ISBN 978 83 7555 502 8 Pramipeksol w chorobie Parkinsona i zespole niespokojnych nóg Jarosław Sławek, Andrzej Bogucki, Dariusz Koziorowski, Monika Rudzińska Nadzór merytoryczny: redaktor serwisów internetowych PTN prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek www.neuroedu.pl
Pramipeksol w chorobie Parkinsona i zespole niespokojnych nóg Jarosław Sławek 1, 2, Andrzej Bogucki 3, Dariusz Koziorowski 4, Monika Rudzińska 5 1 Zakład Pielęgniarstwa Neurologiczno-Psychiatrycznego, Gdański Uniwersytet Medyczny 2 Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha w Gdańsku, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o. 3 Klinika Chorób Układu Pozapiramidowego, Uniwersytet Medyczny w Łodzi 4 Klinika Neurologii Wydziału Nauk o Zdrowiu, Warszawski Uniwersytet Medyczny 5 Klinika Neurologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach STRESZCZENIE Pramipeksol jest w wielu krajach lekiem najczęściej stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona (PD, Parkinson s disease) i zespołu niespokojnych nóg (RLS, restless leg syndrome). W Polsce z racji wysokiej ceny i braku refundacji pozostaje on bardzo mało znany. Obecnie jednak na polskim rynku dostępny jest on po raz pierwszy w formie generycznej, w postaci o tak zwanym natychmiastowym uwalnianiu. To po wielu latach kolejny znaczący krok w leczeniu PD i RLS. W niniejszym artykule przedstawiono charakterystykę, sposoby dawkowania i efekty kliniczne pramipeksolu w terapii tych schorzeń. Słowa kluczowe: pramipeksol, choroba Parkinsona, zespół niespokojnych nóg Wprowadzenie Agoniści dopaminy to grupa leków znana już od dość dawna. Jeszcze przed erą lewodopy stosowano apomorfinę, potem wprowadzano kolejne leki z tej grupy, tak zwane ergotaminowe (bromokryptyna, pergolid, kabergolina), obecnie praktycznie już niestosowane, w połowie lat 90. XX stulecia nowoczesne leki nieergotaminowe, takie jak pramipeksol i ropinirol, a w kolejnych latach także piribedil (znany już wcześniej, ale stosowany w innych wskazaniach) oraz rotygotynę w systemie transdermalnym. W ostatnich latach pojawiły się ich formy o przedłużonym uwalnianiu. Niektóre z tych leków uzyskały częściową, 30-procentową refundację (ropinirol, piribedil), inne niestety nie. Pramipeksol jest w wielu krajach lekiem najczęściej stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona (PD, Parkinson s disease) i zespołu niespokojnych nóg (RLS, restless leg syndrome). W Polsce z racji wysokiej ceny i braku refundacji pozostaje on bardzo mało znany. Obecnie na polskim rynku dostępny jest on po raz pierwszy w formie generycznej, w postaci o tak zwanym natychmiastowym uwalnianiu. To po wielu latach kolejny znaczący krok w leczeniu PD i RLS. Agoniści dopaminy są ciągle (mimo wprowadzania nowych leków na rynek) drugą po lewodopie pod względem siły działania grupą leków. Celem niniejszego artykułu jest przybliżenie wiedzy na temat skuteczności i bezpieczeństwa, praktycznego stosowania pramipeksolu oraz jego szczególnego miejsca wśród grupy agonistów dopaminy. Co to jest pramipeksol? Pramipeksol, podobnie jak ropinirol, rotygotyna czy piribedil, należy do grupy tak zwanych nieergotaminowych agonistów dopaminowych, czyli leków, których cechą jest bezpośrednia stymulacja receptorów dopaminowych. Jako wybiórczy agonista receptorów dopaminowych D 2, D 3 i D 4 w badaniach in vitro wykazuje większe powinowactwo do receptorów dopaminowych D 3 w porównaniu z receptorami D 2 lub D 4. Pramipeksol wchłania się szybko i całkowicie po podaniu doustnym. Przyjmowanie z pokarmem przedłuża proces wchłaniania pramipeksolu, nie wpływając na wielkość dawki. Całkowita dostępność biologiczna jest większa niż 90%, a maksymalne stężenie w osoczu występuje między 1. a 3. godziną. Pramipeksol wykazuje kinetykę liniową i niewielkie różnice osobnicze stężeń w osoczu. Lek ten jest metabolizowany u człowieka tylko w niewielkim stopniu pramipeksol jest w wielu krajach lekiem najczęściej stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona 1
