Ból i jego leczenie. Narkotyczne leki przeciwbólowe. Nienarkotyczne leki przeciwbólowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne. Dr med. Przemysław Niewiński Ból nieprzyjemne zmysłowe i emocjonalne odczucie towarzyszące istniejącemu lub zagrażającemu uszkodzeniu. (definicja Międzynarodowego Towarzystwa Badania Bólu) Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej René Descartes (1662): Tractatus De Homine Rola bólu najwcześniejszy naturalny sygnał chorobowy wskazuje na istnienie procesu chorobowego wzywa do leczenia Czynnik nocyceptywny (bólowy) czynnik powodujący uszkodzenie tkanek lub zagrażający ich uszkodzeniem. Złożona reakcja organizmu na zadziałanie czynnika bólowego: reakcje psychiczne (cierpienie) ruchowe (odruch obronny, skurcz mięśni, grymas itp.) autonomiczne (przyspieszenie tętna, wzrost ciśnienia tętniczego, przekrwienie, pot itp..) hormonalne (uwalnianie adrenaliny i innych hormonów) Etapy powstawania bólu: drażnienie mechaniczne, termiczne, chemiczne, receptora somatycznego lub trzewnego (nocyceptora) przewodzenie pobudzenia przez nerw obwodowy do rogu tylnego rdzenia (istota galaretowata) przewodzenie dośrodkowe bodźca przez rdzeń kręgowy i pień mózgu kora mózgowa (układ limbiczny) - ostateczna percepcja bólu Mediatory bólu stymulujące receptor bezpośrednio po zadziałania urazu: uwalniane z tkanek: potas, substancja P, bradykinina, kallidyna, histamina, serotonina, przez polimodalne receptory: neurosekrecja substancji P przez naczynia krwionośne: bradykinina przez płytki krwi: serotonina przez komórki tuczne: histamina. 1
Mediatory bólu stymulujące receptor w następstwie zadziałania urazu: uwalniane przez komórki zapalne : prostaglandyny (zwłaszcza E 1 ), leukotrieny, cytokiny, wolne rodniki tlenowe. Przewodzenie bólu przez nerwy obwodowe: włókna A-delta - szybko przewodzące, 20% bodźca, ból zlokalizowany. włókna C - cienkie, wolno przewodzące, 80% bodźca, ból rozlany Podstawowym mediatorem przewodzenia w drogach nerwowych jest substancja P Drogi przewodzenia w obrębie rdzenia kręgowego, wzgórza i podwzgórza: Natężenie odczucia bólu zależy od: jednosynaptyczna wielosynaptyczna Przewodzenie jest stabilizowane przez glutaminę, substancję P i peptyd zależny od genu kalcytoniny. wielkości i siły działającego bodźca czynników wzmacniających odczucie bólu mechanizmów hamujących i modulujących odczucie bólu Czynniki wzmagające odczucie bólu: neurotrofiny substancja P i Calcitonine Gene Related Peptide zwiększenie wrażliwości OUN Neurotrofiny białka produkowane w unerwianych tkankach, komórkach nerwowych i glejowych, ich wzrost obserwowany jest po urazach, oparzeniach, zapaleniach stawów, uszkodzeniach nerwów (komórki osłonki Shwanna). Układy hamujące i modulujące czucie bólu (układ antynocyceptywny pod kontrolą kory mózgowej?): w rogach tylnych rdzenia - kontrola neuronów wstawkowych poprzez ponadrdzeniowy układ serotoninoergiczny np. bodźce z włókien A blokują dopływ impulsów z włókien C. 2
Układy hamujące i modulujące czucie bólu c.d.: w pniu mózgu działanie peptydów opioidowych - enkefaliny i endorfiny, serotoniny noradrenaliny, kalcytoniny, cholecystokininy, somatostatyny, normotensyny. (substancja szara okołowodociągowa, jądra szwu, wzgórze i podwzgórze, jądro migdałowate) Układy hamujące i modulujące czucie bólu c.d.: kora mózgowa filtracja, selekcja i modulacja dopływu bodźców (najmniej poznany). układ limbiczny ostateczna emocjonalna ocena bólu. Czynniki obniżające próg odczuwania bólu: Osobowość introwertyczna, depresja, lęk, obawa Gniew, smutek, nuda Bezsenność, zmęczenie Dyskomfort, wszelkie stany chorobowe Izolacja, zaniedbanie społeczne Czynniki podwyższające próg odczuwania bólu: Dobre samopoczucie, sympatia, zrozumienie, Towarzystwo, aktywność, Sen, wypoczynek, zredukowanie lęku Stan ogólnego zdrowia, poprawa nastroju Ból dzielimy na: ból fizjologiczny (ostry, szybki) np. ukłucie. przewodzony włóknami A-delta i drogą rdzeniowowzgórzową. ból patologiczny (przewlekły, wolny) choroba, zranienie przewodzony włóknami C i przez wielosynaptyczny układ wstępujący. Klasyczne wstępujące i zstępujące drogi przewodzenia bólu Opiod mediated pain modulation - http://quizlet.com/ 3
