PRACA POGLĄDOWA K iedy sięgać po fenofibrat wskazania kliniczne czy biochemiczne? When to use fenofibrat clinical or biochemical indications? lek. Marcin Wełnicki, prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz WSTĘP Zaburzenia lipidowe należą do najważniejszych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego wciąż pierwszej przyczyny przedwczesnych zgonów w skali świata [1]. Według badania WOBASZ u ponad połowy Polaków stwierdza się podwyższone, nieprawidłowe stężenia poszczególnych frakcji lipidogramu [2]. Znaczna część tych osób wymaga farmakoterapii, jednocześnie jednak jej skuteczność jest niska. Według wyników badania 3ST-POL oraz sygnatariuszy Deklaracji Sopockiej stężenie LDL poniżej 100 mg/dl uzyskuje się tylko u ok. 12% leczonych [3, 4]. Przyczyn niskiej skuteczności leczenia dyslipidemii jest wiele przede wszystkim zapominamy, że podstawą terapii hipolipemizującej jest modyfikacja stylu życia. Trudno oczekiwać, aby bez zmiany nawyków żywieniowych i zwiększenia aktywności fizycznej jakikolwiek lek obniżający stężenie poszczególnych frakcji cholesterolu osiągnął pełną siłę działania. Kolejna kwestia to stosowanie zbyt niskich dawek leków, przede wszystkim statyn [3, 4]. Sygnatariusze Deklaracji Sopockiej podkreślają problem inercji terapeutycznej, czyli sytuacji, gdy mimo braku zadowalających efektów terapii nie zwiększa się dawki leku. I wreszcie kwestia doboru schematu farmakoterapii [3, 4]. W praktyce w leczeniu dyslipidemii najczęściej stosujemy inhibitory reduktazy HMG- -CoA (statyny) [5]. Zaletami tej grupy są: dobra tolerancja, wpływ na stężenie lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz silne dowody naukowe na ich skuteczność w kontekście redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieją 54 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 www.mededu.pl
jednak sytuacje, w których sama statyna nie wystarcza. Są wreszcie przypadki, w których to nie statyna powinna być lekiem pierwszego wyboru [5, 6]. u pacjentów obciążonych wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym [8]. FENOFIBRAT MECHANIZM DZIAŁANIA I WSKAZANIA Podstawowym mechanizmem działania fibratów, w tym fenofibratu, jest aktywacja receptorów typu α aktywujących proliferację peroksysomów (PPARα, peroxisome proliferator activated receptors). Receptory te występują przede wszystkim w wątrobie, są jednak obecne również w tkance tłuszczowej, kardiomiocytach, mięśniach szkieletowych oraz w nerkach [7]. Aktywacja PPARα stymuluje oksydację kwasów tłuszczowych, zwiększa aktywność lipazy lipoproteinowej, redukuje ekspresję apolipoproteiny (apo) C3 oraz stymuluje syntezę apo-a1 i apo-a2 i redukuje stężenie lipoproteiny A (LpA). Stosowanie fibratów prowadzi do redukcji stężenia triglicerydów (TG) i cząsteczek VLDL oraz zwiększenia stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) [7]. Badania wykazują również, że fenofibrat modyfikuje strukturę cząsteczek LDL, redukując stężenie utlenionych lipoprotein o niskiej gęstości (oxldl). Ta subpopulacja ma szczególnie aterogenne działanie [7]. Podobnie jak w przypadku statyn fibratom przypisuje się dość duży potencjał działania plejotropowego. Leki te mają działanie przeciwzapalne, stabilizujące blaszkę miażdżycową, poprawiają również funkcję komórek śródbłonka, wykazują działanie antyagregacyjne, redukują stężenie fibrynogenu i pozytywnie wpływają na insulinooporność organizmu [7]. Mimo tak złożonego i wielokierunkowego działania stosowanie fenofibratu, według zapisów charakterystyki produktu leczniczego, jest wskazane w bardzo wąskiej populacji pacjentów. Przede wszystkim jest to lek pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką hipertriglicerydemią z obniżonym stężeniem frakcji HDL lub bez [8]. Drugą sytuacją kliniczną, w której fenofibrat znajduje zastosowanie, jest dyslipidemia mieszana. W tym przypadku fenofibrat może stanowić alternatywę dla statyny, jeśli inhibitor HMG-CoA jest źle