Pramipeksol jest lekiem dobrze tolerowanym i w niezmienionej postaci wydalany głównie przez nerki. Okres półtrwania zmienia się w zależności od wieku chorych i wynosi od 8 godzin u osób młodych do 12 godzin u osób w podeszłym wieku. Różnice i podobieństwa do innych agonistów dopaminy Wskazania dla pramipeksolu podobnie jak dla wszystkich agonistów dopaminowych są podobne i obejmują PD oraz RLS. Leki te działają bezpośrednio na receptory dopaminowe, nie wymagają konwersji w ośrodkowym układzie nerwowym, jak ma to miejsce w przypadku lewodopy. Znacznie dłuższy w porównaniu z lewodopą okres półtrwania implikuje mniejsze ryzyko wystąpienia fluktuacji i dyskinez pląsawiczych szczytu dawki. Jednakże agoniści różnią się między sobą pod wieloma względami i nie wykazują jednakowej siły wiązania z różnymi receptorami, siły działania klinicznego, okresu półtrwania czy profilu działań klinicznych. W nieco odmienny sposób oddziałują także na subpopulacje receptorów D. Ważne praktycznie różnice dotyczą pramipeksolu i pozostałych leków, szczególnie ropinirolu, którego siła działania na objawy parkinsonowskie wydaje się podobna. Pierwszy cechuje się udowodnionym działaniem przeciwdepresyjnym (przez silny wpływ na receptory D 3 w układzie limbicznym). Kolejne różnice dotyczą profilu działań niepożądanych. Niekorzystny wpływ na objawy neuropsychiatryczne wydaje się nieco większy w przypadku pramipeksolu, natomiast zdecydowanie większe nasilenie zaburzeń gastroenterologicznych dotyczy ropinirolu. Ponadto zastosowanie ropinirolu wiąże się z większym ryzykiem hipotensji i senności. Ważną i unikalną cechą pramipeksolu jest eliminacja przez nerki (co oznacza brak interakcji z lekami metabolizowanymi w wątrobie, lecz trzeba wówczas zwracać uwagę na parametry wydolności nerek). Podstawowe różnice między agonistami dopaminy przedstawiono w tabeli 1. W przypadku leczenia RLS w metaanalizie dotychczas przedstawionych badań wykazano lepszą tolerancję pramipeksolu w porównaniu z ropinirolem (większa senność, zawroty głowy, nudności i wymioty). Sposób wprowadzania leku i przeliczniki dawek Dawki pramipeksolu mogą być wyrażane w postaci dawki zasady (najniższa to 0,088 mg) lub w postaci soli (najniższa dawka to 0,125 mg). Dawkowanie soli jest łatwiejsze do zapamiętania zarówno dla chorego, jak i lekarza. Na rycinie 1 przedstawiono sposób dawkowania pramipeksolu. Lek może być stosowany z pokarmem lub bez. Tabletki należy popijać wodą. Dawkowanie standardowej postaci pramipeksolu zazwyczaj waha się w przedziale od 0,264 do 3,3 mg (0,375 1,5), a maksymalna zalecana dawka to odpowiednio 3,3 mg zasady (4,5 mg soli). Każda tabletka pramipeksolu o standardowym uwalnianiu zawiera dawkę zasady i soli (podano w nawiasie). W literaturze podaje się zwykle dawkowanie, używając dawek soli: 0,088 mg (0,125 mg); 0,18 mg (0,25 mg); 0,35 mg (0,5 mg); 0,7 mg (1,0 mg); 1,1 mg (1,5 mg). Dawkowanie u pacjentów z chorobą Parkinsona Dawkę dobową podaje się w 3 równo podzielonych porcjach. Dawki powinny być stopniowo TABELA 1. Różnice i podobieństwa różnych agonistów dopaminy Lek Okres półtrwania [godz.] Dawkowanie Udokumentowana skuteczność w chorobie Parkinsona Działania niepożądane objawy psychotyczne oraz ICD Działania niepożądane senność, objawy ze strony przewodu pokarmowego, hipotensja Pramipeksol (postać standardowa) 8 12 3 razy na dobę Monoterapia, terapia dodana, prewencja powikłań ruchowych, leczenie fluktuacji +++ ++ Ropinirol (postać standardowa) 3,4 10 3 razy na dobę Monoterapia, terapia dodana, prewencja dyskinez i leczenie fluktuacji +++ +++ Rotygotyna 5 7 1 raz na dobę Monoterapia, terapia dodana, leczenie fluktuacji ++ ++ Piribedil 1,7 6,7 W 2 5 dawkach Monoterapia, terapia dodana Raportowane (brak dużych badań) Raportowane (brak dużych badań) ICD (impulse control disorder) zespół zaburzeń kontroli impulsów 2
Jarosław Sławek i wsp. Pramipeksol w PD i RLS Tydzień 1.: 3 0,125 mg Tydzień 2.: 3 0,25 mg Tydzień 3.: 3 0, 375 mg Wstępna dawka docelowa: 3 0,5 mg Dawka maksymalna: 3 1,5 mg (4,5 mg/d.) Rycina 1. Sposób dawkowania pramipeksolu zwiększane co 7 dni do osiągnięcia najlepszego efektu terapeutycznego, przy braku działań niepożądanych. Leku nie można odstawiać nagle. W przypadku niewydolności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z klirensem kreatyniny większym niż 50 ml/ /min nie jest konieczne zmniejszenie dobowej dawki ani częstości dawkowania; u pacjentów z klirensem kreatyniny pomiędzy 20 ml/min a 50 ml/min początkowa dawka dobowa pramipeksolu powinna być podawana w 2 podzielonych dawkach, zaczynając od 0,125 mg 2 razy na dobę, maksymalna nie może przekraczać 2,25 mg na dobę; u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 20 ml/min dawka dobowa pramipeksolu powinna być podawana w pojedynczej dawce, zaczynając od 0,125 mg na dobę. