Atypowe leki przeciwpsychotyczne w leczeniu schizofrenii - przewodnik skrócony

Atypowe leki przeciwpsychotyczne w leczeniu schizofrenii - przewodnik skrócony Odpłatność ryczałtowa: Serdolect 4 mg, 30 tabletek Serdolect 12 mg, 28 tabletek Serdolect 16 mg, 28 tabletek

Spis treści 1. Wstęp... 2 2. Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych... 3 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne... 6 4. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne... 7 5. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze... 9 6. Działanie antycholinergiczne... 12 7. Uboczne objawy pozapiramidowe... 13 8. Objawy afektywne i samobójstwa... 15 9. Sedacja i nadmierna senność... 16 10. Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe...17 11. Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych... 19 12. Agranulocytoza i inne objawy niepożądane leczenia klozapiną... 21 13. Bibliografia... 23 1

Wstęp Przed wprowadzeniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, nazywanych również lekami przeciwpsychotycznymi drugiej generacji, pacjenci ze schizofrenią najczęściej otrzymywali leczenie klasycznymi lub inaczej typowymi lekami przeciwpsychotycznymi, co związane było z ograniczeniami w postaci słabej skuteczności w opanowywaniu objawów negatywnych i wywoływaniem niechcianych objawów pozapiramidowych (EPS - extrapyramidal symptoms), szczególnie przy podawaniu wysokich dawek. 1-3 Dzięki odmiennemu sposobowi wiązania się z receptorami, atypowe leki przeciwpsychotyczne posiadają niższe ryzyko wywoływania EPS w porównaniu z lekami klasycznymi. Cechuje je również lepsza skuteczność działania na objawy negatywne i zaburzenia funkcji poznawczych w schizofrenii. 1,3 Atypowe leki przeciwpsychotyczne nie są jednak wolne od wad. Działanie antagonistyczne na receptory dopaminowe D 2 nadal pozostaje głównym mechanizmem działania przeciwpsychotycznego tych leków. Z tego powodu występowanie EPS w dalszym ciągu jest możliwe w przypadku stosowania wysokich dawek. Pomimo różnic pomiędzy poszczególnymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, leki te niosą z sobą również ryzyko wywoływania sedacji, zaburzeń metabolicznych i zaburzeń czynności seksualnych. 1,2 W celu zapewnienia skuteczności leczenia i długotrwałej dobrej współpracy pacjenta, konieczną jest ocena wad i zalet dostępnych metod leczenia w odniesieniu do indywidualnych potrzeb pacjenta. W tym przewodniku zostaną omówione i ocenione mechanizmy działania i czynniki wpływające na profile wad i zalet atypowych leków przeciwpsychotycznych, tak aby zilustrować jak te leki można ze sobą porównywać. W celu zapoznania się z problemami tolerancji i bezpieczeństwa kardiologicznego leków przeciwpsychotycznych zalecana jest lektura przewodnika: Podstawy interpretacji EKG przewodnik dla lekarzy psychiatrów. Przewodnik ten jest dostępny na stronie internetowej www.lundbeck.pl 2

Mechanizmy działania atypowych leków przeciwpsychotycznych Blokowanie receptorów dopaminowych przez klasyczne leki przeciwpsychotyczne Klasyczne leki przeciwpsychotyczne wiążą się z silnym powinowactwem do receptorów dopaminowych D 2 (Tabela 1). 4,5 Blokowanie receptorów dopaminowych D 2 w podkorowych strukturach limbicznych (np. j. półleżącego - nucleus accumbens) zmniejsza nasilenie objawów pozytywnych schizofrenii. W badaniach stwierdzono, że blokowanie 65-70% receptorów dopaminowych w prążkowiu jest wystarczające, aby obecne było przeciwpsychotyczne działanie leków działających poprzez blokowanie receptorów D 2. 1,5 Blokowanie >80% receptorów dopaminowych, występujące typowo w trakcie leczenia przeciwpsychotycznego lekami klasycznymi, zwykle powoduje EPS. 5 Blokowanie receptorów muskarynowych, adrenergicznych i histaminowych przez klasyczne leki przeciwpsychotyczne jest związane z pogorszeniem funkcji poznawczych i innymi działaniami ubocznymi. 1 - blokowanie receptorów muskarynowych: suchość w ustach, nieostre widzenie, zaparcia, zatrzymanie moczu, zaburzenia funkcji poznawczych, - blokowanie receptorów adrenergicznych a 1 : ortostatyczne spadki ciśnienia, sedacja, - blokowanie receptorów histaminowych H 1 : przyrost masy ciała, sedacja. Blokowanie receptorów dopaminowych przez atypowe leki przeciwpsychotyczne Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne posiadają mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminowych niż leki klasyczne. Może to przyczyniać się do mniejszego nasilenia ubocznych objawów pozapiramidowych towarzyszących leczeniu lekami atypowymi w porównaniu z lekami klasycznymi. 4,6,7 Jednak większe względne powinowactwo atypowych leków przeciwpsychotycznych do licznych innych niż dopaminowy kluczowych układów neuroprzekaźnikowych może odgrywać znaczącą rolę w wyznaczaniu profilu skuteczności klinicznej i działań ubocznych poszczególnych leków atypowych (Tabela 1). 8,9 Ziprasidon, dla przykładu, cechuje względnie wysokie wysycenie receptorów dopaminowych D 2 podczas stosowania klinicznie zalecanych dawek. 10 Można z tego wnioskować, że inne mechanizmy, niż stopień wysycenia receptorów D 2, decydują o atypowym profilu działania ziprasidonu. 5 Działanie to może być związane z częściowym działaniem agonistycznym na receptory serotoninowe 5-HT 1A,co w modelach zwierzęcych było związane ze zwiększeniem działań odpowiadających działaniu przeciwpsychotycznemu i zmniejszeniem objawów pozapiramidowych. 11 3

