Infekcja HPV a rak szyjki macicy

Transkrypt

1 Infekcja HPV a rak szyjki macicy Intensywne badania ostatnich trzydziestu lat potwierdziły rolę infekcji wirusem brodawczka ludzkiego (HPV) w patogenezie raka szyjki macicy. Jest to jedna z najsilniejszych zależności jaką zidentyfikowano w onkologii. Intensywne badania ostatnich trzydziestu lat potwierdziły rolę infekcji wirusem brodawczka ludzkiego (HPV) w patogenezie raka szyjki macicy. Jest to jedna z najsilniejszych zależności jaką zidentyfikowano w onkologii. HPV DNA jest wykrywane w >99% raków szyjki macicy, a przetrwała infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego jest niezbędnym czynnikiem wystąpienia raka szyjki macicy.1,2,3,4 Biologia zakażenia HPV Wirus i jego białka Wirus brodawczaka ludzkiego należy do rodziny Papillomaviridae. Są to bezotoczkowe wirusy DNA o średnicy ok. 55 mm. Ich kapsydy zawierają dwuniciowy kolisty genom DNA składający się z 8000 par zasad. Dotychczas, na podstawie oceny stopnia homologii sekwencji kwasów nukleinowych, zidentyfikowano około 100 typów HPV. Ze względu na tropizm tkankowy wyróżniamy wirusy skórne wywołujące typowe brodawki oraz wirusy mające powinowactwo do błon śluzowych. 1 Wirusy wywołujące zmiany w błonach śluzowych, ze względu na ich związek z rakiem szyjki macicy, podzielono na wirusy niskiego ryzyka i wirusy wysokiego ryzyka. Najczęściej występującymi wirusami niskiego ryzyka są HPV 6 i 11, natomiast dominującymi typami wysokiego ryzyka są HPV 16, 18, 31, 33, 45 1,5 przy czym HPV 16 jest odpowiedzialny za około połowę wszystkich przypadków płaskonabłonkowego raka szyjki macicy (SCC)6 a HPV 18 za ok 55% raków gruczołowych szyjki macicy7. Podział HPV ze względu na tropizm tkankowy przedstawia tabela 1. Tabela 1: Podział HPV ze względu na tropizm tkankowy Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 Organizacja genomów wszystkich papillomawirusów jest podobna. Zawierają one region wczesny (E), region późny (L) i region długotrwałej kontroli (LCR), które kodują odpowiednie białka. Głównymi onkoproteinami HPV są białka E6 i E7. Białko E6 pośredniczy w degradacji p53, a białko E7 łączy się z produktem genu retinoblastoma (Rb).1,2 Onkogeneza Infekcja HPV jest pierwszym krokiem w powstawaniu raka szyjki macicy. Forma w jakiej DNA wirusa występuje w zainfekowanych komórkach pozwala przewidzieć zaawansowanie zmian w nabłonku szyjki macicy. W zmianach małego stopnia (CIN I, niektóre CIN II) zwykle obserwuje się episomalną formę DNA wirusa a infekcja dotyczy zróżnicowanych komórek leżących w górnych warstwach nabłonka szyjki macicy.(ryc. 1A) Natomiast w zmianach dużego stopnia (CIN II, CIN III) i w raku DNA wirusa jest zintegrowane z materiałem genetycznym zainfekowanej komórki. Integracja przerywa region E2 genomu wirusa, eliminując białka regulujące transkrypcję, co prowadzi do ciągłej ekspresji onkoprotein E6 i E7. Przełamanie wewnątrzkomórkowego mechanizmu kontrolującego ekspresję E6 i E7 w proliferujących komórkach indukuje niestabilność chromosomalną i przyczynia się do progresji w kierunku zmian złośliwych. Istotne jest, że zmiany te dotyczą głównie komórek podstawnych i przypodstawnych nabłonka szyjki macicy (ryc. 1B).1,2,8, Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 Ryc.1 Schemat infekcji HPV komórek górnych warstw nabłonka (A) i deregulacja ekspresji E6 i E7 w komórkach przypodstawnych i podstawnych nabłonka szyjki macicy 2 Epidemiologia HPV Częstość występowania i chorobowość Infekcja typem genitalnym HPV jest najczęściej diagnozowaną chorobą przenoszoną drogą płciową w populacji aktywnych seksualnie młodych osób w krajach rozwiniętych.10 Ocenia się, że około 75% osób w wieku rozrodczym jest zakażonych typem genitalnym HPV a większość seksualnie aktywnych kobiet ulega zakażeniu w ciągu swojego