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 1,5 mg pramipeksolu. Pramipeksol, podobnie jaki inne standardowe preparaty agonistów, może być zastosowany zarówno w monoterapii, jak i terapii dodanej. U pacjentów z dyskinezami na terapii dodanej należy rozważyć redukcję dawki lewodopy. W przypadku braku skuteczności lub braku tolerancji jednego agonisty wskazana jest zamiana na inny. Przed włączeniem pramipeksolu należy rozważyć stopniowe odstawienie uprzednio stosowanego leku (szczególnie jeśli występowały działania niepożądane). W literaturze przedmiotu można znaleźć tabele ułatwiające przeliczanie dawek pomiędzy agonistami dopaminy, tak aby możliwa była zamiana jednego leku na drugi od razu, bez konieczności stopniowego wycofywania jednego i wprowadzania drugiego leku (tab. 2). Dawkowanie u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg Lek stosuje się na ogół 1 raz na dobę wieczorem, 2 3 go dziny przed snem. Podobnie jak w PD stosuje się powolne zwiększanie dawki, dawki skuteczne mieszczą się w przedziale 0,25 0,75 mg na dobę. Pramipeksol we wczesnym stadium choroby Parkinsona Agoniści dopaminy stanowią uznaną przez wielu specjalistów opcję terapeutyczną pierwszej linii u młodych chorych w wczesnym stadium PD. Opublikowane w 2011 roku wyniki analizy kilku badań randomizowanych oparte na zasadach evidence based medicine wykazały, że pramipeksol o standardowym uwalnianiu (IR) oraz przedłużonym uwalnianiu (ER) podobnie jak inne leki z tej grupy (ropinirol, rotigotyna, kabergolina i pergolid) są skuteczne w monoterapii leczenia objawów ruchowych PD. Według powyższej analizy pramipeksol o standardowym uwalnianiu jest skuteczny ponadto w redukcji objawów ruchowych PD w terapii dodanej do lewodopy, prewencji i opóźnieniu występowania fluktuacji ruchowych i dyskinez, natomiast w badaniach nie potwierdzono jego potencjalnego neuroprotekcyjnego efektu opóźniającego progresję choroby. W przeprowadzonych dotychczas badaniach randomizowanych dotyczących skuteczności pramipeksolu w porównaniu z placebo w leczeniu wczesnego stadium PD wzięło udział ponad 1200 chorych z czasem trwania choroby średnio do 2,4 roku. W tej grupie aż 698 chorych otrzymywało lek, który był skuteczny przez 4 lata. Po okresie zwiększania dawkowania trwającym średnio 6 7 tygodni utrzymywano stałą skuteczną dawkę terapeutyczną w zakresie od 0,375 mg do 4,5 mg na dzień. Wyniki jednego z pierwszych dużych badań (12-tygodniowej obserwacji 311 chorych we wczesnym stadium PD) dotyczącego skuteczności pramipeksolu IR podawanego w małych dawkach w porównaniu z placebo opublikowali Kieburtz i wsp. w 2010. Lek podawano w dawce 0,5 lub 0,75 2 razy dziennie bądź 0,5 mg 3 razy dziennie. TABELA 2. Sugerowane przeliczniki dawek agonistów dopaminy (w miligramach) Bromokryptyna Ropinirol Rotygotyna Pramipeksol 2,5 1 1 0,25 5 2 2 0,5 7,5 3 3 0,75 10 4 4 1 12,5 6 6 1,25 15 8 8 1,5 Pramipeksol jest wydalany prawie całkowicie przez nerki i nie wchodzi tym samym w interakcje z wieloma lekami 3
Pramipeksol jest skuteczny w monoterapii oraz terapii dodanej Chorzy ponadto mogli być leczeni inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-B), amantadyną, lekami antycholinergicznymi w stałych dawkach. U wszystkich uzyskano znamienną poprawę sprawności ruchowej, natomiast ocena w skalach jakości życia wykazała znaczącą poprawę tylko w grupach leczonych większymi dawkami 1,5 mg na dobę, czyli (0,75 mg 2 razy dziennie i 0,5 mg 3 razy dziennie). Jedną z najdłuższych obserwacji leczenia pramipeksolem przeprowadzono w badaniu CALM- -PD (Comparison of the Agonist Pramipexol versus Levodopa on Motor Compilications of Parkinson s Disease), do którego zrekrutowano 301 chorych we wczesnym stadium PD. Chorzy byli obserwowani przez 4 lata, a następnie jeszcze przez kolejne 2 lata uczestniczyli w fazie otwartej badania. W badaniu CALM-PD porównywano skuteczność monoterapii pramipeksolem w dawce (0,5 mg 3 razy dziennie ) w porównaniu z lewodopą 300 mg na dobę (100 mg 3 razy dziennie). Po 2 latach u 47% chorych wykazano skuteczną kontrolę objawów ruchowych w monoterapii pramipeksolem i nie wymagali oni podawania lewodopy. Po 4 latach obserwacji pramipeksol był nadal skuteczny w monoterapii u 28% chorych. Po 2 latach obserwacji poprawa ruchowa oceniana według United Parkinson s Disease Rating Scale (UPDRS) była statystycznie większa w grupie leczonej lewodopą ( 9,2 punktu) w porównaniu z grupą leczoną pramipeksolem ( 4,5 punktu, p = 0,001). W ocenie w tym czasie (po 2 latach) wykazano także w grupie leczonej pramipeksolem rzadsze występowanie (28%) zespołu wearing off, dyskinez, fluktuacji ruchowych w porównaniu z grupą leczoną lewodopą (51%). Po 6 latach obserwacji 222 chorych z 301 włączonych do badania CALM-PD zaburzenia ruchowe obserwowano u 68,4% w grupie początkowo leczonej lewodopą w porównaniu z 50,0% w grupie leczonej pramipeksolem (p = 0,002). Interesujące są wyniki badań porównawczych między postaciami IR oraz ER (o charakterze non-inferiority). Poewe i wsp. (2011), oceniając w grupie 539 chorych we wczesnym stadium PD skuteczność pramipeksolu ER (n = 213) wobec IR (n = 207) i placebo (n = 103), wykazali skuteczność obu