkowych hipoperfuzja nerki zwiększenie aktywności układu RAA Obraz kliniczny Nagły początek i szybki rozwój nadciśnienia tętniczego Postępująca niewydolność nerek Zmiany typu dysplazji włóknisto mięśniowej w innych łożyskach naczyniowych Przebieg naturalny Utrzymujące się nadciśnienie tętnicze prowadzi do rozwoju nefropatii niedokrwiennej i niewydolności nerek, postępuje dysplazja włóknisto mięśniowa. 156

157 Wady serca Olga Kamińska WADY ZASTAWEK Niedomykalność zastawki aortalnej Definicja Wada polegająca na wstecznym przepływie krwi z aorty do lewej komory, spowodowana nieprawidłowym zamykaniem się płatków zastawki aortalnej. Etiologia i patogeneza Wyróżnia się niedomykalność pierwotną, spowodowaną nieprawidłowościami w budowie płatków zastawki oraz niedomykalność wtórną, spowodowaną poszerzeniem pierścienia i aorty wstępującej. Przyczyny: 1. Wrodzone: np. zastawka dwupłatkowa, wypadanie płatków zastawki wtórne do ubytku w przegrodzie międzykomorowej 2. Infekcyjne zapalenie wsierdzia: aktywne i przebyte 3. Układowe choroby tkanki łącznej: choroba reumatyczna, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa 4. Zwyrodnieniowe: zwapnienie, zwłóknienie 5. Poszerzenie lub rozwarstwienie aorty wstępującej: zespół Marfana, nadciśnienie tętnicze, uraz 6. Kiła Otwór niedomykalności: pole powierzchni otworu, przez który krew cofa się do lewej komory objętość fali zwrotnej Frakcja niedomykalności: całkowita objętość krwi wyrzucanej przez lewą komorę Przewlekła niedomykalność prowadzi do przeciążenia objętościowego lewej komory. Dochodzi do zwiększenia objętości lewej komory i jej wyrównawczego przerostu. Postęp wady powoduje dalsze poszerzanie się wymiarów jamy lewej komory, wzrost napięcia jej ścian i ostatecznie niewyrównanie ze stopniowym zmniejszaniem się LVEF. W skrajnych przypadkach rozwija się nadciśnienie płucne. Ostra niedomykalność powoduje gwałtowny wzrost ciśnienia rozkurczowego w nieposzerzonej, lewej komorze. W ciężkich przypadkach ciśnienia końcoworozkurczowe w lewej komorze i w aorcie się wyrównują. Może dojść do obrzęku płuc. Zmniejsza się rzut serca i pojawia się wyrównawcza tachykardia. 157

158 Obraz kliniczny Ostra niedomykalność gwałtowne objawy, takie jak tachykardia, narastająca duszność Przewlekła niedomykalność przez wiele lat może przebiegać bezobjawowo, najczęściej zgłaszanym objawem jest uczucie zmęczenia Objawy przedmiotowe: Znaczna amplituda ciśnienia krwi (wysokie skurczowe, niskie/nieoznaczalne rozkurczowe), zawsze wysokie i chybkie tętno (tętno taranowe), często lepiej wyczuwalne na tętnicy ramiennej i udowej niż szyjnej, objaw Hilla zwiększona różnica między ciśnieniami skurczowymi na kończynach górnych i dolnych (prawidłowa na dolnych ciśnienie jest wyższe o około 1020 mm Hg) U chorych z ciężką, przewlekłą niedomykalnością: Objaw de Musseta drżenie głowy synchroniczne z rytmem serca i tętnem Tętno Corrigana tętno "młota pneumatycznego", wywołane gwałtownym rozciąganiem się ścian tętnic i szybkim zapadaniem się I inne objawy wskazujące na dużą amplitudę tętna: ton Traubego, objaw Mullera, szmer Durozieza, tętno Quinckego Wzmożenie lub ściszenie drugiego tonu serca Szmery Przebieg naturalny W przypadku ostrej niedomykalności zastawki aortalnej przebieg zależy od choroby podstawowej, w przypadku niedomykalności przewlekłej przebieg często bezobjawowy, śmiertelność rośnie wraz ze stopniem zaawansowania choroby w skali NYHA. Powikłania Niewydolność serca Nagły zgon sercowy Zwężenie zastawki mitralnej (syn. Zwężenie ujścia żylnego lewego) Definicja Wada polegająca na zmniejszeniu powierzchni przekroju ujścia mitralnego, co skutkuje utrudnionym przepływem krwi między lewym przedsionkiem a lewą komorą. Jest to choroba najczęściej dotykająca ludzi młodych i w średnim wieku, ponieważ jej najczęstszą przyczyną jest gorączka reumatyczna. Etiologia i patogeneza Na podstawie etiologii wyróżnia się zwężenia: 1. Strukturalne ograniczona ruchomość płatków i strun ścięgnistych na skutek zmian organicznych, najczęściej poreumatycznych 2. Czynnościowe niedostateczne otwieranie się prawidłowych płatków zastawki o charakterze wtórnym, np. na skutek fali zwrotnej przez zastawkę aorty, skrzepliny balotującej w lewym przedsionku, guza 3. Względne w przebiegu wad ze zwiększonym przepływem przez zastawkę mitralną, np. przy przetrwałym przewodzie tętniczym Izolowane zwężenie zastawki mitralnej stwierdza się u 40% chorych, którzy przebyli gorączkę reumatyczną. 60% Chorych ze MS przebyło w przeszłości gorączkę reumatyczną, 3% przebyło infekcyjne zapalenie wsierdzia i zwapnienia pierścienia mitralnego. Do pozostałych przyczyn należą: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół rakowiaka, mukopolisacharydozy i sfingolipidozy. 158

159 W następstwie odczynu zapalnego, powstałego na skutek w/w schorzeń, dochodzi do pogrubienia, sklejenia, a następnie zrośnięcia się płatków, spoideł i strun ścięgnistych. Postępujące bliznowacenie i wapnienie prowadzi do ograniczenia ruchomości płatków zastawki i do zmniejszenia światła ujścia mitralnego. Objawy wady rozwijają się najczęściej po dwóch, a zazwyczaj po dziesięciu piętnastu latach od przebycia gorączki reumatycznej. Turbulentny przepływ przez zwężone ujście mitralne nasila procesy włóknienia, grubienia i wapnienia całego aparatu zastawkowego. Z czasem dochodzi do powiększenia lewego przedsionka. Często dochodzi do powstawania skrzeplin w lewym przedsionku i jego uszku, szczególnie przy współistniejącym migotaniu przedsionków. Narastanie zwężenia wiąże się ze wzrostem gradientu ciśnień między lewym przedsionkiem a lewą komorą, warunkującego napełnianie lewej komory, i ze wzrostem ciśnienia w lewym przedsionku, co może wstecznie przenosić się na łożysko płucne i prowadzić do nadciśnienia płucnego i obrzęku płuc. Obraz kliniczny Głównym objawem jest zmniejszenie tolerancji wysiłku fizycznego. Inne objawy podmiotowe: Łatwe męczenie się Kaszel z odkrztuszaniem pienistej, zabarwionej krwią wydzieliny Nawracające zakażenia układu oddechowego Kołatanie serca Przebieg naturalny Wada narasta stopniowo. Pojawiają się zaburzenia rytmu zwłaszcza migotanie przedsionków, mogą występować incydenty zakrzepowo-zatorowe. Niedomykalność zastawki mitralnej Definicja Jest to wada polegająca na wstecznym przepływie krwi z lewej komory do lewego przedsionka, spowodowanym nieprawidłowym zamknięciem płatków zastawki mitralnej. Etiologia i patogeneza U 10-40% osób stwierdza się obecność niewielkiego, protosystolicznego przepływu zwrotnego, któremu nie towarzyszą zmiany aparatu zastawkowego (fizjologiczna fala zwrotna) Przyczyny niedomykalności przewlekłej: 1. Choroby zapalne np. toczeń rumieniowaty układowy, choroba reumatyczna 2. Choroby zwyrodnieniowe aparatu zastawkowego, np. zwyrodnienie śluzowate płatków zastawki mitralnej, zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa 3. Zapalenie wsierdzia 4. Choroby mięśnia sercowego, np. choroba niedokrwienna, kardiomiopatie 5. Choroby spichrzeniowe i naciekowe np. skrobiawica 6. Jatrogenne 7. Wrodzone Przyczyny niedomykalności ostrej: 1. Zmiany płatków zastawki np. podczas infekcyjnego zapalenia wsierdzia, uraz mechaniczny 2. Pęknięcie struny ścięgnistej np. idiopatyczne, uraz, zwyrodnienie śluzowate 159