Aripiprazol posiadający odmienny profil, wynikający z częściowego działania agonistycznego na receptory D 2, nawet przy wysokim wysyceniu receptorów D 2 (>85%) nie wywołuje EPS u ludzi. 12 Znaczenie blokowania receptorów innych układów neuroprzekaźnikowych dla działania leczniczego: Atypowe leki przeciwpsychotyczne są heterogenną grupą leków sięgającą od czystych antagonistów receptorów dopaminowych D 2 (np. amisulpryd) do leków działających na wiele miejsc receptorowych obejmujących receptory serotoninowe, muskarynowe, histaminowe i alfa-adrenergiczne (np. klozapina; patrz Tabela 1). 1 Miejsca receptorowe związane z różnorodnymi działaniami ubocznymi leków przeciwpsychotycznych zostaną szczegółowo omówione w części klinicznej tego przewodnika. Większość atypowych leków przeciwpsychotycznych łączy działanie antagonistyczne wobec rodziny receptorów dopaminowych D 2 (receptory D 2,D 3 i D 4 ) z silnym działaniem antagonistycznym wobec receptorów serotoninowych 5-HT 2A i receptorów adrenergicznych a 1. 8 Zakłada się, że ten profil receptorowy związany jest z selektywnością działania skierowaną na układ limbiczny. Lekiem z najsilniej zaznaczonym takim profilem działania jest sertidnol. 8 Tabela 1. Względna siła wiązania z receptorami wybranych leków przeciwpsychotycznych podawanych w dawkach terapeutycznych (wartości K i,nm) 9 Receptory serotoninowe dopaminowe Lek Haloperidol Amisulpryd# Aripiprazol ø Klozapina Olanzapina Kwetiapina Risperidon Sertindol Ziprasidon D 2 2.0 21 3.3 180 63 720 4.1 12 6.8 5-HT 1A 1,600 >10,000 5.6 190 3,200 420 430 350 5.5 5-HT 2A 300 2,000 35 6.3 2.3 280 0.4 0.1 2.1 5-HT 2c >10,000 >10,000 22 13 18 2,500 76 1.5 6.5 5-HT 6 >10,000 ND* 570 9.1 5.6 1400 3000 0.74 37 5-HT 7 4500 ND* 10 16 54 580 0.98 11 1.2 Tabela zaadoptowana z Leysen JE, 2000. 9 # Wartości dla Amisulprydu za Schoemaker H i wsp., 1997.14 *dane niedostępne. ø Wartości dla Aripiprazolu zaczerpnięto z 4

Klozapina ma najbardziej złożony profil receptorowy spośród leków atypowych. Częściowy agonistyczny wpływ tego leku na receptory 5-HT 1A był łączony ze skutecznym działaniem klozapiny na lęk, depresję, zaburzenia poznawcze i objawy negatywne oraz ze zwiększaniem przez klozapinę funkcjonalnej aktywności przeciwdopaminergicznej. 5 Udział w tym działaniu może mieć również częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptorów muskarynowych M 1 i silne działanie na receptory M 1 głównego metabolitu klozapiny. 13 Istnieją również hipotezy łączące profil działania atypowych leków przeciwpsychotycznych z silnym działaniem antagonistycznym wobec receptorów 5-HT 2A i receptorów adrenergicznych a 1. 8 Leki przeciwpsychotyczne cechują się dużą różnorodnością ze względu na ich powinowactwo do receptorów 5-HT 6 i 5-HT 7. Szczególnie dużą uwagę zwraca się od niedawna na receptory 5-HT 6, które są uznawane jako możliwy mediator uczestniczący w poprawie funkcji poznawczych. 8,9 Sertindol, klozapina i olanzapina mają największe powinowactwo wobec tego receptora. 9 muskarynowe adrenergiczne histaminowe M 3500 >100,000 6,800 33 55 1,100 >10,000 2,400 2,500 a 1 26 7,100 26 22 58 52 2.5 2.0 13 a 1 1,000 1,600 74 54 430 1,800 21 360 190 H 1 1,200 >10,000 29 1.1 1.2 8.3 33 490 65 bazy danych PDSP K i database (http://pdsp.cwru.edu/pdsp.php). 15 (Wyższa wartość oznacza mniejszą siłę wiązania z danym receptorem - przyp. tłum.) 5

Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy pozytywne Objawy pozytywne schizofrenii obejmują: - pobudzenie psychoruchowe, - agresję, - urojenia, - omamy, - nieprawidłowe zachowania, - niezwykłe treści myślowe. Objawy te są szczególnie podatne na działanie leków przeciwpsychotycznych. 3 Wyniki metaanaliz wskazują, że atypowe leki przeciwpsychotyczne wykazują co najmniej taką samą skuteczność wobec objawów pozytywnych, jak leki klasyczne, takie jak haloperidol. 16-18 Wnioski z metaanaliz odnośnie bezpośrednich porównań pomiędzy lekami atypowymi nie są już tak zgodne: - Geeds i wsp. wskazywali na brak istotnych różnić pomiędzy atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi pod względem działania na objawy pozytywne. 16 - Davis i wsp. wnioskowali, że niektóre leki atypowe (np. klozapina) są skuteczniejsze od pozostałych oraz, że dawka klozapiny jest istotnym czynnikiem warunkującym jej skuteczność. 18 W wykonanym w Stanach Zjednoczonych wieloośrodkowym badaniu CATIE* stwierdzono poprawę całkowitej liczby punktów w skali PANSS w przypadku wszystkich badanych leków (olanzapina, perfenazyna, kwetiapina, risperidon, ziprasidon), ale wykazano również istotne różnice pomiędzy lekami w skuteczności leczenia w zależność od czasu leczenia (p=0.002). 19 Leczenie olanzapiną związane było z największą początkową poprawą, największym zmniejszeniem nasilenia objawów psychopatologicznych i najdłuższym okresem skutecznego leczenia. Przewaga olanzapiny nad innymi lekami zmniejszała się jednak w raz z długością czasu obserwacji. 19 Duże, aktualnie trwające badania bezpośrednio porównujące ze sobą atypowe leki przeciwpsychotyczne dostarczą dalszych informacji, jak porównywalna jest skuteczność tych leków. 6

Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne Objawy negatywne (wycofanie emocjonalne, brak spontaniczności, spłycenie afektu, zubożenie mowy, apatia) są znamiennymi objawami schizofrenii. Mogą one wynikać ze związanej z chorobą patologii lub wynikać z leczenia przeciwpsychotycznego. 2 Dostępne dane wyraźnie wskazują na większą skuteczność działania atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne w porównaniu z lekami klasycznymi. Nadal jednak nie można w pełni stwierdzić, czy te różnice w skuteczności wynikają z bezpośredniej poprawy w zakresie objawów negatywnych w trakcie leczenia lekami atypowymi, czy też obserwowana poprawa wynika głównie z mniejszego nasilenia EPS i innych objawów ubocznych. 5,18 Badania porównujące leki atypowe (sertindol, risperidon, olanzapina) z haloperidolem wykazały, że poprawa w zakresie objawów negatywnych w trakcie leczenia lekami atypowymi nie była zależna tylko od wpływu tych leków na EPS i inne objawy uboczne, co sugeruje bezpośrednie działanie lecznicze tych leków na objawy negatywne. 20-22 Badania porównujące leki atypowe wykazywały różnice w skuteczności tych leków wobec objawów negatywnych, oceniane z użyciem skal PANSS i SANS (Tabela 2). * CATIE, Clinical Antipsychotics Trial of Intervention Effectiveness; PANSS, Skala zespołu pozytywnego i negatywnego; SANS, Skala oceny objawów negatywnych 7