postaci leku względem placebo, taką samą siłę działania i dobrą tolerancję leku. Szeroko dyskutowane działanie neuroprotekcyjne agonistów dopaminy nie zostało dotychczas udowodnione zarówno jeśli chodzi o pramipeksol, jak i inne leki z tej grupy. W badaniu PROUD (Pramipexole On Underlying Disease) obejmującym 535 chorych we wczesnym stadium PD wykazano niewielką różnicę zarówno w parametrach klinicznych (UPDRS), jak i ocenie badań neuroobrazowych [emisyjna tomografia komputerowa pojedynczego fotonu (SPECT, single-photon emission computed tomography) z zastosowaniem znacznika transportera dopaminowego SPECT- 123 I-FP-CIT] między grupą chorych leczonych 15 miesięcy a grupą, w której leczenie opóźniono o 6 9 miesięcy. Wyniki badania nie potwierdziły neuroprotekcyjnego działania pramipeksolu. Podsumowując: pramipeksol ma uznaną pozycję leku skutecznego zarówno w monoterapii (możliwość zastosowania leku jako pierwszej terapii we wczesnym stadium PD), jak i terapii dodanej do lewodopy; pramipeksol ma potencjał odsuwania w czasie pojawienia się fluktuacji oraz dyskinez; nie wykazano jego skuteczności w zakresie neuroprotekcji. Pramipeksol w zaawansowanym stadium choroby Parkinsona Nie ma jednego, powszechnie przyjętego określenia zaawansowanej PD. Najczęściej definiuje się ją jako stadium choroby, w którym pojawiają się fluktuacje ruchowe oraz dyskinezy. Fluktuacje ruchowe mogą przyjmować postać efektu końca dawki (wearing-off, end-of-dose akinesia) z nieznacznie nasilonymi objawami, mogą to być również nieprzewidywalne przejścia ze stanu on w stan off (on-off phenomenon) z bardzo silnie wyrażonymi objawami, powodujące unieruchomienie pacjenta. Łączny czas trwania stanów off w ciągu dnia może wynosić kilka godzin. Dyskinezy najczęściej przyjmują formę pląsawiczych dyskinez szczytu dawki, rzadziej są to dyskinezy dwufazowe ujawniające się przy przechodzeniu ze stanu off w on i odwrotnie. Ponadto mogą być obecne poranne dyskinezy dystoniczne. W badaniach dotyczących zastosowania pramipeksolu w zaawansowanej PD oceniano jego skuteczność jako terapii dodanej u pacjentów z fluktuacjami ruchowymi leczonych wcześniej stabilnymi dawkami lewodopy i innych leków (z wyjątkiem innych agonistów dopaminergicznych). Skuteczność pramipeksolu potwierdziły wyniki badań klinicznych, krótko- i długoterminowych. 4
Jarosław Sławek i wsp. Pramipeksol w PD i RLS Efekty kliniczne były następujące: w badaniach krótko- i długoterminowych wykazano poprawę stanu motorycznego chorych wyrażającą się istotnym obniżeniem łącznego wyniku części II (czynności życia codziennego) oraz części III (motorycznej) skali UPDRS; obserwowano statystycznie znamienne skrócenie łącznego czasu trwania stanów off w ciągu dnia oraz wydłużenie czasu on bez uciążliwych dyskinez; uzyskiwano poprawę w zakresie objawów wczesnoporannych (skala Patient Global Impression Improvement); wykazano, że u większości pacjentów w zaawansowanym stadium choroby można z dnia na dzień, nie zmieniając dawki, przejść z postaci IR pramipeksolu na postać ER, nie powodując pogorszenia stanu pacjenta. W rekomendacjach European Federation of Neurological Societies (2013) stosowanie agonistów dopaminergicznych w zaawansowanej PD zalecane jest u pacjentów z efektem końca dawki (dowody z badań kontrolowanych). Ponadto można podejmować próby ich włączenia w przypadkach nieprzewidywalnych stanów on-off (wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną), freezing u stanu on, dyskinez szczytu dawki (przy jednoczesnej redukcji dawki lewodopy) i wczesnoparannych dystonii (dodatkowa dawka agonisty wieczorem, wskazanie zgodnie z tzw. dobrą praktyką kliniczną). Wskazano także na celowość postępowania polegającego na zamiennym stosowaniu różnych agonistów dopaminergicznych w dążeniu do osiągnięcia jak najlepszego efektu terapeutycznego. Podsumowując, pramipeksol w późnym okresie PD poprawia stan chorych w zakresie fluktuacji, nie dowiedziono natomiast jego skuteczności w redukcji dyskinez pląsawiczych szczytu dawki, ale jest to możliwe po redukcji dawek lewodopy. Komu i dlaczego pramipeksol? Pramipeksol jest lekiem należącym do grupy leków dopaminergicznych działającym poprzez bezpośrednie pobudzanie postsynaptycznych receptorów w prążkowiu i układzie limbicznym. Skuteczności pramipeksolu w leczeniu PD w stadium wczesnym i zaawansowanym dowiodło wiele prac (patrz wyżej), zarówno jako leku stosowanego w monoterapii, jak i w terapii dodanej do lewodopy. Klasa leków o nazwie agoniści dopaminy nie oznacza, że wszystkie leki z tej grupy charakteryzują się takim samym działaniem, a także tolerancją i bezpieczeństwem terapii. Nasuwa się tu podobieństwo do leków