160 3. Choroby mięśni brodawkowatych np. choroba wieńcowa, ostra rozstrzeń lewej komory 4. Choroby pierścienia zastawki 5. Śluzak lewego przedsionka Wyróżnia się 3 mechanizmy niedomykalności zastawki mitralnej: 1. Typ I (niedomykalność czynnościowa) poszerzenie pierścienia mitralnego bez zmian płatków (np. w kardiomiopatii rozstrzeniowej) 2. Typ II związany z nadmierną ruchomością płatków na skutek zmian w aparacie zastawkowym, np. przy pęknięciu mięśnia brodawkowatego 3. Typ III związany z ograniczonym ruchem płatków a. Podtyp IIIa zmiany w aparacie podzastawkowym, zwłóknienie i skrócenie strun ścięgnistych, pogrubienie płatków i ograniczenie ich ruchu w skurczu b. Podtyp IIIb przebudowa lewej komory z pociąganiem płatków przez przesunięte w głąb komory mięśnie brodawkowate O objętości krwi cofającej się do przedsionka decyduje: Wielkość ujścia mitralnego Różnica ciśnień pomiędzy lewym przedsionkiem a lewą komorą (nadciśnienie tętnicze ciśnienie w komorze objętość fali zwrotnej) W ostrej niedomykalności zastawki mitralnej ciśnienie w lewym przedsionku gwałtownie rośnie, natomiast w niedomykalności przewlekłej przez długi czas może utrzymywać się na stałym poziomie dzięki zwiększeniu podatności i objętości lewego przedsionka, jednak końcowo dochodzi do jego podwyższenia. Nieprawidłowy, wsteczny przepływ przez zastawkę mitralną ma zwykle charakter skurczowy (krew przepływa wstecznie podczas skurczu komór). Obraz kliniczny Objawy ostrej niedomykalności: Duszność Spadek ciśnienia tętniczego Objawy przewlekłej niedomykalności: 160

161 Może przebiegać bezobjawowo Duszność Uczucie zmęczenia Objawy prawokomorowej niewydolności serca Przebieg naturalny Ostra niedomykalność zastawki mitralnej ma przebieg gwałtowny i może prowadzić do zgonu. Przewlekła niedomykalność zastawki mitralnej przez kilkanaście lat może przebiegać bezobjawowo. Zwężenie zastawki trójdzielnej Definicja Nieprawidłowe napełnianie prawej komory wynikające z nieprawidłowości zastawki trójdzielnej. Etiologia i patogeneza Zwężenie zastawki trójdzielnej jest prawie wyłącznie wywołane chorobą reumatyczną. Większość zwężeń zastawki trójdzielnej występuje z jej niedomykalnością. Ograniczenie ruchomości płatków zastawki, prowadzące do jej zwężenia, utrudnia napływ krwi do prawej komory i powoduje wzrost ciśnienia w prawym przedsionku, przenoszący się na żyły główne. Dochodzi do powiększenia prawego przedsionka i wystąpienia migotania przedsionków, wzrostu ciśnienia w żyłach głównych i do uogólnionego zastoju żylnego. Obraz kliniczny Do typowych objawów należą: postępujące zmęczenie, obrzęki obwodowe, utrata apetytu, niewielka duszność, rzadko sinica. Obserwuje się powiększenie wątroby, wodobrzusze, poszerzenie żył szyjnych. Niedomykalność zastawki trójdzielnej Definicja Nieprawidłowe cofanie się krwi do prawego przedsionka wynikające z nieprawidłowości zastawki trójdzielnej. Etiologia i patogeneza Przyczyny niedomykalności zastawki trójdzielnej: Organiczne: choroba reumatyczna, infekcyjne zapalenie wsierdzia, zmiany zwyrodnieniowe (zespół rakowiaka, zespół Marfana, choroba Fabry'ego itd.), reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, wady wrodzone... Czynnościowe: poszerzenie pierścienia przy prawidłowej anatomicznie zastawce, wtórne do zmiany geometrii prawej komory, np. w wyniku zawału prawej komory, nadciśnienia płucnego Niedomykalność zastawki trójdzielnej prowadzi do objętościowego przeciążenia i powiększenia prawego przedsionka., Zastoju w układzie żylnym, przerostu prawej komory. OBRAZEK NA ROZBUDZENIE + jakby ktoś podczas czytania tego opracowania zaczął się zastanawiać, po co to wszystko 161

162 WRODZONE WADY SERCA U DOROSŁYCH Ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (Atrial Septal Defect) Klasyfikacja 1. Otwór wtórny ASD II (70%) 2. Otwór pierwotny ASD I (15%) 3. Typu żyły głównej (górnej lub dolnej) ASD s (7%) 4. Typu zatoki wieńcowej ASD cis (<1%) Ich wspólną cechą jest przeciek na poziomie przedsionka, różnią się lokalizacją. Etiologia i patogeneza ASD II zahamowanie lub nieprawidłowy rozwój drugiej przegrody międzyprzedsionkowej lub nadmierna resorpcja pierwotnej ASD I strasznie dziwne rzeczy ASD sv brak ściany oddzielającej żyły główne od żył płucnych, nieprawidłowe ujście żył płucnych do żył głównych ASD cs włączenie zatoki wieńcowej do lewego przedsionka Następstwem ubytku w przegrodzie międzyprzedsionkowej jest przeciek krwi z lewego przedsionka do prawego. Objętość przecieku zależy od: Powierzchni ubytku Różnicy czynności rozkurczowej komór Różnicy oporów obwodowego i płucnego (np. nadciśnienie tętnicze zwiększa przeciek lewo-prawy) Przeciek uznaje się za istotny, gdy objętość przepływu płucnego objętość przepływu systemowego > 1,5. Długotrwałe przeciążenie objętościowe prawego serca prowadzi do jego przerostu i do niedomykalności zastawki trójdzielnej. Zespół Eisenmengera naczyniowa choroba płuc, wtórna do przecieku wewnątrz serca lub między pniami tętniczymi. Choroba prowadzi do wysokiego, nieodwracalnego oporu płucnego. Rzadkie powikłanie ubytku przegrody międzyprzedsionkowej, zazwyczaj w późnym wieku. Obraz kliniczny Przez wiele lat ASD przebiega bezobjawowo, pierwsze objawy pojawiają się zazwyczaj około 40 r.ż. i należą do nich: ograniczenie tolerancji wysiłku, kołatanie serca. Po latach może rozwinąć się niewydolność serca. Gdy dochodzi do niedomykalności zastawki trójdzielnej, pojawiają się; uczucie zmęczenia, duszność, powiększona wątroba, obrzęki obwodowe, niekiedy sinica centralna, (gdy fala zwrotna kieruje się przez ubytek do lewego przedsionka i dochodzi do przecieku prawo-lewego) Powikłania Najczęstszym powikłaniem są nadkomorowe zaburzenia rytmu, rzadko zespół chorego węzła zatokowego. Ciężkim powikłaniem jest rozwój PVOD. Drożny otwór owalny Definicja Otwór owalny jest drożny w życiu płodowym, po urodzeniu zamyka się u 70% osób, u pozostałych jego drożność pozostaje zachowana, co jest wariantem normy (!). 162

163 Etiologia i patogeneza Wada prowadzi do przecieku na poziomie przedsionków, głównie prawo-lewego, co sprzyja zatorowości skrzyżowanej (polega ona na tym, że skrzeplina płynąc żyłami krążenia dużego wpływa do prawego serca i przez patologiczny otwór trafia do aorty mogąc spowodować niebezpieczne zatory, np. w mózgu lub naczyniach wieńcowych), chorobie kesonowej nurków i migrenie. U osób dorosłych drożny otwór owalny nie ma tendencji do zamykania się, najczęściej się powiększa. Izolowany ubytek przegrody międzykomorowej (Ventricular Septal Defect) Klasyfikacja Podział izolowanego VSD ze względu na lokalizację: 1. Okołobłoniasty (napływowy, odpływowy) graniczy z pierścieniem włóknistym zastawek przedsionkowo-komorowych (napływowy) i zastawek pni tętniczych (odpływowy) 2. Mięśniowy zlokalizowany w segmentach mięśniowych (napływowy, beleczkowaty, odpływowy), nie graniczy z pierścieniami włóknistymi 3. Podwójnie związany graniczy z oboma pierścieniami włóknistymi pni tętniczych Podział VSD ze względu na następstwa hemodynamiczne: Etiologia i patogeneza Następstwem czynnościowym jest przeciek krwi z prawej do lewej komory, sporadycznie do prawego przedsionka. Objętość przecieku zależy od wielkości ubytku i różnicy ciśnień między systemowym i płucnym oporem naczyniowym. Obraz kliniczny Chorzy z małym ubytkiem nie mają żadnych dolegliwości. Przy większych ubytkach występuje: duszność wysiłkowa, ograniczona tolerancja wysiłku, kołatanie serca. Znaczne ograniczenie aktywności pojawia się przy wystąpieniu PVOD. Przebieg naturalny U dorosłych zwykle obserwuje się małe ubytki. Nieleczony operacyjnie umiarkowany przeciek prowadzi do niewydolności serca, prawo-lewego przecieku i rozwoju PVOD. Powikłania Infekcyjne zapalenie wsierdzia, niedomykalność zastawki aorty wymagające leczenia operacyjnego. Przetrwały przewód tętniczy Definicja Przewód tętniczy w życiu płodowym łączy aortę z lewą tętnicą płucną, przetrwały w życiu dorosłym prowadzi do przecieku lewo-prawego. 163

