Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie jamy ustnej i gardła*
|
|
- Czesław Adamczyk
- 8 lat temu
- Przeglądów:
Transkrypt
1 Czas. Stomat., 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w obrębie jamy ustnej i gardła* Human Papillomavirus (HPV) infections in the oral cavity and the throat Małgorzata Więcławska 1, Andrzej Kukwa 1, Magdalena Malejczyk 2, Sławomir Majewski 2, Krystyna Borowicz 3 Z Kliniki Otolaryngologii Oddziału Stomatologii AM w Warszawie 1 Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. A. Kukwa Z Kliniki Dermatologii i Wenerologii AM w Warszawie 2 Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. M. Błaszczyk-Kostanecka Z Zakładu Patomorfologii Szpitala Czerniakowskiego w Warszawie 3 Kierownik Zakładu: lek. med. K. Filipowicz Streszczenie Celem pracy było zbadanie częstości współistnienia zakażenia wirusem HPV w chorobach nowotworowych i nienowotworowych jamy ustnej oraz gardła za pomocą badań histopatologicznych i testów wirusologicznych. Materiał badawczy stanowiło 56 chorych, u których stwierdzono cechy histologiczne zakażenia HPV w jamie ustnej i gardle. Badanie histopatologiczne było badaniem wstępnym kwalifikującym do tej grupy badawczej. Czas obserwacji badanych chorych wynosił od 1 do 8 lat. Zgodność rozpoznania zakażenia HPV w obrazach morfologicznych z testami wirusologicznymi wynosiła około 63%. Zwraca uwagę częste występowanie onkogennego typu wirusa HPV16 w chorobach rozrostowo-zapalnych migdałków podniebiennych bez cech złośliwości nowotworowej. Stwierdzenie obecności HPV metodami morfologicznymi i wykrycie HPV o wysokim ryzyku złośliwości za pomocą testów wirusologicznych u chorych bez cech rozrostu nowotworowego ma istotne znaczenie dla profilaktyki przeciwnowotworowej. Summary The aim of this study was to assess the incidence of HPV infections in neoplastic and non-neoplastic diseases in the oropharyngeal region. The research findings are based on histopathological studies supported by viral tests. A total of fifty-six patients who manifested HPV infection in the oropharyngeal region were selected on the basis of histopathological examination. The patients were monitored for a period of 1 to 8 years. HPV infection was confirmed in both morphological examination and by viral tests in 63% of cases. The study demonstrated the high incidence of oncogenic HPV type infection with HPV16 in inflammatory hyperplasia of faucial tonsils but without oncogenic characteristics. Confirming the presence of HPV with morphological examination and detecting HPV bearing high oncogenic risk by means of viral tests in nonneoplastic patients is vital in cancer prevention. HASŁA INDEKSOWE: wirus brodawczaka ludzkiego, rak jamy ustnej i gardła, koilocyt, atypia koilocytarna, test Hybrid Capture, test PCR KEYWORDS: papillomavirus, oral and oropharynx cancer, koilocyt, koilocytic atypia, Hybrid Capture test, PCR test *Badania opisane w rozprawie przeprowadzono w Klinice Otolaryngologii, IS AM w Warszawie (kierownik: prof. dr hab. med. Andrzej Kukwa), w Pracowni Patomorfologii Szpitala Czerniakowskiego oraz w Pracowni Immunologii Kliniki Dermatologii i Wenerologii Akademii Medycznej w Warszawie. Praca powstała dzięki wsparciu finansowemu Fundacji im. Prof. Bochenka Postępy w Otolaryngologii i leczeniu głuchoty, działającą przy Klinice Otolaryngologii Akademii Medycznej w Warszawie oraz Komitetu Badań Naukowych (grant nr 4 PO5B ). 689
2 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., Wstęp Od kilkunastu lat wzrasta zainteresowanie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV Human Papillomavirus). Taksonomia wirusów od czerwca 2001 roku nie zawiera już rodziny Papovaviridae. Obecnie wirusy brodawczaka ludzkiego zaliczane są do rodziny Papillomaviridae rodzaju Papillomavirus. Do chwili obecnej dokładnie poznano budowę ponad 100 typów wirusa HPV i podzielono je umownie na: typy o wysokim, średnim i niskim stopniu ryzyka onkogennego. Przekonywujące dowody na jego onkogenne właściwości napływają z wielu, niezależnych źródeł. Można dziś uznać, że interakcja pomiędzy komórką nabłonkową a zakażającym ją wirusem brodawczaka stanowi dobry model dla badań nad karcinogenezą. Wyniki wieloośrodkowych badań potwierdzają, że zakażenia pewnymi typami wirusa HPV, a w szczególności typem 16 i 18 współistnieją z rakiem szyjki macicy w % przypadków (23, 26, 34). Potwierdzono również, że jest możliwa tansmisja oro-genitalna zakażenia. Łatwe i częste okazuje się przenoszenie zakażenia HPV drogą płciową lub w okresie okołoporodowym od zakażonej matki (24) nawet, gdy w chwili porodu zakażenie matki jest bezobjawowe (zakażenie utajone) lub w tym okresie całkowicie nie stwierdza się obecności wirusa HPV (5). Okazuje się, że do zakażenia płodu może dojść w każdym okresie ciąży i brak obecności wirusa w kanale rodnym w czasie porodu nie daje gwarancji bezpieczeństwa. Cesarskie cięcie również nie zabezpiecza przed zakażeniem, bowiem wielokrotnie stwierdzano obecność cząstek wirusa w płynie owodniowym, przy czym u wielu noworodków znaleziono cząstki innych typów wirusów, odmiennych niż te w kanale rodnym matki w chwili porodu (5). Fenomen ten tłumaczy się możliwością wcześniejszej implantacji wirusa do trofoblastu drogą wstępującą, np. z kłykcin podczas stosunku płciowego. Na przestrzeni czasu może dochodzić do migracji wirusa do płynu owodniowego, skąd dostaje się on do górnych dróg oddechowych i przewodu pokarmowego noworodka, podczas gdy w tym czasie może dojść do samoograniczenia się zakażenia w obrębie kanału rodnego matki. Do tej pory uważano, że do zakażenia może dojść jedynie na drodze bezpośredniego kontaktu. Ponadto można przypuszczać, że obecność wirusa w organizmie płodu wzbudza zjawisko tolerancji, co może tłumaczyć słabą obronność gospodarza wobec tego patogenu po uzyskaniu samodzielności tj. po urodzeniu (31). Istnieją epidemiologiczne dowody potwierdzające wirusową etiologię, która ma związek z zachowaniami seksualnymi. Zaobserwowano wyraźną korelację pomiędzy częstością raka jamy ustnej i raka szyjki macicy (24). Co więcej wiele badań wykazało zwiększone ryzyko rozwoju raka jamy ustnej i gardła u chorych na raka szyjki macicy (7). Natomiast w przypadku raków głowy i szyi u kobiet odnotowano 13 razy częstsze niż przeciętnie występowanie atypii komórek nabłonka szyjki macicy (14). Te dane popierają tezę o istnieniu wspólnego etiologicznego czynnika dla raków górnego odcinka przewodu pokarmowego i oddechowego oraz raków w obrębie narządu rodnego, przy czym infekcja HPV jest tu najbardziej prawdopodobnym jego składnikiem. Klasycznie wyróżnia się trzy rodzaje infekcji HPV, przyjmując za kryterium podziału stopień możliwości jej rozpoznania. Infekcja kliniczna (jawna) charakteryzuje się najczęściej obecnością widocznych okiem nieuzbrojonym egzofitycznych tworów brodawkowatych. Za infekcję subkliniczną uznaje się stan, w którym pomimo nieobecności zmian makroskopowych oraz braku objawów subiektywnych, udaje się stwierdzić patologię nabłonkową, charakterystyczną dla HPV na podstawie badania cytologicznego i histopatologicznego (2) lub molekularnych testów wirusologicznych (11, 12, 13, 31). W przeciwieństwie do dwóch powyższych typów, infekcja utajona (latentna) jest najczęstszą formą zakażenia nie tylko nie wywołuje dole- 690
3 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego gliwości i nie powoduje powstania zmian makroskopowych, także nie wpływa na mikroskopową morfologię zajętego nabłonka. Ustalenie rozpoznania dla infekcji latentnej może być postawione jedynie na podstawie pozytywnego wyniku molekularnych badań wirusologicznych. Istnienie infekcji latentnej tłumaczy się brakiem ekspresji niektórych genów wirusa HPV, co ogranicza ilość kluczowych jego białek. Wówczas nie dochodzi do cyklu replikacyjnego, dlatego ilość DNA wirusa w zakażonych tkankach jest niewielka, rozmieszczona głównie w warstwie przypodstawnej nabłonka, przy czym wirus nie kończy swojego cyklu dojrzewania oraz nie jest zdolny do pełnej reprodukcji (31, 34). Ponadto podkreśla się rolę prawidłowej odporności komórkowej w utajonych infekcjach (15, 21, 33, 34). Ograniczony do nabłonka płaskiego tropizm wirusa HPV tłumaczy, dlaczego obecność zakażenia często przewlekła, nie wywołuje dostatecznie silnej odpowiedzi immunologicznej dopuszczając do przetrwania zakażenia często przez długi czas. Tłumaczy się to obwodowym położeniem nabłonka oraz brakiem naczyń krwionośnych w stanie fizjologii, wobec tego dotarcie komórek odpornościowych w pierwszej fazie zakażenia jest możliwe tylko na zasadzie przesięku (2, 31). W związku z tym, że w infekcjach utajonych rezerwuarem dla wirusa jest warstwa rozrodcza nabłonka, wymazy i popłuczyny z błony śluzowej mogą nie ujawniać jego obecności, w przeciwieństwie do objawowego zakażenia, gdzie wykrycie wirusa w wymazie lub popłuczynach może świadczyć o tym, że jest on aktywny, dojrzewa i ulega złuszczeniu wraz z warstwą powierzchowną błony śluzowej. Jednakże przy ocenie morfologicznej należy pamiętać o tym, że częstą zmianą towarzyszącą zakażeniu HPV jest rogowacenie prawdziwe i rzekome, zaś w przypadku nasilenia tych zmian badanie cytologiczne może nie ujawniać cech morfologicznych zakażenia wirusem, ponieważ w obrazach widoczne będą tylko łuski rogowe (2, 11, 12, 13, 31). Intrygująca obserwacja dotyczy występowania zakażenia wirusem HPV niskiego ryzyka (typ 6, 11 i rzadziej typ 2, 4, 7) w raku górnych dróg oddechowych i to również w przypadkach bez współistnienia brodawczaka. Obecność wirusów: HPV 6 lub 11 została potwierdzona przez Flissa (6) w jądrach komórek guza metodą PCR w 7 z 17 