tolerowany przez chorego, lub stanowić uzupełnienie terapii statyną, jeśli pomimo jej stosowania utrzymuje się wysokie stężenie triglicerydów i/lub niskie stężenie HDL. Należy zaznaczyć, że terapia skojarzona statyną i fenofibratem ma szczególne uzasadnienie KLASYFIKACJA ZABURZEŃ LIPIDOWYCH Aktualny podział zaburzeń lipidowych, zaproponowany przez autorów wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia dyslipidemii ESC w 2011 r., wyróżnia trzy główne klasy zaburzeń [5, 6, 9]. Przede wszystkim hipercholesterolemię, w której przebiegu obserwujemy podwyższone stężenie lipoprotein o małej gęstości LDL. Dla populacji ogólnej za górną granicę normy dla LDL uznajemy obecnie stężenie 115 mg/dl [5]. Jest ona jednak względna u pacjentów z wysokim i bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym stężenia prawidłowe wynoszą odpowiednio < 100 mg/dl i < 70 mg/dl [5]. W przypadku hipercholesterolemii, jak również w przypadku szeregu stanów klinicznych niezależnie od wyjściowego stężenia LDL wskazane będzie stosowanie statyn [5]. Kolejną klasę zaburzeń stanowi dyslipidemia aterogenna [5, 6, 9]. W tym przypadku typowe jest podwyższone stężenie triglicerydów, przekraczające 150 mg/dl. Jednocześnie obserwuje się nieprawidłowe, niskie stężenie frakcji HDL (w przypadku mężczyzn poniżej 40 mg/dl, w przypadku kobiet poniżej 45 mg/dl) [5, 9]. Stężenie frakcji LDL najczęściej jest prawidłowe, jednak obserwuje się wzrost procentowego udziału oksydowanych cząsteczek w całkowitej puli LDL (subfrakcja o bardzo wysokim potencjalne aterogennym) [5, 9]. Dość częste zjawisko stanowi jednoczesne występowanie zaburzeń typowych dla dyslipidemii aterogennej i podwyższonego stężenia LDL. Taką konstelację zaburzeń określamy mianem dyslipidemii mieszanej [5, 9]. Warto podkreślić, iż bardzo istotny jest tu kontekst kliniczny. W przypadku pacjenta ze stężeniem TG rzędu 250 mg/dl, HDL 30 mg/dl oraz LDL 110 mg/dl będziemy mówić o dyslipidemii aterogennej. Stężenie LDL jest prawidłowe. Jeśli jednak u tego samego pacjenta rozpoznamy cukrzycę typu 2 czy ostry zespół wieńcowy, to będziemy musieli przyjąć inne graniczne wartości stężenia LDL i przytoczony wcześniej wynik lipidogramu opiszemy jako dyslipidemię mieszaną. Niezależnie od nomenklatury a więc zarówno w przypadku dyslipidemii aterogennej, jak i dyslipidemii mieszanej podstawowym biochemicznym celem leczenia będzie skuteczna redukcja stężenia LDL. Lekami pierwszego wyboru będą zatem www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 55
statyny w wielu przypadkach o ich zastosowaniu zdecyduje nie tyle stężenie LDL, ile wynik wywiadu dotyczącego schorzeń współistniejących [5, 9]. Jeśli jednak w trakcie leczenia zaobserwujemy nietolerancję statyny lub pomimo stosowania jej maksymalnej tolerowanej przez pacjenta dawki i uzyskania docelowego stężenia LDL utrzymywać się będzie podwyższone stężenie triglicerydów, to możemy zastosować fenofibrat. W pierwszym przypadku będzie to postępowanie alternatywne dla terapii statyną, w drugim zaś uzupełniające. Coraz częściej zwraca się również uwagę na fakt, iż w przypadku skutecznej redukcji stężenia LDL, kontroli wartości ciśnienia tętniczego oraz kontroli glikemii pacjent wciąż pozostaje w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Zjawisko to najlepiej poznane jest w populacji pacjentów z cukrzycą, dotyczy powikłań makronaczyniowych (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) i mikronaczyniowych (retinopatia, nefropatia, polineuropatia) tej choroby i określa się je terminem ryzyko resztkowe lub ryzyko rezydualne [10 12]. Problem ryzyka rezydualnego jest złożony, w kontekście lipidologicznym wydaje się jednak przede wszystkim związany ze stężeniem triglicerydów i frakcji HDL. Według niektórych obserwacji stężenie triglicerydów poniżej 150 mg/dl stanowi niezależny, pozytywny czynnik rokowniczy. Z kolei stężenie triglicerydów powyżej 200 mg/dl (pomimo skutecznej redukcji stężenia LDL do