164 Etiologia i patogeneza Wystąpienie wady kojarzy się z różyczką przebytą przez matkę w I trymestrze ciąży. Obraz kliniczny Znaczenie przetrwałego przewodu tętniczego zależy od jego wielkości: 1. Mały zwykle wykrywany przypadkowo, żadnych objawów 2. Umiarkowany poszerzenie lewego serca, może wywołać nadciśnienie płucne 3. Duży rzadki u dorosłych, zwykle w PVOD Objawy podmiotowe i przedmiotowe Osoby z małym przeciekiem brak objawów, osoby z większym przeciekiem duszność wysiłkowa, ograniczenie tolerancji wysiłku, kołatanie serca. Powikłania Rzadkim powikłaniem jest infekcyjne zapalenie błony wewnętrznej przewodu, ciężkim powikłaniem jest rozwój PVOD. Tetralogia Fallota Definicja W skład tetralogii Fallota wchodzą: duży ubytek przegrody międzykomorowej, przemieszczenie aorty w prawo i do przodu, tak, że zastawka aortalna znajduje się nad ubytkiem (aorta jeździec) u 50% chorych, zwężenie drogi odpływu prawej komory, wtórny do zwężenia przerost prawej komory. Jest to najczęstsza wada sinicza po ukończeniu 1 r.ż. Etiologia i patogeneza Zmiany w tetralogii Fallota wynikają z nieprawidłowego wzrostu odpływowego segmentu przegrody międzykomorowej w prawo i do przodu, w efekcie czego nie dochodzi do jego połączenia z pozostałymi segmentami przegrody międzykomorowej. U 15% chorych stwierdza się delecję długiego ramienia 22 chromosomu. Wady towarzyszące to prawostronny łuk aorty i anomalie tętnic wieńcowych. Zmiany czynnościowe w tej wadzie zależą od stopnia zwężenia drogi odpływu prawej komory. W rzadkich przypadkach z łagodnym zwężeniem może nie dochodzić do odwrócenia przecieku ("różowy Fallot"). Zwykle jednak zwężenie jest ciasne, czego skutkiem jest prawo-lewy przeciek przez duży ubytek międzykomorowy, hipoksemia krwi tętniczej i sinica centralna. Chorzy w 3. dekadzie życia mogą mieć poszerzoną aortę wstępującą z niedomykalnością zastawki aortalnej. Przewlekła hipoksja doprowadza do sinicy, gdy stężenie odtlenowanej hemoglobiny we krwi włośniczkowej przekracza 5g/dl. Następstwa hipoksji: Nadkrwistość mogąca prowadzić do zespołu lepkości (w postaci wyrównanej łagodne objawy zespołu lepkości, gdy Ht>70% Krwioplucie Zaburzenia krzepnięcia, zwykle o małym nasileniu Zapalenie lub kamica pęcherzyka żółciowego prawdopodobnie na skutek zwiększonego stężenia wolnej bilirubiny w żółci, wtórnie do zwiększonej liczby erytrocytów Zaburzenia czynności nerek Wzrost stężenia kwasu moczowego Osteoartropatia przerostowa 164

165 Obraz kliniczny Do objawów należą: nieznaczne ograniczenie tolerancji wysiłku, duszność, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej. Rzadko występują napady anoksemiczne. W badaniu przedmiotowym stwierdza się sinicę centralną, palce pałeczkowate, duże uwypuklone płytki paznokciowe. Przebieg naturalny Rzadko widuje się tę wadę u młodych dorosłych nieleczonych operacyjnie. Choroba może wikłać się niewydolnością serca, zaburzenia mi rytmu oraz następstwami przewlekłej hipoksemii. Zespół Eisenmengera Definicja Naczyniowa choroba płuc (PVOD) wtórna do przecieku wewnątrz serca lub między pniami tętniczymi. Prowadzi do wysokiego, nieodwracalnego oporu płucnego. Etiologia i patogeneza Choroba stanowi powikłanie prostych i złożonych wad przeciekowych. W ścianie tętniczek łożyska płucnego dochodzi do rozwoju mięśni gładkich, przerostu błony środkowej i stopniowego zmniejszenia liczby naczyń obwodowych. Stwierdza się postępujące zmiany histopatologiczne. Obraz kliniczny Do objawów podmiotowych należą: znaczne ograniczenie tolerancji wysiłku, uczucie braku powietrza nasilające się podczas wysiłku, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej. W zaawansowanej chorobie występują omdlenia i utraty przytomności. Zwykle występuje sinica centralna, palce pałeczkowate, duże i wypukłe płytki paznokciowe. Koarktacja aorty Definicja Jest to wada polegająca na zwężeniu aorty, najczęściej na wysokości cieśni, czyli poniżej odejścia lewej tętnicy podobojczykowej, naprzeciwko miejsca przyczepu więzadła tętniczego. Etiologia i patogeneza Polega na miejscowym pogrubieniu błony środkowej tylno-bocznej ściany aorty. Zwykle wytwarza się krążenie oboczne przez tętnicę piersiową wewnętrzną i tętnice międzyżebrowe. Rzadsze postacie koarktacji to hipoplazja części łuku aorty lub przerwanie jego ciągłości. Obraz kliniczny Objawy pojawiają się zwykle w 2. lub 3. dekadzie życia i wiążą się z nadciśnieniem tętniczym w proksymalnej do zwężenia części aorty. Występuje nadciśnienie tętnicze, (stwierdzane na kończynach górnych), czasem duża różnica ciśnień na obu tętnicach ramiennych, spowodowana objęciem zwężeniem lewej tętnicy podobojczykowej, osłabione tętno/ brak tętna na tętnicach udowych. 165

166 I na koniec zdjęcie o charakterze motywującym skoro już całość przeczytana, trzeba się jeszcze tego nauczyć :D 166

167 Próby czynnościowe nerek Patofizjologia nerek Ewa Witiw Ocena czynności kłębuszków nerkowych. W diagnostyce istotne znaczenie ma ocena: Przesączania kłębuszkowego GFR Integralności strukturalnej i czynnościowej błony podstawnej oraz integralności morfologicznej naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych ocenia się oznaczając białkomocz oraz jego selektywność. Szczególne znaczenie ma albuminuria. Przesączanie kłębuszkowe oznacza się, mierząc klirens nerkowy (objętość osocza, która przepływając przez nerki w ciągu minuty ulega całkowitemu oczyszczeniu z badanej substancji) wskaźnika endogennego lub egzogennego, który podlega przesączaniu w kłębuszkach nerkowych i nie jest wydalany ani wchłaniany w cewkach nerkowych. Najdokładniejszy w cenie GFR jest klirens inuliny (egzogenna) nie ma zastosowania ze względu na wysokie koszty i trudności w zastosowaniu. W praktyce klinicznej można oznaczyć klirens endogennej kreatyniny, którego dokładność jest wystarczająca (należy jednak pamiętać, że w miarę zmniejszania GFR kreatynina jest wydzielana przez cewki nerkowe i wynik może być zawyżony o ok. 10%). Wymagana do tego dobowa zbiórka moczu może być uciążliwa. W codziennej praktyce nie oznacza się jednak GFR tylko go oszacowuje za pomocą odpowiednich wzorów (egfr estimatedgfr), w których wykorzystuje się stężenie kreatyniny w surowicy oraz inne informacje o pacjencie (wiek, płeć). 1. Skrócony wzór MDRD wykorzystywany w codziennej praktyce, jednak mniej dokładny. egfr= 175 x [S kreat] -1,154 x [wiek] -0,203 x [0,742 dla płci żeńskiej] x [1,21 dla rasy czarnej] S kreat stężenie kreatyniny w surowicy krwi w mg/dl Wynik otrzymujemy w ml/min/1,73m 2 (stanowi to przeciętną powierzchnię ciała młodej osoby) 2. Wzór CKD-EPI najbardziej dokładny Dla kobiety rasy białej ma postać: egfr= 144 x [S kreat/0,7] a x 0,993 wiek a= -0,329 dla S kreat 0,7 mg/dl lub a=-1,209 dla S kreat>0,7 mg/dl Dla mężczyzny rasy białej ma postać: egfr= 141 x [S kreat/0,9] a x 0,993 wiek a= -0,411 dla S kreat 0,9 mg/dl lub a=-1,209 dla S kreat>0,9 mg/dl Wynik otrzymujemy również w odniesieniu do powierzchni ciała. 3. Wzór Cockrofta i Gaulta służy do szacowania bezwzględnej wielkości klirensu kreatyniny w ml/min (bez odniesienia do powierzchni ciała). Służy podczas stosowania leków, których dawkowanie jest zależne od czynności nerek. Powyższe wzory mogłyby być przyczyną błędów. (140 wiek)x masa ciała [kg] C kreat= S kreat x72 i. Jest to wzór dla mężczyzny. U kobiet należy jeszcze przemnożyć otrzymaną wartość przez 0,85. Klirens mocznika jest znacznie gorszym wskaźnikiem niż klirens kreatyniny endogennej. W praktyce ocenia się go u chorych dializowanych. Stężenie we krwi Cystatyny C jest to drobnocząsteczkowe białko wytwarzane przez wszystkie komórki jądrzaste. Ulega swobodnemu przesączaniu kłębuszkowemu, następnie jest reabsorbowana i metabolizowana w cewkach bliższych. W efekcie jej stężenie we krwi jest zależy głównie od GFR. Jest wskaźnikiem znacznie czulszym niż klirens kreatyniny służy do wczesnego wykrywania zmniejszenia GFR. Wartości prawidłowe 0,53-0,95 mg/l. 167