Tabela 2. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na objawy negatywne w badaniach klinicznych (leki przedstawione w kolejności alfabetycznej) Porównywane leki Protokół badania Badani pacjenci Liczba N Wynik Wartość p Amisulpryd vs. Risperidon 23 Podwójnie ślepa próba, 8 tygodni Pacjenci z zaostrzeniem schizofrenii 228 Nieistotna statystycznie poprawa objawów negatywnych w trakcie leczenia amisulprydem p=0.09 Aripiprazol vs. Risperidon 24 Podwójnie ślepa próba, 4 tygodnie Pacjenci z zaostrzeniem objawów pozytywnych 404 Porównywalna poprawa w podskalach skali PANSS NS Olanzapina vs. Risperidon 25 Podwójnie ślepa próba, grupy równoległe, 28 tygodni Schizofrenia, zaburzenia schizotypowe i schizoafektywne 339 Istotna statystycznie poprawa całkowitej liczby punktów w skali SANS w trakcie leczenia olanzapiną p=0.02 Risperidon vs. Kwetiapina 26 Badanie randomizowane, otwarte, 4 miesiące Pacjenci ze schizofrenią leczeni w trybie ambulatoryjnym z szerokim spektrum objawów 728 Brak istotnych statystycznie różnic w podskalach skali PANSS NS Sertindol vs. Risperidon 27 Badanie randomizowane, podwójnie ślepa próba, grupy równoległe, 12 tygodni Schizofrenia paranoidalna, hebefreniczna katatoniczna lub niezróżnicowana 186 Istotna statystycznie poprawa liczby punktów podskali PANSS objawów negatywnych w trakcie leczenia sertindolem p<0.05 NS - wyniki nieistotne statystycznie 8

Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze Pogorszenie sprawności poznawczej jest powszechne wśród chorych na schizofrenię i wywiera istotny wpływ na jakość życia pacjentów, funkcjonowanie społeczne i zawodowe poprzez negatywny wpływ na uwagę, pamięć, funkcje wykonawcze, sprawność ruchową i zdolności wzrokowoprzestrzenne. 2,3,28,29 Neuroleptyki klasyczne nie poprawiają sprawności poznawczej i mogą pogarszać funkcje pamięciowe w wyniku silnego działania przeciwmuskarynowego i przeciwdopaminergicznego. 1,30 Przeciwnie do tych obserwacji, badania kliniczne i metaanalizy wskazują, że leki atypowe prowadzą do poprawy sprawności poznawczej w obszarach: uczenie się, szybkość przetwarzania, fluencja słowna i sprawność ruchowa (Tabela 3). 29,30 Wydaje się prawdopodobnym, że poprawa sprawności poznawczej w trakcie leczenia lekami atypowymi może wynikać z następujących właściwości leków atypowych, które różnią je od leków klasycznych: 29 - zwiększone uwalnianie dopaminy i acetylocholiny w korze przedczołowej i hipokampie, - antagonizm wobec receptorów 5-HT 2A, 5-HT 2C i 5-HT 6, - pobudzanie receptorów 5-HT 1A. Poprawa obserwowana w trakcie leczenia lekami atypowymi może również częściowo wynikać ze zmniejszonej częstości występowania EPS i zmniejszonej częstości stosowania leków antycholinergicznych w porównaniu z leczeniem lekami klasycznymi. 1 Wstępne wyniki wskazują, że żaden spośród leków atypowych nie przewyższa, ani nie jest gorszy w stosunku do pozostałych, ze względu na wpływ na ogólną sprawność poznawczą. Obecne są jednak różnice ze względu na wpływ na czujność/uwagę i flunecję słowną (Tabela 3). 29 Dla przykładu, badanie ambulatoryjne trwające rok wykazało większe korzyści z leczenia olanzapiną i risperidonem niż haloperidolem, ale tylko nieznaczne różnice pomiędzy olanzapiną i risperidonem, inne niż te dotyczące tylko wybranych obszarów funkcjonowania poznawczego. 31 W badaniu krótkoterminowym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych, których leczenie zostało zmienione na ziprasidon z innego leku atypowego, olanzapiny lub risperidonu, stwierdzono istotną poprawę długotrwałej pamięci werbalnej (słów), uwagi i funkcji wykonawczych w trakcie leczenia ziprasidonem. 32 W badaniach funkcji poznawczych porównujących sertindol z haloperidolem i lekami atypowymi stwierdzano korzyści z leczenia sertindolem. Porównanie z haloperidolem wskazuje na wyższość sertindolu zarówno w zakresie wczesnej, jak i trwałej poprawy czasu reakcji, pamięci 9

krótkotrwałej oraz na pojawiające się z czasem korzystne działanie na funkcje wykonawcze. 28 Badania z wykorzystaniem nowatorskiego modelu zwierzęcego sugerują, że sertindol wywiera korzystny wpływ na funkcje poznawcze w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem. 33 W badaniach tych w przypadku haloperidolu wykazano brak skuteczności, podczas gdy dla klozapiny i risperidonu uzyskano tylko nieistotny statystycznie trend w kierunku poprawy. 33 Tabela 3. Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze Substancja Risperidon Olanzapina Kwetiapina Wpływ na funkcje poznawcze Niewielka poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się materiału słownego, pamięci, w szczególności pamięci operacyjnej, w porównaniu z haloperidolem, prawdopodobnie w wyniku działania antagonistycznego wobec receptorów 5-HT 2A. 30,34 Lepsza poprawa pamięci i uczenia się materiału słownego w porównaniu z klozapiną, haloperidolem i olanzapiną. 35 Poprawa uwagi, funkcji wykonawczych, uczenia się, pamięci i fluencji słownej w porównaniu do pacjentów leczonych klozapiną. 36 Lepsza poprawa poznawcza w porównaniu z haloperidolem i risperidonem. 37 Istotna klinicznie poprawa w prędkości przetwarzania, uwadze, organizacji percepcyjnej i wydajności wykonawczej w porównaniu z klozapiną, haloperidolem i risperidonem. 35 Przewaga nad ziprasidonem w odniesieniu do fluencji słownej, ale porównywalne działanie na inne funkcje poznawcze. 38 Okazała się wywierać pozytywne działanie na wnioskowanie na materiale słownym, fluencję, pamięć i uwagę w porównaniu z haloperidolem. 39,40 10

