Blokada uk³adu renina-angiotensyna za pomoc¹ inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny II w monoterapii i leczeniu skojarzonym Blokada uk³adu renina-angiotensyna (RAS) powoduje obni e ciœnia têtniczego, jak rów chroni funkcje szeregu narz¹dów, zale od efektu hipotensyjnego. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz blokery receptora angiotensyny (ARB) wp³ywaj¹ na dzia³a angiotensyny II poprzez odrêbne, uzupe³niaj¹ce siê wzajem mechanizmy. W nijszej pracy dokonaliœmy przegl¹du aktualnych badañ i przedstawiliœmy argumenty za zastosowam leków blokuj¹cych RAS w monoterapii. Zgod z hipotez¹, e podwójna blokada systemu renina-angiotensyna wywiera jeszcze lepszy efekt hipotensyjny, nefroprotekcyjny i kardioprotekcyjny ni monoterapia, zaczêto stosowaæ skojarzone lecze ACEI i ARB. Zrewidowaliœmy wyniki dosieñ dotycz¹cych leczenia skojarzonego celem oceny zwi¹zanego z nim ryzyka. Liczne badania wykaza³y pozytywny wp³yw podwójnej blokady RAS na zmjsza albuminurii. Z drugiej jednak strony zaobserwowano narasta kreatyninemii, co poddaje w w¹tpliwoœæ dzia³a nefroprotekcyjne. Kontrowersje budzi te zastosowa leczenia skojarzonego u osób z wydolnoœci¹ serca. Stwierdzono zmjsze czêstoœci hospitalizacji w tej grupie chorych, przy braku wp³ywu na œmiertelnoœæ. Terapia skojarzona wi¹za³a siê ze zwiêkszonym ryzykiem hipotonii, hiperkaliemii oraz pogorszem czynnoœci nerek. Podsumowuj¹c, zgod z najnowszymi dosieniami, stosowa podwójnej blokady RAS znajduje ograniczone zastosowa w praktyce klinicznej. (NEFROL. DIAL. POL. 2010, 14, 151-156) Anna PSUREK Aleksandra SZYMBORSKA-KAJANEK Marta WRÓBEL W³adys³aw GRZESZCZAK Krzysztof STROJEK PRACE ORYGINALNE Klinika Chorób Wewnêtrznych, Diabetologii i Nefrologii Œl¹skiego Uniwersytetu Medycznego w Zabrzu. Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. n. med. W³adys³aw Grzeszczak S³owa kluczowe: blokada systemu renina-angiotensyna inhibitory konwertazy angiotensyny inhibitory receptora angiotensyny Key words: blockade of renin-angiotensin system angiotensin-converting enzyme angiotensin receptor blockers inhibitors Renin-angiotensin system blockade with angiotensinconverting enzyme inhibitors and AT1 receptor antagonists in monotherapy and combined treatment The renin-angiotensin system (RAS) inhibition decreases blood pressure and also provides end-organ protection beyond hypotensive effects. Angiotensinconverting enzyme inhibitors (ACEI) and angiotensin receptor blockers (ARB) directly target angiotensin II through complementary mechanisms. This review presents data supporting the use of RAS inhibitors (ACEI and ARB) as monotherapy. According to the hypothesis that dual renin-angiotensin system blockade leads to better blood pressure control and has incremental nephroprotective and cardioprotective effects, ACEI and ARB have been also used as combination therapy. We searched recent data to assess the risk of adverse events of such treatment. Numerous studies have shown a reduction of albuminuria with dual RAS blockade. However, some evidence, e.g. significant increase of serum creatinine argue against its nephroprotective effects. In patients with heart failure the use of dual RAS blockade remains