Autoreferat Dr Natalia Marek- Trzonkowska Gdański Uniwersytet Medyczny Katedra Medycyny Rodzinnej Gdańsk 2012 1
Spis treści I. Życiorys... 3 I.1. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych... 3 I.2. Wykształcenie... 3 I.3. Doświadczenie naukowe zdobyte w kraju i za granicą... 3 I.4. Informacje o wykonywanych projektach badawczych... 4 I.5. Międzynarodowe i krajowe nagrody za działalność naukową... 6 I.6. Nagrody i wyróżnienia inne niż wymienione w pkt. I.5... 9 I.7. Wykłady/referaty wygłoszone na międzynarodowych i krajowych konferencjach tematycznych... 10 I.8. Opieka naukowa nad studentami i doktorantami... 12 I.9. Członkostwo w międzynarodowych i krajowych organizacjach oraz towarzystwach naukowych... 12 I.10. Recenzowanie projektów międzynarodowych i krajowych... 13 I.11. Recenzowanie publikacji w czasopismach międzynarodowych i krajowych... 13 I.12. Udział w zespołach eksperckich i konkursowych... 14 I.13. Publikacje... 14 I.14. Konferencje krajowe i międzynarodowe... 16 Konferencje krajowe... 16 Konferencje międzynarodowe... 18 I.15. Udział w komitetach organizacyjnych międzynarodowych i krajowych konferencji naukowych... 21 II. Osiągnięcie naukowe: Limfocyty T regulatorowe- jako narzędzie terapeutyczne w cukrzycy typu 1... 22 II.1. Publikacje będące podstawą do ubiegania się o stopień doktora habilitowanego... 22 II.2.1. Cukrzyca typu 1- patogeneza i epidemiologia... 22 II.2.2. Współczesne metody walki z cukrzycą typu 1... 24 II.2.3. Próby zahamowania rozwoju cukrzycy typu 1... 25 II.2.4. Próby leczenia pacjentów z wcześnie rozpoznaną cukrzycą typu 1... 25 II.2.5. Limfocyty T regulatorowe... 32 II.2.6. Limfocyty T regulatorowe i cukrzyca typu 1... 33 II.2.7. CEL PRACY... 34 II.2.8. Optymalizacja hodowli limfocytów T regulatorowych używanych do celów terapeutycznych... 34 II.2.9. Terapia namnożonymi in vitro limfocytami T regulatorowymi dzieci z cukrzycą typu 1... 36 II.2.10. Zastosowanie limfocytów T regulatorowych w celu zapewnienia lokalnej ochrony przeszczepianych wysp trzustkowych... 37 II.2.11. WNIOSKI... 39 II.2.12. Literatura... 39 2
I. Życiorys I.1. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych Od 2012 Gdański Uniwersytet Medyczny, Katedra Medycyny Rodzinnej, adiunkt 2009-2012 Gdański Uniwersytet Medyczny, Katedra Immunologii, Zakład Immunologii Klinicznej i Transplantologii, asystent; od 2010 adiunkt 2006-2008 Gdański Uniwersytet Medyczny, Katedra Histologii i Immunologii, Zakład Immunologii, asystent I.2. Wykształcenie 18.02.2010 doktor nauk medycznych- Gdański Uniwersytet Medyczny, Wydział Lekarski; dyplom z wyróżnieniem; tytuł rozprawy doktorskiej: Wybrane mechanizmy aktywacji układu immunologicznego w cukrzycy typu 1 07.03.2005 lekarz weterynarii- Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie, Wydział Medycyny Weterynaryjnej, dyplom z wyróżnieniem I.3. Doświadczenie naukowe zdobyte w kraju i za granicą 2011 Stany Zjednoczone, Chicago- University of Chicago, Islet Transplant Group. Badania realizowane dzięki Stypendium Fundacji Kościuszkowskiej. Ekspansja limfocytów T regulatorowych (Tregs) w warunkach pracowni spełniającej standardy dobrej praktyki produkcyjnej (ang. Good Manufacturing Practice; GMP) w celu zastosowania ich w ogólnej i lokalnej immunosupresji u chorych po przeszczepie wysp trzustkowych. 2011 Ghent, Belgia- szkolenie z zakresu obsługi sortera komórkowego Influx. 2010 Stany Zjednoczone, Chicago- University of Chicago, Islet Transplant Group. Izolacja ludzkich wysp trzustkowych w warunkach pracowni spełniającej standardy GMP oraz badania nad techniką zapewniającą lokalną ochronę przeszczepianych wysp. 2007 Łódź- sympozjum i warsztaty organizowane przez Studium Medycyny Molekularnej dotyczące narzędzi bioinformatycznych w analizie struktury i funkcji genu, przewidywania funkcjonalnej roli polimorfizmów, metod badania insulinooporności tkanek obwodowych, zaburzeń hemostazy i krzepnięcia w cukrzycy. 2007 Kazimierz Dolny- I Konferencja Immunologia i Immunoterapia - szkolenie z zakresu cytometrii przepływowej-analiza limfocytów Tregs i komórek dendrytycznych. 3
2006 Warszawa- modyfikacje metody PCR, Real-Time PCR, testy wykrywania mirna, wykorzystanie sirna w regulacji ekspresji genów- szkolenie zorganizowane przez firmę Applied Biosystems i Ambion-The RNA Company. 2005 Stare Jabłonki k/ostródy- zastosowanie techniki PCR w badaniach diagnostycznych, szkolenie dla lekarzy i studentów weterynarii zorganizowane przez Specjalistyczne Laboratorium Weterynaryjne BIOLAB. 2004-2005 Olsztyn- praktyka laboratoryjna obejmująca molekularną i mikrobiologiczną diagnostykę chorób zwierząt; Weterynaryjne Laboratorium Diagnostyczne, dr Roman Jędryczko. 2003/2004 Hiszpania, Madryt- Universidad Complutense de Madrid- studia w ramach programu Komisji Europejskiej Socrates- Erasmus; semestr IX roku akademickiego 2003/2004 szkolenia i praktyki z zakresu technik molekularnych stosowanych w medycynie, staż kliniczny w Hospital Clínico Veterinario de la Universidad Complutense de Madrid I.4. Informacje o wykonywanych projektach badawczych 1) Tytuł projektu: Znaczenie białek szoku termicznego w aktywności i proliferacji limfocytów T regulatorowych hodowanych do celów terapeutycznych Okres realizacji: 2012-2014 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr projektu: 0337/IP1/2011/71 Charakter udziału w projekcie: kierownik Tematyka: optymalizacja hodowli komórek T regulatorowych do celów terapeutycznych, badanie wpływu białek szoku termicznego na biologię komórek T regulatorowych 2) Tytuł projektu: Interakcje pomiędzy limfocytami T regulatorowymi a mezenchymalnymi komórkami macierzystymi pochodzenia allogenicznego Okres realizacji: 2012-2015 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Narodowe Centrum Nauki Nr projektu: UMO 2011/01/D/NZ3/00262 Charakter udziału w projekcie: kierownik Tematyka: praca z zakresu badań podstawowych, badania nad biologią mezenchymalnych komórek macierzystych i limfocytów T regulatorowych, badanie mechanizmów immunomodulacyjnego działania komórek macierzystych 4