Ból ze względu na czas trwania dzielimy na: Ból ostry, towarzyszący urazowi, ostremu stanowi choroby, zabiegom diagnostycznym i operacyjnym, pełni rolę sygnału ostrzegawczego. Często jest pierwszym objawem zmuszającym chorego do wizyty u lekarza. Ból przewlekły, trwający/nawracający przez ponad 3 miesiące, trwający mimo wygojenia tkanek lub towarzyszący schorzeniom o długotrwałym przebiegu (choroba zwyrodnieniowa stawów, nowotwory) staje się problemem medycznym. Należy go traktować jak samodzielną chorobę. Podział bólu patologicznego w zależności od miejsca powstania: receptorowy (nocyceptywny) przewodzeniowy (związany z uszkodzeniem nerwów obwodowych, korzeni i dróg przewodzących ból - neuralgie, zespoły korzeniowe, bóle fantomowe) nienocyceptywny (psychogenny) długotrwałe wzmocnienie w rdzeniu kręgowym, pniu mózgu i korze mózgowej 3-STOPNIOWA DRABINA ANALGETYCZNA WHO SILNE OPIOIDY +/- ( leki z I stopnia drabiny WHO) +/- (koanlgetyki) Jeśli ból nie ustąpi, lub nasili się SŁABE OPIOIDY +/- ( leki z I stopnia drabiny WHO) +/- (koanlgetyki) Jeśli ból nie ustąpi, lub nasili się ANALGETYKI NIEOPIOIDOWE +/- koanlgetyki III stopień II stopień I stopień I STOPIEŃ DRABINY ANALGETYCZNEJ WHO ANALGETYKI NIEOPIOIDOWE: PARACETAMOL METAMIZOL NEFOPAM (+KOANALGETYKI) II STOPIEŃ DRABINY ANALGETYCZNEJ WHO SŁABE OPIOIDY : TRAMADOL KODEINA DIHYDROKODEINA +ANALGETYKI NIEOPIOIDOWE (+KOANALGETYKI) III STOPIEŃ DRABINY ANALGETYCZNEJ WHO SILNE OPIOIDY : MORFINA FENTANYL BUPRENORFINA OKSYKODON +ANALGETYKI NIEOPIOIDOWE (+KOANALGETYKI) 4
Opioidy - historia Wyrabiane z makówek Papaverum somniferum Używane tysiące lat Pierwsze pisane wzmianki o działaniu opium 300 p.n.e. 1803 wyizolowanie morfiny 1853 wynalezienie strzykawki i pustej igły 1960 poznanie działania Odkryte w 1973 Receptory opiatowe Endorfiny odkryte w 1975 endorfiny enkefaliny dynorfiny Działanie farmakologiczne Opioidy grupa leków, które wiążą się specyficznie z różnymi receptorami opioidowymi. Najważniejsze działania to : -analgezja -senność -zmiana nastroju -depresja oddychania -nudności i wymioty -osłabienie motoryki przewodu pokarmowego -miejsce wiązania - receptory opioidowe rozmieszczone w oun, ich największe zagęszczenie stwierdza się w układzie limbicznym, wzgórzu, podwzgórzu, ciele prążkowanym, śródmózgowiu i rdzeniu kręgowym. -rozróżniamy następujące receptory opioidowe - mi- analgezja, depresja oddychania, zaburzenia regulacji temperatury, euforia, zobojętnienie, uzależnienie, zwężenie źrenic, bradykardia -kappa- analgezja, uspokojenie, zwężenie źrenic, depresja oddychania, uzależnienie -sigma- dysforia, splątanie, halucynacje, wzrost napięcia mięśni, tachykardia, ( brak działania przeciwbólowego ) -delta- modulacja receptora mi, analgezja, depresja oddychania Mechanizm działania opioidów Działanie przeciwbólowe opioidów jest zależne od oddziaływania na receptory opioidowe, wśród których wyróżnia się 3 podstawowe typy receptor, i, oraz dalsze podtypy 1-3, 1-4 i 1-2.. Na podstawie badań podstawowych wiadomo, że pobudzenie wszystkich typów receptorów opioidowych powoduje efekt analgetyczny, ale jednocześnie prowadzi do wystąpienia działań niepożądanych np. senności na skutek pobudzenia receptora i lub zaparć na skutek pobudzenia receptora 2. Mechanizm działania opioidów Morfina i fentanyl charakteryzują się podobnym profilem oddziaływania na główne klasy receptorów opioidowych silnym powinowactwem do receptorów oraz słabym w stosunku do receptora i. Metadon wyróżnia się silnym oddziaływaniem na receptory i. Oksykodon cechuje silne powinowactwo do receptorów 5