168 OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK Definicja zespół kliniczny rozwijający się najczęściej w przebiegu ostrego uszkodzenia nerek prowadzącego do upośledzenia ich czynności wraz z: Wzrostem stężenia kreatyniny we krwi w ciągu 48 h o 0,3 mg dl lub 1,5 krotne zwieszenie stężenia kreatyniny we krwi w ciągu ostatnich 7 dni lub Diurezą <0,5 ml/kg m.c./h przez 6h. PRZEDNERKOWA Spowodowana upośledzeniem perfuzji nerek, najczęściej z powodu zmniejszenia efektywnej objętości krwi krążącej lub rzutu serca, bądź spadku ciśnienia tętniczego. Odruchowe pobudzenie układu współczulnego powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej, czego skutkiem jest zmniejszenie dopływu krwi do kłębuszka naczyniowego, a zatem przesączania kłębuszkowego. Cewki nerkowe reagują zwiększonym wchłanianiem zwrotnym wody i sodu mała objętość moczu, duża gęstość, duże stężenie kreatyniny i mocznika. Do zmniejszonej perfuzji może dochodzić również podczas stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny lub blokerów receptora angiotensynowego powodują rozszerzenie tętniczki odprowadzającej, obniżając znacznie ciśnienie filtracyjne w kłębuszkach. NERKOWA (MIĄŻSZOWA) Niezapalne najczęściej jest wynikiem uszkodzenia cewek nerkowych w przedłużającym się przednerkowej ONN, przez substancje neurotoksyczne, niedokrwienie. Efektem uszkodzenia cewek jest upośledzone wchłanianie zwrotne sodu. Zwiększony ładunek wewnątrzcewkowego sodu jest rozpoznawany w cewce dalszej przez plamkę gęstą i jest sygnałem dla sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego skurcz tętniczki doprowadzającej, filtracji kłębuszkowej. Zapalne następstwo ostrego lub gwałtownie postępującego pierwotnego lub wtórnego kłębuszkowego zapalenia nerek lub ostrego cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek. ZANERKOWE Wynikają z niedrożności dróg odprowadzających mocz. Objawy: Osłabienie Utrata łaknienia Nudności, wymioty Zmniejszenie objętości wydalanego moczu 168

169 Schemat mechanizmów patogenetycznych. 1. Rozszerzenie tętniczki doprowadzającej i zmniejszenie ciśnienia filtracyjnego w kłębuszku 2. Zmniejszenie powierzchni filtrującej kłębuszka. 3. Całkowite wchłanianie zwrotne przesączu i obrzęk tkanki śródmiąższowej nerki. 4. Uszkodzenie nabłonka cewek nerkowych. 5. Zatykanie światła cewek przez złuszczone komórki nabłonka. 169

170 PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK (PChN) Definicja utrzymujące się ponad 3 miesiące nieprawidłowości budowy lub czynności nerek, mające znaczenie dla zdrowia. Stadium choroby określa się na podstawie GFR oraz albuminurii. Patogeneza PChN jest wynikiem czynnościowych lub anatomicznych nieprawidłowości różnych struktur nerki. W dalszym przebiegu zmiany w śródmiąższu nasilają uszkodzenie kłębuszków. Dochodzi do utraty czynnych nefronów, a inne nefrony przejmują ich funkcję poprzez hiperperfuzję i hiperfiltrację. Wzrasta też resorpcja sodu, wody i fosforanów, a wydalanie jonów potasu i wodoru. Po czasie hiperfiltracja powoduje autodestrukcyjne uszkodzenie wcześniej zdrowych kłębuszków. Istotnym czynnikiem przyspieszającym progresję jest białkomocz, gdyż niektóre z białek ulegają reabsorpcji przez komórki cewek proksymalnych do śródmiąższu, gdzie indukują syntezę cytokin prozapalnych. W konsekwencji doprowadza to do zwłóknienia tkanki śródmiąższowej. We krwi gromadzą się toksyny mocznicowe. Najczęstsze przyczyny Nefropatia cukrzycowa Nefropatia nadciśnieniowa Kłębuszkowe zapalenie nerek Cewkowo-śródmiąższowe choroby nerek Wielotorbielowate zwyrodnienie nerek Ostra niewydolność nerek Nefropatia niedokrwienna Objawy: Wielomocz początkowo. W miarę postępu choroby dochodzi do stałego zmniejszania ilości wydalanego moczu. Może wtedy dojść do zatrucia wodnego, nadciśnienia tętniczego, obrzęków oraz niewydolności krążenia. Hiperkaliemia sprzyja jej dieta bogato potasowa Kwasica metaboliczna spowodowana zaburzoną amoniogenezą. Hiperfosfatemia Upośledzona biosynteza aktywnej Wit. D powoduje hipokalcemię (brak wchłaniania wapnia w przewodzie pokarmowym), a to skutkuje wytwarzaniem dużych ilości PTH (wtórna nadczynność przytarczyc) powikłanie w postaci osteodystrofii Niedokrwistość niedobór wydzielanej erytropoetyny, uszkadzanie erytrocytów przez toksyny mocznicowe, hamowanie czynności szpiku przez toksyny mocznicowe Obniżona odporność toksyny mocznicowe niszczą komórki odpornościowe, kwasica metaboliczna i niedożywienie również mają wpływ 170

171 Skaza krwotoczna Polineuropatie, bóle głowy, brak koncentracji Zmiany zapalne, owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka przez toksyny mocznicowe Upośledzona tolerancja glukozy, dyslipidemie Bladość, suchość, świąd i wybroczyny na skórze KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIE NEREK (KZN) Definicja heterogenna grupa chorób cechująca się zajęciem przez proces zapalny wyłącznie lub głównie kłębuszków nerkowych. Zmiany dotyczące innych struktur mają charakter wtórny. Podłożem zapalenia są toczące się nieprawidłowe procesy immunologiczne, a przyczyny i patogeneza są w wielu przypadkach nieznane. W przebiegu mogą występować zaostrzenia, nawroty i remisje. Należy zaznaczyć, że w Szczekliku jeżeli chodzi o nazewnictwo KZN jest stosowane wymiennie z glomerulopatią. Pierwotne KZN choroba dotyczy wyłącznie kłębuszków nerkowych, a objawy kliniczne i nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych są następstwem zaburzeń struktury i czynności kłębuszków. Ostre KZN (rozplemowi śródwłośniczkowe/ poinfekcyjne) Rozplemowi zewnątrz włośniczkowe Nefropatia IgA Błoniastorozplemowe Rozplemowi mezangialne Błoniaste Submikroskopowe Ogniskowe segmentowe stwardnienie kłębuszków nerkowych Włókienkowe i immunotaktoidalne Wtórne KZN uszkodzenie kłębuszków jest następstwem innego procesu chorobowego, często wielonarządowego lub wieloukładowego. Nefropatia toczniowa Wtórne rozplemowi zewnątrz włośniczkowe Wtórne ogniskowe stwardnienie kłębuszków nerkowych Wtórne błoniastorozplemowe Wtórne submikroskopowe Nefropatia cukrzycowa Skrobiawica nerek Choroba złogów immunoglobulin monoklonalnych Glomerulopatia lipoproteinowa Wrodzone glomerulopatie Zespół Alporta Nefropatia cienkich błon podstawnych Choroba Fabry ego Wrodzone zespoły nerczycowe 171