3) Tytuł projektu: Nowe techniki medyczne oparte o immunoterapię Okres realizacji: 2011-2014 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Narodowe Centrum Badań i Rozwoju Nr projektu: NR13-0126-10 Charakter udziału w projekcie: główny wykonawca Tematyka: badania nad komórkową szczepionką przeciw cukrzycy typu 1- terapia dzieci ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 4) Tytuł projektu: Feasibility of in vitro expansion of regulatory T cells for adoptive immunotherapy of potential recipients of pancreatic islets Okres realizacji: wrzesień- grudzień 2011 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Fundacja Kościuszkowska Nr projektu: nie dotyczy Charakter udziału w projekcie: kierownik Tematyka: badania nad nową terapią immunosupresyjną u biorców wysp trzustkowych opartą o zastosowanie komórek T regulatorowych 5) Tytuł projektu: Pancreatic Islet Transplantation Okres realizacji: 2010-2011 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Illinois Department of Public Health, USA Charakter udziału w projekcie: wykonawca Tematyka: kliniczne przeszczepy wysp trzustkowych, badania nad wprowadzeniem komórek T regulatorowych do terapii immunosupresyjnej u biorców wysp trzustkowych 6) Tytuł projektu: Aktywność subpopulacji regulatorowych limfocytów po przeszczepach allogenicznych Okres realizacji: 2009-2011 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Gdański Uniwersytet Medyczny Nr projektu: ST-49 Charakter udziału w projekcie: wykonawca Tematyka: optymalizacja hodowli ludzkich komórek T regulatorowych; ocena aktywności limfocytów T regulatorowych u chorych po przeszczepie allogenicznym 7) Tytuł projektu: Mechanizmy molekularne związane z ekspresją rozpuszczalnej (stnf) i błonowej (tmtnf) formy TNF-α a rozwój retinopatii w cukrzycy typu 1. Opracowanie modelu modulacji aktywności TNF-α w celu zastosowania w profilaktyce i terapii retinopatii cukrzycowej u dzieci Okres realizacji: 2008-2011 5
Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr projektu: NN 407 173034 Charakter udziału w projekcie: wykonawca Tematyka: badanie znaczenia błonowej i rozpuszczalnej formy TNF-α w patogenezie retinopatii cukrzycowej, modulacja aktywności TNF-α 8) Tytuł projektu: Poszukiwanie mechanizmów wczesnej patogenezy retinopatii cukrzycowej Okres realizacji: 2006-2009 Nazwa organu przyznającego fundusze na realizację projektu: Ministerstwo Nauki i Szkolnictwa Wyższego Nr projektu: N401 085 31/1973 Charakter udziału w projekcie: główny wykonawca Tematyka: wczesna diagnostyka retinopatii cukrzycowej i monitoring progresji choroby w oparciu o analizę aktywacji układu immunologicznego I.5. Międzynarodowe i krajowe nagrody za działalność naukową 1) Nazwa nagrody: Young Investigator Award Rok przyznania: 2012 Nazwa organu przyznającego nagrodę: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad lokalną immunoprotekcją przeszczepianych wysp trzustkowych 2) Nazwa nagrody: Travel Grant Rok przyznania: 2012 Nazwa organu przyznającego nagrodę: European Federation of Immunological Societies (EFIS) Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad terapią wykorzystującą limfocyty T regulatorowe w leczeniu dzieci z cukrzycą typu 1 3) Nazwa nagrody: Złoty Skalpel- Nagroda dla Wybitnego Innowatora w Polskiej Ochronie Zdrowia Rok przyznania: 2012 Nazwa organu przyznającego nagrodę: niezależne pismo medyczne- Puls Medycyny Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: nagroda zespołowa za projekt: Komórkowa szczepionka przeciw cukrzycy typu 1 oparta na limfocytach T regulatorowych 6
4) Nazwa nagrody: Nagroda Naukowa Zespołowa I-go Stopnia Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Rektor Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania dotyczące znaczenia angiogeniny w powikłaniach naczyniowych w cukrzycy typu 2 5) Nazwa nagrody: Nagroda Naukowa Zespołowa II-go Stopnia Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Rektor Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania dotyczące mechanizmów immunologicznych powikłań naczyniowych w cukrzycy typu 1 6) Nazwa nagrody: Nagroda Naukowa Rektora Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Rektor Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: praca doktorska pt.: Wybrane mechanizmy aktywacji układu immunologicznego w cukrzycy typu 1 7) Nazwa nagrody: Wyróżnienie pracy doktorskiej Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Rada Wydziału Lekarskiego Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: praca doktorska pt.: Wybrane mechanizmy aktywacji układu immunologicznego w cukrzycy typu 1 8) Nazwa nagrody: Travel Grant Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: The Transplantation Society (TTS) oraz International Pancreas and Islet Transplant Association (IPITA) Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: opracowanie metody opłaszczania przeszczepianych wysp trzustkowych limfocytami T regulatorowymi w celu ich lokalnej ochrony przed układem immunologicznym biorcy 9) Nazwa nagrody: Travel Grant Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: The Transplantation Society (TTS) i International Pancreas and Islet Transplant Association (IPITA) Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad nowymi biofunkcjonalnymi hydrożelami GLP-1/PEG mającymi na celu ochroną przeszczepianych wysp trzustkowych 7
10) Nazwa nagrody: Stypendium Fundacji Kościuszkowskiej (sfinansowanie pobytu w Stanach Zjednoczonych, gdzie realizowany był projekt badawczy) Rok przyznania: 2011 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Fundacja Kościuszkowska Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: projekt badawczy pt.: Feasibility of in vitro expansion of regulatory T cells for adoptive immunotherapy of potential recipients of pancreatic islets 11) Nazwa nagrody: Nagroda Dla Młodego Naukowca Rok przyznania: 2010 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) reprezentowane przez Komitet Naukowy XII Konferencji Cukrzycy Typu 1 Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad znaczeniem limfocytów i monocytów w rozwoju retinopatii cukrzycowej 12) Nazwa nagrody: Nagroda dla Młodego Naukowca Rok przyznania: 2007 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Komitet Naukowy XXVIII Sympozjonu Retinologicznego w Poznaniu Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad immunologicznym tłem retinopatii cukrzycowej 13) Nazwa nagrody: Wyróżnienie Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Komitet Naukowy III International Conference of Student Scientific Society in Bydgoszcz Progression in biomedical sciences and medicine Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad wpływem oligodeoksynukleotydów zsyntetyzowanych na bazie genomu bakterii Chlamydia pneumoniae na komórki układu immunologicznego 14) Nazwa nagrody: Pierwsza Nagroda w Dziedzinie Nauk Podstawowych Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Komitet Naukowy 13th International Students Scientific Conference in Gdańsk Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: badania nad immunomodulacyjnym działaniem oligodeoksynukleotydów zsyntetyzowanych na bazie genomu bakterii Chlamydia pneumonia 8