Mechanizm działania opioidów Po podaniu systemowym opioidy oddziałują: na poziomie rdzenia w obrębie rogów tylnych, gdzie receptory opioidowe znajdują się zarówno w błonie pre- jak i postsynaptycznej, na poziomie ponadrdzeniowym (poprzez aktywowanie układów zstępujących hamowania bólu) oraz obwodowo w tkankach zmienionych zapalnie Mechanizm działania opioidów Działanie presynaptyczne na poziomie rdzenia kręgowego wynika z zablokowania kanałów wapniowych i otwarcia kanałów potasowych, co prowadzi do ograniczenia napływu wapnia do wnętrza komórki nerwowej i w następstwie zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników zawartych w zakończeniach włókien C, takich jak peptydy (m.in. substancja P i CGRP) oraz pobudzające aminokwasy. Mechanizm działania opioidów Kodeina Hamowanie postsynaptyczne polega na hyperpolaryzacji błony postsynaptycznej II neuronu dróg nocycepcji w rogu tylnym rdzenia poprzez zwiększenie aktywności kanałów potasowych Na poziomie nadrdzeniowym działanie opioidów polega na pobudzaniu noradrenergicznego i serotoninergicznego układu zstępującego hamowania bólu. jest metylową pochodną morfiny, łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, jest metabolizowana w wątrobie. Około 10% kodeiny ulega przemianie do morfiny ( prodrug). Po podaniu doustnym stężenie maksymalne następuje po 45 minutach, Kodeina okres półtrwania wynosi 3-4 godziny. Z taką więc częstotliwością powinna być przyjmowana w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego. Dawka dobowa nie powinna przekraczać 500 mg na dobę (6 x 60 mg + dawki interwencyjne). Leczenie rozpoczyna się dawkami 30 mg, które zwykle łączy się z 500 mg paracetamolu. W razie potrzeby kolejne dawki zwiększa się o 10 mg kodeiny na dawkę. Kodeina c.d. Kodeina daje objawy niepożądane do których należą: nudności, wymioty, bóle nadbrzusza i stany skurczowe dróg żółciowych. Zaparcia występują u wszystkich chorych leczonych większymi dawkami kodeiny i powinny być zwalczane od samego początku. Praktycznie lek ten nie jest szeroko stosowany w Polsce. Wynika to ze zbyt niskich, ("przeciwkaszlowych") dawek w tabletkach oraz braku preparatu o dłuższym działaniu niż 4 godziny. 6
Dihydrokodeina wykazuje mniej działań niepożądanych niż kodeina, a zwłaszcza zaparć. Co ważne występuje ona w postaci o kontrolowanym, 12 godzinnym uwalnianiu. Siła działania przeciwbólowego dihydrokodeiny jest dwa razy większa od kodeiny. Dodatkowe silne działanie przeciwkaszlowe czyni ją bardzo przydatną w leczeniu chorych z rakiem płuc, u których uporczywy kaszel jest częstym objawem. Tramadol lek ten jest samodzielnym lekiem opiodowym (w odróżnieniu do kodeiny nie jest formą - pro-drug). Oprócz aktywacji receptorów opioidowych wywiera działanie analgetyczne poprzez zahamowanie wychwytywania zwrotnego serotoniny i noradrenaliny w synapsach zstępującego układu kontroli bólu rdzenia kręgowego, co czyni go szczególnie przydatnym w leczeniu bólu z komponentą neuropatyczną. Tramadol c.d. Tramadol, w zależności od formy preparatu uzyskuje maksymalne stężenie w surowicy po 1,1-1,9 godziny, okres półtrwania wynosi 4,5 godziny. W leczeniu bólów nowotworowych należy go podawać co 4 godz. Maksymalna dawka dobowa z reguły nie powinna przekraczać 600 mg (6 x 100 mg). Podwójny, synergistyczny mechanizm działania sprawia, że przy porównywalnym efekcie analgetycznym częstotliwość powodowania zaparć jest znacznie niższa (ok. 40%) niż ma to miejsce podczas leczenia kodeiną. Tramadol c.d. W Polsce dostępny jest w postaci tabletek, kropli, czopków i roztworów do iniekcji, a także w postaci tabletek o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu (czas działania 12 godzin, dawki 100, 150, 200 mg). Działania niepożądane występujące na początku leczenia tramadolem mogą być dokuczliwe, ale zazwyczaj ustępują samoistnie po 2-3 dniach leczenia. Są to poty, nudności i wymioty, czasami lekkie splątanie. Ważne jest, aby poinformować o tym chorego, gdyż w przeciwnym przypadku może go to zniechęcić do przyjmowania leku. Morfina Morfina c.d. pozostaje nadal podstawowym przedstawicielem grupy "silnych opioidów", a jej zastosowanie pozwala na zniesienie bólu u 80-90% chorych z bólami nowotworowymi. W pozostałych 10-20% przypadków może być również stosowana jako lek dodatkowy - wspomagający. Zgodnie z wytycznymi WHO morfina powinna być stosowana wtedy, gdy leczenie lekiem z grupy "słabych opioidów" przestaje być skuteczne. Typowe wskazanie do podania morfiny to sytuacja, kiedy ból utrzymuje się lub narasta u chorego, który otrzymuje pułapowe dawki kodeiny lub tramadolu. 7