przeciwmigrenowych z grupy tryptanów nieskuteczność lub nietolerancja jednego leku nie oznacza, że kolejny będzie również nieskuteczny lub źle tolerowany i zaleca się próbę terapii innym tryptanem. Podobnie jest w przypadku agonistów dopaminy, różnią się one profilem działania receptorowego (pramipeksol silnie pobudza receptory D3 D5) w prążkowiu, ale także w układzie limbicznym, co odpowiada za jego przeciwdepresyjne działanie. Wykazuje on brak powinowactwa do receptorów serotoninowych czy adrenergicznych, co powoduje z kolei mniej działań niepożądanych. Przeciwdepresyjne działanie pramipeksolu wykazano w kilku badaniach klinicznych. Jako jedyny agonista w rekomendacjach Parkinson s Disease and Movement Disorders Society uzyskał pozycję leku skutecznego w depresji w przebiegu PD. Dodatkowo w 2015 roku opublikowano wyniki badania, w którym wykazano jego korzystny wpływ na objawy apatii. Jak dotąd, jest to pierwszy lek skuteczny w tym bardzo trudnym do leczenia pozaruchowym objawie PD. Droga metabolizmu pramipeksolu charakteryzuje się minimalnym metabolizmem wątrobowym, niewielkim (15%) stopniem wiązania z białkami surowicy oraz prawie całkowitą eliminacją drogą wydalania nerkowego. Lek wykazuje znacznie mniej interakcji niż ropinirol metabolizowany głównie w wątrobie, nie wchodzi w interakcje z lekami o dużym stopniu wiązania z białkami, ale jego stosowanie w przypadku nasilonej niewydolności nerek wymaga ostrożności lub zaniechania terapii (patrz wyżej). Dobrym przykładem istotnych klinicznie różnic w działaniu agonistów dopaminy jest przypadek opisanego niedawno krwotoku mózgowego na skutek interakcji leku przeciwkrzepliwego, jakim jest fluindion (stosowany szerzej we Francji), i ropinirolu, dla których wspólna droga metabolizmu wątrobowego wiedzie poprzez ten sam układ cytochromu CYP1A2. 5
TABELA 3. Działania niepożądane pramipeksolu Postać pramipeksolu o natychmiastowym uwalnianiu jest równie skuteczna jak postać o uwalnianiu przedłużonym Uczucie oszołomienia i zawrotów głowy Nudności, rzadziej wymioty Senność Napady nagłego zasypiania (potencjalnie niebezpieczne podczas prowadzenia samochodu) Obrzęki kończyn dolnych Hipotonia ortostatyczna (istotna w zaawansowanej chorobie Parkinsona) Zaburzenia psychotyczne (omamy) Dyskinezy (szczególnie w terapii łączonej z lewodopą) Zespół ICD (podczas stosowania terapeutycznych, zalecanych dawek leków) Zespół DAWS (nagłe odstawienie leku) ICD (impulse control disorder) zespół utraty kontroli impulsów; DAWS (dopamine agonist withdrawal syndrome) zespół odstawienia agonisty dopaminowego Podsumowując, pramipeksol jest dobrą opcją terapeutyczną: kiedy inny agonista jest nieskuteczny; kiedy inny agonista jest źle tolerowany; kiedy chory oprócz zaburzeń ruchowych cierpi na zaburzenia nastroju; kiedy występują objawy apatii; u chorych ze schorzeniami wątroby; u chorych przyjmujących leki metabolizowane w wątrobie (np. doustne antykoagulanty); u chorych przyjmujących leki o dużym potencjale wiązania się z białkami surowicy (np. doustne antykoagulanty). Działania niepożądane i bezpieczeństwo terapii Leki dopaminergiczne mimo wysokiej skuteczności (agoniści plasowani są na drugim miejscu po lewodopie) nie są pozbawione działań niepożądanych. Najważniejsze z nich, wiążące się ze stosowaniem pramipeksolu, wymieniono w tabeli 3. Wiele z tych działań jest wspólnych dla całej grupy agonistów dopaminy, jak np. zespół utraty kontroli impulsów (ICD, impulse control disorder) czy napady senności. Także jednak tutaj widoczne są różnice miedzy poszczególnymi lekami. W niedawno opublikowanym badaniu dotyczącym ICD stwierdzono, że najczęściej występował on po pramipeksolu, rzadziej po ropinirolu, a najrzadziej po rotygotynie. Wiąże się to najpewniej z różnym receptorowym profilem działania tych leków. Częstość zespołu ICD zależnie od przyjętej metody badawczej oceniano początkowo na 7%, potem 14% i w cytowanym badaniu aż na 39%. Z kolei w jednym z ostatnio przeprowadzonych badań dotyczących pramipeksolu w populacji 902 chorych ujawniono zespół ICD tylko u 1,4% chorych. Sposobem na uniknięcie tego powikłania jest monitorowanie stanu chorego, ostrzeżenie przy włączaniu leku oraz zbieranie dokładnego wywiadu, dotyczącego przedchorobowych czynników ryzyka wystąpienia ICD i czynników związanych z samą chorobą i jej terapią, takich jak: skłonność do uzależnień (np. alkohol, narkotyki); skłonność do hazardu; osobowość poszukująca nowości; epizody depresji/hipomanii; impulsywność; wczesny początek choroby; dyskinezy pląsawicze; przyjmowanie dużych dawek lewodopy (> 1000mg/d.). W przypadku epizodów nagłego niekontrolowanego zasypiania zaleca się zaniechać prowadzenia pojazdów