I.6. Nagrody i wyróżnienia inne niż wymienione w pkt. I.5 1) Nazwa nagrody: Nagroda dla Najlepszego Absolwenta Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Warmińsko- Mazurska Izba Lekarsko- Weterynaryjna Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: uzyskanie najwyższej średniej ocen z okresu studiów wśród absolwentów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie w roku 2005 2) Nazwa nagrody: Nagroda dla Najlepszego Absolwenta Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Dziekan Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: uzyskanie najwyższej średniej ocen z okresu studiów wśród absolwentów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie w roku 2005 3) Nazwa nagrody: Nagroda dla Najlepszego Absolwenta Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Polskie Stowarzyszenie Lekarzy Weterynarii Małych Zwierząt oraz Firma Iams Procter & Gamble Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: uzyskanie najwyższej średniej ocen z okresu studiów wśród absolwentów Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie w roku 2005 4) Nazwa nagrody: Nagroda Zespołu Weterynarii Sądowej i Administracji Weterynaryjnej UWM Rok przyznania: 2005 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Zespół Weterynarii Sądowej i Administracji Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: działania na rzecz prawnej ochrony zwierząt 5) Nazwa nagrody: Nagroda dla Najlepszego Studenta IV roku Rok przyznania: 2003 Nazwa organu przyznającego nagrodę: Dziekan Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie Określenie tytułu z jakiego została przyznana nagroda: uzyskanie najwyższej średniej ocen wśród studentów IV roku Wydziału Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko- Mazurskiego w Olsztynie w roku 2003 9
I.7. Wykłady/referaty wygłoszone na międzynarodowych i krajowych konferencjach tematycznych 1) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek- Trzonkowska N Rok wygłoszenia: 2012 Tytuł wykładu /referatu: Immunotherapy in the treatment of type 1 diabetes Nazwa konferencji: Second Research Course for Physicians of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD) Miejsce odbycia konferencji: Łódź, Polska 2) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek- Trzonkowska N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Gołąb K, Wang X, Kilimnik G, Hara M, Kiziel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P Rok wygłoszenia: 2012 Tytuł wykładu/referatu: Young Investigator Lecture Nazwa konferencji: 38th Annual Meeting of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD) Miejsce odbycia konferencji: Istambuł, Turcja 3) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P Rok wygłoszenia: 2012 Tytuł wykładu/referatu: Administration of regulatory T cells preserves β-cell function in children with type 1 diabetes Nazwa konferencji: 38th Annual Meeting of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD) Miejsce odbycia konferencji: Istambuł, Turcja 4) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P Rok wygłoszenia: 2012 Tytuł wykładu/referatu: Administration of T regulatory cells prolongs remission in children with type 1 diabetes Nazwa konferencji: European Congress of Immunology (ECI) Miejsce odbycia konferencji: Glasgow, Szkocja 5) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P Rok wygłoszenia: 2012 10
Tytuł wykładu/referatu: Terapia limfocytami T regulatorowymi chroni komórki β trzustki w cukrzycy typu 1 Nazwa konferencji: XIII Konferencja Sekcji Pediatrycznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego Cukrzyca typu 1 i stan przedcukrzycowy w wieku rozwojowym Miejsce odbycia konferencji: Warszawa, Polska 6) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Myśliwiec M, Raczyńska K, Krzystyniak A, Ergenc I, Kizilel S, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Millis JM, Myśliwska J, Witkowski P, Trzonkowski P: Rok wygłoszenia: 2011 Tytuł wykładu/referatu: Diabetes type 1 as an imbalance in the immune system diagnostic and therapeutic perspectives Nazwa konferencji: XIV Congress of the Polish Society for Fundamental and Clinical Immunology Miejsce odbycia konferencji: Gdańsk, Polska 7) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Raczyńska K, Myśliwiec M, Zorena K, Myśliwska J, Trzonkowski Piotr Rok wygłoszenia: 2011 Tytuł wykładu/referatu: Związek pomiędzy komórkami układu immunologicznego a rozwojem retinopatii cukrzycowej Nazwa konferencji: II Forum Okulistyki- Terapie Łączone Miejsce odbycia konferencji: Kołobrzeg, Polska 8) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek- Trzonkowska N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Gołąb K, Wang X, Kilimnik G, Hara M, Kiziel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P Rok wygłoszenia: 2011 Tytuł wykładu/referatu: Coating of human pancreatic islets with CD4+CD25+CD127- T regulatory cells inhibits the rejection. A novel immunoprotective approach Nazwa konferencji: 13th World Congress of International Pancreas and Islet Transplant Association (IPITA) Miejsce odbycia konferencji: Praga, Czechy 9) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwiec M, Myśliwska J Rok wygłoszenia: 2009 Tytuł wykładu/referatu: Znaczenie układu immunologicznego w patogenezie retinopatii cukrzycowej Nazwa konferencji: XXIX Sympozjon Retinologiczny Miejsce odbycia konferencji: Gdańsk, Polska 11
10) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Myśliwiec M, Zorena K, Raczyńska K, Myśliwska J Rok wygłoszenia: 2010 Tytuł wykładu/referatu: Rola limfocytów i monocytów w rozwoju retinopatii cukrzycowej Nazwa konferencji: XII Konferencja Cukrzycy Typu 1 Miejsce odbycia konferencji: Gdańsk, Polska 11) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Rynio A, Rutkowski J Rok wygłoszenia: 2005 Tytuł wykładu/referatu: Chlamydia pneumoniae oligodeoxynucleotides- a chance for the pathogen elimination or cause of persistent infection? Nazwa konferencji: III International Conference of Student Scientific Society Progression in biomedical sciences and medicine Miejsce odbycia konferencji: Bydgoszcz, Polska 12) Autor/autorzy wykładu/referatu: Marek N, Rynio A, Rutkowski J Rok wygłoszenia: 2005 Tytuł wykładu/referatu: Immunomodulation with oligonucleotides synthesized on the pattern of Chlamydia pneumoniae genome Nazwa konferencji: 13 th International Students Scientific Conference Miejsce odbycia konferencji: Gdańsk, Polska I.8. Opieka naukowa nad studentami i doktorantami 1) Opiekun naukowy pracy magisterskiej obronionej z wynikiem bardzo dobrym. Mgr Anna Kwieczyńska Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Medycyny Laboratoryjnej, Gdański Uniwersytet Medyczny. Tytuł pracy: Udział czynników angiogennych w rozwoju nadciśnienia tętniczego (2012). 2) Opiekun naukowy pracy doktorskiej. Mgr Tomasz Koliński Wydział Lekarski z Oddziałem Stomatologicznym, Gdański Uniwersytet Medyczny. Tytuł pracy: Interakcje pomiędzy limfocytami T regulatorowymi a mezenchymalnymi komórkami macierzystymi pochodzenia allogenicznego (od 2012). I.9. Członkostwo w międzynarodowych i krajowych organizacjach oraz towarzystwach naukowych 12 1) Nazwa organizacji lub towarzystwa: International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD) Okres członkostwa: od 2012 Pełnione funkcje: członek
2) Nazwa organizacji lub towarzystwa: The Transplantation Society (TTS) Okres członkostwa: od 2011 Pełnione funkcje: członek 3) Nazwa organizacji lub towarzystwa: International Pancreas and Islet Transplant Association (IPITA) Okres członkostwa: od 2011 Pełnione funkcje: członek 4) Nazwa organizacji lub towarzystwa: Polskie Towarzystwo Endokrynologii Dziecięcej (PTED) Okres członkostwa: od 2011 Pełnione funkcje: członek 5) Nazwa organizacji lub towarzystwa: Polskie Towarzystwo Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej (PTIDiK) Okres członkostwa: od 2007 Pełnione funkcje: od 2011 skarbnik Oddziału Gdańskiego PTIDiK, od 2008 sekretarz Oddziału Gdańskiego PTIDiK, od 2007 członek I.10. Recenzowanie projektów międzynarodowych i krajowych Organ zlecający opracowanie recenzji: Narodowe Centrum Nauki Okres: od 2012 Rodzaj projektu: Preludium I.11. Recenzowanie publikacji w czasopismach międzynarodowych i krajowych 1) Nazwa czasopisma: Transplantation (IF=4.003) Okres: od 2012 2) Nazwa czasopisma: International Journal of Molecular Sciences (IF=2.598) Okres: od 2012 3) Nazwa czasopisma: Journal of HIV and AIDS Research Okres: od 2010 13
I.12. Udział w zespołach eksperckich i konkursowych Nazwa zespołu: Rada Biblioteczna Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Okres udziału: 2009-2010 Cel lub tytuł działania zespołu: Rada Biblioteczna jest organem opiniodawczym Rektora i współdziała z dyrektorem Biblioteki Głównej w kierowaniu systemem informacyjnobibliotecznym Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego; jest odpowiedzialna za ustalanie kierunków działalności systemu biblioteczno-informacyjnego Uczelni Charakter udziału habilitanta: członek, przedstawiciel Dziennych Studiów Doktoranckich I.13. Publikacje Sumaryczny impact factor: 54,005 Sumaryczna liczba punktów KBN/MNiSW: 375 Liczba cytowań wszystkich publikacji: 75 Liczba cytowań wszystkich publikacji bez autocytowań: 71 1) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- Regulatory T Cells Preserves β-cell Function in Type 1 Diabetes in Children. Diabetes Care. 2012, 35(9):1817-20 (IF=8.087; pkt. MNiSW= 45). 2) Myśliwska J, Smardzewski M, Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Raczyńska K. Expansion of CD14(+)CD16(+) monocytes producing TNF-α in complication-free diabetes type 1 juvenile onset patients. Cytokine. 2012, 60(1):309-17 (IF=3.019; pkt. MNiSW=25). 3) Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Gołąb K, Wang X, Kilimnik G, Hara M, Kiziel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P. Coating human pancreatic islets with CD4 + CD25 high CD127 - regulatory T cells as a novel approach for the local immunoprotection. Ann Surg 2011, 254(3):512-8. discussion 518-9 (IF=7.492; pkt. MNiSW= 50). 4) Ryba M, Marek N, Hak Ł, Rybarczyk-Kapturska K, Myśliwiec M, Trzonkowski P, Myśliwska J. Anti-TNF rescue CD4 + Foxp3 + regulatory T cells in patients with type 1 diabetes from effects mediated by TNF. Cytokine. 2011, 55(3):353-61 (IF=3.019; pkt. MNiSW=25). 14
5) Marek N, Raczyńska K, Siebert J, Myśliwiec M, Zorena K, Myśliwska J, Reiwer- Gostomska M, Trzonkowski P. Decreased angiogenin concentration in vitreous and serum in proliferative diabetic retinopathy. Microvasc Res Microvasc Res. 2011, 82(1):1-5 (IF=2.828; pkt. MNiSW=30) 6) Marek N, Trzonkowski P. Homeostatic proliferation of NK cells: friend or foe in cellular immunotherapy? Immunotherapy. 2011, 3(6):727-9 (IF=1.854; pkt. MNiSWpismo nie sklasyfikowane przez MNiSW). 7) Trzonkowski P, Bieniaszewska M, Juścińska J, Dobyszuk A, Krzystyniak A, Marek N, Myśliwska J, Hellmann A. Expanded T regulatory cells in graft versus host disease in humans - when safe, when efficacious? Blood. 2011, opublikowane online: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/117/3/1061.long/reply#bloodjournal _el_doi:1449 (IF= 9.898; pkt. MNiSW=45). 8) Marek N, Bieniaszewska M, Krzystyniak A, Juscinska J, Mysliwska J, Witkowski P, Hellmann A, Trzonkowski P.The time is crucial for exvivo expansion of T regulatory cells for therapy.cell Transplant. 2011, 20:1747-1758 (IF=6.204 i 1 miejsce wśród pism w kategorii Transplantation w roku 2010; brak klasyfikacji w bazie JCR za rok 2011; aktualna punktacja MNiSW= 40). 9) Marek N, Myśliwiec M, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwska J, Trzonkowski P. Increased spontaneous production of VEGF by CD4(+) T cells in type 1 diabetes. Clin Immunol. 