Określenie prawidłowej dawki morfiny Nie istnieje pojęcie standardowej dawki morfiny. Za dawkę właściwą należy uznać taką, która powoduje zniesienie bólu na czas właściwy dla zastosowanego preparatu morfiny (np. 4 godziny dla doustnie podanych preparatów o natychmiastowym uwalnianiu i 12 godzin, wyjątkowo 8 godzin, dla preparatów o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej). Określenie prawidłowej dawki morfiny c.d. dawka leku dobierana jest indywidualnie dla każdego chorego. Zazwyczaj, u chorych, którzy uprzednio otrzymywali opioidy, ustalanie dawki rozpoczyna się od podania doustnie 10 miligramów morfiny o natychmiastowym uwalnianiu (tabletki lub roztwór wodny). Dawkę taką powtarza się co 4 godziny. Określenie prawidłowej dawki morfiny c.d. Po 24 godzinach obserwacji, koniecznej dla ustalenia się stałego stężenia morfiny w surowicy, możliwe jest dokonanie oceny. Jeśli efekt analgetyczny jest niewystarczający: niecałkowite ustąpienie bólu, zniesienie bólu na okres krótszy niż 4 godziny, kolejna dawka powinna być o 50 % wyższa. Określenie prawidłowej dawki morfiny c.d. Po ustaleniu dobowego zapotrzebowania na morfinę, leczenie podtrzymujące może być skutecznie kontynuowane zarówno podawaniem preparatów o natychmiastowym uwalnianiu stosowanym co 4 godziny, jak i tabletek o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej podawanych co 12 godzin. Określenie prawidłowej dawki morfiny c.d. Całkowite dawki dobowe są takie same. Np. chory wymagający podania 60 mg morfiny na dobę może otrzymać 10 mg co 4 godziny w tabletce lub roztworze wodnym lub 2 razy dziennie 30 mg tabletkę morfiny o kontrolowanym uwalnianiu. Wybór drogi podawania morfiny W leczeniu bólów spowodowanych zaawansowaną chorobą nowotworową, zawsze kiedy to możliwe, należy wybierać doustną drogę podawania morfiny. Wybór innej niż doustna drogi podawania morfiny wynikać może przede wszystkim z zaburzeń połykania, istnienia przetok przewodu pokarmowego, uporczywych i trudnych do wyeliminowania wymiotów. Leczenie morfiną zawsze związane jest z powodowaniem zaparć, a u ok. 20% chorych, nudności lub wymiotów. Regułą powinna być profilaktyka zaparć - zalecenia dietetyczne, stosowanie środków rozluźniających stolec, metoclopramidu oraz leków przeczyszczających. 8
Fentanyl Fentanyl c.d. określany jest jako czysty agonista receptora, 75-100 silniejszy od morfiny. Od początku lat 60. stosowany był w anestezjologii jako analgetyk podawany śródoperacyjnie oraz w zwalczaniu bólów pooperacyjnych. wprowadzenie przezskórnych systemów powolnego uwalniania i wchłaniania leku umożliwiło zastosowanie fentanylu w leczeniu przewlekłym. Niska masa cząsteczkowa i dobra rozpuszczalność w tłuszczach umożliwiają podawanie leku w postaci przezskórnej. Preparat TTS Fentanyl/Durogesic ma postać plastra zawierającego zbiornik leku oddzielony od skóry błoną o stałej szybkości przenikania. Zróżnicowanie szybkości uwalniania leku możliwe jest dzięki zwiększaniu rozmiarów plastra - zwiększeniu powierzchni błony przylegającej do skóry. Stosowane są plastry o 4 różnych szybkościach uwalniania leku Korzyści ze stosowanie fentanylu przezskórnie Przezskórna droga podania: Brak efektu pierwszego przejścia Brak wpływu na przewód pokarmowy Pacjenci i ich rodziny oceniają plaster jako wygodniejszy sposób podania leku Jakie korzyści przynosi stosowanie fentanylu przezskórnie 3 dni stałej kontroli bólu Wysoka skuteczność w bólu nowotworowym Mniejsza ilość objawów niepożądanych w porównaniu z morfiną Polepszenie jakości życia pacjentów Ograniczenia Alfentanyl Początek działania dopiero po 12 godzinach Eliminacja trwa ponad 12 godzin od odklejenia plastra Niezbędne jest zapewnienie dodatkowego leku dla zwalczania bólu przebijającego Działa szybciej i krócej od fentanylu, a jego działanie przeciwbólowe jest 3-4 krotnie słabsze. Jego krótszy okres działania wynika przede wszystkim z mniejszej objętości dystrybucji,krótszego okresu połtrwania i słabszego wiązania z receptorami opioidowymi. W osoczu łączy się z białkami w 92%. Metabolizm następuje w wątrobie, a wydalany jest przez nerki w 70%. 9