172 POSTACIE KLINICZNE KZN 1. Zespół nerczycowy jest stanem klinicznym charakteryzującym się dobową utratą białka z moczem >3,5g/1,73m 2 oraz hipoalbuminemią, lipidurią, hiperlipidemią i obrzękami. Najczęstsze przyczyny to nefropatia cukrzycowa i pierwotne glomerulopatie. Znaczna ucieczka białka z moczem jest spowodowana m.in. zmianą ładunku błon podstawnych na dodatnie (nie ma dodatkowego zabezpieczenia pod postacią odpychania elektrostatyczngo). Największe straty dotyczą albumin odpowiedzialnych za utrzymywanie odpowiedniego ciśnienia onkotycznego osocza. Powoduje to nadmierną ucieczkę płynów do przestrzeni międzykomórkowych i powstawania obrzęków. Współistniejąca hipowolemia aktywuje układ RAA, wzmożone wydzielanie wazopresyny i zmniejszone ANP powoduje to retencję wody i sodu w organizmie. Inne objawy to: Gorsza odporność utrata IgG z moczem Niedokrwistość obniżone stęż. Białka transportującego żelazo Hipokalcemia, zmiany kostne utrata białka wiążącego Wit. D3 Subkliniczna niedoczynność tarczycy obniżone stężenie białek nośnikowych hormonów tarczycy Skłonność do zakrzepów utrata z moczem antytrombiny III Zaburzenia lipidowe przyczyna złożona Pienienie się moczu z powodu dużej ilości białka Niedożywienie i wyniszczenie Żółtaki powiek spowodowane hiperlipidemią Przełomy brzuszne najprawdopodobniej w wyniku obrzęku błony śluzowej jelit 2. Zespół nefrytyczny cechuje się wystąpieniem nadciśnienia tętniczego, zmniejszeniem objętości wydalanego moczu oraz obrzękami, zwykle umiarkowanymi. Badanie ogólne moczu wykazuje białkomocz 3,5 g/d i tzw. aktywny osad w moczu. 3. Krwinkomocz bezobjawowy stały lub okresowy krwinkomocz, a w okresach zaostrzeń również krwiomocz, z różnego stopnia białkomoczem nieprzekraczającym wartości nerczycowych. Początkowo nie ma innych objawów KZN. Z czasem mogą się rozwinąć objawy PChN. 4. Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek charakteryzuje się nagłym początkiem, białkomoczem, krwinkomoczem lub krwiomoczem, skąpomoczem, obrzękami i nadciśnieniem tętniczym. Patogeneza objawy zwykle są poprzedzone bakteryjnymi zakażeniami gardła lub skóry wywołanymi najczęściej paciorkowcem β-hemolizującym grupy A. Jest to choroba kompleksów immunologicznych. Rolę antygenu pełnią wewnątrzkomórkowe białka bakterii (np. streptolizyna). Zakotwiczone w błonie podstawnej kłębuszków antygeny wyzwalają miejscowe tworzenie się kompleksów immunologicznych. Innym mechanizmem jest stymulacja wytwarzania autoprzeciwciał w wyniku zmiany antygenów glikoproteinowych kłębuszka lub IgG pod wpływem paciorkowcowej neuramidazy. 5. Przewlekłe KZN postępująca PChN spowodowana wieloletnim KZN o skrytym przebiegu. W wielu przypadkach po latach nie stwierdza się aktywności procesu zapalnego w kłębuszkach, a dalszy postęp PChN jest wynikiem dokonanego uszkodzenia znacznej liczby kłębuszków oraz postępującego wtórnego włóknienia tkanki śródmiąższowej z zanikiem cewek nerkowych. Obraz kliniczny typowy dla PChN. 6. Gwałtownie postępujące KZN (rozplemowi zewnątrz włośniczkowe KZN) charakteryzuje się białkomoczem, krwinko moczem, nadciśnieniem, skąpomoczem, a niekiedy cechami zespołu nerczycowego. Rozpoznanie opiera się na spadku GFR o 50% w ciągu kilku tygodni do 3 miesięcy. Może mieć charakter pierwotny lub wtórny. Morfologicznie cechuje się obecnością w 50% półksiężyce komórkowe. Wyróżniamy trzy typy: a. Typ I (zespół Goodpasture a) charakteryzuje się obecnością przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, które często współistnieją z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej pęcherzyków płucnych (przeciwciała przeciw niekolagenowej domenie łańcucha α3 kolagenu typu IV anty-gbm). 172

173 b. Typ II charakteryzuje się obecnością kompleksów immunologicznych tworzących ziarniste złogi IgG i C3. c. Typ III bez złogów immunologicznych. W surowicy wykrywa się krążące przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów (przeciwciała ANCA). ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE NEREK Definicja jest to proces zapalny, toczący się w tkance śródmiąższowej nerek, o etiologii niezakaźnej albo spowodowany przez drobnoustroje. Może być procesem wtórnym do uszkodzenia kłębuszków lub naczyń nerkowych. Z reguły współistnieje z uszkodzeniem cewek nerkowych. Patogeneza przyczyną są różne antygeny, które wywołują reakcję immunologiczną w tkance śródmiąższowej nerek u osób z predyspozycją genetyczną lub nadwrażliwością na dany antygen. Częściej są to antygeny pozanerkowe (np. leki), które uruchamiają reakcję immunologiczną przez związanie się z elementami strukturalnymi nerki. Rzadziej są to białka nerkowe lub wydzielane białka cewkowe (np. białko Tamma i Horsfalla). W rozwoju reakcji immunologicznej uczestniczą głównie procesy komórkowe rzadziej humoralne. OSTRE ŚRODMIĄSZOWE ZAPALENIE NEREK Przyczyny: Leki (głównie NLPZ i antybiotyki) Zakażenie ogólnoustrojowe Idiopatyczne Sarkoidoza Objawy: Tępy ból w okolicy lędźwiowej Skąpomocz Nadciśnienie tętnicze Obrzęki Krwiomocz Gorączka Osutka plamisto-grudkowa Ból stawów Bolesność okolicy lędźwiowej na wstrząsanie PRZEWLEKŁE ŚRÓDMIĄŻSZOWE ZAPALENIE NEREK Charakteryzuje się pierwotnym uszkodzeniem tkanki śródmiąższowej na skutek niedokrwienia lub gromadzenia substancji toksycznych, co wywołuje przewlekły proces zapalny włóknienie, nacieki z limfocytów. Przyczyny: Przewlekłe odmiedniczkowe zapalenie nerek Gruźlica nerek Polekowe (NLPZ, cyklosporyna, lit) Toksyczne (zatrucie ołowiem, kadmem, ziołami chińskimi kwas arystolochowy) Choroby metaboliczne dna moczanowa, hiperkalcemia, hipokaliemia Choroby immunologiczne uczulenia, choroba Sjögrena, odrzucenie nerki przeszczepionej Choroby krwi niedokrwistość sierpowato krwinkowa, choroba lekkich łańcuchów Objawy: Długo bezobjawowo, a słabo nasilone objawy są ignorowane. Pojawiają się stopniowo wraz postępującym upośledzeniem pracy nerek. 173

174 KAMICA NERKOWA Definicja obecność w drogach moczowych nierozpuszczalnych złogów, które powstają w wyniku wytrącania się substancji chemicznych zawartych w moczu, gdy ich stężenie przekracza próg rozpuszczalności. Epidemiologia Kamica nerkowa w ciągu całego życia występuję u ok % mężczyzn i 5% kobiet. Czynniki ryzyka: Rodzinne występowanie kamicy Nowotwory powodujące hiperkalcemię lub hiperurykemię Dna moczanowa Osteoporoza Choroby przewodu pokarmowego choroba Leśniowskiego-Crohna, zespoły złego wchłaniania, stan po resekcji jelita cienkiego prowadzą do hiperoksalurii Nawracające zapalenia układu moczowego Mała objętość przyjmowanych płynów Diety bogatopurynowa, bogatoszczawianowa, bogatowapniowa, bogatosodowa, bogatobiałkowa Przebywanie w klimacie gorącym i tropikalnym Praca w suchym gorącym środowisku Leki najczęściej suplementy wapnia, witamina D, witamina C w bardzo dużych dawkach, sulfonamidy i inne Budowa złogów Najczęściej złogi zbudowane są ze szczawianu wapnia, rzadziej fosforanów wapnia, moczanów, struwitu i cystyny. W szczególnych sytuacjach powstają np. złogi ksantynowe (niedobór oksydazy ksantynowej). Mechanizm powstawania złogów 1. Formowanie jądra krystalizacji spowodowane przesyceniem moczu danym składnikiem muszą zaistnieć jednak dodatkowe czynniki. 2. Zaburzenie równowagi pomiędzy czynnikami hamującymi krystalizację (pirofosforany, magnez, cytryniany, GAGi, białko Tamma i Horsfalla, zasadowy odczyn moczu), a czynnikami sprzyjającymi (hiperurykozuria, hiperkalciuria, hiperoksaluria, ZUM, wysokie lub niskie ph zależy jakie złogi) Objawy Kolka nerkowa (towarzyszą jej nudności, wymioty, bladość powłok) Parcie na mocz Krwiomocz Dreszcze i gorączka Niepokój ruchowy Spadek ciśnienia tętniczego i omdlenie (przy silnym bólu) NADCIŚNIENIE NERKOPOCHODNE Spowodowane chorobą nerek (miąższowonerkowe) lub zwężeniem tętnicy nerkowej (naczyniowonerkowe). Miąższowonerkowe Przyczyny: Choroby kłębuszków nerkowych Cewkowo-śródmiąższowe choroby nerek 174

175 Nefropatia zaporowa Zwyrodnienie torbielowate nerek Jednostronne choroby nerek (nerka dysplastyczna, stan po urazie, gruźlica nerki, torbiel, guzy, nowotwory) Mechanizm powstawania nadciśnienia: Uszkodzenie kłębuszków nerkowych i aparatu przykłębuszkowego powoduje upośledzenie wydalania sodu i wody. Wraz ze wzrostem powrotu żylnego oraz pojemności minutowej serca, na zasadzie odruchu ulega aktywacji układ współczulny, który działa naczyniozwężająco. Przyczyną jest również zmniejszenie wydzielania przez nerki substancji naczyniorozkurczających przy jednoczesnym wzroście wydzielania substancji naczyniokurczących. Naczyniowonerkowe Przyczyny: Miażdżyca Tętniaki Zatory Mechanizm: Spadek ciśnienia perfuzyjnego w nerkach powoduje aktywację układu RAA. 175