2010, 137(2):261-270 (IF=3.932; pkt. MNiSW=27). 10) Siebert J, Reiwer-Gostomska M, Mysliwska J, Marek N, Raczynska K, Glasner L. Glycemic control influences serum angiogenin concentrations in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010, 33(8):1829-30 (IF=7.141; pkt. MNiSW=32). 11) Marek N, Myśliwska J, Raczyńska K, Trzonkowski P. Membrane potential of CD4+ T cells is a subset specific feature that depends on the direct cell-to-cell contacts with monocytes. Hum Immunol. 2010, 71(7):666-75 (IF=2.828; pkt. MNiSW=27). 12) Trzonkowski P, Bieniaszewska M, Juścińska J, Dobyszuk A, Krzystyniak A, Marek N, Myśliwska J, Hellmann A. First-in-man clinical results of the treatment of patients with graft versus host disease with human ex vivo expanded CD4+CD25+CD127- T regulatory cells. Clin Immunol. 2009, 133(1):22-26 (IF=3.863; pkt. MNiSW=27). 13) Marek N, Raczyńska K: Anti- advanced glycation end products (AGE) therapy- a chance for the diabetic retinopathy treatment? Magazyn Okulistyczny. 2006, 1(9):45-51 (IF=0; pkt. MNiSW=2). 15
I.14. Konferencje krajowe i międzynarodowe Konferencje krajowe 1) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Limfocyty T regulatorowe jako nowe narzędzie terapeutyczne. VI Zjazd Polskiego Towarzystwa Onkologii i Hematologii Dziecięcej, 30 maj- 2 czerwiec 2012, Łódź 2) Smardzewski M, Marek- Trzonkowska N, Rybarczyk- Kapturska K, Myśliwiec M, Myśliwska J: Immunoregulacja odpowiedzi zapalnej monocytów u pacjentów z cukrzycą typu 1. VII Konferencja Naukowa Olsztyn 2012 Aktualne problemy immunologii doświadczalnej i klinicznej, 24-26 maj 2012, Olsztyn 3) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Immunosupresja z wykorzystaniem limfocytów T regulatorowych jako nowe narzędzie terapeutyczne. XI Międzynarodowa Konferencja Naukowo- Szkoleniowa Przewlekłe Choroby Mielo- i Limfoproliferacyjne, 2012, 18-20 maj 2012, Kazimierz Dolny 4) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P: Terapia limfocytami T regulatorowymi chroni komórki β trzustki w cukrzycy typu 1. Med. Wieku Rozw. 2012; t. 16, supl. 1, s. 43-44; XIII Konferencja Sekcji Pediatrycznej Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego Cukrzyca typu 1 i stan przedcukrzycowy w wieku rozwojowym, 19-21 kwiecień 2012, Warszawa 5) Smardzewski M, Marek- Trzonkowska N, Rybarczyk- Kapturska K, Myśliwiec M, Myśliwska J: Związek między czynnikiem martwicy nowotworu (TNF-α) a odpowiedzią zapalną monocytów w cukrzycy typu 1. Przegl. Kardiodiabetol. 2012; vol. 7, nr 1, s. 53; IV Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Kardiodiabetologicznego, Kardiodiabetologia XXI wieku, 19-21 kwiecień 2012, Poznań 6) Smardzewski M, Myśliwska J, Marek N, Myśliwiec M: Inflammatory response of monocytes in patients with diabetes mellitus type 1. XIV Congress of the Polish Society for Fundamental and Clinical Immunology, 16-18 czerwiec 2011, Gdańsk 7) Marek N, Myśliwiec M, Raczyńska K, Krzystyniak A, Ergenc I, Kizilel S, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Millis JM, Myśliwska J, Witkowski P, Trzonkowski P: Diabetes type 1 as an imbalance in the immune system - diagnostic and therapeutic 16
perspectives. XIV Congress of the Polish Society for Fundamental and Clinical Immunology, 16-18 czerwiec 2011, Gdańsk 8) Marek N, Raczyńska K, Myśliwiec M, Zorena K, Myśliwska J, Trzonkowski Piotr: Związek pomiędzy komórkami układu immunologicznego a rozwojem retinopatii cukrzycowej. II Forum Okulistyki- Terapie Łączone, 10-11 czerwiec 2011, Kołobrzeg 9) Myśliwska J, Marek N, Zorena K, Myśliwiec M: Czy terapia anty-tnf w cukrzycy typu 1 może być skuteczna? VI Konferencja Naukowo-Szkoleniowa: Aktualne problemy profilaktyki, diagnostyki i terapii chorób zapalnych, infekcyjnych i nowotworowych, 20-23 maj 2010, Jurata 10) Trzonkowski P, Myśliwiec M, Marek N, Zorena K, Balcerska A, Myśliwska J: Perspektywy terapii komórkowej w oparciu o limfocyty T CD4+CD25+ w cukrzycy typu 1. Pediatr. Endocrinol. Diabet. Metab. 2010; vol. 16, suppl. 1, s. 9; XII Konferencja Cukrzycy Typu 1, 9-11 kwiecień 2010, Gdańsk 11) Marek N, Myśliwiec M, Zorena K, Raczyńska K, Myśliwska J: Rola limfocytów i monocytów w rozwoju retinopatii cukrzycowej. Pediatr. Endocrinol. Diabet. Metab. 2010; vol. 16, suppl. 1, s. 25; XII Konferencja Cukrzycy Typu 1, 9-11 kwiecień 2010, Gdańsk 12) Marek N, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwiec M, Myśliwska J: Znaczenie układu immunologicznego w patogenezie retinopatii cukrzycowej. XXIX Sympozjon Retinologiczny, 16-18 kwiecień 2009, Gdańsk 13) Marek N, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwiec M, Myśliwska J: CD14+CD16+ and CD14++CD16- monocytes in children with type 1 diabetes. Endokrynol. Pediatr. t. 7, supl.1, s. 47, 2008; XVIII Sympozjum Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej, 4-6 wrzesień 2008, Gdańsk 14) Marek N, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwiec M, Myśliwska J: Expression of surface Fas/FasL system on circulating T cells and diabetic nephropathy. Centr Eur J Immunol 2008; vol. 33, suppl. 1, s. 26-27; XIII Congress of Polish Society for Fundamental and Clinical Immunology, 14-17 maj 2008, Kraków 15) Marek N, Raczyńska K, Zorena K, Myśliwiec M, Myśliwska J: Ekspresja cząsteczek Fas, FasL i PSGL-1 na limfocytach krwi obwodowej a rozwój mikroangiopatii cukrzycowych. I Konferencja Immunologia i Immunoterapia, 27 wrzesień 2007, Kazimierz Dolny 17