Tabela 3(cd.). Wpływ atypowych leków przeciwpsychotycznych na funkcje poznawcze Ziprasidon Sertindol Aripiprazol Klozapina Po sześciu tygodniach istotna poprawa w porównaniu z wynikami wyjściowymi uwagi, pamięci, pamięci operacyjnej, prędkości ruchowej i funkcji wykonawczych, porównywalna do tej uzyskiwanej w trakcie leczenia olanzapiną. 38 Korzyści z przestawienia pacjentów ambulatoryjnych na ziprasidon z leków klasycznych, olanzapiny i risperidonu ze względu na wpływ na długotrwałą pamięć werbalną, czujność i funkcje wykonawcze. 32 Leczenie sertindolem było związane z istotną poprawą komponenty poznawczej skali PANSS 41 i korzystnym wpływem na czas reakcji, pamięć operacyjną oraz funkcje wykonawcze w porównaniu z haloperidolem. 28 Poprawę funkcji poznawczych w porównaniu z haloperidolem, klozapiną i risperidonem stwierdzano w modelach zwierzących. 33 Uważa się, że pobudzający wpływ na uwalnianie dopaminy w przyśrodkowej korze przedczołowej oraz hipokampie prowadzi do poprawy funkcji poznawczych. 42 W 26-tygodniowym badaniu stwierdzono zbliżoną (ogólna sprawność poznawcza) lub lepszą (uczenie się materiału słownego) poprawę funkcji neuropoznawczych w porównaniu z początkiem badania w trakcie leczenia aripiprazolem porównywanym z leczeniem olanzapiną. 43 Leczenie klozapiną, w porównaniu z lekami klasycznymi, było związane z poprawą funkcji poznawczych obejmującą fluencję słowną, uwagę, prędkość psychomotoryczną, pamięć i uczenie się. 44-47 Poprawę sprawności ruchowej stwierdzano w porównaniu z haloperidolem, risperidonem i olanzapiną. 35 11

Działanie antycholinergiczne Wiele spośród leków przeciwpsychotycznych, w szczególności klozapina i olanzapina, wykazują silne powinowactwo do muskarynowych receptorów cholinergicznych w mózgu (patrz Tabela 1). 5,48,49 Uboczne antycholinergiczne działanie może wywoływać majaczenie, stany ostrego splątania, zawroty głowy i jest często związane z pogorszeniem funkcji poznawczych (np. pogorszeniem pamięci). Inne objawy ubocznego działania antycholinergicznego obejmują suchość w ustach, pogorszenie ostrości wzroku, zatrzymanie moczu, zaburzenia perystaltyki jelit i tachykardię. 50 Objawy te są wywoływane przez zmniejszoną aktywność cholinergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym i są szczególnie wyraźne u osób w wieku podeszłym i u pacjentów z otępieniem. 49,51 Z powodu swojego działania antycholinergicznego klozapina może upośledzać perystaltykę jelit, co powoduje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych rozpoczynających się od zaparć, a mogących prowadzić nawet do zaburzeń drożności jelit, nagromadzenia kału, porażennej niedrożności jelit. 52 Ze względu na profil receptorowy sertindolu, z niską aktywnością wobec receptorów cholinergicznych i histaminowych, możliwość wywoływania przez sertindol sedacji i pogorszenia funkcji poznawczych może być uznana jako znikoma. 53 Oprócz działania antycholinergicznego klozapina często ma również działanie paradoksalne, polegające na nadmiernym ślinieniu się. Zaobserwowano, że klozapina i jej główny metabolit mają zróżnicowane działanie na różne podtypy receptorów muskarynowych, sięgające od pełnego działania agonistycznego, poprzez działanie częściowo agonistyczne do działania antagonistycznego. Uważa się, że za nadmierną produkcję śliny w trakcie leczenia klozapiną odpowiada działanie agonistyczne wobec receptorów M 4. 13,54 12