176 Białkomocz Kłębuszkowa bariera filtracyjna nie przepuszcza białek, gdyż po pierwsze stanowi sito z porami o średnicy 4,2 nm (większe białka są zatrzymywane), a po drugie poprzez ujemny ładunek na jej powierzchni, który odpycha ujemnie naładowane białka (nawet mniejsze niż 4,2 nm). Jeżeli jakieś białka jednak przenikną przez barierę filtracyjną, są w większości reabsorbowane i rozkładane w cewkach nerkowych). Wskaźnik Wartość prawidłowa Umiarkowane zwiększenie Znaczne zwiększenie Dobowe wydalanie albuminy < >300 z moczem [mg] Dobowe wydalanie białka z moczem [mg] < >500 Mikroalbuminuria kiedyś określano tak umiarkowanie zwiększoną utratę albuminy z moczem ( mg). Nie zaleca się jednak używania już tego terminu ze względu na błędne sugerowanie obecności w moczu białka mikroalbuminy. (Szczeklik 2014) Przyczyny białkomoczu: Nadmierne wytwarzanie białek o niskiej masie cząsteczkowej (szpiczak mnogi, gammapatie, hemoglobinuria z powodu hemolizy, mioglobinuria z powodu rabdomiolizy) Uszkodzenie bariery filtracyjnej kłębuszków nerkowych (glomerulopatie, zaburzenia hemodynamiczne przebiegające ze wzrostem ciśnienia śródkłębuszkowego) Zmniejszenie reabsorpcji cewkowej białek (śródmiąższowe choroby nerek) Nadmierne wytwarzanie białek przez nabłonek dróg moczowych (stany zapalne dróg moczowych) Przejściowo albuminuria może być wynikiem: Domieszki krwi menstruacyjnej Zakażenia układu moczowego Wysiłku fizycznego Pozycji ciała (białkomocz ortostatyczny) Stanów chorobowych zwiększających przepuszczalność naczyń (ciężkie zakażenia, niewydolność serca) 176

177 Patofizjologia układu oddechowego Magdalena Stępień Warto przypomnieć sobie fizjologię wymiany gazowej w płucach i krążenia płucnego! Wybrane objawy podmiotowe. 1. Kaszel najczęstszy objaw chorób układu oddechowego, odruch obronny, mający na celu oczyszczenie dróg oddechowych z nadmiaru wydzieliny lub ciał obcych. Mechanizm powstawania: nasilony wdech, a następnie wydech, przy początkowo krótkim zamknięciu głośni. Wytworzone wysokie ciśnienie w klatce piersiowej I w płucach, w momencie otwarcia głośni gwałtownie wyrzuca powietrze, które porywa napotkane na swej drodze cząstki. Kaszel powstaje na drodze odruchowej bądź też może być wywoływany dobrowolnie. Łuk odruchowy składa się z: 1. Szybko adaptujących się receptorów czuciowych (RAR), pobudzanych przez bodźce mechaniczne I chemiczne (nabłonek oskrzeli) 2. Drogi dośrodkowej (gałęzie nerwu błędnego) 3. Ośrodka kaszlu (rdzeń przedłużony) 4. Drogi odśrodkowej (włókna ruchowe nerwu błędnego, nerwu przeponowego i nerwów rdzeniowych) 5. Efektora (m. międzyżebrowych, m. przepony, nagłośni) Podział kaszlu ze względu na czas trwania: Kaszel ostry trwający krócej niż 3 tygodnie, najczęściej spowodowany zakażeniem (zwykle wirusowym) górnych dróg oddechowych lub alergią, może wystąpić przy zatorowości płucnej, obrzęku płuc, zapaleniu płuc, reakcja fizjologiczna na ciało obce w drogach oddechowych Kaszel podostry 3-8 tyg., najczęściej spowodowany przebytym zakażeniem wirusowym Kaszel przewlekły przyczyny: astma, eozynofilowe zapalenie płuc, refluks żołądkowo przełykowy, POChP, rozstrzenie oskrzeli, przyjmowanie ACEI (inhibitor konwertazy angiotensyny), ropień płuca, gruźlica, nowotwory, przyczyny sercowe, kaszel psychogenny, zmiana jego charakteru jest jednym z podstawowych objawów nowotworu płuca, Podział kaszlu ze względu na charakter: Suchy ACEI, zakażenia wirusowe, astma, choroby śródmiąższowe płuc, niewydolność serca Produktywny (mokry, wilgotny): a) Ropna plwocina zakażenie zatok przynosowych, oskrzeli lub płuc, gdy duża jej ilość pojawi się nagle może świadczyć o pęknięciu ropnia płuca do oskrzela, nieprzyjemny zapach świadczy o zapaleniu beztlenowcami b) Śluzowa, gęsta, lepka, najczęściej rano POChP, przewlekłe zapalenie oskrzeli c) Przeźroczysta, lepka astma d) Grudki i czopy grzybice, mukowiscydoza e) Z cząstkami pokarmu przetoki tchawiczo przełykowe Powikłania: Omdlenie Odma opłucnowa Złamanie żeber Przyczyny nieskuteczności kaszlu: 177

178 Osłabienie mięśni oddechowych Osłabienie mięśni brzucha Zaburzenia ruchomości ściany klatki piersiowej Zwiększenie lepkości śluzu Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego 2. Duszność subiektywne odczucie braku powietrza lub trudności w oddychaniu. U osób zdrowych może się pojawić podczas wysiłku fizycznego, natomiast u chorych występuje już przy niewielkim wysiłku lub w spoczynku, często towarzyszy jej lek. Rodzaje: 1) Spoczynkowa i wysiłkowa 2) Napadowa i przewlekła 3) Zależne od pozycji ciała Za powstawanie duszności odpowiedzialne są: ośrodki zlokalizowane w rdzeniu przedłużonym i korze mózgowej, receptory w klatce piersiowej i płucach, a także mechanizm zależny od chemoreceptorów Przyczyny duszności w zależności od mechanizmu powstawania: a) Zmniejszenie dostarczania tlenu do tkanek: Zaburzenia wymiany gazowej Zmniejszenie pojemności minutowej serca Niedokrwistość Utrudnione wiązanie się hemoglobiny z tlenem w przebiegu zatruć tlenkiem węgla lub substancjami powodującymi methemoglobinę b) Wzmożenie ośrodkowego napędu oddechowego niezbędne do uzyskania wystarczającej wentylacji Zwiększenie oporu dróg oddechowych Zmiany śródmiąższowe i w pęcherzykach płucnych Zatorowość płucna Kwasica nieoddechowa Osłabienie mięśni oddechowych i zaburzenia przewodnictwa nerwowego oraz nerwowo-mięśniowego Pobudzenie ośrodka oddechowego przez toksyny endo i egzogenne Nadczynność tarczycy Ból, lęk Duży wysiłek fizyczny u osób zdrowych Przyczyny różnych rodzajów duszności: a) Duszność ostra (tabelka) b) Duszność przewlekła POChP, rozstrzenie oskrzeli, przewlekła niewydolność serca, choroby śródmiąższowe płuc, zmiany pogruźlicze w płucach, nowotwory płuc, niedokrwistość, choroby układu nerwowomięśniowego, przewlekła niewydolność oddechowa c) Duszność napadowa nocna ortopnoe niewydolność lewokomorowa serca, przewlekłe choroby płuc przebiegające z utrudnieniem wykrztuszania wydzieliny w nocy, zaburzeniem wentylacji nasilającym się w pozycji leżącej lub wzrostem oporu dróg oddechowych podczas snu d) Platypnea duszność ulega zmniejszeniu w pozycji leżącej np. w zespole wątrobowo płucnym 178

179 1. Sinica niebieskie zabarwienie błon śluzowych i skóry zależne od obecności we krwi, co najmniej 5 g/dl zredukowanej hemoglobiny, jest objawem hipoksemii, występuje zazwyczaj, gdy PaO2<40mmHg i SaO2<70%, poliglobulia sprzyja sinicy, niedokrwistość odwrotnie. Sinica centralna jest wywołana hipoksemią tętniczą w następstwie wad serca z przeciekiem z prawa na lewo, przeto tętniczo-żylnych, chorób płuc. Sinica obwodowa jest spowodowana zastojem krwi w naczyniach włosowatych. Przyczyną sinicy mogą być zaburzenia budowy i funkcji hemoglobiny. Przyczyny te mogą być wrodzone lub nabyte, w tym jatrogenne. Niewydolność oddechowa To stan polegający na zaburzeniu czynności elementów układu oddechowego sposób upośledzający wymianę gazową w płucach, co uniemożliwia zachowanie homeostazy ustrojowej, jeśli chodzi o skład gazów krwi i prowadzi do obniżenia ciśnienia parcjalnego tlenu i podwyższenia ciśnienia parcjalnego dwutlenku węgla we krwi tętniczej. 179