Remifentanyl Sufentanyl Jest dłużej działającą pochodną fentanylu o około 10- krotnym silniejszym działaniu analgetycznym. Łączy się z białkami krwi w 92.5%. Przemiana odbywa się głownie w wątrobie i jelicie cienkim, a wydalany jest ze stolcem i moczem. Jest czystym agonistą receptora mi. Jest szybko rozkładany przez esterazy tkankowe i osoczowe do nieczynnych metabolitów. Ma najkrótszy czas działania ze wszystkich opioidów. Jego siła działania analgetycznego jest 15-krotnie większa od fentanylu. Charakteryzuje go mała zdolność do kumulowania się - bez obawy może być podawany w ciągłym wlewie. Buprenorfina Buprenorfina częściowy agonista receptora, jest dostępna w postaci tabletek podjęzykowych po 0,2 mg i 0,4 mg i plastrów. Wygodna forma podawania i stosunkowo długi (8 godzin) czas działania to zalety, które mogą być wykorzystane w leczeniu bólów o średnim i dużym nasileniu. Ponieważ buprenorfina jest częściowym agonistą (oznacza to, że tylko znaczna część leku łączy się w sposób aktywny z receptorami mi), powinna wykazywać efekt pułapowy. Buprenorfina nie powinna być kojarzona z morfiną lub fentanylem, gdyż podczas stosowania wyższych dawek dochodzić może do antagonizmu tych środków. Oksykodon jest silnym agonistą opioidowym, którego efekt analgetyczny wynika z pobudzenia receptora k. Lek ten posiada właściwości podobne do morfiny. metabolizowany jest w wątrobie przy udziale cytochromu P450, między innymi do oksymorfonu aktywnego metabolitu, którego siła działania 10-krotnie przewyższa właściwości oksykodonu pro-lek. Oksykodon c.d. Dostępność biologiczna oksykodonu jest wysoka i wynosi średnio ok. 75%. U chorych z nieprawidłową czynnością nerek dochodzi do wydłużenia okresu półtrwania z 3,5 do 4,5 godzin. Siła działania analgetycznego oksykodonu podawanego doustnie do morfiny doustnej mieści się w zakresie od 1,5 do 2 razy. Przy zamianie morfiny na oksykodon zaleca się podanie tej samej dawki, przy zamianie oksykodonu na morfinę połowy dawki, co wynika z rozwijającej się nierównoniernie tolerancji. 10
Leki opioidowe, które nie powinny być stosowane w leczeniu bólu przewlekłego Petydyna (Dolargan) jest chętnie stosowana w leczeniu bólów ostrych (np. pooperacyjnych lub kolkowych). Niestety petydyna nie nadaje się do leczenia przewlekłego z uwagi na: krótki okres działania pojedynczej dawki (2,5-3,5 godz.) Leki opioidowe, które nie powinny być stosowane w leczeniu bólu przewlekłego Petydyna (Dolargan) c.d. toksyczność metabolitu norpetydyny (kumulacja zwłaszcza u osób z upośledzoną funkcją nerek, objawy pobudzenia centralnego układu nerwowego w postaci dysforii, drżeń mięśniowych i drgawek). Leki opioidowe, które nie powinny być stosowane w leczeniu bólu przewlekłego Pentazocyna (Fortral) nie powinna być stosowana w leczeniu bólu przewlekłego z uwagi na krótkotrwałe działanie, znaczne prawdopodobieństwo wywołania nieprzyjemnych objawów psychomimetycznych. Fortral należy do leków o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania. Podawany chorym otrzymującym inne leki opioidowe może wywołać objawy abstynencyjne. Odwracanie działania opioidów Nalokson jest czystym antagonistą opioidowym. Ma duże powinowactwo do receptorów mi i kappa. Można podawać dożylnie i domięśniowo. Po podaniu dożylnym dawki 0.4-0.8 mg depresja oddechowa ustępuje w ciągu 1-2min. (ustępuje także działanie uspokajające i przeciwbólowe). Dawka początkowa wynosi 1 ug/kg mc Przypadek szczególny Metadon - Zapobiega objawom odstawiennym; - Nie powoduje błogostanu (podany doustnie) a także nie dopuszcza do wystąpienia euforii po dożylnym podaniu heroiny czy morfiny; - Stosowany w lecznictwie może zaw. niewielki dodatek naloksonu, który nie wchł.się z p.pok.