czy obsługi maszyn. Na pewno należy ostrzegać chorych i opiekunów/rodziny przed takim powikłaniem. Wystąpienie nudności czy zawrotów głowy bywa przejściowe, wystarczy wtedy wolniejsza niż zwykle eskalacja dawki, na przykład co 2 4 tygodnie lub zejście do mniejszej dawki i ponowne jej zwiększenie po kilku tygodniach. Zaburzenia psychotyczne powinny skłonić w pierwszej kolejności do redukcji dawek/odstawienia leków antycholinergicznych i amantadyny, dalej selegiliny i dopiero w dalszej kolejności agonistów dopaminy. Wystąpienie powikłań powinno skłaniać do obniżenia dawki leku lub jego stopniowego odstawiania. Nie wolno nigdy odstawiać leku w sposób nagły. Aż u 15% chorych, u których w ten sposób odstawiono lek, opisywano zespół DAWS (dopamine agonist withdrawal syndrome) z napadami lęku, dysforii, paniki, depresji ze skłonnościami samobójczymi, nadpobudliwością, bólem, nudnościami i wymiotami (tab. 3). Interakcje pramipeksolu z innymi lekami Nasilenie działania pramipeksolu (także działań niepożądanych) występuje w przypadku stosowania leków o podobnej nerkowej drodze 6
Jarosław Sławek i wsp. Pramipeksol w PD i RLS eliminacji, a więc amantadyny, cymetydyny, meksyletyny, cisplatyny, zidowudyny. Z punktu widzenia neurologa i chorego z PD istotna może wydawać się interakcja z amantadyną, ale przy klirensie kreatyniny powyżej 50 ml/min nie ma to istotnego znaczenia. Wyjściem praktycznym przy działaniach niepożądanych i konieczności łączenia tych leków jest redukcja dawki. Pramipeksol nie zmienia biodostępności lewodopy. Pramipeksol w zespole niespokojnych nóg Zespół niespokojnych nóg to zespół zaburzeń czuciowo-ruchowych w zakresie kończyn dolnych (zaburzenia czuciowe, często trudne do określenia wyzwalają przymus poruszania kończynami, co przynosi chwilową ulgę), występujący głównie w godzinach wieczornych, nocnych, ale także dziennych podczas unieruchomienia. Patogenetycznie wiąże się on z zaburzeniami układu dopaminergicznego oraz niedoborem żelaza. Agoniści dopaminy są zalecani szczególnie w tak zwanej codziennej postaci RLS. Przewlekłą, uporczywą postać RLS rozpoznaje się w przypadku występowania objawów co najmniej 2 razy w tygodniu i ich umiarkowanego lub znacznego nasilenia, co powoduje konieczność codziennego przyjmowania leków. Aktualnie w terapii tej postaci RLS w pierwszej kolejności zaleca się stosowanie leków z 2 grup: nieergotaminowych agonistów dopaminergicznych rotigotyna, ropinirol, pramipeksol; ligandów podjednostki α2δ kanału wapniowego enakarbil gabapentyny, pragabalina, gabapentyna. Skuteczność pramipeksolu potwierdziły wyniki aż 17 randomizowanych badań kontrolowanych. Efekty kliniczne w terapii RLS pramipeksolem były następujące: we wszystkich badaniach klinicznych, krótko- i długoterminowych wykazano poprawę wyrażającą się znamiennym obniżeniem wyniku skali IRLS (International RLS Study Group Rating Scale), która służy do oceny częstości występowania i czasu trwania objawów, ich nasilenia w ciągu dnia i w nocy, zaburzeń snu i nastroju oraz wpływu RLS na funkcjonowanie pacjenta; w badaniach polisomnograficznych wykazano statystycznie istotne: zmniejszenie liczby okresowych ruchów kończyn (PLM, periodic limb movements), skrócenie latencji zasypiania, wydłużenie czasu snu; u 50 80% leczonych uzyskiwano znaczną lub bardzo znaczną poprawę w skali Clinical Global Impression Improvement; w jednym z badań wykazano poprawę w zakresie zaburzeń nastroju związanych z RLS; wykazano, że leczenie pramipeksolem prowadzi do poprawy jakości życia pacjentów z RLS. Dawkowanie Zalecane dawki to 0,25 0,75 mg podawane jednorazowo, dawka początkowa wynosi 0,125 mg. Wskazane jest przyjmowanie leku na 2 3 godziny przed snem. W przebiegu długoterminowej terapii obserwowano przypadki, w których konieczne było zwiększenie dawki do 0,25 i 0,375 mg. Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane w przebiegu terapii RLS pramipeksolem to: senność, nudności, bezsenność i nieukładowe zawroty głowy. Występują one zazwyczaj w początkowym okresie leczenia. Augmentacja Augmentacja to charakterystyczne dla RLS, częste i związane z leczeniem powikłanie wyrażające się nasileniem objawów choroby (większa intensywności objawów i wydłużenie czasu ich występowania w ciągu dnia, rozszerzenie się objawów na inne części ciała i szybsze ujawnianie się po przyjęciu pozycji relaksującej oraz krócej trwająca odpowiedź na dawkę leku). W ocenie pacjentów objawy są wówczas bardziej dotkliwe niż przed rozpoczęciem leczenia. Często można obserwować paradoksalną odpowiedź na leczenie: objawy ulegają nasileniu po zwiększeniu dawki leku, a ich intensywność zmniejsza się po upływie pewnego czasu od redukcji dawki. W 6-miesięcznej obserwacji wykazano rozwinięcie się augmentacji u 9,2% chorych przyjmujących pramipeksol i u 6% otrzymujących placebo. W innym badaniu augmentacja wystapiła u 7,7% leczonych pramipeksolem w dawce 0,5 mg dziennie przez 40 52 tygodnie. Pramipeksol jest dobrą opcją terapii dla chorych ze współistniejącą depresją i apatią 7