Uboczne objawy pozapiramidowe Częste występowanie EPS w trakcie leczenia lekami klasycznymi: Około 50-75% pacjentów przyjmujących klasyczne leki przeciwpsychotyczne doświadcza EPS takich jak: 2 - akatyzja, - parkinsonizm, - dystonie/późne dystonie, - dyskinezy/późne dyskinezy (TD - tardive dyskinesia). EPS są związane z cierpieniem, ograniczeniem funkcjonowania, zwiększonym ryzykiem występowania objawów negatywnych, zaburzeń poznawczych i pogorszeniem współpracy. 2 Zmniejszenie częstości występowania EPS związane z leczeniem lekami atypowymi Leczenie lekami atypowymi jest związane ze znacznie mniejszym ryzykiem występowania EPS niż w przypadku stosowania leków klasycznych. 16 EPS są powodowane przez nadmierne blokowanie receptorów dopaminowych D 2. Uważa się, że korzystny profil działania leków atypowych jest powodowany dodatkowym działaniem na receptory innych szlaków neuroprzekaźnikowych (patrz strony 6-7). 2,5,8 Występowanie EPS w trakcie leczenia poszczególnymi lekami atypowymi Ryzyko wystąpienia EPS jest zależne od rodzaju stosowanego leku przeciwpsychotycznego, dawki i obecności schorzeń neurologicznych. 3 Risperidon, olanzapina i ziprasidon prowadzą do zależnego od dawki zwiększenia ilości EPS; 2 dawka risperidonu powyżej 10 mg/dziennie związana jest z częstością występowania EPS zbliżoną do tej podczas leczenia haloperidolem. 55 W ostatnio wykonanej metaanalizie klozapina była jedynym lekiem atypowym wywołującym mniej EPS niż nisko dawkowane leki klasyczne, wyniki nie były jednak jednoznaczne dla risperidonu, kwetiapiny, brak było wystarczających danych dla zipasidonu i sertindolu. 17 Ponadto klozapina związana jest z potencjalnie śmiertelnym ryzykiem wywołania agranulocytozy u 1% pacjentów (patrz strona 22). 7 Dostępne obecnie dane wskazują, że sertindol, kwetiapina, aripiprazol i klozapina, podawane w dawkach terapeutycznych, nie różnią się od placebo ze względu na częstość występowania EPS (Tabela 4). 2 13

Tabela 4. Względne ryzyko wywoływania EPS przez leki atypowe 3 Lek atypowy Klozapina Kwetiapina Sertindol Aripiprazol Olanzapina Ziprasidon Risperidon Ryzyko występowania EPS 0 0 0 0 + + ++ Sertindol wywoływał istotnie mniej EPS niż haloperidol we wszystkich badanych dawkach (8-24 mg/dziennie) 20, a w innym badaniu powodował objawy EPS o takim nasileniu jak podczas podawania placebo. 56 Mniejsze nasilenie EPS może być związane z niższym ryzykiem samobójstwa i poprawą współpracy pacjenta. Szczególne uboczne objawy neurologiczne Przewaga leków atypowych w porównaniu z lekami klasycznymi w zapobieganiu poszczególnym objawom neurologicznym (dyskinezy, akatyzja, złośliwy zespół neuroleptyczny) nie jest pewna. 3 Akatyzja i rzadki, ale potencjalnie śmiertelny, złośliwy zespół neuroleptyczny, może pojawiać się w przypadku terapii prawie każdym lekiem atypowym, włączając klozapinę. 3 Badania wykazały niższą częstość występowania późnych dyskinez w przypadku stosowania leków atypowych w porównaniu z lekami klasycznymi. 3 Ostatnio wykonane badania wskazują, że u pacjentów, którzy doświadczali późnych dyskinez i innych późnopojawiających się zaburzeń ruchowych, zmiana leczenia na sertindol może prowadzić do zmniejszenia nasilenia tych niepożądanych objawów. 57 14

Objawy afektywne i samobójstwa Objawy depresyjne są częste w schizofrenii. Występowanie zespołu depresyjnego osiąga częstość od 25% do 60% w populacji klinicznej. 2 Samobójstwo jest głównym powodem przedwczesnej śmierci pacjentów chorych na schizofrenię. 2 Badania wskazują, że akatyzja i zbliżone do niej objawy uboczne związane z leczeniem lekami atypowymi są potencjalnie istotnym czynnikiem ryzyka podjęcia próby samobójczej. 2 Możliwość związku pomiędzy zmniejszoną częstością EPS, a zmniejszonym ryzykiem podejmowania prób samobójczych, może wskazywać na ogólnie mniejszą częstość prób samobójczych w trakcie leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi. 2 Dane wskazują, że leki atypowe wykazują większą skuteczność w zapobieganiu samobójstwom niż leki klasyczne, ale skuteczność tego działania jest zależna od stosowanego leku. Porównania wyników z baz danych badań klinicznych wskazują na niskie wskaźniki samobójstw w trakcie leczenia olanzapiną i risperidonem, a szczególnie podczas leczenia klozapiną i sertindolem. 2 Różnice w skuteczności leków atypowych w zapobieganiu samobójstwom były wiązane z zależną od stosowanego leku poprawą całościowego funkcjonowania pacjenta. Poprawa ta jest zależna od zauważalnego zmniejszenia nasilenia objawów psychotycznych, zaburzeń poznawczych, objawów depresyjnych oraz zwiększonej zdolności do pracy i funkcjonowania społecznego. 53 15