- po podaniu doustnym jest bez działania, a wstrzyknięty dożylnie znosi euforyzujące działanie opioidu - 1 raz/dobę Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Pierwszy przedstawiciel grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, kwas acetylosalicylowy, został zsyntetyzowany przez Feliksa Hoffmana w 1899 roku. W ciągu 113 lat w tej grupie leków przybyło szereg nowych preparatów różniących się między sobą zarówno budową chemiczną jak i parametrami farmakokinetycznymi. 11
Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Definicja: (NSAIDs) są chemicznie zróżnicowaną grupą leków (>70 NSAIDs w użyciu) mających właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Układ krwiotwórczy Układ rozrodczy PROSTAGLANDYNY Efekt przeciwpłytkowy Układ sercowonaczyniowy Among the most frequently prescribed drugs -worldwide: 70 million people/day prescribed NSAIDs 230 million people/day take OTC NSAIDs -USA: 80 billion aspirin tablets consumed/year constitute 4% of all prescriptions Przewód pokarmowy - działanie protekcyjne w stosunku do śluzówki przewodu pokarmowego Nerki nefroprotekcja Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamując wytwarzanie prostaglandyn w czasie trwania procesu zapalnego hamują równocześnie wytwarzanie tych prostaglandyn w tkankach zdrowych. U osób zdrowych natomiast prostaglandyny pełnią różnorodne funkcje fizjologiczne tj. ochrona śluzówki przewodu pokarmowego przed czynnikami uszkadzającymi (PGE 2 i PGI 2 ), utrzymanie homeostazy nerkowej (PGE 2 i PGI 2 ) i naczyniowej (PGI 2 i TXA 2 ), kontrola prawidłowej czynności macicy, wspomaganie procesu zagnieżdżania się zarodka w macicy i przebiegu porodu (PGF 2 ), regulacja cyklu snu i budzenia (PGD 2 ) oraz utrzymanie prawidłowej temperatury ciała (PGE 2 ). mielotoksyczność uszkodzenie górnego odcinka przewodu pokarmowego i jelit wzrost ryzyka poronienia wzrost ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych i mózgowych u osób z czynnikami ryzyka nefrotoksyczność Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Wśród niesteroidowych leków przeciwzapalnych w zależności od budowy chemicznej, można wyróżnić następujące grupy: pochodne kwasu salicylowego: np. kwas acetylosalicylowy (Aspiryna), salicylamid (Scorbolamid), diflunisal (Dolobit), benorylat (Benoral), pochodne kwasu fenylooctowego, np. diklofenak (Voltaren), alklofenak (Mrevan), fenklofenak, indole, np. indometacyna (Metindol), sulindak (Clinoril), tolmetyna (Tolectin), Niesteroidowe leki przeciwzapalne - pochodne kwasu fenylopropionowego, np. ibuprofen (Ibuprom), naproksen (Naproxen), ketoprofen (Profenid), pirprofen, fenbufen (Fenbufen), indoprofen, flurbiprofen (Ansaid), roksaprozyna pochodne kwasu fenamowego, np. kwas mefenamowy (Mefacid), kwas niflumowy (Nifluril), kwas meklofenamowy (Meclomen), kwas flufenamowy (Arlef), pochodne kwasu piranokarboksylowego, np. etodolak (Lodine), 12
Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Niesteroidowe leki przeciwzapalne - pirolopirole, np. ketorolak (Toradol), pochodne pirazolonu, np. fenylbutazon (Butapirazol), klofenazon, azapropazon (Rheumox), oksykamy, np. piroksykam (Piroxicam), sudoksykam, izoksykam, tenoksykam (Tilcotil), meloksykam (Movalis), pochodne naftylobutanonu, np. nabumeton (Relifex), chinazolinony, np. prokwazon Inne, np. nimesulid, tenidap, diacereina Niesteroidowe leki przeciwzapalne - Koksyby: celecoksib (Celebrex), rofecoksib (Vioxx) - wycofany Niepożądane działania przewód pokarmowy: objawy dyspeptyczne krwawienia owrzodzenia i perforacja żołądka Niepożądane działania przewód pokarmowy: enteropatia z towarzyszącą utratą białka i następową hipoproteinemią owrzodzenie jelita grubego przypominające wrzodziejące zapalenie jelita Niepożądane działania nerki: retencja sodu i wody, powstawanie obrzęków, skłonność do nadciśnienia zmniejszenie filtracji kłębuszkowej i przepływu nerkowego, szczególnie u starszych chorych ostre śródmiąższowe zapalenie nerek jako wynik reakcji nadwrażliwości 13