brodawczakowatych raków jamy ustnej. Jednak do tej pory w przypadku wirusów niskiego ryzyka nie udała się indukcja immortalizacji komórek nabłonka, która prowadziłaby do złośliwej transformacji nowotworowej. Wydaje się, że infekcje HPV wirusem niskiego ryzyka mogą przyczyniać się do kancerogenezy jedynie w połączeniu z narażeniem na inne, zewnętrzne czynniki ryzyka jak nikotyna i alkohol. Uwzględniając wpływ egzogennych kofaktorów, rolę wirusa niskiego ryzyka ocenia jako synergistyczną (25, 27). Niektórzy badacze zarejestrowali jednak zjawisko integracji genomu wirusa HPV6 w raku migdałków, co dotychczas wydawało się cechą wirusów grupy zwiększonego ryzyka (27). Ustalono lokalizację miejsca integracji z genomem gospodarza: był to chromosom 10q24. Rola połączenia wirusa niskiego ryzyka z genomem gospodarza być może jest sposobem na przetrwanie wirusa w komórkach rakowych gospodarza i dochodzi do takich połączeń znacznie rzadziej niż w przypadku wirusów HPV wysokiego ryzyka. Integrację z genomem gospodarza badał również Venuti (28) u chorych z rakiem głowy i szyi, którą stwierdził dla wirusa HPV6 aż w 20% przypadków. Dla porównania integrację HPV 16 stwierdzał w 43% spośród wszystkich pozytywnych testów HPV DNA. Badania epidemiologiczne dowodzą niezbicie, że zakażenie onkogennymi typami wirusa (najczęściej HPV16) ma znaczący wpływ na wzrost ryzyka zachorowania na raka w obrębie głowy i szyi. W badaniach wymazów z jamy ustnej u mężczyzn z grupy kontrolnej na obecność HPV wykazano, że u chorych z typem wirusa 6 i 16 pojawia się zwiększone ryzyko wystąpienia raka jamy ustnej: 2,9 raza dla wirusa HPV6 i 691
4 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., 6,2 raza dla wirusa HPV16 (17). Powyższe dane potwierdzają, że wykazujący tropizm do komórek nabłonka płaskiego wirus HPV, znany jako czynnik sprawczy raka szyjki macicy może również odgrywać rolę w etiologii raków płaskonabłonkowych głowy i szyi. Obecność HPV DNA w guzach wspiera tę hipotezę (1, 2, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 27, 29, 30, 31, 32). Badania molekularne dostarczają głównych danych dotyczących roli i mechanizmów działania onkogenego wirusa (1, 3, 4, 8, 16, 17, 25, 27, 28, 32, 34). Bezpośrednie dowody aktywności wirusa pod postacią obecności transkryptów mrna E6 i mrnae7 oraz wykrycie cząstek wirusa w stanie zintegrowanym z genomem gospodarza świadczą o zaangażowaniu wirusa w procesie kancerogenezy i wykrywane były najczęściej w tkance migdałkowej (18, 25, 27, 32). Integracja wirusów wysokiego ryzyka zachodzi w miejscu genu E2 wirusa, doprowadza to do jego rozerwania i przez to do unieczynnienia. Gen E2 jest supresorem genów E6 i E7 wirusa HPV wysokiego ryzyka onkogennego. To zdarzenie wyzwala potencjał dla aktywności genów onkogennych wirusa E7 i E6, a sama integracja jest dowodem na aktywność wirusa w transformacji nowotworowej. Ekspresja E6 w rejonie głowy i szyi najsilniej wykazywana jest w tkance migdałkowej. Obecność transkryptów potwierdzono także w tkance limfatycznej węzłów przerzutowych (24, 27), a w jednym przypadku w węźle chłonnym, nawet wówczas, kiedy w guzie pierwotnym nie stwierdzono obecności wirusa HPV (24). Poprzez ekspresję E6 i E7 wirus przestraja ważne mechanizmy, takie jak cykl komórkowy i drogę apoptozy. Białko E6 specyficznie inaktywuje dziewiczy typ białka P53, a E7 inaktywuje białko Rb. Tą drogą typy wysokiego ryzyka onkogennego poprzez działanie E6 degradują białko P53. Jest to alternatywna droga do klasycznej mutacji w celu pokonania genu p53. Teorię biologicznych mechanizmów wspiera odkrycie, że mutacje genu p53 trudno jest spotkać w raku szyjki macicy (22). Badania nad ekspresją E6\E7 w rakach głowy i szyi potwierdzają, że zarówno E6 oraz E7 włączają się w karcinogenezę górnego odcinka przewodu pokarmowego i układu oddechowego (8, 16, 17, 25, 27, 32). Ekspresję genów wirusa E6 i E7 udało się potwierdzić jedynie u części pacjentów w nabłonku górnych dróg oddechowych zakażonym wirusem HPV np. w tkance migdałkowej w około 40%.Nadal nie możemy wykluczyć możliwości, że w niektórych przypadkach, kiedy E6 mrna jest negatywne możliwe, że do zainicjowania onkogenezy doszło wcześniej według zasady: uderzenie i bieg (hit and run). Ponadto stymulowana wirusem degradacja genu p53 może być zastępowana przez mutacyjne zdarzenia podczas procesu złośliwienia (27). Należy się liczyć z faktem, że istnieje liczba mutacji nieznanych do tej pory, które uszkadzają aparat genetyczny gospodarza. W ostatnim czasie udało się wyhodować linie komórkowe wywodzące się z raka jamy ustnej i gardła. Stwierdzano obecność transkryptów HPV 16,33 E6 i E7 w hodowlach klonalnych z komórek rakowych migdałka. Linie komórkowe hodowane z komórek raka jamy ustnej, zawierających HPV 18 poddawano działaniu swoistych przeciwciał, uzyskując zahamowanie ich wzrostu. W innych badaniach udowodniono, że po połączeniu DNA wirusa z genomem komórki rakowej z dna jamy ustnej, obecność wirusa w hodowli była w stanie zintegrowanym (25). Ponadto w sposób doświadczalny potwierdzono zdolność do immortalizacji komórek nabłonka górnych dróg oddechowych po transfekcji HPV18. Wykazano przy tym znaczną aktywność telomerazy oraz obecność w komórkach transkryptów E6 i E7. Komórki nabłonka oddechowego mogą być immortalizowane przez pełną konstrukcję wirusa, choć region E6 i E7 jest wystarczający do ich immortalizacji. Ostatnie doniesienia oparte na badaniach genetycznych nowotworów głowy i szyi dowodzą, że mechanizm kancerogenezy różni się znacznie w przypadku raka płaskonabłonkowego ze 692
5 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego współistnieniem aktywnej infekcji HPV od przypadków, w których nie stwierdza się wirusa (3, 4, 8, 16). Model genetyczny komórek w raku bez aktywnej infekcji wykazuje istotne zmiany w pewnych chromosomach: 3p, 9p, 17 p we wczesnych etapach kancerogenezy. Wiąże się to ze zjawiskiem utraty heterozygotyczności (LOHloss of heterozygosity). Heterozygotyczność w tym znaczeniu oznacza występowanie pary alleli, w których jeden zawiera gen zmutowany, a drugi prawidłowy. W procesie kancerogenezy niestabilność genetyczna powoduje losową utratę jednego z alleli. Jeżeli wypada allel zawierający gen prawidłowy, który mógł naprawić nieprawidłową ekspresję zmutowanego genu to metabolizm komórki zostanie zakłócony. W ww. chromosomach położone są geny supresorowe transformacji nowotworowej kolejno są to geny: FHIT, 16p i p53, biorące udział we wczesnych etapach kancerogenezy w fazie inicjacji. W przypadku zakażenia HPV stwierdza się niski poziom LOH w wyżej wymienionych chromosomach, a co za tym idzie niższe prawdopodobieństwo wystąpienia zmian w ich obrębie. I tak wytłumaczono dlaczego w przypadku guzów HPV(-) stwierdza się często mutacje genu p53, a w guzach HPV (+) aktywność prawidłowego białka genu p53 (zwanego białkiem dzikim) zostaje zablokowana w innym mechanizmie niż mutacja: mianowicie poprzez związanie go przez białko E6 wirusa. Skutek obu mechanizmów kancerogenezy jest w rezultacie podobny w obu białko p53 nie funkcjonuje. Trwają intensywne badania nad pozostałymi genami kontrolującymi wzrost i różnicowanie komórek. Inną intrygującą obserwację poczyniono porównując palaczy i niepalących. Mianowicie stwierdzono, że częstość LOH w chromosomach 6p, 8p, 9p i 14q nie różni się u palaczy i niepalących oraz zaobserwowano o 33% mniej LOH w chromosomach 3p, 4q i 11q u niepalących niż u palaczy (3). Zmiany w wyżej wymienionych chromosomach mają wpływ na kolejne etapy złożonego i wieloczynnikowego procesu kancerogenezy. Przebieg zakażenia HPV Transkrypcja i replikacja wirusa związana jest z dojrzewaniem komórek w nabłonku wielowarstwowym płaskim, do którego HPV wykazuje tropizm. Czynnikami zapoczątkowującymi mogą być urazy lub mikrourazy nabłonków skóry i błon śluzowych ułatwiające przenikanie wirusa wgłąb do komórek rozrodczych warstwy podstawnej. Podobnie uraz operacyjny stwarza dogodne warunki do przetrwania i rozsiewu wirusa (31). Głębiej dzielące się komórki ujawniają aktywność genów wczesnych (E) HPV. Tworzy się zatem genom pozbawiony kapsydu stąd na tym poziomie nie dochodzi do utworzenia w pełni wykształconego wirusa. Ekspresja genu L ujawnia się w dojrzałych komórkach, blisko powierzchni. Tak więc dojrzewanie wirusa zachodzi niejako łącznie z dojrzewaniem komórki. Pomimo, że w warstwach powierzchownych komórki nie dzielą się, to powierzchowne usytuowanie sprzyja łatwemu rozsiewowi wirusa, przez to jest ułatwione pozyskanie materiału do badań (31). Okres inkubacji może wahać się od kilku do kilkunastu miesięcy (najczęściej 1-8 miesięcy), aktywny wzrost HPV zajmuje 3-6 miesięcy i w tym okresie rozpoczyna się kształtowanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza, która w rezultacie decyduje o klinicznej remisji lub o przejściu w stan przewlekły zakażenia. Możliwe jest też nosicielstwo bezobjawowe. Przewlekły stan zakażenia HPV przy masowej replikacji wirusa HPV (do wartości 1 wirus na komórkę lub więcej) u ludzi powyżej 35 roku życia stanowi ryzyko onkogenne i powinno skłaniać do szczególnej obserwacji i czujności onkologicznej. Okres dzielący pierwotne zakażenie od stwierdzenia inwazyjnej postaci raka może wahać się od 5 do 40 lat. Stąd przypuszcza się, że jest to czas potrzebny do nałożenia się wielu czynników kancerogennych, by wywołać efekt ostatecznej transformacji nowotworowej. 693