Sedacja i nadmierna senność Sedacja jest dobrze poznanym objawem ubocznym klasycznych leków przeciwpsychotycznych, wywoływanym przez wpływ na wiele układów neuroprzekaźnikowych, szczególnie na receptory histaminowe H 1. 1,2,50 Dodatkowo, nawet selektywni antagoniści receptorów D 2 mogą wywoływać sedację prowadzącą do zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak zaburzenia uwagi. Objawy te nie muszą jednak koniecznie wykazywać wzajemnej korelacji. 2 Nadmierna senność jest najbardziej zaznaczona we wczesnym okresie leczenia. 2 Początkowo powodowanie sedacji może być użyteczne u pacjentów cierpiących na bezsenność; jednak długo utrzymująca się sedacja może przeszkadzać pacjentowi i być potencjalnie groźna z powodu pogarszania zdolności do osądu, myślenia i sprawności ruchowej. Dane zamieszczane w Stanach Zjednoczonych w informacji o leku wskazują, że nadmierna senność jest powszechnie zgłaszana w badaniach klinicznych leków atypowych. Występuje ona z częstością 5-39%, z niższymi wartościami dla risperidonu i aripiprazolu i najwyższymi wartościami dla olanzapiny i klozapiny (Tabela 5). 2 Olanzapina może jednak powodować zarówno zwiększoną senność jak i zaburzać sen. 50 Dane wskazują, że leczenie niskimi dawkami amisulprydu i sertindolem jest związane z niskim ryzykiem występowania nadmiernej senności. 2 Nasilenie senności zbliżone do tego w trakcie podawania placebo było opisywane podczas leczenia sertindolem, co jest prawdopodobnie związane z jego niskim powinowactwem do receptorów histaminowych H 1. 2,58 Pacjenci otrzymujący leki atypowe powinni być ostrzegani przed wykonywaniem czynności wymagających pełnej uwagi i sprawności umysłowej. Leczenie klozapiną i kwetiapiną jest szczególnie związane z ryzykiem wywoływania senności. W trakcie podawania leków należy unikać współużywania substancji nasilających senność, takich jak alkohol. Tabela 5.Występowanie sedacji w trakcie leczenia lekami atypowymi na podstawie danych zamieszczanych w informacji o leku 2 Sertindol Amisulpryd Aripirazol Risperidon Ziprasidon Olanzapina Kwetiapina Klozapina Brak sedacji Sedacja łagodna Sedacja łagodna Sedacja łagodna Sedacja łagodna Sedacja umiarkowana Sedacja umiarkowana Sedacja znaczna 16

Zaburzenia metaboliczne: przyrost masy ciała, hiperglikemia, zaburzenia lipidowe Przyrost masy ciała może pogarszać współpracę i zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca, chorób naczyń obwodowych i cukrzycy. 2,59 Sedacja, brak aktywności, specyficzne czynniki związane z obecnością choroby psychicznej oraz działanie leków na receptory histaminowe H 1 i serotoninowe 5-HT 2C są czynnikami ryzyka dla wzrostu masy ciała; 3 szczególnie u dzieci. 60 Przyrost masy ciała jest częstym objawem ubocznym związanym z leczeniem lekami atypowymi i jest uważany za istotny klinicznie, jeśli przekracza 7% początkowej masy ciała. 2,3,59 Badania wskazują na znaczne różnice w ryzyku przyrostu masy ciała pomiędzy lekami atypowymi. 2,61 Klozapina i olanzapina są związane ze szczególnie wysokim ryzykiem wzrostu masy ciała, dla risperidonu i sertindolu ryzyko to jest pośrednie, podczas gdy dla amisulprydu, aripiprazolu i ziprasidonu ryzyko przyrostu masy ciała jest niskie (Tabela 6). 1-3,50,61,62 W badaniu EIRE, 75% pacjentów otrzymujących olanzapinę wskazało na przyrost masy ciała jako objaw uboczny leczenia, w porównaniu do 53% pacjentów przyjmujących risperidon i 40% spośród pacjentów przyjmujących haloperidol. 63 Modyfikacja diety i ćwiczenia fizyczne są wskazane, ale mogą nie być skuteczne w zapobieganiu przyrostowi masy ciała. Tabela 6. Szacunkowy wzrost masy ciała po 10 tygodniach leczenia lekiem atypowym. 61 Lek Klozapina Olanzapina Sertindol Risperidon Ziprasidon Średni wzrost masy ciała w kg 4,45 4,15 2,92 2,10 0,04 Niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania hiperglikemii i cukrzycy, ze znacznymi różnicami pomiędzy lekami. 3,52,62 W badaniu oceniającym wpływ leków atypowych (klozapiny, olanzapiny, risperidonu) i haloperidolu na poziom glukozy i cholesterolu u pacjentów ze schizofrenią stwierdzono podwyższone stężenia glukozy w trakcie leczenia klozapiną, olanzapiną i haloperidolem oraz podwyższone stężenie cholesterolu w trakcie leczenia klozapiną i olanzapiną. 64 17