Pramipeksol jest lekiem o wysokiej skuteczności w leczeniu zespołu niespokojnych nóg Przewlekła terapia RLS Przyczyną przerwania leczenia pramipeksolem mogą być objawy uboczne, rozwinięcie się augmentacji i utrata skuteczności. Jednak u zdecydowanej większości pacjentów możliwe jest prowadzenie skutecznej, przewlekłej terapii RLS z zastosowaniem pramipeksolu. Od 78% do 90% chorych kontynuuje leczenie przez okres 2 3 lat. W długoterminowych obserwacjach wykazano, że w 1. roku terapii przerywa ją 17% pacjentów, a w następnych 9 latach jest to około 9% rocznie. Ocenia się, że 10 40% chorych może być skutecznie leczonych pramipeksolem przez okres do 10 lat. Wybór leku Przy wyborze leku wyjściowego należy się kierować również profilem działań niepożądanych oraz obecnością u pacjenta innych schorzeń. Zastosowanie w pierwszej kolejności agonisty dopaminergicznego, w tym pramipeksolu, zaleca się u chorych ze znacznym nasileniem objawów RLS, nadwagą i zespołem metabolicznym, zespołem bezdechu śródsennego, zaburzeniami depresyjnymi oraz zwiększonym ryzykiem upadków. Podsumowanie Pramipeksol jest skuteczną (w rekomendacjach europejskich na poziomie A) opcją leczenia ciężkiej, codziennej postaci RLS. Zaleca się stosowanie małych dawek leku, co zazwyczaj wiąże się także z lepszą niż w PD tolerancją terapii. Leczenie jest skuteczne długofalowo, zazwyczaj bez konieczności podnoszenia dawki leku. Piśmiennictwo 1. Allen R.P., Chen C., Garcia-Borreguero D. i wsp. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N. Engl. J. Med. 2014; 370: 621 631. 2. Antonini A., Barone P., Ceravolo R. i wsp. Role of pramipexole in the management of Parkinson s disease. CNS Drugs 2010; 24: 829 841. 3. Barone P., Poewe W., Albrecht S. i wsp. Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2010; 9: 573 580. 4. Barone P., Scarzella L., Marconi R. i wsp. Depression/ Parkinson Italian Study Group. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson s disease: a national multicenter parallel-group randomized study. J. Neurol. 2006; 253: 601 607. 5. Białecka M., Sławek J. Leki stosowane w chorobach układu pozairamidowego i neuronu ruchowego. W: Białecka M, Sławek J (red.). Interakcje leków w neurologii. Via Medica, Gdańsk 2015: 246 276. 6. Evans J.R., Mason S.L., Williams-Gray C.H. i wsp. The natural history of treated Parkinson s disease in an incident, community based cohort. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2011; 82: 1112 1118. 7. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B.R. i wsp. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 5 15. 8. Fox S.H., Katzenschlager R., Lim S.Y. i wsp. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: treatments for the motor symptoms of Parkinson s disease. Mov. Disord. 2011; (supl. 3): S2 S41. 9. Garcia-Borreguero D., Ferini-Strambi L., Kohnen R. i wsp. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur. J. Neurol. 2012; 19: 1385 1396. 10. Garcia-Borreguero D., Kohnen R., Silber M.H. i wsp. The long-term treatment of restless legs syndrome/ Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med. 2013; 14: 675 684. 11. Garcia-Ruiz P.J., Martinez Castrillo J.C., Alonso-Canovas A. i wsp. Impulse control disorder in patients with Parkinson s disease under dopamine agonist therapy: a multicentre study. J. Neurol. Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 840 844. 12. Grossac J., Ruiz S., Bondon-Guitton E. i wsp. Severe intracranial bleeding related to vitamin K antagonist-ropinirole interaction. Mov. Disord. 2011; 26: 1962 1963. 13. Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson s disease. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group. Neurology 1997; 49: 1060-1065. 14. Hauser R.A., Schapira A.H., Barone P. i wsp.; Pramipexole ER Studies Group. Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2014; 21: 736 743. 15. Hauser R.A., Schapira A.H.V., Barone P. i wsp. Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2014; 21: 736 743. 16. Högl B., Garcia-Borreguero D., Trenkwalder C. i wsp. Efficacy and augmentation during 6 months of double- -blind pramipexole for restless legs syndrome. Sleep Med. 2011; 12: 351 360. 17. Jama L., Hirvonen K., Partinen M. i wsp. A dose-ranging study of pramipexole for the symptomatic treatment of restless legs syndrome: polysomnographic evaluation of periodic leg movements and sleep disturbance. Sleep Med. 2009; 10: 630 636. 