16) Marek N: Study of pathogenetic mechanisms of diabetic retinopathy. 15th International Student Scientific Conference for Students and Young Doctors, 10-12 maj 2007, Gdańsk 17) Marek N, Hak Ł, Raczyńska K: Próba regulacji odpowiedzi immunologicznej w retinopatii cukrzycowej. XXVIII Sympozjon Retinologiczny, 12-14 kwiecień 2007, Poznań 18) Rynio A, Rutkowski J, Marek N: Oligodeoxynucleotides synthesized on the chlamydia pneumoniae molecular pattern as a new vaccine components. Med Biol Sci 2005; t. 19, supl. 1, s. 34; III International Conference of Student Scientific Society Progression in biomedical sciences and medicine ; 2-3 grudzień 2005, Bydgoszcz 19) Marek N, Rynio A, Rutkowski J: Chlamydia pneumoniae oligodeoxynucleotides- a chance for the pathogen elimination or cause of persistent infection? Med Biol Sci 2005; t. 19, supl. 1, s. 44; III International Conference of Student Scientific Society Progression in biomedical sciences and medicine ; 2-3 grudzień 2005, Bydgoszcz 20) Marek N, Rynio A, Rutkowski J: Immunomodulation with oligonucleotides synthesized on the pattern of Chlamydia pneumoniae genome. 13 th International Students Scientific Conference; 12-14 maj 2005, Gdańsk Konferencje międzynarodowe 1) Marek-Trzonkowska N: Immunotherapy in the treatment of type 1 diabetes. Second Research Course for Physicians of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD), 16-21 listopad 2012, Łódź, Polska 2) Marek-Trzonkowska N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Young Investigator Lecture. 38th Annual Meeting of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD), 10-13 październik 2012, Istambuł, Turcja 3) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Administration of regulatory T cells preserves β-cell function in children with type 1 diabetes. 38th Annual Meeting of International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ( ISPAD), 10-13 październik 2012, Istambuł, Turcja 18
4) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Administration of T regulatory cells prolongs remission in children with type 1 diabetes. European Congress of Immunology, 5-8 wrzesień 2012, Glasgow, Szkocja 5) Gołąb K, Krzystyniak A, Wang L-J, Misawa R, Wang X-J, Marek-Trzonkowska N, Cochet O,Millis JM, Trzonkowski P, Witkowski P: Effects of culture media on quality and yield of ex vivo expanded human T regulatory cells for the clinical use. ISAC XXVII International Congress, 23-27 czerwiec 2012, Lipsk, Niemcy 6) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Administration of CD4 + CD25 high CD127 - T regulatory cells as a therapy for remission in type 1 diabetes in children. 72nd American Diabetes Association Scientific Sessions, 8-12 czerwiec 2012, Filadelfia, USA 7) Krzystyniak A, Gołąb K, Marek-Trzonkowska N, Wang L-J, Misawa R, Wang X, Cochet O,Millis JM, Trzonkowski P, Witkowski P: Proper selection of the culture media improves results of ex vivo human Treg expansion for the purpose of the clinical organ and cell co-transplantation. Am J Transpl 2008; vol. 13, suppl. 3, s.448-449; American Transplant Congress, 31 maj- 01 czerwiec 2012, Boston, USA 8) Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmanska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Mysliwska J, Trzonkowski P: Administration of CD4 + CD25 high CD127 - T regulatory cells prolongs remission in type 1 diabetes in children. 2 nd Joint AIDPIT and EPITA Winter Symposium- 31th AIDPIT Workshop, 29-31 styczeń 2012, Innsbruck, Austria 9) Krzystyniak A, Gołąb K, Marek N, Trzonkowski P, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Cochet O, Millis JM, Witkowski P: Optimization of the in vitro expansion of the human T regulatory cells for the purpose of the clinical co-transplantation. Congress of Cell Transplant Society (CTS) and the International Xenotransplantation Association (IXA), 23-26 październik 2011, Miami, USA 10) Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Coating of human pancreatic islets with CD4 + CD25 + CD127 T regulatory cells inhibits rejection. A novel immunoprotective approach. XII Basic Science Symposium of The Transplantation Society (TTS), 11-14 czerwiec 2011, Boston, USA 11) Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Coating of human pancreatic islets with CD4 + CD25 + CD127 T regulatory cells inhibits the rejection. A novel 19
immunoprotective approach. 13th World Congress of International Pancreas and Islet Transplant Association, 1-4 czerwiec 2011, Praga, Czechy 12) Ergenc I, Marek N, Krzystyniak A, Cochet O, Nazli C, Trzonkowski P, Millis JM, Kizilel S, Witkowski P: Microencapsulation of the pancreatic islet within biofunctional GLP-1/PEG hydrogel. 13th World Congress of International Pancreas and Islet Transplant Association, 1-4 czerwiec 2011, Praga, Czechy 13) Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Attaching CD4+CD25+CD127- T regulatory cells to the human pancreatic islets as a novel immunoprotective approach. The Midwest Islet Club 4th Annual Meeting, 25-26 maj 2011, Wisconsin, USA 14) Witkowski P, Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM: Coating of human pancreatic islets with CD4 + CD25 + CD127 T regulatory cells a novel immunoprotective approach. 131 st Annual Meeting of American Surgical Association, 14-16 kwiecień 2011, Boca Raton, USA 15) Cochet O, Ergenc I, Marek N, Krzystyniak A, Nazli C, Trzonkowski P, Millis MJ, Kizilel S, Witkowski P: Novel microencapsulation of the pancreatic islets within biofunctional GLP-1/PEG hydrogel for improved survival after transplantation. 18th Annual Charles B. Huggins Research Symposium, 9 kwiecień 2011, Chicago, USA 16) Krzystyniak A, Marek N, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Coating of human pancreatic islets with CD4 + CD25 + CD127 T regulatory cells inhibits rejection. A novel immunoprotective approach. 18th Annual Charles B. Huggins Research Symposium, 9 kwiecień 2011, Chicago, USA 17) Krzystyniak A, Marek N, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Wang X, Kizilel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P: Coating of human pancreatic islets with CD4 + CD25 + CD127 T regulatory cells as a novel immunoprotective approach. Rachmiel Levine Diabetes and Obesity Symposium, 20-23 marzec 2011, Pasadena, USA 18) Marek N, Myśliwiec M, Zorena K, Trzonkowski P, Raczyńska K, Myśliwska J: Membrane potential of CD4+ T cells is a subset specific feature that depends on the direct cell-to-cell contacts with monocytes. Eur. J. Immunol.2009; vol. 39, suppl. 1, s. S386; 2 nd European Congress of Immunology, 13-16 wrzesień 2009, Berlin, Niemcy 20
I.15. Udział w komitetach organizacyjnych międzynarodowych i krajowych konferencji naukowych 1) Nazwa konferencji: XIV Congress of the Polish Society for Fundamental and Clinical Immunology Rok: 2011 Miejsce odbycia konferencji: Gdańsk, Polska Rola habilitanta: sekretarz komitetu organizacyjnego 2) Nazwa konferencji: I Międzynarodowa Konferencja Naukowa Ochrona zdrowia rybaktualne problemy Rok: 2005 Miejsce odbycia konferencji: Olsztyn, Polska Rola habilitanta: członek komitetu organizacyjnego 3) Nazwa konferencji: 6th Congress of the European Society of Veterinary Clinical Pathology Rok: 2004 Miejsce odbycia konferencji: Olsztyn, Polska Rola habilitanta: członek komitetu organizacyjnego 4) Nazwa konferencji: 22nd Congress of the European Society of Veterinary Pathology Rok: 2004 Miejsce odbycia konferencji: Olsztyn, Polska Rola habilitanta: członek komitetu organizacyjnego 21