controversial. It reduces hospitalization with no positive impact on survival. Combination therapy was associated with an increased risk of hypotension, hyperkalemia and worsening of renal function. In conclusion, recent outcomes and safety data suggest that dual RAS blockade has limited recommendations in clinical practice. (NEPHROL. DIAL. POL. 2010, 14, 151-156) Uk³ad renina - angiotensyna Uk³ad renina-angiotensyna (RAS) poprzez regulacjê gospodarki wodno-elektrolitowej ma zasadniczy wp³yw na wysokoœæ ciœnia têtniczego. Jego dzia³a na miêsieñ sercowy, nerki, œródb³onek i mózg wydaje siê byæ jednak siljsze ni wynika³oby to wy³¹cz z regulacji ciœnia. Reni- Adres do korespondencji: Dr Anna Psurek Szpital Kliniczny nr 1. Oddzia³ Diabetologii. ul. 3-go Maja 13-15, 41-800 Zabrze Tel. 0323704438 e-mail: anna.psurek@gmail.com Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 3 151
na wytwarzana jest przede wszystkim w komórkach aparatu przyk³êbuszkowego nerek, ale ekspresjê genu reniny stwierdzono rów w miêœniu sercowym, œcia naczyñ oraz w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. Obni e ciœnia przep³ywu przez têtniczki doprowadzaj¹ce krew do k³êbuszka nerkowego, jak rów obni e ³adunku sodowego osocza, pobudza uwalnia reniny z ziarnistoœci. Ta z kolei powoduje odszczepie z angiotensynogenu pozbawionej aktywnoœci biologicznej angiotensyny I, z której pod wp³ywem konwertazy angiotensyny powstaje angiotensyna II. Ma ona silne dzia³a presyjne: stymuluje wydziela takich substancji jak endotelina 1, wazopresyna; wywiera efekt mitogenny, wp³ywa na apoptozê, zwiêksza aktywnoœæ uk³adu wspó³czulnego, reguluje wch³ania sodu w kanalikach nerkowych. Pobudza te wydziela aldosteronu, a przez zwiêksze aktywnoœci uk³adu wspó³czulnego bierze udzia³ w oœrodkowej regulacji ciœnia. Niezale od osoczowego RAS istj¹ lokalne uk³ady w miêœniu sercowym, œcia naczyñ krwionoœnych, nerkach, nadnerczach i uk³adzie nerwowym. Wytworzona w nich angiotensyna II wywiera dzia³a mitogenne na kardiomiocyty i komórki miêœni g³adkich naczyñ, zwiêksza w nich syntezê kolagenu przyczyniaj¹c siê do ich przerostu. Angiotensyna II zwiêksza wytwarza inhibitora aktywatora plazminogenu Rycina 1 Uk³ad renina- angiotensyna (RAS). Renin-angiotensin system (RAS) ACEI inhibitory konwertazy angiotensyny, CAGE - wra liwy na chymostatynê enzym generuj¹cy angiotensynê II, ARB - antagoniœci receptora AT1 dla angiotensyny II. Tabela I Podsumowa badañ dotycz¹cych stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny. Summary of trials of angiotensin-converting enzyme inhibitor monotherapy. Nazwa badania CONSENSUS [37] SOLVD [39] TRACE [14] AIRE [36] SAVE [32] PROGRESS [29] HOPE [42] ALLHAT [25] PEACE [3] EUROPA [9] Collaborative Study Group [17] BENEDICT [31] G rupa badana Czas Ostra HF N=253 LVD N=2569 HF, po zawale N=1749 HF, po zawale N=2006 HF, po zawale N=2231 Po udarze, TIA N=6105 Ryzyko DM, CVD N=9297 ryzyko CVD, N=33357 Stabilna CVD N=8290 Stabilna CVD N=12218 DM1 N=409 DM2, HA N=1204 HA Lek stosowany 6 Enalapril 41,4 Enalapril 24-50 Trandolapril 15 Ramipril 42 Captopril 48 Perindopril +/- Indapamid 84 Ramipril 58,8 Lisinopril vs amlodypina, chlortalidon 57,6 Trandolapril 50 Perindopril 