18. Kieburtz K; Parkinson Study Group PramiBID Investigators. Twice-daily, low-dose pramipexole in early Parkinson s disease: a randomized, placebo-controlled trial. Mov. Disord. 2011; 26: 37 44. 19. Micheli F.E., Giugni J.C., Espinosa M.E. i wsp. Piribedil and pathological gambling in six parkinsonian patients. Arq. Neuropsiquiatr. 2015; 73: 115 118. 20. Mizuno Y., Yamamoto M., Kuno S. i wsp. Efficacy and safety of extended- versus immediate-release pramipexole in Japanese patients with advanced and L-dopa-undertreated Parkinson disease: a double- -blind, randomized trial. Clin. Neuropharmacol. 2012; 35: 174 181. 21. Montagna P., Hornyak M., Ulfberg J. i wsp. Randomized trial of pramipexole for patients with restless legs syndrome (RLS) and RLS-related impairment of mood. Sleep Med. 2011; 12: 34 40. 22. Oertel W.H., Stiasny-Kolster K., Bergtholdt B. i wsp. Efficacy of pramipexole in restless legs syndrome: a six-week, multicenter, randomized, double-blind study (effect-rls study). Mov. Disord 2007; 22: 213 219. 8
Jarosław Sławek i wsp. Pramipeksol w PD i RLS 23. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. JAMA 2000; 284: 1931 1938. 24. Partinen M., Hirvonen K., Jama L. i wsp. Efficacy and safety of pramipexole in idiopathic restless legs syndrome: a polysomnographic dose-finding study the PRELUDE study. Sleep Med 2006; 7: 407 417. 25. Partinen M., Hirvonen K., Jama L. i wsp. Open-label study of the long-term efficacy and safety of pramipexole in patients with Restless Legs Syndrome (extension of the PRELUDE study). Sleep Med. 2008; 9: 537 541. 26. Pérez-Pérez J., Pagonabarraga J., Martínez-Horta S. i wsp. Head-to-Head Comparison of the Neuropsychiatric Effect of Dopamine Agonists in Parkinson s Disease: A Prospective, Cross-Sectional Study in Non-demented Patients. Drugs Aging 2015; 32: 401 407. 27. Poewe W., Rascol O., Barone P. i wsp. Pramipexole ER Studies Group. Extended-release pramipexole in early Parkinson disease: a 33-week randomized controlled trial. Neurology 2011; 77: 759 766. 28. Pondal M., Marras C., Miyasaki J. i wsp.clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a movement disorders clinic. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013; 8: 130 135. 29. Quilici S., Abrams K.R., Nicolas A. i wsp. Meta-analysis of the efficacy and tolerability of pramipexole versus ropinirole in the treatment of restless legs syndrome. Sleep Med. 2008; 9: 715 726. 30. Rektorová I., Rektor I., Bares M. i wsp. Pramipexole and pergolide in the treatment of depression in Parkinson s disease: a national multicentre prospective randomized study. Eur. J. Neurol. 2003; 10: 399 406. 31. Schapira A.H., McDermott M.P., Barone P. i wsp. Pramipexole in patients with early Parkinson s disease (PROUD): a randomised delayed-start trial. Lancet Neurol. 2013; 12: 747 755. 32. Schapira A.H.V., Barone P., Hauser R.A. i wsp. Extended- -release pramipexole in advanced Parkinson disease: a randomized con-trolled trial. Neurology 2011; 77: 767 774. 33. Schapira A.H.V., Barone P., Hauser R.A. i wsp. Success rate, efficacy, and safety/tolerability of overnight switching from immediate- to extended-release pramipexole in advanced Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 180 187. 34. Silber M.H., Becker P.M., Earley C. i wsp., Medical Advisory Board of the Willis-Ekbom Disease Foundation. Willis-Ekbom Disease Foundation revised consensus statement on the management of restless legs syndrome. Mayo Clin. Proc. 2013; 88: 977 986. 35. Sławek J. Agoniści dopaminy w leczeniu PD i zespołu niespokojnych nóg. Polski Przegląd Neurologiczny. 2013; 9: 152 159. 36. Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinson s disease: a review of the literature. Clin. Ther. 2006; 28: 1 12. 37. Winkelman J.W., Sethi K.D., Kushida C.A. i wsp. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome. Neurology 2006; 67: 1034 1039. 38. Zagmutt F.J., Tarrants M.L. Indirect comparisons of adverse events and dropout rates in early Parkinson s disease trials of pramipexole, ropinirole, and rasagiline. Int. J. Neurosci. 2012; 122: 345 353. 39. Zhou C.Q., Zhang J.W., Wang M., Peng GG. Meta-analysis of the efficacy and safety of long-acting non-ergot dopamine agonists in Parkinson s disease. J. Clin. Neurosci. 2014; 21: 1094 1101. Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Jarosław Sławek, Oddział Neurologii, Szpital Specjalistyczny św. Wojciecha, Podmiot Leczniczy Copernicus Sp. z o.o., al. Jana Pawła II 50, 80 462 Gdańsk, tel./faks: 58 340 92 90, e-mail: jaroslawek@gumed.edu.pl 9