II. Osiągnięcie naukowe: Limfocyty T regulatorowe- - jako narzędzie terapeutyczne w cukrzycy typu 1 II.1. Publikacje będące podstawą do ubiegania się o stopień doktora habilitowanego Marek-Trzonkowska N, Myśliwiec M, Dobyszuk A, Grabowska M, Techmańska I, Juścińska J, Wujtewicz MA, Witkowski P, Młynarski W, Balcerska A, Myśliwska J, Trzonkowski P. Administration of CD4+CD25highCD127- Regulatory T Cells Preserves β- Cell Function in Type 1 Diabetes in Children. Diabetes Care. 2012, 35(9):1817-20 (IF=8.087; pkt. MNiSW= 45). Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, Cochet O, Misawa R, Wang LJ, Gołąb K, Wang X, Kilimnik G, Hara M, Kiziel S, Trzonkowski P, Millis JM, Witkowski P. Coating human pancreatic islets with CD4 + CD25 high CD127 - regulatory T cells as a novel approach for the local immunoprotection. Ann Surg 2011, 254(3):512-8. discussion 518-9 (IF=7.492; pkt. MNiSW= 50). Marek N, Bieniaszewska M, Krzystyniak A, Juscinska J, Mysliwska J, Witkowski P, Hellmann A, Trzonkowski P.The time is crucial for exvivo expansion of T regulatory cells for therapy.cell Transplant. 2011, 20:1747-1758 (IF=6.204 i 1 miejsce wśród pism w kategorii Transplantation w roku 2010; brak klasyfikacji w bazie JCR za rok 2011; aktualna punktacja MNiSW= 40) II.2.1. Cukrzyca typu 1- patogeneza i epidemiologia Cukrzyca typu 1 (DM1) jest chorobą wieloczynnikową o podłożu genetycznym. Istotną rolę w jej wystąpieniu przypisuje się czynnikom środowiskowym takim jak: infekcje wirusowe, bakteryjne i/albo wirusowe superantygeny, składniki pokarmowe, leki oraz toksyny (Schiffenbauer J 1999; Rezig D 2011; Gupta S 2012; Pugliese A 2012). Niemniej jednak, czynniki te są jedynie częścią mechanizmu spustowego, który prowadzi do wystąpienia choroby. Obecnie badacze są zgodni, że bezpośrednio za rozwój DM1 odpowiedzialna jest reakcji autoimmunologiczna, w której komórki układu immunologicznego chorego niszczą produkujące insulinę komórki wysp Langerhansa (Unger WW 2012; Gupta S 2012; Pugliese A 2012). 22
Pomimo coraz większej wiedzy na temat DM1, wciąż brakuje skutecznych metod leczenia tej choroby, jak również sposobów zapobiegania lub hamowania jej rozwoju. Z tego względu, DM1 jest poważnym problemem społecznym i ekonomicznym, zwłaszcza w krajach szybko rozwijających się, takich jak Polska. DM1 stała się obecnie jedną z najczęściej występujących chorób przewlekłych u dzieci. Zgodnie z szacunkami Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization; WHO) do 2030 roku na cukrzycę zachoruje 366 mln osób. Według badania EURODIAB przeprowadzonego w latach 1989-2003, krajem o najwyższym rocznym wzroście nowych przypadków DM1 w Europie u dzieci poniżej 15 roku życia jest Polska (Ryc.1) (Patterson CC 2009). Ryc.1 Częstotliwość występowania DM1 oraz roczny wzrost wskaźnika zapadalności na DM1 u dzieci poniżej 15 roku życia w krajach europejskich w latach 1989-2003 (Patterson CC 2009). Według najnowszych badań dla Polski szacuje się również, że w latach 2005-2025 w naszym kraju nastąpi przynajmniej czterokrotny wzrost wskaźnika zapadalności na DM1, z największą dynamiką wzrostu w grupie najmłodszych dzieci. Wyniki te wskazują, że w latach 2005-2025 liczba nowych przypadków DM1 u dzieci w Polsce będzie dwukrotnie wyższa niż 23
ta szacowana dla całej europejskiej populacji (Jarosz-Chobot P 2011). DM1 jest więc rosnącym problemem zdrowotnym, społecznym i ekonomicznym, który jest dużym wyzwaniem dla opieki zdrowotnej. II.2.2. Współczesne metody walki z cukrzycą typu 1 Obecnie głównym sposobem terapii DM1 jest podaż egzogennej insuliny. Nowe typy insuliny oraz wprowadzenie pomp insulinowych znacznie ułatwiło i poprawiło kontrolę glikemii u pacjentów. Niemniej jednak, nawet te udoskonalenia nie wyeliminowały zagrożeń, jakimi są powikłania cukrzycowe (retinopatia, nefropatia, neuropatia) oraz zagrażające życiu epizody niekontrolowanej hipoglikemii (DeVries JH 2002; Liberatore Rdel R Jr 2006; White NH 2008; Jeitler K 2008). Nawracające ciężkie hipoglikemie oraz duże (zagrażające życiu) trudności w uregulowaniu poziomu glukozy są wskazaniem do przeszczepu trzustki lub wysp trzustkowych. W porównaniu z przeszczepem trzustki, przeszczep samych wysp wiąże się ze stosunkowo niewielką inwazyjnością i jest obarczony znacznie mniejszym ryzykiem komplikacji (Ryan EA 2006; Manrique A 2009; Montiel-Casado MC 2012). Niemniej jednak, przeczep wysp nie jest jeszcze powszechnie dostępną procedurą terapeutyczną, a lista ośrodków na świecie, które wykonują ten zabieg- jest ograniczona (Barton FB 2012). Kolejnym czynnikiem limitującym szerokie zastosowanie terapii jest konieczność przyjmowania leków immunosupresyjnych, co związane jest z niepożądanymi działaniami ubocznymi. Zwłaszcza w przypadku rozwijającego się organizmu dziecka negatywne skutki wieloletniej terapii immunosupresyjnej mogą przewyższać korzyści płynące z przeszczepu. Z tego względu terapia ta jest w pierwszym rzędzie kierowana do chorych, którzy wcześniej otrzymali przeszczep innego narządu i przyjmują już leki immunosupresyjne (Ryan EA 2006). Decydując się więc na przeszczepienie wysp trzustkowych należy dokładnie przeanalizować każdy przypadek i rozważyć czy korzyści płynące z przeszczepu na pewno przewyższają ryzyko związane z koniecznością wieloletniego stosowania immunosupresji (Ryan EA 2006; Barton FB 2012). W tym miejscu trzeba też nadmienić, że nawet w przypadku, kiedy pacjent po otrzymaniu wysp trzustkowych nie osiągnie insulinoniezależności, nie oznacza to całkowitego niepowodzenia terapii. Otóż u > 90% chorych, którzy otrzymali przeszczep wysp nie obserwuje się incydentów ciężkiej hipoglikemii tak długo, jak przeszczepione wyspy wykazują rezydualną aktywność ( C-peptyd 0.3 ng/ml) (Ryan EA 2006; Barton FB 2012). Niemniej jednak, utrzymanie przeszczepionych wysp u pacjentów z DM1 pozostaje wciąż dużym wyzwaniem. Zastosowanie nawet kombinacji najsilniejszych leków immunosupresyjnych, łącznie z deplecją limfocytów T biorcy poprzedzającą przeszczep (cyklofosfamid, surowica antytymocytarna lub Alemtuzumab) nie są w stanie zahamować 24