życia.11 Ponadto 50-75% wszystkich zakażeń HPV stanowią zakażenia typami onkogennymi HPV.12 Częstość występowania zakażenia HPV jest bardzo zróżnicowana geograficznie, wynosząc od 2% wśród młodych Wietnamek w Hanoi do 90% wśród młodych dziewcząt w Baltimore w Stanach Zjednoczonych. Jednakże większość badań oceniających chorobowość HPV ocenia ją na >30%.1 Czynniki ryzyka zakażenia HPV Najlepiej udokumentowanymi czynnikami ryzyka zakażenia HPV są wiek i liczba partnerów seksualnych. Szczyt zakażenia HPV występuje pomiędzy 15 a 25 rokiem życia. Następnie, wraz z wiekiem, obserwuje się stały spadek częstości występowania infekcji HPV. Po 40 roku życia częstość zakażeń HPV utrzymuje się na stałym, niskim poziomie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 Chorobowość HPV wzrasta wraz z liczbą partnerów seksualnych, zarówno aktualnych jak i wcześniejszych.1 Liczne badania wykazały różnice w częstości występowania zakażeń HPV pomiędzy poszczególnymi grupami rasowymi i etnicznymi. Zaobserwowano, że występują one częściej u Afro-Amerykanek niż u kobiet białych czy z grupy krajów hiszpańskojęzycznych. 1,13,14,15 Zaobserwowano także częstsze występowanie zakażeń HPV u kobiet stosujących doustną antykoncepcję hormonalną (OC). Zjawisko to tłumaczy się pobudzającym wpływem estrogenów i progesteronu na proliferację i transkrypcję, związanym ze wzrostem ekspresji onkogenów E6/E7 oraz zwiększonym stężeniem?-hydroksyestronu wiążącego się z receptorami dla estrogenów. 15,16,17 W części badań doświadczalnych i epidemiologicznych zaobserwowano wzrost ryzyka wystąpienia neoplazji szyjki macicy u palaczek tytoniu, a także zwiększoną podatność tych pacjentek na zakażenie HPV. Palenie tytoniu może mieć wpływ na karcynogenezę związaną z infekcją HPV poprzez działanie tłumiące miejscową odpowiedź immunologiczną organizmu palaczki, zwiększając tym samym ryzyko przewlekłego zakażenia i w konsekwencji progresji w kierunku zmian złośliwych. 1,18 Zakażenie przewlekłe i progresja zmian Przewlekłe zakażenie wirusem HPV wysokiego ryzyka jest najważniejszym czynnikiem niezbędnym do progresji w kierunku raka szyjki macicy. Jednakże 80% infekcji HPV wygasa w ciągu tygodni od diagnozy. Fakt ten sugeruje, że chociaż zakażenie HPV jest czynnikiem niezbędnym do rozwinięcia się raka szyjki macicy, to nie jest to czynnik wystarczający. 1,13,19 Czynniki zależne od wirusa wpływające na przebieg zakażenia Badania kohortowe wskazują na wpływ typu wirusa na przebieg infekcji i progresję zmian. U kobiet zakażonych wirusami wysokiego ryzyka częściej występują zakażenia przewlekłe i częściej obserwuje się progresję w kierunku raka szyjki macicy w porównaniu z kobietami zakażonymi wirusami niskiego ryzyka. 1,13,19 Mniej jasne jest znaczenie wpływu ilości wirionów na przebieg zakażenia. Większość badań wskazuje, że wysoki poziom wirionów w zakażonych komórkach jest markerem zakażenia przewlekłego i progresji w kierunku raka szyjki macicy. 1,5 Znaczącą rolę w przebiegu zakażenia odgrywa także odmiana wirusa HPV. Badania kohortowe i duże randomizowane badania potwierdziły związek między przewlekłością zakażenia, zmianami typu H-SIL i rakiem szyjki macicy a obecnością odmian HPV 16 i 18 typu non-european. Zależność ta występuje w różnych populacjach (Stany Zjednoczone, Ameryka Łacińska, Japonia), jest najsilniejsza dla raka szyjki macicy i jest czynnikiem niezależnym od wieku czy rasy. 19,20 Czynniki zależne od zakażonego organizmu wpływające na przebieg infekcji Wyższe ryzyko wystąpienia przewlekłego zakażenia i progresji w kierunku zmian złośliwych zaobserwowano w przypadku: 1 1. kobiet starszych 2. kobiet stosujących hormonalną antykoncepcję doustną 3. palaczek tytoniu 4. kobiet aktywnych seksualnie obecnie bądź w przeszłości 5. obecności niektórych typów HLA klasy