wartości poniżej 70 mg/dl) stanowi niezależny czynnik ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych [13]. Stężenie HDL, niezależnie od stężenia LDL, wykazuje natomiast odwrotną korelację z poziomem ryzyka sercowo-naczyniowego [14]. Obserwacje dotyczące ryzyka rezydualnego znajdują odzwierciedlenie w wytycznych, zarówno dotyczących terapii dyslipidemii, jak i wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego oraz Sygnatariuszy Deklaracji Sopockiej. Współistnienie cukrzycy i dyslipidemii aterogennej ze stężeniem triglicerydów powyżej 200 mg/dl stanowi według tych gremiów wskazanie do stosowania terapii skojarzonej: statyna + fibrat (preferencyjnie fenofibrat). Takie leczenie jest dobrze tolerowane, bezpieczne, a przede wszystkim pozwala uzyskać dodatkową redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego [3, 5, 15]. Ostatnia klasa zaburzeń lipidowych jest, z punktu widzenia zastosowania fenofibratu, najbardziej intuicyjna. To lek pierwszego wyboru w przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii [5, 6, 9]. Hipertriglicerydemię uznajemy za ciężką, jeśli stężenie triglicerydów przekracza 500 mg/dl. W takim przypadku leczenie rozpoczynamy od włączenia fenofibratu, często jednocześnie stosując kwasy omega-3. Wyjątkowo wysokie stężenia triglicerydów (przekraczające 800, a według innych źródeł 1000 mg/dl) niosą istotne ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (OZT) (ok. 10% przypadków OZT) [9]. Warto również pamiętać, że ciężka hipertriglicerydemia może być wtórna m.in. do źle kontrolowanej lub nieleczonej cukrzycy oraz do nadużywania alkoholu. WSKAZANIA KLINICZNE VS BIOCHEMICZNE Przez wskazania biochemiczne rozumiemy istnienie pewnego punktu odcięcia w badaniach dodatkowych, w przypadku dyslipidemii pewnego zadanego stężenia określonej frakcji lipidogramu, przy której wskazane staje się stosowanie danego leku. W przypadku zapisu rejestracyjnego fenofibratu za takie wskazanie biochemiczne należy uznać ciężką hipertriglicerydemię [8]. Stan ten, jak wspomniano wcześniej, definiujemy jako stężenie triglicerydów przekraczające 500 mg/dl (5,6 mmol/l) [9]. Należy w tym miejscu wyjaśnić dwie potencjalne wątpliwości kliniczne. Pacjent z hipertriglicerydemią niespełniającą definicji ciężkiej (stężenie triglicerydów w zakresie 200 500 mg/ dl) w ramach leczenia hipolipemizującego powinien otrzymać statynę. Dlaczego? Ponieważ najczęściej będzie to chory z dyslipidemią mieszaną, a więc w lipidogramie będziemy obserwować podwyższone stężenie zarówno triglicerydów, jak i LDL. Przypominamy, że to stężenie LDL jest pierwszorzędowym celem farmakoterapii dyslipidemii. Pewne wątpliwości może budzić chory z dyslipidemią aterogenną, w której przypadku bezwzględne stężenie LDL może być prawidłowe. Wówczas należy pamiętać o istnieniu oxldl oraz zastanowić się, czy nie współwystępują choroby stanowiące kliniczne, niezależne od wyjściowego stężenia LDL, wskazanie do stosowania statyn, np.: choroba wieńcowa, cukrzyca, przewlekła choroba nerek, miażdżyca tętnic obwodowych. Pacjent z ciężką hipertriglicerydemią w początkowym okresie leczenia powinien otrzymywać tylko fenofibrat, a włączenie statyny (lub zamianę leku na statynę) należy rozważyć po wstępnej redukcji stężenia triglicerydów. 56 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 www.mededu.pl
Dlaczego? Przede wszystkim przypominamy, że stężenie LDL jest najczęściej wyliczane ze wzoru Friedewalda, który zawodzi w przypadku wysokich stężeń triglicerydów. Zwykle więc w takim przypadku nie znamy wyjściowego stężenia LDL. Oczywiście, pacjent z ciężką hipertriglicerydemią może mieć kliniczne wskazania do stosowania statyny niezależnie od stężenia LDL, ciężka hipertriglicerydemia jest jednak bezpośrednim zagrożeniem dla pacjenta (np. OZT), a powikłania miażdżycy mają charakter zdarzeń odroczonych. Ponadto w wielu przypadkach, poza genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami, hipertriglicerydemia