72 Captopril 36 Trandolapril +/- Verapamil Punkty koñcowe Œmiertlenoœæ w ci¹gu 6mc I: œmiertelnoœæ ca³kowita, II: ryzyko zgonu lub hospitalizacji z powodu HF I: œmiertelnoœæ ca³k. II: zgon sercowo-naczyniowy, HF, kolejny zawa³ I: œmiertelnoœæ ogó³em, II: ryzyko zgonu, ostrej wydolnoœci kr¹ enia, zawa³u, udaru Drugi zawa³, rewaskularyzacja, hospitalizacja z powodu stabilnej choroby wieñcowej Wyst¹pie udaru Ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawa³, udar Z³o one ryzyko zgon zwi¹zany zawa³ z CVD Z³o ony punkt: zgon sercowo-naczyniowy, zawa³, CABG, PTCA Wyniki Zmjsze œmiertelnoœci o 26%* o 31%* po 31mc RRR: I- 22%*, RRR: I -16%*, II- 26%* II - zgon -25%*, zawa³ 14%* RRR: I-27%*, II-19%* po 6mc, HF 29%*, RRR: z³o ony punkt koñcowy: 14%*, ponowny zawa³ 25%*, rewaskularyzacja 24%* Leczeni aktyw - RRR 28%*, leczeni perindoprilem i indapamidem - RRR 48%* RRR 22%* Najwiêkszy efekt hipotensyjny - chlortalidon*, bez istotnych ró nic RRR pomiêdzy grupami Bez istotnego wp³ywu na RRR Z gon z przyczyn s-n, zawa³, zgon sercowy RRR 20% * R ozwój nefropatii cukrzycowej RRR 48% * Wyst¹pie albuminurii Punkt koñcowy - wyst¹pie albuminurii - zmjsze ryzyka zale ne od obni enia ciœnia* CONSENSUS- Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study, SOLVD- Studies of Left Ventricular Dysfunction, TRACE - Trandolapril Cardiac Evaluation Study, AIRE - The Acute Infarction Ramipril Efficacy Study, PROGRESS - Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study, HOPE - The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, ALLHAT - Antihipertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, PEACE - Prevention of Events With ACE Inhibition, EUROPA - EURopean trial On reduction of-cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease, BENEDICT - Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial, N - liczba badanych, mc- miesi¹c, HF - wydolnoœæ kr¹ enia, CVD - choroba wieñcowa, CABG - Pomostowa aortalno-wieñcowe, LVD - dysfunkcja lewej komory serca, DM2- cukrzyca typu 2, DM1 - cukrzyca typu 1, HA - nadciœ têtnicze, RRR - relatywne zmjsze ryzyka, * - zaznaczono wyniki istotne statystycz (p<0,05) 152 A. Psurek i wsp.
Tabela II Badania randomizowane oceniaj¹ce efekty terapii ARB. Randomized trials of ARB therapy. Bada LIFE [6] MOSES [33] SCOPE [19] OPTIMAAL [7] VALUE [13] CHARM -alternative [10] IRMA [226] RENAAL [4] IDNT [18] Grupa badana LVD N=9193 HA, udar przebyty N=1405 Starsi z HA N=4964 Zawa³ i HF lub LVD N=5477 HA, du e ryzyko s-n N=15245 HF, LVD, toleran-cja ACEI N=2028 Przewlek³a HF HA, DM2, mikroalbuminuria N=590 DM2, nefropatia N= 1513 DM2, nefropatia N=1715 B adany lek Czas vs atenolol Eprosartan vs Nitrendypina vs Kaptopril vs amlodypina Irbesartan Irbesartan vs amlodypina Punkty koñcowe 57,5 Punkt z³o ony: zgon, zawa³, udar 36 Ryzyko zgonu, udaru lub innego incydentu naczyniowego 44 Zgon sercowo-naczyniowy, udar, zawa³, 32 I - œmiertelnoœæ ca³kowita I - œmiertelny zawa³, udar, zgon s-n 50 Zgon lub incydenty sercowo-naczyniowe 33,7 Z³o ony punkt: zgon sercowo-naczyniowy, hospitalizacja z powodu HF Wyniki RRR dla pkt. z³o onego 13%*, dla udaru 25%*, zgon sercowo-nacz, zawa³ - ns Eprosartan zmjsza ryzyko zgonu oraz incydentów