6 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., Kryteria morfologiczne zakażenia HPV Leopold G. Koss w 1956 roku po raz pierwszy opisał nietypową strukturę zakażonych komórek wprowadzając pojęcie koilocytozy i atypii koilocytarnej, choć opisywane obrazy początkowo nie łączono z infekcją wirusową. Zmianom makroskopowym wywołanym zakażeniem, Meisels w 1976 roku nadał nazwę kłykcin (2). W obrazie mikroskopu świetlnego istnieją pewne stałe cechy morfologiczne infekcji HPV. W jądrach zakażonych komórek nabłonka płaskiego wirus namnaża się, a w ich cytoplazmie występują zmiany zwyrodnieniowe, którym towarzyszy glikogenoliza. Glikogen jest zużywany jako materiał energetyczny dla rozwoju wirusa. Wiąże się z tym charakterystyczne, nieregularne przejaśnienie okołojądrowe tzw. halo. To w związku z tym przejaśnieniem komórka ma wygląd dziurawy i została nazwana koilocytem; koilos po grecku dziura (ryc. 1). Wokół owego przejaśnienia okołojądrowego powstaje również kwasochłonne zagęszczenie ektoplazmy, spowodowane zepchnięciem substrukturalnych składników cytoplazmy na obwód. Granica pomiędzy tym przejaśnieniem i obwodowym zagęszczeniem cytoplazmy przybiera formę falistą. Samo jądro komórkowe jest również morfologicznie zmienione: jest ono przeważnie małe, zniekształcone, często kanciaste o nieprawidłowej barwliwości (ryc. 2, 3). Masywne występowanie koilocytów w połączeniu z bogatym unaczynieniem określa się mianem koilocytosis florida. Koilocytosis florida współistnieje najczęściej z typami nieonkogennymi (najczęściej HPV6 i 11). W pewnej liczbie przypadków zakażeniu HPV towarzyszą obrazy klasycznej dysplazji. Ryc. 2. Skupisko koilocytów w brodawczaku. Poszerzone granice międzykomórkowe. Zaznaczona morfologia typowego koilocyta. Ryc. 3. Skupisko koilocytów w nabłonku nowotworowym. Rak języka i dna jamy ustnej in situ. Ryc. 1. Liczne koilocyty w nabłonku nienowotworowym. Poza koilocytami klasycznymi występują inne postacie zmian, związane z pojęciem atypii koilocytarnej. Manifestują się one powiększeniem i nieregularnością jąder, często ich wielopłatowością, nadmierną barwliwością i drobnoziarnistością chromatyny jądrowej (są to tzw. komórki bu- 694
7 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego kietowe). Towarzyszy temu zaburzenie warstwowości nabłonka, utrata mostków międzykomórkowych i proces mitozy w górnych jego warstwach. Przykłady koilocytów atypowych w obrazie mikroskopowym przedstawiono na ryc. 4 i 5. Ryc. 4. Koilocyty atypowe w nabłonku nowotworowym. Rak języka i dna jamy ustnej. Ze względu na synergizm nabłonka płaskiego szyjki macicy z nabłonkiem płaskim innych narządów, określenie kłykcin i rozrostu kłykcinowego można stosować do różnych okolic, ale w rejonie należącym do otolaryngologa przyjęła się nazwa rozrostu brodawkowatego lub brodawczaka. Potwierdzenie atypii koilocytarnej wskazuje z dużym prawdopodobieństwem na zakażenie onkogennymi typami HPV, najczęściej HPV16 (31). Jednakże, nie każde zakażenie typem onkogennym wirusa HPV16, nawet z towarzyszącą atypią koilocytarną w obrazach histopatologicznych prowadzi do transformacji nowotworowej. Wobec tego częste pobieranie wycinków i ich mikroskopowa ocena w tych przypadkach jest niezbędna. Pomimo tak znacznego rozwoju technik biologii molekularnej nadal pozostaje podstawową metodą profilaktyki przeciwnowotworowej (2, 11, 12, 13, 29, 30, 31). Dlatego głównym celem pracy jest ocena morfologicznych oznak zakażenia HPV i zmian zachodzących w zakażonej komórce u chorych leczonych w Klinice Otolaryngologii IS AM z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego, brodawczaka, a także u pacjentów z rozpoznaniem chorób nienowotworowych w rejonie jamy ustnej i gardła u chorych obu płci. Ponadto celem było wykonanie badań molekularnych dla ustalenia częstości występowania onkogennego i nieonkogennego typu wirusa HPV w tej lokalizacji. Materiał i metody Ryc. 5. Forma bukietowatego koilocyta w nabłonku nowotworowym.rak języka i dna jamy ustnej. W piśmiennictwie rozważany był bardzo istotny problem współistnienia atypii koilocytarnej z dysplazją i rakiem płaskonabłonkowym. Kłykciny atypowe stanowią grupę wysokiego ryzyka onkogennego. Wymagają szczególnej uwagi klinicysty i histopatologa, ponieważ około 9,1% z nich (2) przechodzi w bardziej zaawansowane etapy śródnabłonkowej neoplazji, prowadzącej do rozwoju raka. Ogółem materiał badawczy obejmował 155 chorych leczonych w Klinice Otolaryngologii Akademii Medycznej Oddziału Stomatologii Szpitala Czerniakowskiego w Warszawie, u których stwierdzano różnie nasilone morfologiczne cechy infekcji HPV o różnej lokalizacji w obrębie głowy i szyi (10, 11, 12, 13, 29, 30, 31). Dla realizacji postawionych założeń przedstawianej pracy analizie poddano grupę 56 chorych spośród wyżej wymienionych pacjentów, u których zaznaczały się histopatologiczne cechy infekcji HPV w rejonie jamy ustnej i gardła. U 695
8 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., części tych chorych wykonano molekularne testy wirusologiczne i następnie dokonywano oceny wzajemnej korelacji wyników badań histopatologicznych z wynikami testów wirusologicznych. Byli to chorzy z rozpoznaniem raka i innych procesów rozrostowych, ale także pacjenci ze stanami zapalnymi. Badana grupa chorych wybrana była spośród pacjentów Kliniki Otolaryngologii AM IS Szpitala Czerniakowskiego w Warszawie, leczonych w latach Rozpoznanie ustalano na podstawie badania histopatologicznego materiału z tkanek, które w procesie leczenia usuwano chirurgicznie. Do badania kontrolnego pobierano tkankę z loży pooperacyjnej. Ocenę histopatologiczną prowadzono w Zakładzie Patomorfologii Szpitala Czerniakowskiego, zawsze dokonywaną przez tego samego specjalistę patomorfologa. W naszym przypadku każdy materiał operacyjny był badany w seryjnych skrawkach. W analizie uwzględniano: płeć, dane rozpoznania histopatologicznego a wśród nich: stany zapalne przewlekłe, brodawczaki, raki płaskonabłonkowe w stopniu zróżnicowania GI-GII oraz raki w stopniu zróżnicowania GIII, histopatologiczne oznaki zakażenia HPV; podzielono materiał badawczy na trzy grupy według nasilenia morfologicznych objawów zakażenia rozpatrywano kolejno: pojedyncze, rozproszone koilocyty, koilocytozę i atypię koilocytarną. U 30 pacjentów wykonano molekularne testy wirusologiczne, wycinki pobierano śródoperacyjnie bezpośrednio ze zmiany chorobowej. Ogółem wykonano 49 testów wirusologicznych w lokalizacji jamy ustnej i gardła w przebiegu leczenia. Test wirusologiczny oznaczany metodą Hybrid Capture wykonywany był na obecność wirusów onkogennych, bez oznaczania typu HPV lub metodą PCR na obecność typu 6 HPV o tzw. niskim ryzyku onkogennym oraz test PCR na obecność typu 16 HPV o tzw. wysokim ryzyku onkogennym. Wyniki Częstość występowania zakażenia HPV w obrębie jamy ustnej i gardła na tle innych lokalizacji narządowych Zakażenie wirusem HPV u 155 chorych najczęściej potwierdzono w obrębie krtani u 78 chorych, co stanowiło 50,3%, następnie w obrębie gardła u 40 chorych, co stanowiło 25,8% i w obrębie jamy ustnej u 16 chorych, co stanowiło 10,3% (tab. I). Rzadsze lokalizacje to: jama nosa u 11 chorych, co stanowiło 7,1%, część szyjna przełyku: u 7 chorych, co stanowiło 4,5% oraz szyja: u 3 chorych, co stanowiło 1,9%. W gardle na 40 badanych chorych u ponad połowy (26/40) lokalizacja obejmowała migdałki podniebienne, a w pojedynczych przypadkach migdałek gardłowy i językowy. T a b e l a I. Częstość występowania różnych lokalizacji narządowych Z rozp. hist-pat zakażeń HPV Bez cech hist-pat zakażenia HPV n % ± błąd n % ± błąd Jama ustna 16 10,3 ± 2,4 1 20,0 ± 17,9 Gardło 40 25,8 ± 3,5 2 40,0 ± 21,9 Krtań 78 50,3 ± 4,0 0 0,0 ± 17,9 Nos 11 7,1 ± 2,1 2 40,0 ± 21,9 Przełyk 7 4,5 ± 1,7 0 0,0 ± 17,9 Szyja 3 1,9 ± 1,1 0 0,0 ± 17,9 Ogółem , ,0 696
9 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Częstość rozpoznań histopatologicznych u chorych z histopatologicznie potwierdzoną infekcją HPV w obrębie jamy ustnej i gardła W rejonie jamy ustnej i gardła w badaniu histopatologicznym potwierdzono oznaki infekcji HPV u 56 chorych Częstość rozpoznań histopatologicznych w tych lokalizacjach przedstawiono w tabeli II. U pacjentów leczonych w klinice ze współistniejącym zakażeniem HPV, wśród chorych ze zmianami rozrostowymi w jamie ustnej, u 50% występowały one na podłożu zapalenia, a u pozostałych 50% były to zmiany nowotworowe w stadium zróżnicowania histopatologicznego G I, G II i GIII (50%). W obrębie gardła cechy przewlekłego zapalenia występowały u chorych w 65%, z rozpoznaniem raka w 25%, a brodawczaka w 10%. Ocena morfologiczna intensywności zakażenia HPV dla lokalizacji jamy ustnej i gardła Oceniano intensywność zakażenia HPV w badaniu histopatologicznym u 56 osób z rozpoznaniem chorób nowotworowych i nienowotworowych. Materiał podzielono na 3 grupy uwzględniając poszczególne stadia procesu: grupa preparatów z pojedynczymi koilocytami, koilocytoza wyraźnie zaznaczona i wyrażona oraz zmiany z wyraźnymi cechami atypii koilocytarnej. W rejonie jamy ustnej i gardła najczęściej stwierdzano obecność koilocytów wynosiła ona około 70% dla obu lokalizacji. Występowanie wirusów w lokalizacji jamy ustnej i gardła Na rycinie 6 zilustrowano graficznie wyniki testów wirusologicznych wykonanych przed leczeniem u chorych z oznakami morfologicznymi zakażenia HPV w rejonie jamy ustnej i gardła. Typ 6 wirusa wykrywano najrzadziej w gardle 18%, przy 50% wykrywalności w obrębie jamy ustnej. Typ onkogenny wykrywano z jednakową częstością, około 50% w obu lokalizacjach narządowych. Zwraca uwagę wysoki poziom onkogennego typu wirusa w gardle, czyli w lokalizacji o najwyższej częstości stanów zapalnych (tab II, ryc. 6). Ryc. 6. Wyniki testów wirusologicznych w rejonie jamy ustnej i gardła. T a b e l a I I. Zróżnicowanie częstości występowania rozpoznań histopatologicznych w obrębie jamy ustnej i gardła Stany zapalne Brodawczaki GI-GII GIII N (100%) n % ± błąd n % ± błąd n % ± błąd n % ± błąd Jama ustna 8 50,0 ± 12,5 0 0,0 ± 6,1 7 43,8 ± 12,4 1 6,2 ± 6,1 16 Gardło 26 65,0 ± 7,5 4 10,0 ± 4,7 3 7,5 ± 4,2 7 17,5 ± 6,0 40 T a b e l a I I I. Morfologiczna ocena zakażenia dla lokalizacji w jamie ustnej i gardle Pojedyncze Koilocytoza Atypia koilocytarna N (100%) n % ± błąd n % ± błąd n % ± błąd Jama ustna 1 5,9 ± 5, ,6 ± 11,1 3 17,7 ± 9,2 16 Gardło 8 19,1 ± 6, ,1 ± 7,1 3 7,1 ± 4,