180 Czynniki powodujące niewydolność: Pochodzenia płucnego: hipowentylacja pęcherzykowa, upośledzenie dyfuzji gazu w płucach, zaburzenie stosunku wentylacji do perfuzji płuc Pozapłucne: obniżenie stężenia tlenu w powietrzu oddechowym, zmniejszony rzut serca, zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne np. wysiłek fizyczny Niewydolność oddychania może wystąpić nagle lub postępować przewlekle. Niewydolność oddychania może być również hipoksemiczna (niskie PaO 2) lub hiperkapniczna (wysokie PaCO 2). Niewydolność hipoksemiczna: Spowodowana domieszką krwi żylnej w następstwie nierównomierności wentylacji w stosunku do przepływu krwi lub wskutek przecieku krwi z tętniczego krążenia płucnego do układowego Towarzyszą jej prawidłowe lub obniżone PaCO 2 (z powodu hiperwentylacji spowodowanej dusznością) i zwiększony gradient pęcherzykowo-włośniczkowy tlenu Gradient pęcherzykowo-włośniczkowy jest zależny od wieku, u osób młodych wynosi ok 8 mm Hg, w wieku podeszłym 16 mm Hg, może być wskaźnikiem efektywności wymiany gazowej, zwiększenie >20 mm Hg przy PaO2>60 mm Hg świadczy o zaburzeniach dyfuzji, jako przyczynie hipoksemii Najczęściej spowodowana obrzękiem płuc (przyczyny: zwiększenie ciśnienia w kapilarach płucnych, zwiększona przepuszczalność kapilar, zmniejszenie ciśnienia hydrostatycznego w tkance śródmiąższowej płuc lub zmniejszenie ciśnienia onkotycznego krwi) Jest najczęściej objawem choroby płuc, występuje w zaawansowanych postaciach chorób obturacyjnych i śródmiąższowych oraz w chorobach naczyń płuc Korekcja jest możliwa przez tlenoterapię Niewydolność hiperkapniczna (wentylacyjna, całkowita): Spowodowana hipowentylacją pęcherzykową z powodu obniżenia całkowitej wentylacji minutowej lub większego udziału wentylacji przestrzeni martwej; inna przyczyna: zaburzenia centralnej regulacji oddychania, uszkodzenie neuronu ruchowego, osłabienie mięśni, zmniejszenie ruchomości klatki piersiowej Hipowentylacja to stan, w którym wentylacja minutowa jest niewystarczająca w stosunku do aktualnie wytwarzanego dwutlenku węgla Zawsze przebiega z hipoksemią Korekcja jest możliwa przez zwiększenie wentylacji pęcherzykowej Przyczyny zaburzeń wentylacji płuc: a) Pozapłucne: Organiczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego np. stłuczenie pnia mózgu, obrzęk mózgu powodujący wgłobienie pnia do kanału kręgowego Pierwotna lub wtórna zmiana ośrodkowego napędu oddechowego np. patologiczna otyłość, zatrucie alkoholem metylowym Uszkodzenie neuronu ruchowego Pierwotne i wtórne choroby mięśni b) Płucne: Wzrost oporu dróg oddechowych dla przepływu powietrza np. astma, POChP, zwężające zapalenie oskrzelików Wzrost sprężystości płuc np. idiopatyczne zapalenie płuc, pylica Zmniejszenie objętości płuc dostępnej wentylacji 180

181 Wśród chorób płuc możemy wyróżnić: a) Choroby obturacyjne ograniczenie przepływu powietrza, np.: astma, rozstrzenie oskrzeli obniżenie wskaźnika FEV1 i FVC b) Choroby restrykcyjne ograniczenie rozprężania miąższu płucnego np. sarkoidoza wskaźniki FEV1 i FVC są niemal prawidłowe Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) To choroba, która charakteryzuje się trwałym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Zwykle postępuje i wiąże się z nasiloną, przewlekłą odpowiedzią zapalną dróg oddechowych na szkodliwe cząstki lub gazy. W Polsce występuje u ok. 10% populacji po 40 roku życia, częściej u mężczyzn. Jest to jedna z najczęstszych przyczyn zgonów na świecie. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu, również bierne wdychanie dymu tytoniowego. Inne Narażenie na pyły, opary, związki chemiczne w miejscu pracy Narażenie na zanieczyszczenie powietrza wewnątrz słabo wentylowanych pomieszczeń Genetycznie uwarunkowany niedobór α1-antytrypsyny (naturalny inhibitor proteaz serynowych) Czynniki odpowiedzialne za mniejszą szczytową czynność płuc np. mała masa urodzeniowa Astma Przebyta gruźlica płuc Uszkodzenie płuc jest wynikiem: Przewlekłego zapalenia dróg oddechowych Proteolizy (zachwianie równowagi między aktywnością proteaz i antyproteaz w miąższu płucnym) Stresu oksydacyjnego Występuje ryzyko rozwoju raka płuca Zmiany patofizjologiczne: a) Nadprodukcja śluzu i upośledzenie oczyszczania rzęskowego jest przyczyną przewlekłego, wilgotnego kaszlu, jest wynikiem zwiększenia liczby kom. Kubkowych i powiększenia gruczołów podśluzówkowych w odpowiedzi na przewlekłe drażnienie dróg oddechowych przez dym papierosowy i inne szkodliwe substancje, nie występuje u wszystkich chorych na POChP b) Ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe jest wynikiem zwiększenia oporu (obturacji) w małych oskrzelach i oskrzelikach oraz wzrostu podatności płuc wskutek zmian rozedmowych, zmniejszenie sprężystości płuc konieczność użycia m. wydechowych podczas spokojnego wydechu. Bezpośrednie przyczyny obturacji: Skurcz m. gładkich oskrzeli Wypełnienie światła oskrzeli przez komórki zapalne, śluz, wysięk Zmiany zapalne w ścianie oskrzelików i zwłóknienie okołooskrzelikowe Utrata przyczepów przegród międzypęcherzykowych do zew. ścian oskrzelików, co sprzyja ich zapadaniu c) Rozdęcie płuc nasila się w czasie wysiłku fizycznego, powoduje zmniejszenie pojemności wdechowej i zwiększa pracę oddechową, co objawia się dusznością i zmniejszeniem tolerancji wysiłku fizycznego 181

182 Rozedma zwiększenie przestrzeni powietrznych położonych dystalnie od oskrzelika końcowego ze zniszczeniem ścian pęcherzyków płucnych, obejmuje głównie górne płaty płuc, u palaczy tytoniu występuje rozedma środka zrazika d) Zaburzenia wymiany gazowej prowadzą do hipoksemii (zaburzenie stosunku wentylacji do perfuzji) i hiperkapnii (hipowentylacja wskutek niewystarczającej pracy oddechowej w następstwie zmian w mechanice oddychania) e) Rozwój nadciśnienia płucnego i serca płucnego Nadciśnienie płucne rozwija się w zaawansowanej POChP, głównie w skutek skurczu małych tętnic płucnych pod wpływem niedotlenienia, co prowadzi do zmian strukturalnych: rozrost błony środkowej ściany tętnic, a następnie przerost lub rozrost m. gładkich Objawy: a) Podmiotowe są nieswoiste (w przeciwieństwie do astmy zwykle wykazują niewielkie wahania nasilenia w ciągu dnia i z dnia na dzień) Przewlekły kaszel Przewlekłe odkrztuszanie plwociny Duszność Łatwe męczenie się, utrata łaknienia, chudnięcie oraz pogorszenie nastroju b) Przedmiotowe również nieswoiste: Wdechowe ustalenie klatki piersiowej Zmniejszona ruchomość oddechowa przepony Wydłużony czas wdechu Wypuk nadmiernie jawny Ściszony szmer pęcherzykowy Kryterium rozpoznania jest wskaźnik FEV1/FVC po inhalacji leku rozkurczającego oskrzela wynoszący <0,7. Astma Jest to heterogenna przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych (jedna z najczęstszych). Wyróżniamy astmę alergiczną i niealergiczną. Istotą choroby jest przewlekły stan zapalny oskrzeli powodujący ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe i ich nadreaktywność. Ograniczenie przepływu powietrza jest spowodowane przez: Skurcz m. gładkich oskrzeli Obrzęk błony śluzowej oskrzeli Tworzenie czopów śluzowych w oskrzelach Przebudowę oskrzeli U chorych uczulonych kontakt z alergenem prowadzi do wczesnej fazy reakcji alergicznej, zapoczątkowanej poprzez związanie antygenu ze swoistymi przeciwciałami IgE na powierzchni mastocytów. Dochodzi do uwolnienia mediatorów (m.in. histaminy) obturacja oskrzeli. W części przypadków po fazie wczesnej występuje faza późna, w której mastocyty, bazofile i inne kom. uwalniają cytokiny i chemokiny, zwielokrotniające napływ do oskrzeli komórek zapalnych, zwłaszcza eozynofilii. Limfocyty T pełnią nadrzędną rolę w alergicznym procesie zapalnym. Patomechanizm astmy niealergicznej nie jest dokładnie poznany (może proces immunologiczny wyzwalany przez zakażenia bakteryjne lub wirusowe). 182

183 Główne czynniki ryzyka zachorowania na astmę: a) Czynniki osobnicze: Predyspozycja genetyczna (atopia, nadreaktywność oskrzeli, produkcja mediatorów zapalnych) Płeć żeńska (u dorosłych), płeć męska (u dzieci) Rasa czarna Otyłość b) Czynniki środowiskowe, mające wpływ na rozwój astmy u osób predysponowanych: Alergeny występujące wewnątrz pomieszczeń (roztocze kurzu domowego, alergeny zwierząt domowych, grzyby pleśniowe, drożdżopodobne, alergeny karaluchów) Alergeny środowiska zewnętrznego (m.in. pyłki roślin) Czynniki zawodowe o działaniu uczulającym Dym tytoniowy Zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego i wewnątrz pomieszczeń Wirusowe zakażenia układu oddechowego w dzieciństwie Status społeczno-ekonomiczny i środowisko życia Dieta c) Czynniki wyzwalające napady i zaostrzenia astmy lub powodujące ich utrzymywanie się: Alergeny występujące w powietrzu atmosferycznym w wewnątrz pomieszczeń Zakażenia układu oddechowego Zanieczyszczenia powietrza atmosferycznego i wewnątrz pomieszczeń Wysiłek fizyczny Bardzo silne emocje Zmiany pogody Pokarmy, dodatki do żywności Leki (β-blokery, kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne) Dym tytoniowy Czynniki drażniące Objawy astmy mają zmienne nasilenie, często ustępują samoistnie lub pod wpływem leczenia. Objawy podmiotowe: Duszność (głównie wydechowa) Ściskanie w klatce piersiowej Świszczący oddech Kaszel (suchy) Objawy przedmiotowe: Świsty, furczenia, wydłużony wydechowych Tachykardia Astma rozpoczynająca się w wieku dorosłym ma cięższy przebieg, jest zwykle niealergiczna Rozstrzenie oskrzeli Jest to nieodwracalne poszerzenie światła oskrzeli spowodowane uszkodzeniem ich ściany. Częstość występowania zwiększa się z wiekiem. Wyróżniamy: a) Wrodzone: Upośledzone oczyszczanie śluzowo-rzęskowe np. mukowiscydoza, pierwotna dyskineza rzęsek Wrodzone zaburzenia dużych oskrzeli np. zespół Marfana Wady wrodzone struktury płuca Pierwotne niedobory odporności 183