reakcji skierowanej przeciw wyspom u osób z DM1, u których przed przeszczepem stwierdzono znaczne ilości autoreaktywnych limfocytów T CD8 + (Hilbrands R 2009). II.2.3. Próby zahamowania rozwoju cukrzycy typu 1 Już w 1986 roku Eisenbarth zasugerował, że niszczenie komórek trzustki zaczyna się bardzo wcześnie, zwykle w pierwszym roku życia i postępuje bezobjawowo przez lata (Eisenbarth GS 1986). Z tego względu postawiono hipotezę, że interwencja terapeutycznawłaśnie podczas tego asymptomatycznego okresu- niesie ze sobą szansę rozwiązania problemu cukrzycy. Pierwsze próby terapeutyczne podjęte na tym etapie rozwoju choroby objęły krewnych dzieci z DM1, u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwwyspowych (ang. antiislet cell antibodies; ICA) oraz zaburzenia pierwszej fazy sekrecji insuliny. Oszacowano ponadto, że osoby włączone do badania z dużym prawdopodobieństwem zachorują na DM1 w ciągu najbliższych 5 lat. Celem terapii było indukowanie tolerancji insuliny poprzez jej podaż parenteralną (s.c. oraz iv.) (Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group 2002) lub doustną (Skyler JS 2005) w okresie poprzedzającym kliniczną manifestację choroby. Sześcioletnie (Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group 2002; Skyler JS 2005), a następnie dwunastoletnie obserwacje (Vehik K 2011) pacjentów poddanych terapii wykazały jednak, że nie osiągnięto postawionego celu. Zaobserwowano jedynie, że terapia doustną insuliną opóźniła rozwój DM1 o blisko 5 lat u pacjentów, którzy w momencie włączenia do badania mieli poziom przeciwciał przeciw insulinie (ang. anti- insulin autoantibodies; IAA) 80 nu/ml. Odmienną reakcję zaobserwowano natomiast u osób, które w momencie rozpoczęcia leczenia doustną insuliną miały poziom IAA <80 nu/ml. W przypadku tej grupy, podaż doustnej insuliny prowadziła do szybszego rozwoju DM1. Niemniej jednak, po przerwaniu terapii częstotliwość występowania choroby w obu leczonych grupach była taka sama, jak w przypadku grupy kontrolnej (Skyler JS 2005; Vehik K 2011). II.2.4. Próby leczenia pacjentów z wcześnie rozpoznaną cukrzycą typu 1 Terapia pacjentów, u których nie wystąpiła jeszcze kliniczna postać DM1 wymaga wieloletnich obserwacji, zanim możliwa będzie ocena skuteczności jej działania. Ponadto, rekrutacja pacjentów do tego typu badań jest długotrwała i kosztowna (złożone badania przesiewowe). Z tego względu większość prób terapeutycznych DM1 podejmowano w momencie klinicznej manifestacji choroby, kiedy pacjenci mają jeszcze pewną rezerwę aktywnych komórek. Celem tego typu terapii jest zachowania właśnie tych niezniszczonych jeszcze komórek, co może wprowadzić pacjenta w stan częściowej remisji. 25
Powodzenie tego typu terapii przyniosłoby szereg korzyści leczonym pacjentom. Otóż wiadomo, że zachowanie nawet rezydualnego poziomu C- peptydu chroni osoby chore na DM1 przed epizodami zagrażającej życiu hipoglikemii (Barton FB 2012; Wang L 2012). Utrzymanie produkcji insuliny przez pacjenta skutkuje ponadto mniejszym zapotrzebowaniem na egzogenną insulinę i ułatwia kontrolę glikemii (Ryan EA 2006). Dzięki temu w istotny sposób zmniejsza się ryzyko późnych powikłań cukrzycy (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 1998; Rodacki M 2008; Bhatt MP 2012; Wang L 2012). Należy w tym miejscu również nadmienić, że opracowanie metody hamującej niszczenie wysp trzustkowych u chorych ze świeżo rozpoznaną DM1, mogłoby zostać następnie wprowadzone do terapii osób z grupy wysokiego ryzyka (m.in. obecność przeciwciał przeciwwyspowych, obciążenie rodzinne etc.), u których nie doszło jeszcze do klinicznej manifestacji choroby. Jedna z pierwszych terapii tego typu wykorzystywała inhibitor kalcyneurynycyklosporynę. Lek ten hamuje produkcję IL-2, cytokiny niezbędnej do proliferacji limfocytów T, w tym- komórek autoreaktywnych. Cyklosporyna jest ponadto inhibitorem syntezy czynnika martwicy nowotworu (TNF- ; ang. tumor necrosis factor ) oraz interferonu (IFN- ; ang. interferon ), które działają toksycznie na komórki Mimo początkowo obiecujących wyników (Stiller CR 1984), kolejne badania sugerowały, że stosowanie leku przez okres krótszy niż 6 miesięcy nie przynosi efektu terapeutycznego. Ponadto, głównym ograniczeniem stosowania cyklosporyny była nefrotoksyczność. Dość często lek powodował też hiperplazję dziąseł i hipertrichozę. Długotrwałe przyjmowanie leku, konieczne dla uzyskania efektu terapeutycznego było więc niemożliwe z uwagi na efekty uboczne jego działania. Z tego względu zaniechano stosowania cyklosporyny w terapii DM1 (Stiller CR 1984; Stiller CR 1987; Dupré J 1988; Chase HP 1990). Kolejna terapia zakładała zastosowanie szczepionki BCG. Wysunięto bowiem hipotezę, że szczepienie przeciw gruźlicy stymuluje sekrecję TNF-, który selektywnie indukuje apoptozę limfocytów T autoreaktywnych. Wstępne badania na małej liczbie chorych ze świeżo zdiagnozowaną DM1, bez grupy placebo sugerowały, że BCG może wywołać 6-10- miesięczną remisję (Shehadeh N 1994). Jednakże i w tym przypadku kolejne próby nie potwierdziły skuteczności terapii (Allen HF 1999). Co więcej, badania populacyjne wykazały, że szczepienie BCG zdrowych dzieci we wczesnym dzieciństwie, nie zapobiega wystąpieniu DM1 w późniejszym czasie (Dahlquist G 1995; Parent ME 1997). Następna próba terapii wcześnie zdiagnozowanej DM1 dotyczyła użycia azatiopryny, leku degradowanego w organizmie do 6-merkaptopuryny, która blokuje syntezę DNA. Z uwagi na wpływ na syntezę DNA, azatiopryna najsilniej działa na komórki intensywnie proliferujące, przede wszystkim na limfocyty T. Mimo, że wyniki rocznej terapii azatiopryną były bardzo obiecujące- wyższa sekrecja C-peptydu po stymulacji oraz niższe zapotrzebowanie na egzogenną insulinę w grupie leczonych osób- to odstawienie leku wiązało się ze stopniowym zanikaniem efektów jego działania. Z tego względu zaniechano kolejnych prób terapeutycznych w oparciu o azatioprynę (Silverstein J 1988; Harrison LC 1985; Cook JJ 1989). 26