10 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., Płeć chorych zakażonych HPV a lokalizacja narządowa choroby Na rycinie 7 zawarto rozkład danych dotyczących częstości występowania morfologicznych oznak zakażenia wirusem HPV w lokalizacjach narządowych: jamy ustnej i gardła. Ogółem wśród grupy badanych 56 chorych było 35 kobiet i 21 mężczyzn. U kobiet w 41,7% obecność zakażenia stwierdzono w obrębie gardła. W jamie ustnej cechy zakażenia HPV stwierdzano częściej u kobiet niż u mężczyzn. Ryc. 7. Zakażenie HPV w jamie ustnej i gardle u pacjentów obu płci. Omówienie i dyskusja W obrębie jamy ustnej i gardła obecność niektórych typów wirusów stwierdza się w zmianach rozrostowych łagodnych oraz w rakach płaskonabłonkowych tych okolic. W brodawczakach najczęściej występują typy HPV 6 i 11, w rakach zaś typy HPV 16 i 18. Dość często zakażenie wirusem HPV przybiera formę tzw. infekcji utajonej u pacjentów bez manifestacji klinicznej choroby. Wówczas wirus pozostaje niejako w symbiozie z komórką gospodarza, ale stan taki może dynamicznie zmieniać się na przestrzeni czasu. Mianowicie wirus może zostać wyeliminowany, ale infekcja często ma charakter nawrotowy, może również przybierać formę czynną, gdy dla swojego przetrwania wirus w rabunkowy sposób korzysta z materiału genetycznego gospodarza. Wówczas mamy do czynienia z tzw. przetrwałym masywnym zakażeniem (za takie przyjęło się uważać zakażenie o częstości przynajmniej 1 kopii wirusa na 1 komórkę), które może przeistaczać się w aktywną swoją formę z zagrożeniem przemiany nowotworowej komórek nabłonka płaskiego, zwłaszcza gdy występuje po 35 roku życia. Niezwykle ważnym wydaje się być potwierdzenie przejścia przewlekłego zakażenia HPV w stan aktywny. Według najnowszych badań aktywne zakażenia na ogół wiążą się z obecnością transkryptów E6 i E7 mrna HPV, które to odgrywają zasadniczą rolę w procesie transformacji nowotworowej. Stwierdzenie ich obecności jest bezpośrednim dowodem na aktywność wirusa w organizmie. Podobnie potwierdzeniem tego faktu jest test integracji genomu wirusa z genomem gospodarza. Przeprowadzenie tych badań jest możliwe, choć metody te są drogie i skomplikowane, nie mogą więc być stosowane na skalę masową jako test przesiewowy dla uchwycenia momentu bezpośredniego zagrożenia transformacją nowotworową komórki. Nieodzowna pozostaje skrupulatna ocena histopatologiczna dla wykrycia stanu pobudzenia i zaktywowania zakażonych tkanek oraz pierwszych oznak niepokoju komórkowego i tkankowego. Stwierdzenie atypii koilocytarnej oraz obecności typu wirusa HPV o dużym ryzyku onkogennym zobowiązuje jednocześnie do systematycznej obserwacji i czujności onkologicznej. Wiąże się to z okresowym pobieraniem materiału tkankowego do badań histopatologicznych, z których można wnioskować o dynamice przebiegu zakażenia HPV i jego nasileniu. Poszukiwano także morfologicznych oznak zakażenia wirusem HPV w utkaniu nowotworowym Znamiona infekcji w postaci koilocytów i komórek bukietowych (komórki z jądrami wielopłatowymi) występowały w dojrzałych postaciach raka płaskonabłonkowego, natomiast w mało dojrzałych formach nacieku nowotworowego były niemożliwe do identyfikacji. Obecnie uważa się, że zakażenie wirusem HPV inicjuje ciąg wydarzeń destabilizujących 698
11 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego cykl komórkowy i od tej chwili aktywna rola wirusa nie jest już wymagana do realizacji procesu onkogenezy. Z innych obserwacji w tym i własnych wynika, iż należałoby się zastanowić nad interpretacją braku cech morfologicznych infekcji HPV w materiale tkanki nowotworowej, przy obecności takich cech w okolicznym nabłonku nienowotworowym. Znamiona infekcji HPV mogą zanikać wśród mechanizmów destabilizacji komórkowej w procesie kancerogenezy oraz w wyniku niedojrzałości (zmiany metabolizmu) komórki nowotworowej w stosunku do dojrzałego keratynocyta. Jak wiadomo namnażanie wirusa odbywa się w dojrzałych komórkach nabłonka płaskiego. Taka komórka jest niezbędna, by doszło do zakończenia procesu formowania wirusa. Nowopowstała tkanka przy udziale wirusa w stadium GIII wykazuje cechy mniejszego zróżnicowania nie stanowi też dobrego podłoża dla jego rozwoju, a tym samym cechy infekcji mogą w niej stopniowo zanikać. Poza tym, genom wirusa wtapia się w genom komórki gospodarza, stanowiąc jego składową, nawet staje się jej integralną częścią. Opracowując zebrany materiał zadano sobie pytanie: czy na podstawie morfologicznego obrazu koilocytów można określić typ wirusa: czy jest on onkogenny czy nieonkogenny? Badania histopatologiczne dotyczyły obecności koilocytów w nabłonku niezmienionym nowotworowo oraz w tkance nowotworowej. Obecność zakażonych komórek obserwowano najczęściej w nabłonku bez zmian nowotworowych, w sąsiedztwie nacieku nowotworowego. Wówczas oceniano ilościowo i jakościowo obecność koilocytów: jako liczne lub pojedyncze, rozproszone lub w skupiskach; jak również ich charakter: klasyczny, spokojny lub z cechami atypii. Pozwalało to na sklasyfikowanie infekcji typami nieonkogennymi lub typami wysokiego ryzyka onkogennego. Jak wykazała korelacja z badaniami molekularnymi nie zawsze morfologiczny obraz koilocytów odpowiadał właściwym typom wirusa. Ogólnie jednak można powiedzieć, że: a) atypia koilocytarna wskazuje z dużym prawdopodobieństwem na zakażenie onkogennymi typami HPV (w naszym materiale był to HPV16), b) koilocytosis florida współistnieje najprawdopodobniej z typem nieonkogennym (HPV6). Natomiast występowanie różnej liczby koilocytów bez wyraźnych cech atypii, niekiedy w niewielkich skupiskach nie pozwala przewidywać, jaki typ wirusa mógł być za to odpowiedzialny. Na szczególną uwagę zasługują badania zmian nienowotworowych w obrębie gardła, zwłaszcza tkanki migdałków podniebiennych, usuwanych z powodu tonsilitis chronica a w których morfologicznie znajdowano oznaki zakażenia HPV, o niewielkim nasileniu i bez cech atypii koilocytarnej. Wśród 16 przypadków testy wirusologiczne w 8 wskazywały na typ16 HPV. Sytuacje tego typu stwarzają wiele niejasności, mogą też mieć swoje implikacje w profilaktyce onkologicznej i są związane z pojęciem subclinical infection. Wielu autorów potwierdza, że niektóre lokalizacje są najczęstsze dla zakażenia wirusem HPV. Za szczególnie uprzywilejowane wymienia się migdałki podniebienne; w następnej kolejności: jamę ustną i krtań (18, 25, 27, 32). McKaig (17) najczęściej cząstki wirusa znajdował w komórkach nabłonka jamy ustnej, następnie gardła i krtani. W naszym materiale w rejonie jamy ustnej i gardła u 56 chorych stwierdzono różnie nasilone oznaki histopatologiczne zakażenia HPV. Badania wirusologiczne wykonaliśmy u 30 spośród tych pacjentów. U 19 pacjentów potwierdziliśmy obecność wirusa: u 14 chorych był to typ onkogenny, u 5 typ nieonkogenny. Najczęstszą lokalizacją narządową były u kobiet migdałki podniebienne. Przy wysokim odsetku występowania stanów zapalnych (65%) w tej lokalizacji (tab. II), również częściej potwierdzano wirusa HPV typ 16! w 50% przypadków, przy 18,8% wykrywalności wirusa typu 6 HPV (tab. II). U wszystkich pacjentów występowanie HPV16 w gardle dotyczyło migdałków podnie- 699
12 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., biennych i w jednym przypadku migdałka językowego. U 19 chorych, u których stwierdzano obecność wirusa HPV przed leczeniem wykonano również test wirusologiczny po leczeniu. Po radykalnym leczeniu: najczęściej chirurgicznym lub skojarzonym z laseroterapią i leczeniem napromienianiem rozrostach złośliwych do eliminacji wirusa po leczeniu dochodziło jedynie w 50% przypadków. W obrębie gardła wyraźnie częściej spotykano infekcję typem 16 w porównaniu z typem 6. Analiza statystyczna wykazała, że potwierdzenie obecności typów wirusów 6 i 16 jest niezależne, dlatego wolno rozpatrywać je oddzielnie nawet w przypadkach, kiedy w badaniach molekularnych stwierdza się infekcję obu typami. Nadal nie jest rozstrzygniętą kwestia: czy lokalizacja zmian może decydować o możliwości wniknięcia wirusa do nabłonka?. W dużej mierze zależy to od indywidualnych uwarunkowań. Natomiast w naszym rozumieniu sama lokalizacja nie ma wpływu na morfologiczne obrazy zakażenia HPV, takie jak koilocytoza czy atypia koilocytarna w postaci ogniskowej lub rozlanej. Zależy to od typu wirusa i innych znamion, a znacznie mniej od samej lokalizacji (11, 12, 13, 29, 30, 31). Z danych z piśmiennictwa wynika, że najczęstszym typem wirusa HPV w obrębie górnych dróg oddechowych jest typ 16HPV, zaliczany do grupy zwiększonego ryzyka onkogennego. Dominacja występowania typu 16 HPV w jamie ustnej, gardle i krtani jest obserwowana przez zdecydowaną większość badaczy (1, 2, 6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 20, 21, 22, 24, 25, 27, 29, 30, 31, 32). Wymienione typy HPV choć stanowią grupę dominującą to w badaniach tkanek w obrębie głowy i szyi potwierdzano obecność innych typów wirusów HPV, jak: 1, 2, 3, 4, 8-10, 13, 30, 57 (17). Hoffman (9) w swoim materiale opartym głównie na występowaniu wirusa w obrębie migdałków podniebiennych i jamy ustnej wykazał dodatkowo obecność wirusów HPV typu 45, a Snijders (25) HPV 31 i 33 w materiale z tej samej lokalizacji. Wnioski 1. Wobec braku testów przesiewowych stwierdzających moment uaktywnienia się przetrwałej infekcji wirusowej, badanie histopatologiczne spełnia szczególną rolę w rozpoznawaniu zakażenia HPV i upoważnia do stosowania jej jako metody diagnostycznej pierwszej selekcji z możliwością oceny stopnia nasilenia zakażenia i jego dynamiki. Obecnie jest metodą obowiązującą dla rozstrzygania o postępowaniu terapeutycznym. 