ma charakter wtórny do szybko usuwalnych przyczyn (np. złej kontroli glikemii u cukrzyka). W populacji ogólnej badania ACCORD Lipid nie zaobserwowano różnic w występowaniu złożonego, pierwszorzędowego punktu końcowego badania ani poszczególnych punktów drugorzędowych (m.in. śmiertelności całkowitej, zgonów sercowo-naczyniowych, zastoinowej niewydolności serca) [10]. Terapia skojarzona okazała się natomiast skuteczna i klinicznie korzystna w subpopulacji pacjentów z cukrzycą i dyslipidemią aterogenną (w badaniu ACCORD Lipid zdefiniowaną jako TG 204 mg/dl i HDL-C 34 mg/dl). W tej grupie chorych jednoczesne stosowanie statyny i fibratu wiązało się z 32-procentową redukcją ryzyka względnego wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego [10]. Zastosowanie fenofibratu jako leku alternatywnego w przypadku nietolerancji statyny oraz w ramach terapii skojarzonej w dyslipidemii mieszanej ma charakter wskazania klinicznego. Pierwsza sytuacja: nietolerancja statyny, nie wymaga chyba dodatkowych wyjaśnień. Warto pamiętać, że skuteczność fibratów w redukowaniu stężenia LDL jest mniejsza niż statyn, jednak w takiej sytuacji stężenie tej lipoproteiny pozostaje celem pierwszorzędowym [5]. Kwestia terapii skojarzonej (statyna + fibrat) wymaga przypomnienia wyników badania ACCORD Lipid [10]. BADANIE ACCORD LIPID W toku badania ACCORD Lipid porównywano efekty kliniczne monoterapii statyną (simwastatyną) i politerapii hipolipemizującej z zastosowaniem statyny i fenofibratu u ponad 5,5 tysiąca pacjentów z cukrzycą typu 2 [16]. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania zdefiniowano jako: zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Analiza miała charakter prospektywny, uwzględniono w niej podział pacjentów ze względu na wyjściowy profil zaburzeń lipidowych. Analizowano również wpływ leczenia na ryzyko powikłań mikronaczyniowych: nefropatię oraz retinopatię [16]. PODSUMOWANIE Podstawowym narzędziem w farmakoterapii zaburzeń lipidowych pozostają statyny [5]. Istnieją jednak sytuacje, w których nie powinniśmy zapominać o możliwości stosowania fibratów, preferencyjnie fenofibratu [5, 6, 8, 9]. Do tych sytuacji należy nietolerancja statyn, wówczas fenofibrat stanowi alternatywę dla inhibitora reduktazy HMG-CoA. Biochemicznym wskazaniem do stosowania fenofibratu jako leku pierwszego rzutu jest natomiast ciężka hipertriglicerydemia, zdefiniowana obecnie jako stężenie triglicerydów przekraczające 500 mg/ dl. Wreszcie, klinicznym wskazaniem do zastosowania fenofibratu jako uzupełnienia terapii statyną jest dyslipidemia mieszana (najczęściej definiowana jako stężenie triglicerydów powyżej 200 mg/dl przy obniżonym lub prawidłowym stężeniu HDL) u pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (według badania ACCORD Lipid u osób z cukrzycą), pod warunkiem uzyskania docelowego stężenia LDL i stosowania maksymalnej tolerowanej dawki statyny. W tym wypadku, niezależnie od stężenia LDL, terapia skojarzona statyną i fibratem pozwala również zredukować ryzyko rezydualne. www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 57
Piśmiennictwo: 1. Sans S., Kesteloot H., Kromhout D. et al.: The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe. Task force of the European Society of Cardiology on cardiovascular mortality and morbidity statistics in Europe. European Heart Journal 1997; 18: 1231-1248. 2. Pająk A., Wiercińska E., Polakowska M. et al.: Rozpowszechnienie dyslipidemii u mężczyzn i kobiet w wieku 20 74 lat w Polsce. Wyniki programu WOBASZ. Kardiologia Polska 2005; 63(6, supl. 4). 3. Wożakowska-Kapłon B., Filipiak K.J., Mamcarz A. et al.: Actual problems of dyslipidaemia treatment in Poland - 2nd Declaration of Sopot. Experts Group Consensus endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Kardiol. Pol. 2014; 72(9): 847-853. 4. Sliz D., Mamcarz A., Filipiak K.J. et al.: 3ST-POL trial: standards of statin use in Poland in the context of the European Society of Cardiology guidelines. Pol Arch Med Wewn. 2010; 120(9): 328-333. 5. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818. 6. Chapman J., Ginsberg H.N., Amarenco P. et al.: Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease: evidence and guidance for management. European Heart Journal [online: doi:10.1093/eurheartj/ehr112]. 7. Knapik-Czajka M., Goździalska A., Gawędzka A. et al.: Jatrogenne miopatie indukowane wybranymi lekami hipolipemicznymi. Farm. Pol. 2010; 66(6): 431-436. 8. Charakterystyka Produktu Leczniczego. Fenofibrat. Empendium Medycyny Praktycznej (wersja mobilna, aktualizacja grudzień 2014). 9. Cybulska B., Szostak W.B., Kłosiewicz-Latoszek L.: Zapobieganie chorobom układu krążenia. W: Interna Szczeklika. Podręcznik chorób wewnętrznych 2014. Gajewski P. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2014. 10. Czarnecka D., Klima Ł.: Ryzyko rezydualne w schorzeniach sercowo-naczyniowych. Przew. Lek. 2009; 3: 70-76. 11. Fruchart J.C., Sachs F.M., Hermans M.P. et al.: The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am. J. Cardiol. 2008; 102(supl. 10A): 1K-34K. 12. Fruchart J.C., Sachs F.M., Hermans M.P. et al.; Residual Risk Reduction Initiative (R3I). The Residual Risk Reduction Initiative: A call to action to reduce residual vascular risk in dyslipidaemic patients. Diab. Vas. Dis. Res. 2008; 5: 319-335. 13. Miller M., Cannon C.P., Murphy S.A. et al.; PROVE IT-TIMI 22 Investigators: Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE IT-TIMI 22 trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(7): 724-730. 14. Assmann G.: Dyslipidaemia and global cardiovascular risk: clinical issues. Eur. Heart J. Supl. (October 2006) 8(supl. F): F40-F46 [doi: 10.1093/eurheartj/sul040]. 15. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę, 2013. Diabetologia Kliniczna 2013; t. 2, supl. A. 16. The ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2010; 362: 1563-1574. 58 KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 www.mededu.pl
STRESZCZENIE Zaburzenia gospodarki lipidowej to wciąż jedne z najbardziej rozpowszechnionych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Podstawowym celem leczenia dyslipidemii jest skuteczna redukcja stężenia LDL. W toku licznych badań udowodniono, że efekt biochemiczny uzyskany za pomocą statyn przekłada się na wymierne korzyści kliniczne. Między innymi z tego powodu wskazania do stosowania statyn mają często charakter kliniczny, niezależny od wyjściowego stężenia LDL. Drugorzędowym celem biochemicznym w leczeniu zaburzeń lipidowych jest redukcja stężenia triglicerydów i utrzymanie odpowiednio wysokiego stężenia frakcji HDL. Skuteczność statyn w tym aspekcie jest ograniczona, a lekiem z wyboru uzupełnieniem terapii statyną lub alternatywą w przypadku jej nietolerancji jest obecnie fenofibrat. To również lek pierwszego wyboru w przypadku ciężkiej hipertriglicerydemii. Słowa kluczowe: fenofibrat, dyslipidemia aterogenna, ciężka hipertriglicerydemia ABSTRACT Dyslipidemia remains one of the most common cardiovascular disease risk factor. Reduction of LDL cholesterol concentration is primary aim of treatment of dyslipidemia. It has been shown that those biochemical results leads to the reduction of global cardiovascular risk. Therefore indications for statins usage are often clinical, rather than biochemical. However, secondary aim of treatment of dyslipidemia are reduction of triglycerides concentration and high HDL cholesterol concentration. The efficacy of statins in this matter is rather poor and fenofibrat seems to be the drug of the day. Fenofibrat is also drug of choice in case of sever hypertryglicerydemia. Key words: fenofibrat, atherogenic dyslipidemia, sever hypertriglyceridemia Adres do korespondencji: prof. nadzw. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego 00-382 Warszawa, ul. Solec 93 e-mail: a.mamcarz@3med.pl www.mededu.pl KARDIOPROFIL VOL. 12/NR 2(48)/2014 59