Badania wskazują, że ryzyko wystąpienia hiperlipidemii i cukrzycy w trakcie leczenia olanzapiną jest odpowiednio 3.4 i 4.2 razy większe niż w trakcie leczenia lekami klasycznymi oraz 0.81 i 1.6 razy większe niż w trakcie leczenie risperidonem. 3 Całościowe dane wskazują na najwyższe ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolizmu glukozy i lipidów w trakcie leczenia olanzapiną, pośrednie ryzyko w trakcie leczenia kwetiapiną i risperidonem oraz na najniższe ryzyko w trakcie leczenia aripiprazolem i ziprasidonem; dane dostępne dla aripiprazolu i ziprasidonu nie są jednak jeszcze w pełni wystarczające, zaś dane dotyczące risperidonu i kwetiapiny wykazują pewne rozbieżności. 65 Doświadczenia kliniczne z sertindolem nie wskazują na podwyższone ryzyko występowania cukrzycy. W badaniach krótkoterminowych, tylko u 4% pacjentów leczonych sertindolem stwierdzono istotne klinicznie podwyższenie stężenia glukozy (powyżej 175 mg/dl) w porównaniu z 2% pacjentów w trakcie podawania placebo. 2 Wielu ekspertów rekomenduje regularne oznaczenia poziomu glukozy i lipidów (co 6-12 miesięcy) u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne. 59 Więcej o monitorowaniu zdrowia fizycznego u pacjentów ze schizofrenią na stronie internetowej www.lundbeck.pl 18

Hiperprolaktynemia i zaburzenia czynności seksualnych Wydzielanie prolaktyny jest kontrolowane przez złożone mechanizmy, w których dopamina odgrywa rolę głównej substancji hamującej. 62 Dwu-, a nawet trzykrotne zwiększenie stężenia prolaktyny występuje u pacjentów otrzymujących klasyczne leki przeciwpsychotyczne w wyniku blokowania układu dopaminowego. Prowadzi to do zmniejszonej sekrecji hormonów płciowych i szeregu objawów ubocznych: 1,59,62 - u kobiet: zaburzenia cyklu miesiączkowego, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia seksualne, - u mężczyzn: zaburzenia libido, zaburzenia erekcji, ginekomastia, - długoterminowo: zmniejszona gęstość kości, zaburzenia sercowo-naczyniowe, depresja. Hiperprolaktynemia występuje z częstością 60% u kobiet i 40% u mężczyzn otrzymujących neuroleptyki klasyczne lub risperidon. 3 Leczenie risperidonem i amisulprydem jest związane z wyższym, zależnym od dawki występowaniem hiperprolaktynemii niż w przypadku leczenia innymi lekami atypowymi, szczególnie leczenia aripiprazolem i klozapiną. 62 Zwłaszcza risperidon jest uważany za lek silniej zwiększający stężenie prolaktyny niż leki klasyczne. Risperidon jest związany z większym nasileniem zaburzeń czynności seksualnych oraz większym zmniejszeniem gęstości kości u kobiet w okresie premenopauzalnym niż leki klasyczne i inne leki atypowe. 1,25,62 Leczenie klozapiną i kwetiapiną prowadzi do minimalnego wzrostu stężenia prolaktyny, a leczenie olanzapiną do przejściowego zwiększenia poziomu prolaktyny, wynikającego częściowo z wpływu olanzapiny na inne receptory niż tylko receptory dopaminowe. 1,3,62 Aripiprazol jest częściowym agonistą dopaminergicznym, z tego powodu jego wpływ na wydzialanie prolaktyny jest znikomy. 5 Sertindol nie powodował istotnego klinicznie podwyższenia stężenia prolaktyny w badaniach krótko i długoterminowych (czas trwania jeden rok). Zaburzenia czynności seksualnych występują często u pacjentów ze schizofrenią, szczególnie u mężczyzn. Mogą one powstawać w wyniku choroby lub jej leczenia. 66 Objawy uboczne związane z czynnościami seksualnymi mogą znacząco wpływać na współpracę i są często powodem znacznego cierpienia pacjenta. 2 19