2. Morfologiczne cechy zakażenia HPV w rejonie gardła i jamy ustnej stwierdzano częściej u kobiet niż u mężczyzn. Najczęstszą lokalizacją zakażenia były migdałki podniebienne. 3. Stwierdzenie obecności zakażenia HPV metodami morfologicznymi oraz potwierdzenie obecności HPV o wysokim ryzyku złośliwości za pomocą testów wirusologicznych u chorych bez cech rozrostu nowotworowego ma znaczenie dla profilaktyki przeciwnowotworowej i jest zagadnieniem do dalszych badań i dyskusji. 4. Nadal pozostaje niewyjaśnionym: czy dodatnie testy wirusologiczne wyprzedzają morfologiczne oznaki procesu nowotworowego lub też, czy istnieją nieznane dotąd mechanizmy (poza barierą immunologiczną) powodujące opóźnienie morfologicznych oznak działania onkogennego i okresową zmienność jego aktywności. Piśmiennictwo 1. Andl T., Kahn T., Pfuhl A., Nicola T., Erber R., Conradt C., Klein W., Helbig M., Dietz A., Weidauer H., Bosh F. X.: Etiological involvement of oncogenic human papillomavirus in tonsillar sąuamous celi carcinomas lacking retinoblastoma celi cycle control. Cancer Res., 1998, 58, 1, Borowicz K., Walczak L.: Patomorfologia zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego. Human Papilloma Virus (HPV) szyjki macicy i sromu. Pat. Pol., 1990, 41, Braakhuis B. J. M.,Snijders P. J. F., Keune W. J. H., Meijer Ch. J. L., Ruijter-Schippers M. J., Leemans C. R., Brakenhoff R. H.: Genetic Patterns in Head and Neck Cancers That Contain or lack Transcriptionally Active Human Papillomavirus. J. National Cancer Institute, 2004, 96, 13,
13 2005, LVIII, 10 Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego 4. Dark J. H.: A causal role for human papillomavirus in head and neck cancer. Lancet., 2004, 363, Favre M., Majewski S., De Jesus N., Maleczyk M., Orth G., Jabłońska S: A possible vertical transmissionof human papillomavirus genotypes associated with epidermodysplasia verruciformis. J. Invest. Dermatol., 1998, 11, 2, Fliss D. M., Noble-Topham S. E., McLachlin M., Freeman J. L., Noyek A. M., van Nostrand A. W., Hartwick R. W.: Laryngeal verrucous carcinoma: a clinicopathologic study and detection of human papillomavirus using polymerase chain reaction. Laryngoscope., 1994, 104, 2, Frisch M., Biggar R. J.: Etiological parallel between tonsillar and anogenital sąuamous-cell carcinomas. Lancet., 1999, 354, Habeck M.: New data confirm that HPV can cause oropharyngeal cancer. Mol. Med. Today., 2000, 6, 8, Hoffmann M., Kahn T., Mahnke Ch. G., Goeroegh T., Lippert B. M., Werner J. A.: Prevalence of human papillomavirus in sąuamous celi carcinoma of the head and neck determined by Polymerase Chain Reaction and Southern Błot Hybridization: proposal for optimized diagnostic reąuirements. Acta Otolaryngol., 1998, 118, Kukwa A., Sujkowska U., Wójtowicz P., Dudziec K., Tulibacki M., Więcławska M.: Monitorowanie pacjenta z brodawczakiem odwróconym nosa. Otolaryngol. Pol., 1995, XLIX, 20, Kukwa A., Więcławska M., Borowicz K., Walczak L.: Obraz infekcji HPV w nowotworach górnych dróg oddechowych. Nowa Medycyna., 1997, 18, Kukwa A., Więcławska M., Borowicz K., Walczak L.: Współzależność wirusa HPV z nowotworami jamy ustnej, gardła i krtani. Gazeta Stomatologiczna., 1997, 2, 5, Kukwa A., Więcławska M., Borowicz K., Walczak L.: Wstępne obserwacje dotyczące współistnienia wirusów HPV z nowotworami j. ustnej, gardła i krtani. W: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób górnych dróg oddechowych o podłożu immunologicznym. Pod redakcją A. Ligęziński, D. Jurkiewicz. Wydawnictwo Urban & Partner., 1999, N. K. Lee, D. B. Ritter, A. E. Gross: Head and neck sąuamous celi carcinomas associated with human papillomaviruses and an increased incidence of cervical pathology. Otolaryngol. Head and Neck Surg., 1988, 99, Malejczyk M.: Rola czynnika martwicy nowotworu w regulacji wzrostu nowotworów związanych z wirusami brodawczaka ludzkiego. Praca doktorska Mao L., Hong W. K.: How Does Human Papillomavirus Contribute to Head and Neck Cancer Development? J. National Cancer Institute., 2004, 96, 13, McKaig R. G., Baric R. S., Olshan A. F: Human papillomaviruses and head and neck cancer: epidemiology and molecular biology. Basic Science Review., 1998, 5, Mellin H., Friesland S., Lewensohn R., Dalianis T.,.Munck-Wikland E.: Human papillomavirus (HPV) DNA in tonsillar cancer: clinical correlates, risk of relapse, and survival Int., J. Cancer., 2000, 89, 3, Niv A., Sion-Vardi N., Gatot A., Nash M., Fliss D. M.: Identification and typing of human papillomavirus (HPV) in squamous celi carcinoma of the orał cavity and oropharynx. J. Laryngol. Otol., 2000, 114, 1, Ostwald C., Muller P., Barten M., Rutsatz K., Sonnenburg M., Milde-Langosch K., Loning T.: Human papillomavirus DNA in orał squamous celi carcinomas and normal mucosa. J. Oral Pathol. Med., 1994, 23, Papenhausen P. R., Kukwa A., Croft C. B., Borowiecki B., Silver C., Emeson E. E.: Cellular immunity in patients with epidermoid cancer of the head and neck. Laryngoscope, 1979, 89, Scheffner M., Werness B. A., Huibregtse J. M, Levine A. J., Howley P. M: The E6 oncoprotein encoded by human papillomavirus types 16 and 18 promotes degradation of p53. Celi, 1990, 63, Schiffman M. H, Brinton L. A.: The epidemiology of cervical carcinogenesis. Cancer., 1995, 76, Smith E. M, Hoffinan H. T, Summersgill K. S., Kirchner H. L., Turek L. P., Haugen T. H.: Human papillomavirus and risk of orał cancer.laryngoscope., 1998, 108, 7, Snijders P. J. F., Steenbergen R. D. M., Meijer C. HJ. L. M., Walbboomers J. M. M.: Role of human papillomaviruses in cancer of the respiratory and upper digestive tract. Clin. Dermatology., 1997, 15, Syrjanen K., Syrjanen S.: Epidemiology of human papilloma virus infections and genital neoplasia. Scand. J. Infect. Dis., 1990, 69, Van Houten V. M. M., Snijders P. J. F., van den Brekel M. W. M., Kummer J. A., Meijer C. HJ., van Leeuwen B., Denkers F., Smeele L. E., Snów G. B., Brakenhoff R. H.: Biological evidence that Human Papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and neck squamous celi carcinomas. Int. J. Cancer., 2001, 93, Venuti A., Manni V., Morello R., De Marco F.,.Marzetti- Fmarcante M. L: Phisical state and expression of human papillomavirus in laryngeal carcinoma and sur- 701
14 M. Więcławska i in. Czas. Stomat., rounding normal mucosa. J. Med. Virol., 2000, 60, 4, Więcławska M.: Rola zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w chorobach jamy ustnej, gardła i krtani. Streszczenie pracy doktorskiej. Medycyna Dydaktyka Wychowanie, 2004, 4, Więcławska M.: Rola zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w chorobach jamy ustnej, gardła i krtani. Streszczenie pracy doktorskiej. Otolaryngol. Pol., 2004, 5, Więcławska M.: Rola zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w chorobach jamy ustnej, gardła i krtani. Praca doktorska Wilczynski S. P, Lin B. T., Xie Y., Paz I. B.: Detection of human papillomavirus DNA and onkoprotein overexpression are assiociated with distinct morphological patterns of tonsillar squamous celi carcinoma. Am J. Pathol., 1998, 152, Zawisza E., Kukwa A., Borowiecki B., Papenhausen P., Makowska W.: Odporność komórkowa w procesach nowotworowych górnych dróg oddechowych. Pol. Tyg. Lek., 1979, 34, Zur- Hausen H.: Papillomavirus in human cancer. Proc. Assoc. Am Physicians., 1999, 11, 6, Otrzymano: dnia 21.IV.2005 r. Adres autorów: Warszawa, ul. Stępińska 19/
ROZPRAWA DOKTORSKA STRESZCZENIE
Uniwersytet Medyczny w Lublinie Katedra i Zakład Patomorfologii Klinicznej ROZPRAWA DOKTORSKA STRESZCZENIE Lek. Joanna Irla-Miduch WERYFIKACJA HISTOPATOLOGICZNA I OCENA EKSPRESJI BIAŁKA p16 INK4A ORAZ
Bardziej szczegółowoWstęp Cele pracy Materiał i metody
Wstęp. Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV, human papillomavirus) ma istotny udział w etiopatogenezie raka płaskonabłonkowego ustnej części gardła. Obecnie częstość występowania raka HPV-zależnego w krajach
Bardziej szczegółowoWirus HPV przyczyny, objawy i leczenie
Wirus HPV przyczyny, objawy i leczenie Spis treści: 1. 2. 3. 4. 5. Informacje ogólne Przyczyny Objawy Leczenie Rodzaje HPV Informacje ogólne Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV Human Papilloma Virus) stanowi
Bardziej szczegółowoWeronika Dmuchowska I Liceum Ogólnokształcące im. Marii Skłodowskiej-Curie w Starogardzie Gdańskim
Weronika Dmuchowska I Liceum Ogólnokształcące im. Marii Skłodowskiej-Curie w Starogardzie Gdańskim Szeroko rozpowszechniony wirus, który występuje w około 100 typach, z czego 30 może być niebezpieczne
Bardziej szczegółowoPytania z zakresu ginekologii i opieki ginekologicznej
Pytania z zakresu ginekologii i opieki ginekologicznej - 2017 1. Proszę wymienić zagrożenia zdrowotne dla kobiety jakie mogą wystąpić w okresie okołomenopauzalnym. 2. Proszę omówić rolę położnej w opiece
Bardziej szczegółowoRAK JAMY USTNEJ, WARG I JĘZYKA (Carcinomas of the Lip and Oral Cavity) Józef Kobos
RAK JAMY USTNEJ, WARG I JĘZYKA (Carcinomas of the Lip and Oral Cavity) Józef Kobos 1. Opis umiejscowienia materiału (wycinka) Otrzymano Materiał świeŝy (nieutrwalony) Materiał utrwalony w formalinie Nieokreślono
Bardziej szczegółowoi uczestnika programu o udzieleniu i otrzymaniu danego świadczenia.