184 Niedobór α1-antytrypsyny b) Nabyte Bakteryjne Wirusowe Przewlekłe choroby prowadzące do włóknienia płuc np. sarkoidoza Wdychanie toksycznych substancji Zwężenia oskrzeli np. nowotwory, ciało obce AIDS Popromienne uszkodzenie płuca Refluks Rozstrzenie oskrzeli mogą być ograniczone do jednego płata lub uogólnione. W 50% przypadków występują obustronnie, u podstawy płuc. Głównym objawem jest przewlekły kaszel z wykrztuszaniem dużej ilości plwociny, zazwyczaj ropnej. Niekiedy występują: duszność wysiłkowa, świszczący oddech, krwioplucie, sinica, pałeczkowate palce Choroby śródmiąższowe płuc Do tej grupy należą idiopatyczne zwłóknienie płuc, choroby zawodowe związane z wdychaniem pyłów zwłókniających, choroby tkanki łącznej, choroby ziarniniakowe (np. sarkoidoza) i inne. Choroby te przebiegają z zaburzeniami wentylacji płuc typu restrykcyjnego. Najpoważniejszą ich konsekwencją jest zwłóknienie płuc powodujące wzrost sprężystości i tym samym spadek podatności statycznej płuc. Rozwój choroby jest związany ze wzrostem liczby neutrofilów i eozynofilów w przestrzenie śródmiąższowej. Czynnikiem chemotaktycznym dla tych komórek są interleukina 1 i czynnik martwicy nowotworów wytwarzane przez makrofagi pęcherzykowe. Jest to spowodowane różnymi czynnikami etiologicznymi np. włókna azbestu, kompleksy immunologiczne. Włóknienie jest wynikiem złożonego współdziałania fibroblastów i innych komórek mezenchymalnych oraz makrofagów płucnych. Proces zostaje zapoczątkowany uszkodzeniem komórek śródbłonka naczyniowego i ich aktywacją. Powoduje to zwiększone przesiąkanie płynu do tkanki śródmiąższowej, aktywację krzepnięcia i fibrynolizę. Podobnie uszkodzony nabłonek dróg oddechowych wykazuje spadek integralności komórek oraz ich aktywację ze wzrostem wytwarzania mediatorów zapalenia. Leukocyty znajdujące się w uszkodzonych naczyniach wykazują zwiększoną adhezję do ich ścian, a następnie przechodzą przez nie do otaczających tkanek. Neutrofile w tkankach uwalniają czynniki chemotaktyczne i ułatwiają migrację fibroblastów do obszarów uszkodzenia. Fibroblasty w miejscach uszkodzenia wytwarzają białka kolagenu i inne białka macierzy pozakomórkowej oraz uwalniają wiele proteaz degradujących proteoglikany. Uczestniczą więc w procesie naprawczym, jakim jest przebudowa. Przebudowa płuc doprowadza do zmian ilościowych i jakościowych struktury płuc. Ma zazwyczaj charakter włóknienia połączonego z rozedmą. Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) Jest to ciężka postać ostrego uszkodzenia płuc, spowodowanego nagłym, nieswoistym, rozlanym zapaleniem, któremu towarzyszy wzrost przepuszczalności naczyń płucnych dla wody i białka. Zespół jest przyczyną niekarcinogennego obrzęku płuc. Ostre uszkodzenie płuc może być spowodowane uszkodzeniem zarówno śródbłonka naczyń, jak i nabłonka oddechowego pęcherzyków płucnych. Wystąpieniu tego zespołu sprzyja zachłyśnięcie, ciężkie zakażenie układu oddechowego i posocznica pozapłucna, wdychanie toksycznych gazów i par, stłuczenie płuca, wstrząs pourazowy, przetoczenie bardzo dużej objętości krwi oraz krążenie pozaustrojowe. Niekardiogenny obrzęk płuc rozwija się, ponieważ w następstwie działania mediatorów zapalenia nabłonek pęcherzykowy przestaje pełnić funkcję bariery. Do przestrzeni powietrznych płuc przedostaje się wówczas płyn za naczyń i przestrzeni śródmiąższowej płuc. Płyn ten powoduje uszkodzenie pneumocytów typu II, niedobór płucnego surfaktantu i niedodmę. 184

185 Niektóre mediatory zapalenia powodują ponadto skurcz naczyń płucnych, proliferację śródbłonków i wewnątrznaczyniowe wykrzepianie, co przyczynia się do powstania nadciśnienia płucnego. W kolejnych fazach choroby występuje proces naprawczy, który prowadzi do gromadzenia się kolagenu i włóknienia płuc. Spirometria Statyczne wskaźniki spirometryczne: (wyraża się w litrach lub odsetku wartości należnej %N) a) Objętość oddechowa (TV) b) Wdechowa objętość zapasowa (IRV) c) Pojemność wdechowa (IC) d) Wydechowa objętość zapasowa (ERV) e) Pojemność życiowa (VC) odpowiada objętości powietrza, którą można usunąć z płuc podczas maksymalnego spokojnego wydechu poprzedzonego maksymalnym spokojnym wdechem. Jej zmniejszenie może być spowodowane: Ograniczeniem zdolności rozprężania płuc Utrudnieniem usuwania z nich powietrza pod postacią pułapki dla powietrza Zmniejszeniem anatomicznej wielkości płuc Rozprężenie płuc polega na pokonaniu sprężystości płuc i klatki piersiowej przez mięśnie wdechowe. Ich osłabienie może być przyczyną zmniejszenia VC (upośledzenie wentylacji płuc typu hipodynamicznego). Częściej jednak obniżenie VC jest spowodowane chorobą śródmiąższową płuc, chorobami opłucnej lub klatki piersiowej, które zwiększają sprężystość, czyli zmniejszają podatność statyczną płuc. Jest to zaburzenie wentylacji płuc typu restrykcyjnego. Innym mechanizmem obniżenia VC jest utrudnienie usuwania powietrza z płuc. Powodem jest przedwczesne zamknięcie końcowego odcinka dróg oddechowych. Wcześniejsze zamkniecie końcowych dróg oddechowych podczas wydechu następuje z powodu zwężenia ich światła lub w wyniku zmniejszenia sił pociągania ich ścian z zewnątrz przez włókna sprężyste. Część powietrza oddechowego zostaje w ten sposób uwięziona w pęcherzykach płucnych. Objętość powietrza, które wówczas pozostaje w płucach, jest większa niż prawidłowo, zmniejsza się natomiast objętość powietrza wydychanego podczas maksymalnego wydechu. Pojemność życiowa również w tych przypadkach ulega obniżeniu (pozorna restrykacja) f) Objętość zalegająca (RV) to objętość powietrza, która zawsze zostaje w płucach, nawet po najgłębszym wydechu. Wzrost RV przemawia za rozedmą, (jeżeli współistnieje ze spadkiem sprężystości płuc i zmniejszeniem zdolności dyfuzyjnej płuc) lub jest dowodem rozdęcia płuc g) Całkowita pojemność płuc (TLC) = pojemność życiowa + objętość zalegająca h) Czynnościowa pojemność zalegająca (FRC) pojemność płuc po zakończeniu spokojnego wydechu, duża sprężystość płuc powoduje zmniejszenie FRC, TGV i RV/TLC Rozdęcie płuc zjawisko polegające na trwałej lub czasowej pułapki dla powietrza, nie jest jednoznaczne z rozedmą, ale jej towarzyszy, powstaje w mechanizmie kompensacji zwężenia małych dróg oddechowych, zwiększają się FRC, RV, TLC, zmniejszeniu natomiast ulega IC, powoduje to wzrost wysiłku oddechowego, uczucie dyskomfortu i zmniejszenie tolerancji wysiłku 185

186 Dynamiczne wskaźniki spirometryczne a) Natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa (FEV1) objętość powietrza, która może być usunięta w pierwszej sekundzie natężonego wydechu rozpoczętego ze szczytu spokojnego, ale maksymalnego wdechu, wartość zależna od pojemności życiowej i oporu dróg oddechowych, podaje się, jako FEV1%VC (wskaźnik Tiffenau) obniżenie tego wskaźnika poniżej dolnej granicy indywidualnej normy jest uznawane za kryterium rozpoznania zaburzeń wentylacji typu obturacyjnego b) Natężona pojemność życiowa (FVC) c) Wypadkowa maksymalnego przepływu i objętości (MEFV) badanie zależności maksymalnego przepływu wydechowego od aktualnej objętości płuc 186