Niepożądane działania istotne znaczenie w procesie uszkadzania nerek ma odsetek wydalanego leku z moczem (lub jego czynnego metabolitu) i biologiczny okres półtrwania leku leki wydalane głównie w postaci nieczynnych metabolitów praktycznie nie uszkadzają nerek np.: etodolak, nabumeton, nimesulid długotrwale utrzymujące się działanie leku (np. postacie retard) sprzyja uszkodzeniu czynności nerek. Niepożądane działania OUN: halucynacje, depresja, psychozy, zaburzenia snu (celekoksyb, indometacyna) wątroba: zaburzenia procesów metabolicznych, stres oksydacyjny, indukcja apoptozy - diklofenak, nimesulid (wycofany z rynku farmaceutycznego Irlandii i Włoch), nie stosować > 14 dni a przy wystąpieniu objawów niepożądanych bezzwłocznie skontaktować się z lekarzem odczyny alergiczne: postać skórna (rumień, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy), astma aspirynowa, reakcje fototoksyczne (podczas stosowania nie eksponować się na światło słoneczne) układ krwiotwórczy: anemia aplastyczna (indometacyna, diklofenak, fenylbutazon, piroksykam) Niepożądane działania układ sercowo-naczyniowy: - wzrost ryzyka powikłań jest efektem działania wszystkich, z wyjątkiem Aspiryny - antagonizują przeciwpłytkowy efekt Aspiryny - stosunkowo bezpieczny jest naproksen - umiarkowany wzrost ryzyka powikłań podczas terapii ketoprofenem, ibuprofenem, znaczny podczas stosowania diklofenaku - w przypadku chorób sercowo-naczyniowych stosować najmniejsze dawki i możliwie najkrócej wydłużenie procesu gojenia się złamań i asymilacji implantów wewnątrzkostnych zespół Reye a (uszkodzenie wątroby i encefalopatia) po podaniu kwasu acetylosalicylowego dzieciom przed 12 r.ż. Niepożądane działania działanie antyagregacyjne ( przeciwpłytkowe ), szczególnie charakterystyczne dla tzw. klasycznych ; wydłużenie czasu krzepnięcia krwi, co może przyczynić się do wystąpienia powikłań krwotocznych w okresie pooperacyjnym. Zdolność do agregacji płytek zostaje przywrócona: po 1 dniu od zakończenia stosowania diklofenaku, diflunisalu, ibuprofenu, indometacyny lub sulindaku, po 4 dniach od zakończenia stosowania naproksenu, po 14 dniach od zakończenia stosowania piroksykamu, okaprozyny, kwasu acetylosalicylowego należą do leków najczęściej stosowanych w polifarmakoterapii należą do leków najczęściej stosowanych w polifarmakoterapii c.d. Powoduje to, że leki te mogą być odpowiedzialne nawet za 20-25% zgłaszanych interakcji. Ocenę znaczenia klinicznego tych interakcji utrudnia niedobór wiarygodnych danych. Badania leków, nawet tych niedawno wprowadzonych na rynek, często są prowadzone na grupach młodych, zdrowych ochotników, otrzymujących niejednokrotnie leki w formie pojedynczej, niższej od terapeutycznej dawki. Interakcje, które potencjalnie mogą wystąpić nawet u 50% osób leczonych, u znacznie mniejszym, jednocyfrowym odsetku przypadków wykazują znaczenie kliniczne. 14
Paracetamol / Acetaminofen metabolit fenacetyny działa przeciwbólowo - słabo wpływa na COX-1 i COX-2 - hamuje COX-3????? - hamuje syntezę tlenku azotu - pobudza aktywność zstępujących szlaków serotoninergicznych w układzie antynocyceptywnym - wpływa na receptory opioidowe działa przeciwgorączkowo - hamuje syntezę prostaglandyn w podwzgórzu brak znaczącego działania przeciwzapalnego nie powoduje hamowania agregacji płytek krwi Paracetamol działania niepożądane: 1978-2009: 67581 na świecie, 19 w Polsce: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby (metabolit N-acetylo-pbenzochinoimina, NAPQI) i nerek, skórne reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy, reakcje fototoksyczne, agranulocytoza, trombocytopenia interakcje: warfaryna wzrost ryzyka krwawień, inhibitory CYP1A2 (m.in. ciprofloksacyna, fluwoksamina, tyklopidyna) nasilenie hepatotoksyczności, paracetamol