Załącznik nr 19 Zestawienie stawek jednostkowych dla Ogólnopolskiego programu nowotworów głowy i szyi Stawki jednostkowe określone poniżej dotyczą świadczeń zdrowotnych, które będą udzielane w ramach wdrażania
Bardziej szczegółowoCzynniki ryzyka przerwania ciągłości torebki
GDAŃSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY Praca na stopień doktora nauk medycznych wykonana w Katedrze i Klinice Otolaryngologii Kierownik: prof. dr hab. med. Czesław Stankiewicz Krzysztof Kiciński Czynniki ryzyka
Bardziej szczegółowoDiagnostyka zakażeń EBV
Diagnostyka zakażeń EBV Jakie wyróżniamy główne konsekwencje kliniczne zakażenia EBV: 1) Mononukleoza zakaźna 2) Chłoniak Burkitta 3) Potransplantacyjny zespół limfoproliferacyjny Jakie są charakterystyczne
Bardziej szczegółowoPILOTAŻOWY PROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) W GMINIE ZAGNAŃSK NA LATA 2013-2017
Załącznik nr 1 do Uchwały nr 68/2013 Rady Gminy Zagnańsk z dnia 26 sierpnia 2013 roku PILOTAŻOWY PROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) W GMINIE ZAGNAŃSK NA LATA 2013-2017 Autor
Bardziej szczegółowoProfilaktyka raka szyjki macicy
Profilaktyka raka szyjki macicy Rak szyjki macicy jest szóstym, co do częstości, nowotworem u kobiet w Polsce. Każdego roku odnotowuje się ok. 3500 nowych przypadków zachorowań. Rocznie ok. 1700 kobiet,
Bardziej szczegółowoPoznań, ul. Przybyszewskiego 49 tel Recenzja
UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU ZAKŁAD DERMATOLOGII I WENEROLOGII WNOZ 60-355 Poznań, ul. Przybyszewskiego 49 tel. 61 8691285 e-mail: ryszardzaba@gmail.coml Poznań, dnia 27.04.2019
Bardziej szczegółowoUCHWAŁA Nr II/25/2018 RADY GMINY KOBYLNICA z dnia 29 listopada 2018 roku
UCHWAŁA Nr II/25/2018 RADY GMINY KOBYLNICA z dnia 29 listopada 2018 roku w sprawie przyjęcia gminnego programu zdrowotnego pn.: Program Profilaktyki Zakażeń HPV w Gminie Kobylnica na lata 2019-2022 Na
Bardziej szczegółowoCzy wiesz, czym jest nowotwór głowy i szyi? Zrozumieć nowotwory głowy i szyi Nowotwory głowy i szyi stanowią 5 % wszystkich zachorowań na raka. Najczęściej rozpoznaje się je i leczy, gdy są w stadium zaawansowanym.
Bardziej szczegółowoNowotwory rejonu głowy i szyi trudności diagnostyczne
Ewa Osuch-Wójcikiewicz Nowotwory rejonu głowy i szyi trudności diagnostyczne Katedra i Klinika Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: Prof. dr hab. n. med. K. Niemczyk Konferencja
Bardziej szczegółowoProgram wczesnego wykrywania zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego HPV Łódź, 2013 roku
Załącznik do Uchwały nr Zarządu Województwa Łódzkiego z dnia Program wczesnego wykrywania zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego HPV Łódź, 2013 roku Diagnoza problemu Nowotwory złośliwe stanowią zarówno
Bardziej szczegółowoCHOROBY NOWOTWOROWE. Twór składający się z patologicznych komórek
CHOROBY NOWOTWOROWE Twór składający się z patologicznych komórek Powstały w wyniku wielostopniowej przemiany zwanej onkogenezą lub karcinogenezą Morfologicznie ma strukturę zbliżoną do tkanki prawidłowej,
Bardziej szczegółowoHPV - wirusem brodawczaka ludzkiego
HPV - wirusem brodawczaka ludzkiego 1. Zakażenia HPV u ludzi są powszechne. 2. HPV powoduje nabłonkowe zmiany na skórze narządów płciowych i błony śluzową. 3. Większość zakażeń jest łagodna i samoograniczająca
Bardziej szczegółowoMAM HAKA NA CHŁONIAKA
MAM HAKA NA CHŁONIAKA CHARAKTERYSTYKA OGÓLNA Chłoniaki są to choroby nowotworowe, w których następuje nieprawidłowy wzrost komórek układu limfatycznego (chłonnego). Podobnie jak inne nowotwory, chłoniaki
Bardziej szczegółowoHPV......co to jest?
HPV......co to jest? HPV- wirus brodawczaka ludzkiego Wirus z rodziny papillomawirusów. Szacuje się, że istnieje od 100 do 200 typów tego wirusa, które wywołują różne choroby. CHOROBY WYWOŁYWANE PRZEZ
Bardziej szczegółowoPodstawy diagnostyki onkologicznej. Podstawy diagnostyki onkologicznej. Marcin Stępie. pień
Marcin Stępie pień Katedra Onkologii i Klinika Onkologii Ginekologicznej AM Wrocław, Dolnośląskie Centrum Onkologii we Wrocławiu. Cele diagnostyki rozpoznanie choroby nowotworowej; ocena zaawansowania
Bardziej szczegółowoS T R E S Z C Z E N I E
STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych
Bardziej szczegółowoMateriał i metody. Wyniki
Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).
Bardziej szczegółowoEpidemiologia raka szyjki
Epidemiologia raka szyjki W 2004 roku na raka szyjki macicy (kanału łączącego trzon macicy z pochwą) zachorowało blisko 3 500 Polek, a prawie 2 000 zmarło z jego powodu. Wśród wszystkich zachorowań kobiet
Bardziej szczegółowoProfilaktyka raka szyjki macicy
Profilaktyka raka szyjki macicy Lek. Dominika Jasińska-Stasiaczek Katowice, 04.07.2015 Co to jest szyjka macicy? Macica zbudowana jest z trzonu i szyjki. Szyjka macicy składa się z części brzusznej i z
Bardziej szczegółowoCo mogę zrobić, aby ochronić się przed rakiem szyjki macicy i innymi chorobami powodowanymi przez HPV*? Wszystko, co mogę
Co mogę zrobić, aby ochronić się przed rakiem szyjki macicy i innymi chorobami powodowanymi przez HPV*? Wszystko, co mogę Mam tyle marzeń co zrobić, aby je ochronić? Wszystko, co mogę. Marzenia są po to,
Bardziej szczegółowoPRACA ZALICZENIOWA Z PRAKTYK ZAWODOWYCH ODDZIAL GINEGOLOGICZNO POŁOŻNICZY
W.S.H.E w Łodzi Kierunek Pielęgniarstwo Poziom B Mariola Krakowska Nr Albumu 42300 PRACA ZALICZENIOWA Z PRAKTYK ZAWODOWYCH ODDZIAL GINEGOLOGICZNO POŁOŻNICZY TEMAT PRACY: UDZIAŁ PIELĘGNIARKI W PROFILAKTYCE
Bardziej szczegółowoDIGITAL MEDICINE IN THE FUTURE
1 I Gdańskie prezentacje kolposkopowe- atlas multimedialny XIV. Konrad Florczak, Janusz Emerich, Ewa Żmudzińska Wcześnie wykryty rak szyjki macicy w zdecydowanej większości przypadków jest wyleczalny.
Bardziej szczegółowoZałącznik nr 3 do zarządzenia Nr 53/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program profilaktyki raka szyjki macicy
Program profilaktyki raka szyjki macicy 1 I. UZASADNIENIE CELOWOŚCI WDROŻENIA PROGRAMU PROFILAKTYKI RAKA SZYJKI MACICY, zwanego dalej Programem. 1. Opis problemu zdrowotnego Rak szyjki macicy jest drugim,
Bardziej szczegółowoPakiet onkologiczny. w podstawowej opiece zdrowotnej
Pakiet onkologiczny w podstawowej opiece zdrowotnej Agnieszka Jankowska-Zduńczyk Specjalista medycyny rodzinnej Konsultant krajowy w dziedzinie medycyny rodzinnej Profilaktyka chorób nowotworowych Pakiet
Bardziej szczegółowoEuropejski Tydzień Walki z Rakiem
1 Europejski Tydzień Walki z Rakiem 25-31 maj 2014 (http://www.kodekswalkizrakiem.pl/kodeks/) Od 25 do 31 maja obchodzimy Europejski Tydzień Walki z Rakiem. Jego celem jest edukacja społeczeństwa w zakresie
Bardziej szczegółowoOdpowiedź układu immunologicznego na zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego wpływ na kancerogenezę i wyniki leczenia przeciwnowotworowego
Odpowiedź układu immunologicznego na zakażenie wirusami brodawczaka ludzkiego wpływ na kancerogenezę i wyniki leczenia przeciwnowotworowego Beata Biesaga Zakład Radiobiologii Klinicznej, Centrum Onkologii
Bardziej szczegółowoWYBIERZ ŻYCIE PIERWSZY KROK EDYCJA 2015 / 2016
WYBIERZ ŻYCIE PIERWSZY KROK EDYCJA 2015 / 2016 Opracowanie: mgr Barbara Szlendak Samodzielne Stanowisko Pracy ds. Oświaty Zdrowotnej i Promocji Zdrowia PSSE w Głogowie HPV (Human Papilloma Virus) to skrócona
Bardziej szczegółowoWirus zapalenia wątroby typu B
Wirus zapalenia wątroby typu B Kliniczne następstwa zakażenia odsetek procentowy wyzdrowienie przewlekłe zakażenie Noworodki: 10% 90% Dzieci 1 5 lat: 70% 30% Dzieci starsze oraz 90% 5% - 10% Dorośli Choroby
Bardziej szczegółowoStreszczenie wykładu AUTOSTOPEM DO JĄDRA KOMÓRKOWEGO CZYLI MECHANIZMY ZAKAŻENIA WIRUSEM HPV16
Dr n. biol. Małgorzata Bieńkowska-Haba Streszczenie wykładu AUTOSTOPEM DO JĄDRA KOMÓRKOWEGO CZYLI MECHANIZMY ZAKAŻENIA WIRUSEM HPV16 Podstawowym celem każdego wirusa jest bezpieczne dostarczenie genomu
Bardziej szczegółowoKłykciny kończyste przyczyny, objawy i leczenie
Kłykciny kończyste przyczyny, objawy i leczenie Spis treści: 1. 2. 3. 4. Informacje ogólne Przyczyny Objawy Leczenie 1. Informacje ogólne co to są kłykciny kończyste? Kłykciny kończyste są to małe, cieliste
Bardziej szczegółowoWirus HPV w ciąży. 1. Co to jest HPV?