naczyniowych, w tym udaru* RRR dla udaru 27,8%*, pozosta³e pkt Koñcowe - ns Zmjsze ryzyka zgonu sercowo-naczyniowego*, pozosta³e punkty koñcowe - ns Bez istotnej ró nicy miêdzy obserwowanymi grupami, w pierwszym roku wiêksza redukcja ciœnia przy stosowaniu amlodypiny HR= 0,7* (korzyœci odnosili tylko chorzy z dysfunkcj¹ lewej komory) 23 Z gon i incydenty sercowo-naczyniowe RRR 13,2% * 24 Czas do rozwoju nefropatii cukrzycowej 40,8 Podwoje stê enia kreatyniny, ESRD, zgon 31,2 Podwoje stê ê enia kreatyniny, ESRD, zgon z dowolnej przyczyny, incydent sercowo-naczyniowy 2 x HR dla dawki 150 mg Irbesartanu - ns HR dla dawki 300 mg - 0,32* RRR: Ryzyko z³o one - 16%*, wzrost kreatyniny - 25%*, ESRD 28%*, zgon - ns Irbesartan zmjsza ryzyko progresji nefropatii wobec placebo i amlodypiny* RRR dla zgonu oraz incydentów sercowo-naczyniowych - ns LIFE - Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension study, MOSES - The Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention Study, SCOPE - The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, OPTIMAAL - Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist, VALUE - Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial, CHARM- The Candesartan in Heart failure-assessment of Reduction in Mortality and morbidity, Val-HeFT- Heart Failure Trial, IRMA2 - Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study, RENAAL - Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Study, IDNT- Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial, HR - iloraz szans, ESRD - koñcowe stadium wydolnoœci nerek, s-n - sercowonaczyniowe, ns- istotne statystycz, N - liczba badanych, mc- miesi¹c, HF - wydolnoœæ kr¹ enia, CVD - choroba wieñcowa, LVD - dysfunkcja lewej komory serca, DM2- cukrzyca typu 2, DM1 - cukrzyca typu 1, HA - nadciœ têtnicze, RRR - relatywne zmjsze ryzyka, * - zaznaczono wyniki istotne statystycz (p<0,05) Tabela III Badania porównuj¹ce skutecznoœæ leczenia ARB i ACEI. Summary of trials comparing efficacy of treatment with ARB versus ACEI. Bada B adani Czas Lek Punkt koñcowy Wyniki DETAIL [2] OPTIMAAL [7] ONTARGET [38] DM2 N=250 zawa³+hf/lvd N=5477 Przewl. HF Du e ryzyko s-n N=25620 60 32,4 23 56 vs Enalapril vs Captopril vs ró ne ACEI vs Ramipril I - zgon I - zmiana GFR, II - ERDS, II - zgon s-n, Zgon i incydenty Zgon i incydenty zgon œmiertelny zawa³, udar s-n, hospitalizacja HF z powodu sercowo-naczyniowe jest gorszy ró nice - ns od enalaprilu, zmjsza ryzyko zgonu s-n RR 1,17, pozosta³e punkty - ns Bez ró nic wobec ACEI jest gorszy ró nice - ns od ramiprilu, DETAIL - Diabetics Exposed to and Enalapril Study, OPTIMAAL - Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist, Val-HeFT- Heart Failure Trial, ONTARGET -The Ongoing Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, GFR - klirens kreatyniny, ESRD - koñcowe stadium wydolnoœci nerek, s-n - sercowo-naczyniowe, ns- istotne statystycz, N - liczba badanych, mc- miesi¹c, HF - wydolnoœæ kr¹ enia, CVD - choroba wieñcowa, LVD - dysfunkcja lewej komory serca, DM2- cukrzyca typu 2, RR -zmjsze ryzyka, (PAI-1) przez co wywiera dzia³a prozakrzepowe. Pobudza te aktywnoœæ oksydazy NADPH, co prowadzi do wzrostu wytwarzania wolnych rodników tlenowych i nasilania stresu oksydacyjnego. Zwiêksza ekspresjê dysmutazy nadtlenkowej SOD, interleukiny 6 i oksydatywn¹ modyfikacjê LDL indukuj¹c procesy zapalne. Przyczynia siê te do rozwoju mia d ycy [12]. Podsumowuj¹c: przewlek³e pobudza RAS powoduje rozwój nadciœnia têtniczego, ma dzia³a prozapalne, prozakrzepowe oraz aterogenne, co w konsekwencji prowadzi do uszkodzenia licznych narz¹dów. G³ówne aspekty dzia³ania RAS oraz sposoby jego blokowania przedstawia rycina 1. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) Mechanizm hipotensyjnego dzia³ania ACEI polega g³ów na zahamowaniu aktywnoœci konwertazy przekszta³caj¹cej angiotensynê I w angiotensynê II. Prowadzi to do rozszerzenia naczyñ têtniczych, zmjszenia oporu obwodowego, bez jednoczesnej zmiany czêstotliwoœci rytmu serca czy Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 3 153
pojemnoœci minutowej. Dochodzi do zwiêkszenia aktywnoœci reninowej osocza i zmjszenia stê enia aldosteronu we krwi. Efekt hipotensyjny jest uzupe³niany przez hamowa aktywnoœci tkankowego RAS. Ma to wp³yw na pozosta³e korzystne efekty stosowania leków tej grupy, takich jak zmjsze albuminurii, zahamowa remodelingu miêœnia sercowego, dzia³a przeciwmia d ycowe [12]. Z uwagi na identyczn¹ budowê konwertazy angiotensyny i kiniazy odpowiedzialnej za deaktywacjê bradykininy, leki te powoduj¹ wzrost jej stê- enia we krwi, zatem przyczyniaj¹ siê do wytwarzania w obrêbie œródb³onka naczyniowego prostacyklin o dzia³aniu wazodilatacyjnym [12]. Dodatkowo ACEI poprzez wp³yw na uk³ad wspó³czulny zmjszaj¹ wydziela noradrenaliny, endoteliny-1, a zwiêkszaj¹ wytwarza tlenku azotu [12]. ACEI s¹ grup¹ leków, których stosowa przynosi szereg korzyœci, zw³aszcza w okreœlonych grupach chorych. Randomizowane badania kliniczne z udzia³em ponad 150 000 pacjentów w sposób przekonuj¹cy wykaza- ³y, e ACEI zmjszaj¹ czêstoœæ wystêpowania zgonów, zawa³ów i wydolnoœci serca, udarów mózgu, jak rów ryzyko rozwoju powik³añ cukrzycy [9,29,31,36, 37,42]. Wyniki poszczególnych badañ przedstawia tabela I. Wykazano korzyœci wynikaj¹ce ze stosowania ACEI zarówno w grupach du ego, jak i poœredgo ryzyka sercowo-naczyniowego [9,14,36,42]. Stwierdzono mjsz¹ czêstoœæ zgonów lub incydentów sercowonaczyniowych u chorych z wydolnoœci¹ serca, zw³aszcza dysfunkcj¹ lewokomorow¹ [14,32,36,37,39]. Poprawa rokowania u chorych z chorob¹ dokrwienn¹ serca, w tym u pacjentów po zawale miêœnia sercowego, ugruntowa³a ich pozycjê w zaleceniach kardiologicznych [9,32,36,42]. Szczególne korzyœci z leczenia ACEI odnosz¹ chorzy na cukrzycê. W badaniach UKPDS i HOPE stwierdzono wp³yw ACEI na zmjsze ryzyka rozwoju powik³añ mikro- i makroangiopatycznych [40,42]. Dzia³aj¹ nefroprotekcyj spowalniaj¹c rozwój mikroalbuminurii w cukrzycy typu 2 (DM2) [31]. W cukrzycy typu 1(DM1) ACEI rów spowalniaj¹ progresjê wydolnoœci nerek: stwierdzono 50% zmjsze z³o onego ryzyka zgonu, kocznoœci dializoterapii oraz transplantacji nerki [17]. Antagoniœci receptora typu 1 dla angiotensyny II (ARB) Efekt hipotensyjny wywierany przez ARB wynika z selektywnej blokady receptorów AT1, co podob jak w przypadku ACEI prowadzi do zmjszenia oporu obwodowego, wzrostu aktywnoœci reninowej osocza oraz