zmniejsza działanie moczopędne diuretyków przeciwwskazania: niewydolność wątroby i nerek, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość, niedobór G-6-P, nadwrażliwość Paracetamol kojarzenie:, opioidy wskazany u: starszych osób, niemowląt i dzieci, kobiet w ciąży i matek karmiących, chorych z dodatnim wywiadem dotyczącym występowania niepożądanych działań po innych lekach przeciwbólowych stosowanie regularne co 4-6 godzin, z zachowaniem dawki maksymalnej 4 g na dobę (w terapii krótkotrwałej), 2,5 g (w terapii długotrwałej) przeciwbólowe działanie leku wykazuje efekt pułapowy, powyżej dawki 1 g siła działania nie ulega zwiększeniu dawka > 10-15 g: hipoglikemia, martwica wątroby, śpiączka, zgon dawka 6 g (dawka toksyczna): osoby z chorobami wątroby, alkoholicy Metamizol pochodna pirazolonu działa przeciwbólowo (hamowanie aktywności COX-3 i ograniczenie syntezy prostaglandyn w rogach tylnych rdzenia kręgowego) działa przeciwgorączkowo nie posiada komponenty przeciwzapalnej niepożądane działania leku: 1978-2009 (marzec): 14441 na świecie, 182 w Polsce liczba zgonów: 832 na świecie, 2 w Polsce agranulocytoza reakcja o charakterze nadwrażliwości anemia aplastyczna Charakterystyka produktu leczniczego: zaleca się stosowanie metamizolu wyłącznie w przypadkach, kiedy inne leki przeciwbólowe nie są skuteczne lub są przeciwwskazane stosowanie leku w dużych dawkach lub długotrwale zwiększa ryzyko agranulocytozy, dlatego lek nie powinien być stosowany dłużej niż 7 dni agranulocytoza w mechanizmie idiosynkrazji nieznane są czynniki ryzyka Częstość występowania agranulocytozy w Polsce, które pozostają w związku przyczynowoskutkowym ze stosowaniem metamizolu badania MET I, MET II, MET III brak rejestracji leku np. Anglia stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany METAMIZOL wykreślenie metamizolu z lekospisu np. USA, Szwecja stosunek korzyść/ryzyko nieakceptowany Nefopam Nefopam jest nienarkotycznym lekiem przeciwbólowym słabszym od morfiny, ale silniejszym od kwasu acetylosalicylowego. Po podaniu doustnym siła działania przeciwbólowego nefopamu odpowiada ⅓ siły działania równoważnej wagowo dawki morfiny (zakres 0,18 0,56) lub 8-10 razy większej dawce kwasu acetylosalicylowego. brak rejestracji leku u dzieci stosowanie off-label 15
Nefopam Nefopam inny niż wszystkie dzisiaj stosowane analgetyki Dokładny mechanizm działania nefopamu nie jest znany. Wiadomo, że nefopam jest silnym inhibitorem zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Prawdopodobnie punktem uchwytu działania nefopamu są zstępujące drogi serotoninergiczne. Minimalny wpływ na płytki krwi, nie działa depresyjnie na ośrodek oddechowy Leki uzupełniające w leczeniu przeciwbólowym koanalgetyki Leki przeciwdepresyjne Leki przeciwdrgawkowe Leki przeciwarytmiczne Kortykosteroidy Leki blokujące receptory NMDA (ketamina) Leki blokujące przewodnictwo układu współczulnego Leki zwiotczające mięśnie Bifosfoniany Kojarzenie leków przeciwbólowych 1. Należy kojarzyć leki o różnych mechanizmach działania, np.analgetyki nieopioidowe z opioidami. 2. Niecelowe jest podawanie jednocześnie kilku leków o tym samym punkcie działania, np. kilku niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Łączenie silnych opioidów nie ma jednoznacznej oceny. Kojarzenie leków przeciwbólowych 3. Wyjątkiem jest kojarzenie preparatów o przedłużonym działaniu z preparatem o działaniu bezpośrednim, np. morfiny o przedłużonym działaniu z roztworem wodnym morfiny lub postaci przezskórnej fentanylu z morfiną w zwalczaniu bólów przebijających. 4. Błędem jest kojarzenie leków o działaniu antagonistycznym np. morfiny z buprenorfiną. Leczenie niefarmakologiczne bólu Metody anestezjologiczne i neurochirurgiczne (blokady, neurolizy, zewnątrzoponowe podawanie analgetyków) Metody wspomagające (akupunktura, fizykoterapia, psychoterapia) Radioterapia leczenie z wyboru bólu związanego z przerzutami do kości dożylne podawanie izotopu promieniotwórczego np. strontu 16