Wirus HPV w ciąży Czy zdajesz sobie sprawę z tego, że rak szyjki macicy jest drugą, najczęstszą chorobą nowotworową u kobiet na świecie a piąta wśród kobiet i mężczyzn łącznie? W samej Polsce, jak donosi
Bardziej szczegółowoZASADY REALIZACJI PROGRAMU PROFILAKTYKI RAKA SZYJKI MACICY
Załącznik nr 3 do zarządzenia nr 66/2007/DSOZ ZASADY REALIZACJI PROGRAMU PROFILAKTYKI RAKA SZYJKI MACICY 1. Opis problemu zdrowotnego Rak szyjki macicy jest szóstym*, co do częstości, nowotworem u kobiet
Bardziej szczegółowoCZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA NAJCZĘSTSZE NOWOTWORY OBJAWY, ROZPOZNAWANIE I LECZENIE
CZĘŚĆ SZCZEGÓŁOWA ROZDZIA 4 NAJCZĘSTSZE NOWOTWORY OBJAWY, ROZPOZNAWANIE I LECZENIE Arkadiusz Jeziorski W Polsce do lekarzy onkologów zgłasza się rocznie ponad 130 tysięcy nowych pacjentów; około 80 tysięcy
Bardziej szczegółowoSłużba Zdrowia nr 24-26 z 23 marca 2000. Znaczenie badań przesiewowych w zwalczaniu raka piersi. Zbigniew Wronkowski, Wiktor Chmielarczyk
Służba Zdrowia nr 24-26 z 23 marca 2000 Znaczenie badań przesiewowych w zwalczaniu raka piersi Zbigniew Wronkowski, Wiktor Chmielarczyk Korzystny wpływ skryningu na zmniejszenie umieralności z powodu raka
Bardziej szczegółowoWIEDZA. wskazuje lokalizacje przebiegu procesów komórkowych
Załącznik nr 7 do zarządzenia nr 12 Rektora UJ z 15 lutego 2012 r. Opis zakładanych efektów kształcenia na studiach podyplomowych Nazwa studiów: Medycyna Molekularna w Praktyce Klinicznej Typ studiów:
Bardziej szczegółowoJakie informacje są potrzebne przed podjęciem decyzji o strategii leczenia? Punkt widzenia patologa
Jakie informacje są potrzebne przed podjęciem decyzji o strategii leczenia? Punkt widzenia patologa Marcin Ligaj Zakład Patologii Centrum Onkologii w Warszawie Planowanie postępowania onkologicznego???
Bardziej szczegółowoZAPRASZAMY Rodziców uczniów. klas VII na spotkanie
ZAPRASZAMY Rodziców uczniów klas VII na spotkanie PROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) ósma edycja 2017-2018 Powiatowa Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna we Wrocławiu Dolnośląskie
Bardziej szczegółowoPROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) W GMINIE DRZEWICA NA LATA 2013-2016
PROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) W GMINIE DRZEWICA NA LATA 2013-2016 Okres realizacji: wrzesień 2013 czerwiec 2016 Autor programu: Gmina i Miasto Drzewica, ul. Stanisława
Bardziej szczegółowoUSG Power Doppler jest użytecznym narzędziem pozwalającym na uwidocznienie wzmożonego przepływu naczyniowego w synovium będącego skutkiem zapalenia.
STRESZCZENIE Serologiczne markery angiogenezy u dzieci chorych na młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów - korelacja z obrazem klinicznym i ultrasonograficznym MIZS to najczęstsza przewlekła artropatia
Bardziej szczegółowoNON-HODGKIN S LYMPHOMA
NON-HODGKIN S LYMPHOMA Klinika Hematologii, Nowotworów Krwi i Transplantacji Szpiku We Wrocławiu Aleksandra Bogucka-Fedorczuk DEFINICJA Chłoniaki Non-Hodgkin (NHL) to heterogeniczna grupa nowotworów charakteryzująca
Bardziej szczegółowoCytodiagnostyka i kolposkopia Choroby szyjki macicy. Dr hab. n. med. Ewa Romejko-Wolniewicz
Cytodiagnostyka i kolposkopia Choroby szyjki macicy Dr hab. n. med. Ewa Romejko-Wolniewicz Nabłonki szyjki macicy tarcza części pochwowej szyjki macicy - nabłonek wielowarstwowy płaski kanał szyjki macicy
Bardziej szczegółowoZałącznik nr 3 do zarządzenia Nr 38/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program profilaktyki raka szyjki macicy
Program profilaktyki raka szyjki macicy 1 I. UZASADNIENIE CELOWOŚCI WDROŻENIA PROGRAMU PROFILAKTYKI RAKA SZYJKI MACICY, zwanego dalej Programem. 1. Opis problemu zdrowotnego Rak szyjki macicy jest drugim,
Bardziej szczegółowoWykazano wzrost ekspresji czynnika martwicy guza α w eksplanta ch naczyniówki i nabłonka barwnikowego siatkówki myszy poddanych fotokoagulacji w
Monika Jasielska Katedra i Klinika Okulistyki Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kontakt mail: monikaleszczukwp.pl Tytuł pracy doktorskiej: Rola receptora czynnika martwicy guza α Rp75 (TNFRp75) w powstawaniu
Bardziej szczegółowoWarunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy
Załącznik nr XI Warunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy Warunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy Program jest skierowany
Bardziej szczegółowoLek.Marta Wojciechowska-Zdrojowy Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
Lek.Marta Wojciechowska-Zdrojowy Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu Ekspresja podoplaniny w rakach skóry oraz w rogowaceniu słonecznym Rozprawa
Bardziej szczegółowoPrzypadek infekcji wirusem HPV kobiety oraz jej dziecka urodzonego drogą cięcia cesarskiego
PrzypadkiMedyczne.pl, e-issn 2084 2708, 2013; 36:149 153 Publikacja dofinansowana przez Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego PrzypadkiMedyczne.pl Wydawnictwo COMVIDEO Otrzymano: 21 01 2013 Akceptowano:
Bardziej szczegółowoZałącznik nr 2 do procedury opracowywania i okresowego przeglądu programów kształcenia II WYDZIAŁ LEKARSKI. Rok: IV.
1. Metryczka Nazwa Wydziału: Program kształcenia (Kierunek studiów, poziom i profil kształcenia, forma studiów np.: Zdrowie publiczne I stopnia profil praktyczny, studia stacjonarne): Rok akademicki: 2015/2016
Bardziej szczegółowoNowe możliwości diagnostyczne zmian nowotworowych szyjki macicy. Ewa Zembala-Nożyńska Zakład Patologii Nowotworów
Nowe możliwości diagnostyczne zmian nowotworowych szyjki macicy. Ewa Zembala-Nożyńska Zakład Patologii Nowotworów Historia badań cytologicznych 1926- Aurel Babes (1886-1961) Bukareszt, Rumuniaodkrycie
Bardziej szczegółowoOcena czynników rokowniczych w raku płaskonabłonkowym przełyku w materiale Kliniki Chirurgii Onkologicznej AM w Gdańsku doniesienie wstępne
Ocena czynników rokowniczych w raku płaskonabłonkowym przełyku w materiale Kliniki Chirurgii Onkologicznej AM w Gdańsku doniesienie wstępne Świerblewski M. 1, Kopacz A. 1, Jastrzębski T. 1 1 Katedra i
Bardziej szczegółowoPROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) Okres realizacji: wrzesień 2012 grudzień 2015
PROGRAM PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ WIRUSEM BRODAWCZAKA LUDZKIEGO (HPV) Okres realizacji: wrzesień 2012 grudzień 2015 Autor programu: Miasto Kielce, ul. Rynek 1, 25-303 Kielce 1 I. Opis problemu zdrowotnego Rak
Bardziej szczegółowoWytyczne postępowania dla lekarzy POZ i lekarzy medycyny pracy w zakresie raka nerki, pęcherza moczowego i prostaty 2011
Wytyczne postępowania dla lekarzy POZ i lekarzy medycyny pracy w zakresie raka nerki, pęcherza moczowego i prostaty 2011 Wytyczne postępowania dla lekarzy POZ i lekarzy medycyny pracy w zakresie raka nerki,
Bardziej szczegółowoAgencja Oceny Technologii Medycznych
Agencja Oceny Technologii Medycznych Opinia Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych nr 151/2012 z dnia 30 lipca 2012 o projekcie programu Profilaktyka oraz wczesne wykrywanie raka narządu rodnego
Bardziej szczegółowoCykl kształcenia 2013-2016
203-206 SYLABUS Nazwa Fizjoterapia kliniczna w chirurgii, onkologii i medycynie paliatywnej. Nazwa jednostki prowadzącej przedmiot Wydział Medyczny, Instytut Fizjoterapii Kod Studia Kierunek studiów Poziom
Bardziej szczegółowor Vlp/. 2012-09- '1 2
to PROJEKT UCHWAL y Uchwala nr. Rady Miasta Katowice z dnia. I BIURO RADY MIASTA KATOWICE f;'.:.;~_i r Vlp/. 2012 09 '1 2 BRM w sprawie przyjęcia "Programu profilaktyki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego
Bardziej szczegółowoDAJ SOBIE SZANSĘ PROGRAM PROFILAKTYCZNY NOWOTWORÓW GŁOWY I SZYI
DAJ SOBIE SZANSĘ PROGRAM PROFILAKTYCZNY NOWOTWORÓW GŁOWY I SZYI współfinansowany ze środków Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego i wdrażany w ramach Programu Operacyjnego Wiedza
Bardziej szczegółowoRak Płuca Epidemiologia i Czynniki Ryzyka
Rak Płuca 2014 Epidemiologia i Czynniki Ryzyka Dariusz M. Kowalski Klinika Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii Instytut w Warszawie Warszawa, 16. 09. 2014 EPIDEMIOLOGIA Epidemiologia
Bardziej szczegółowoWYSTĘPOWANIE WIRUSÓW BRODAWCZAKA LUDZKIEGO -HPV W WYCINKACH Z POLIPÓW I RAKA JELITA GRUBEGO
MED. DOŚW. MIKROBIOL., 2009, 61: 191-196 Beata Młynarczyk*, Magdalena Malejczyk*, Jacek Muszyński**, Sławomir Majewski* WYSTĘPOWANIE WIRUSÓW BRODAWCZAKA LUDZKIEGO -HPV W WYCINKACH Z POLIPÓW I RAKA JELITA
Bardziej szczegółowoAIDS AIDS jest nabytym zespołem upośledzenia odporności, którego skrót (AIDS) wywodzi się od pierwszych liter nazwy angielskiej: (A)cquired (I)mmune
AIDS AIDS jest nabytym zespołem upośledzenia odporności, którego skrót (AIDS) wywodzi się od pierwszych liter nazwy angielskiej: (A)cquired (I)mmune (D)eficiency (S)yndrome. Przyczyny zakażenia AIDS Czynnikiem
Bardziej szczegółowoWarunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy dla konkursu RPSW IZ /17 w ramach RPOWŚ
Załącznik nr X Warunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy Warunki realizacji przedsięwzięć w ramach Programu profilaktyki raka szyjki macicy dla konkursu RPSW.08.02.03-IZ.00-26-081/17
Bardziej szczegółowoS YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Propedeutyka onkologii
S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne Kod modułu Rodzaj modułu Wydział PUM Kierunek studiów Specjalność Poziom studiów Nazwa modułu Propedeutyka onkologii Obowiązkowy Lekarsko-Stomatologiczny
Bardziej szczegółowo1. Co to jest chłoniak 2. Chłoniaki są łagodne i złośliwe 3. Gdzie najczęściej się umiejscawiają 4. Objawy 5. Przyczyny powstawania 6.