II np. DRB1*1601-DQB1*0502 i DRB1*0807-DQB1*0402 Podsumowanie Pomimo licznych badań nad epidemiologią i naturalnym przebiegiem zakażenia HPV nadal pozostaje wiele niewyjaśnionych kwestii dotyczących zakażenia przewlekłego i związanej z nim progresji zmian w kierunku raka szyjki macicy. Niezbędne są dalsze badania dotyczące kofaktorów Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 karcynogenezy związanej z HPV a także znaczenia czynników społecznych i socjalnych przyczyniających się do zwiększonego ryzyka zakażenia HPV. Badania te dostarczą informacji niezbędnych do opracowania skutecznych programów profilaktyki pierwotnej i wtórnej, a zwłaszcza programów szczepień przeciwko HPV. Piśmiennictwo: 1. M.E. Scheurer, G. Tortolero-Lunay, K. Adler-Storthzz. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology, and prevention. Int J Gynecol Cancer 2005, 15, Peter JF Snijders, Renske DM Steenbergen, Danielle AM Heideman and Chris JLM Meijer HPV-mediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications. Pathol 2006; 208: Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999;189: Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348: Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJ, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002;55: Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis. Br J Cancer 2003;89: Zielinski GD, Snijders PJ, Rozendaal L et al. The presence of high-risk HPV combined with specific p53 and p16ink4a expression patterns points to high-risk HPV as the main causative agent for adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma of the cervix. J Pathol 2003;201: Stoler MH, Rhodes CR, Whitbeck A, Wolinsky SM, Chow LT, Broker TR. Human papillomavirus type 16 and 18 gene expression in cervical neoplasias. Hum Pathol 1992;23: zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2: De Schryver A, Meheus A. Epidemiology of sexually transmitted diseases: the global picture. Bull World Health Organ 1990;68: Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection [review]. Am J Med 1997;102: Cates W Jr. Estimates of the incidence and prevalence of sexually transmitted diseases in the United States. American Social Health Association Panel. Sex Transm Dis 1999; 26(Suppl.):S Tortolero-Luna G, Mitchell MF, Swan DC, Tucker RA, Wideroff L, Icenogle JP. A case-control study of human papillomavirus and cervical squamous intraepithelial lesions (SIL) in Harris County, Texas: differences among racial/ethnic groups. Cad Saude Publica 1998;14(Suppl. 3): Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338: Ley C, Bauer HM, Reingold A et al. Determinants of genital human papillomavirus infection in young women. J Natl Cancer Inst 1991;83: Moodley M, Moodley J, Chetty R, Herrington CS. The role of steroid contraceptive hormones in the pathogenesis of invasive cervical cancer: a review. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: de Villiers EM. Relationship between steroid hormone contraceptives and HPV, cervical intraepithelial neoplasia and cervical carcinoma. Int J Cancer 2003;103: Castellsague X, Munoz N. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis--role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31: Moscicki AB, Hills N, Shiboski S et al. Risks for incident human papillomavirus infection and Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA 2001;285: Xi LF, Koutsky LA, Galloway DA et al. Genomic variation of human papillomavirus type 16 and risk for high grade cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 1997;89: Villa LL, Sichero L, Rahal P et al. Molecular variants of human papillomavirus types 16 and 18 preferentially associated with cervical neoplasia. J Gen Virol 2000; 81(Pt. 12): Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6