1. Co to jest chłoniak 2. Chłoniaki są łagodne i złośliwe 3. Gdzie najczęściej się umiejscawiają 4. Objawy 5. Przyczyny powstawania 6. Zachorowania na chłoniaka 7. Rozpoznanie i diagnostyka 8. Warto wiedzieć
Bardziej szczegółowoWpływ alkoholu na ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych
Wpływ alkoholu na ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych Badania epidemiologiczne i eksperymentalne nie budzą wątpliwości spożywanie alkoholu zwiększa ryzyko rozwoju wielu nowotworów złośliwych, zwłaszcza
Bardziej szczegółowoProfilaktyka raka szyjki macicy poprzez szczepienia przeciwko wirusom HPV 16 i 18
Profilaktyka raka szyjki macicy poprzez szczepienia przeciwko wirusom HPV 16 i 18 Program edukacyjny Razem powiedzmy STOP rakowi szyjki macicy przeznaczony dla mieszkanek miasta Zielonka Program Przed
Bardziej szczegółowoProfilaktyka Raka Piersi i Raka Szyjki Macicy prezentacja dla uczniów szkół gimnazjalnych i ponadgimnazjalnych
Profilaktyka Raka Piersi i Raka Szyjki Macicy prezentacja dla uczniów szkół gimnazjalnych i ponadgimnazjalnych 2015-02-03 1 opracowała: Agnieszka Podlaszczak Powiatowa Stacja Sanitarno-Epidemiologiczna
Bardziej szczegółowoPrzerzut raka żołądka do migdałka podniebiennego
Dariusz Kaczmarczyk Przerzut raka żołądka do migdałka podniebiennego Klinika Chirurgii Nowotworów Głowy i Szyi Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: Prof. dr hab. med. Alina Morawiec Sztandera Opis
Bardziej szczegółowo:01. Copyright PAP SA 2017
2016-09-19 08:01 W trakcie "Europejskiego Tygodnia Profilaktyki Nowotworów Głowy i Szyi" pacjenci, ich opiekunowie i pracownicy ochrony zdrowia jednoczą się pod hasłem "Wierni naszym celom" - Rozpoczyna
Bardziej szczegółowoRegina B.Podlasin Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
Regina B.Podlasin Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie http://www.ptnaids.pl/ Gorączka, zapalenie gardła, powiększenie węzłów chłonnych Zakażenie wirusem Epsteina-Barr (EBV) = mononukleoza zakaźna Zakażenie
Bardziej szczegółowoInfekcja HPV a rak szyjki macicy
Infekcja HPV a rak szyjki macicy Intensywne badania ostatnich trzydziestu lat potwierdziły rolę infekcji wirusem brodawczka ludzkiego (HPV) w patogenezie raka szyjki macicy. Jest to jedna z najsilniejszych
Bardziej szczegółowoWarto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć
Warto wiedzieć więcej o swojej chorobie, aby z nią walczyć Kilka ważnych porad dla kobiet chorych na raka piersi Konsultacja merytoryczna: dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Warto wiedzieć więcej o swojej
Bardziej szczegółowoZMIANY W ORGANIZMIE SPOWODOWANE PICIEM ALKOHOLU
ZMIANY W ORGANIZMIE SPOWODOWANE PICIEM ALKOHOLU ( na podstawie artykułu zamieszczonego na portalu internetowym www.wp.pl zebrał i opracował administrator strony www.atol.org.pl ) Przewlekłe nadużywanie
Bardziej szczegółowoNowotwory złośliwe u dzieci w 2006 roku
Nowotwory złośliwe u dzieci w 2006 roku Joanna Didkowska, Urszula Wojciechowska, Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów, Centrum Onkologii Instytut, Warszawa Krajowy Rejestr Nowotworów Niniejsze opracowanie
Bardziej szczegółowoWojewódzki Program Edukacyjny w zakresie profilaktyki HPV i raka szyjki macicy
WYBIERZ śycie PIERWSZY KROK Wojewódzki Program Edukacyjny w zakresie profilaktyki HPV i raka szyjki macicy POWSTANIE PROGRAMU Rada programowa programu edukacyjnego Wybierz śycie Pierwszy Krok, w skład
Bardziej szczegółowoProfilaktykę dzielimy na:
Profilaktykę dzielimy na: Pierwotną - zapobieganie nowotworom złośliwym Podstawowym problemem jest zidentyfikowanie czynników rakotwórczych oraz poznanie mechanizmów ich działania Obecnie ponad 80% wszystkich
Bardziej szczegółowoAnaliza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym
Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym mgr Magdalena Brzeskwiniewicz Promotor: Prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Gdański Uniwersytet Medyczny
Bardziej szczegółowoBadania. przesiewowe stosowane w celu wczesnego wykrycia raka szyjki macicy. zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
Badania przesiewowe stosowane w celu wczesnego wykrycia raka szyjki macicy zalecenia National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Zalecenia dotyczące badań przesiewowych stosowanych w celu wczesnego wykrycia
Bardziej szczegółowoCzy immunoterapia nowotworów ma racjonalne podłoże? Maciej Siedlar
Czy immunoterapia nowotworów ma racjonalne podłoże? Maciej Siedlar Zakład Immunologii Klinicznej Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, oraz Uniwersytecki
Bardziej szczegółowoANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 339 SECTIO D 2005
ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 339 SECTIO D 5 Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego WP i NoZ AM w Lublinie, p.o. kierownika Zakładu: Prof. dr hab. n.
Bardziej szczegółowow Katowicach RECENZJA ROZPRAWY DOKTORSKIEJ Lek med. Sylwii Postuły pt.: "Obraz kliniczny, analiza wyników leczenia i czynników prognostycznych
Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Prof. dr hab. n. med. Jan Pilch Oddział Otolaryngologii Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. Andrzeja Mielęckiego Sląskiego Uniwersytetu Medycznego ul. Francuska
Bardziej szczegółowoProgram edukacyjny Razem powiedzmy STOP rakowi szyjki macicy przeznaczony dla mieszkanek Miasta Poznań. Program realizowany przez NZOZ Konsyliarz na
dla mieszkanek Miasta Poznań. Program realizowany przez NZOZ Konsyliarz na zlecenie UM Poznań. Przed erą szczepień każdego roku choroby zakaźne zagrażały życiu i zdrowiu dziesiątkom tysięcy dzieci i dorosłych...
Bardziej szczegółowoUCHWAŁA NR XIX/155/2012 RADY GMINY W ŚWIERCZOWIE Z DNIA 28 GRUDNIA 2012 R.
UCHWAŁA NR XIX/155/2012 RADY GMINY W ŚWIERCZOWIE Z DNIA 28 GRUDNIA 2012 R. w sprawie uchwalenia na lata 2013-2015 programu zdrowotnego pod nazwą Program Zdrowotny w Zakresie Profilaktyki Zakażeń Wirusami
Bardziej szczegółowo[logo Rządu Walii] www.cymru.gov.uk. Twój poradnik na temat szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) Pokonać raka szyjki macicy
[logo Rządu Walii] www.cymru.gov.uk Twój poradnik na temat szczepienia przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego (HPV) Pokonać raka szyjki macicy Co to jest rak szyjki macicy? Ten typ raka rozwija się w
Bardziej szczegółowoMam Haka na Raka. Chłoniak
Mam Haka na Raka Chłoniak Nowotwór Pojęciem nowotwór określa się niekontrolowany rozrost nieprawidłowych komórek w organizmie człowieka. Nieprawidłowość komórek oznacza, że różnią się one od komórek otaczających
Bardziej szczegółowoZAŁĄCZNIK 4 aktualizacja na dzień 09/08/2012 r. FAQ _ HPV
ZAŁĄCZNIK 4 aktualizacja na dzień 09/08/2012 r. FAQ _ HPV 1. Czym jest wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)? Wirus brodawczaka ludzkiego (wirus Papilloma lub HPV) jest odpowiedzialny za raka szyjki macicy
Bardziej szczegółowoZawartość. Wstęp 1. Historia wirusologii. 2. Klasyfikacja wirusów
Zawartość 139585 Wstęp 1. Historia wirusologii 2. Klasyfikacja wirusów 3. Struktura cząstek wirusowych 3.1. Metody określania struktury cząstek wirusowych 3.2. Budowa cząstek wirusowych o strukturze helikalnej
Bardziej szczegółowoStandardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV - maj 2010
Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV - maj 2010 1. Leczeniem powinni być objęci chorzy z ostrym, przewlekłym zapaleniem wątroby oraz wyrównaną
Bardziej szczegółowoPaństwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nowym Sączu. Karta przedmiotu. obowiązuje w roku akademickim 2012/2013
Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Nowym Sączu Karta przedmiotu Instytut Zdrowia obowiązuje w roku akademickim 2012/2013 Kierunek studiów: Pielęgniarstwo Profil: Praktyczny Forma studiów: Stacjonarne Kod
Bardziej szczegółowoPromotor: prof. dr hab. Katarzyna Bogunia-Kubik Promotor pomocniczy: dr inż. Agnieszka Chrobak
INSTYTUT IMMUNOLOGII I TERAPII DOŚWIADCZALNEJ IM. LUDWIKA HIRSZFELDA WE WROCŁAWIU POLSKA AKADEMIA NAUK mgr Milena Iwaszko Rola polimorfizmu receptorów z rodziny CD94/NKG2 oraz cząsteczki HLA-E w patogenezie
Bardziej szczegółowoUCHWAŁA / /2015 RADY MIEJSKIEJ W OPALENICY
UCHWAŁA Nr / /2015 RADY MIEJSKIEJ W OPALENICY z dnia kwietnia 2015 r. w sprawie Programu profilaktyki zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) na lata 2015 2018, realizowanego przez Gminę Opalenica
Bardziej szczegółowoSpis treści. Przedmowa Barbara Czerska... 11 Autorzy... 17 Wykaz skrótów... 19
Przedmowa Barbara Czerska.................................. 11 Autorzy.................................................... 17 Wykaz skrótów.............................................. 19 Rozdział I.
Bardziej szczegółowoPilotażowy Program Profilaktyki Zakażeń HCV
Pilotażowy Program Profilaktyki Zakażeń HCV HCV zidentyfikowany w 1989 roku należy do rodziny Flaviviridae zawiera jednoniciowy RNA koduje białka strukturalne i niestrukturalne (co najmniej 10) ma 6 podstawowych
Bardziej szczegółowoZdążysz, zanim RAK Cię złapie?
Zdążysz, zanim RAK Cię złapie? Szanowni Państwo, Drodzy Pacjenci! W odpowiedzi na bardzo niepokojące statystyki dotyczące wzrostu zachorowalności i umieralności na nowotwory głowy i szyi odnotowane w statystykach
Bardziej szczegółowoHematoonkologia w liczbach. Dr n med. Urszula Wojciechowska
Hematoonkologia w liczbach Dr n med. Urszula Wojciechowska Nowotwory hematologiczne wg Międzynarodowej Statystycznej Klasyfikacji Chorób i Problemów Zdrowotnych (rew 10) C81 -Chłoniak Hodkina C82-C85+C96
Bardziej szczegółowo