zmjszenia stê enia aldosteronu we krwi. Ich przewlek³e stosowa prowadzi do wzrostu stê enia angiotensyny (1-7), która ma dzia³a naczyniorozszerzaj¹ce [12]. Roœ te stê e angiotensyny II, która w tym przypadku ³¹czy siê z receptorem typu 2 (AT2) i wywiera dzia³a antymitogenne oraz dilatacyjne [12]. Prawdopodob ARB maj¹ rów agonistyczne dzia³a na receptory PPAR [35]. Wyniki badañ z udzia³em tej grupy leków przedstawia tabela II. ARB wydaj¹ siê byæ szczegól korzystne w prewencji udaru mózgu [6,19,33]. Badania wykazuj¹ jednak korzyœci w kwestii zmjszenia œmiertelnoœci z przyczyn sercowo-naczyniowych czy ryzyka zawa³u serca [6,13,18,33]. Podob jak w przypadku ACEI, ta grupa leków wykazuje pozytywny wp³yw na rozwój nefropatii cukrzycowej. Jakkolwiek badania te dotycz¹ chorych z cukrzyc¹ typu 2 [4,18,26]. ACEI kontra ARB porówna skutecznoœci leczenia Pojawie siê dwóch grup leków o podobnym dzia³aniu spowodowa³o dyskusjê na temat wy szoœci jednej z nich. W tabeli III przedstawiono badania porównuj¹ce skutecznoœæ ACEI i ARB w monoterapii lub w po³¹czeniu z lekami o innym mechanizmie dzia³ania. Nie wykazano jak dot¹d istotnych ró nic dotycz¹cych wp³ywu na postêp nefropatii cukrzycowej, zmjsze ryzyka sercowo-naczyniowego czy œmiertelnoœæ chorych [2,5,38]. Tabela IV. Badania dotycz¹ce zastosowania terapii polegaj¹cej na podwójnej blokadzie RAS w porównaniu z leczem za pomoc¹ ACEI lub ARB. Trials comparing dual RAS blockade versus monotherapy with either ACEI or ARB. ACEI oraz ARB podwójna blokada systemu renina-angiotensyna Podczas d³ugotrwa³ej terapii za pomoc¹ ACEI, u oko³o 15% chorych zaobserwowano sukcesywny wzrost stê enia angiotensyny II w osoczu [20]. Dotyczy to g³ów chorych z cukrzyc¹ i nefropati¹ nadciœniow¹ [34]. Zjawisko to nosi nazwê ucieczki angiotensyny II, co ma zwi¹zek z aktywnoœci¹ chymazy [34]. U tych pacjentów zastosowa mog³aby znaleÿæ podwójna blokada RAS. ACEI zmjsza³yby wytwarza angiotensyny II, a blokada receptora AT1 przez ARB powodowa³by mo noœæ pobudzenia go nawet w przypadku jej ucieczki. Monoterapia ARB zwykle prowadzi do nadmiaru angiotensyny II w osoczu, a zatem do³¹cze do leczenia inhibitora konwertazy angiotensyny mog³oby zniwelowaæ ten efekt. Jednym z pierwszych badañ maj¹cym oceniæ skutecznoœæ tych za³o eñ by³o bada RESOLVD (The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) prowadzone u 768 chorych z wydolnoœci¹ lewokomorow¹ (EF<40%, NYHA II-IV) [21]. Zaobserwowano znamien- Bada Charm-Added [22 ] VALIANT [27] CALM [23] IMPROVE [1] ONTARGET [38] COOPERATE [24] G rupa badana Czas HF, LVD N=2548 MI+HF, LVD N=14703 HA, DM, albuminuria N=199 HA, ryzyko s-n, albuminuria, N=405 Przewl. HF Zwiêkszone ryzyko sercowo-naczyniowe N=25620 Nefropatia bez N=263 DM 41 Leki ró ne ACEI Zgon s-n, Punkty koñcowe hospitalizacja z powodu HF 24,7 K aptopril, Ca³kowita œmiertelnoœæ, ryzyko s-n, 3 Lisinopril, 5 Ramipril, Irbesartan 23 56 36 ró ne ACEI, Ramipril, Trandolapril Redukcja ciœnia têtniczego, Redukcja albuminurii albuminurii Zgon i incydenty sercowo-naczyniowe, hospitalizacja z powodu HF zgon s-n, zawa³, udar, hospitalizacja z powodu HF Podwoje stê enia kreatyniny, ESRD Efekt podwójnej blokady RRR: zgonu 17%*, zmjsze z³o. pkt. koñc. 15%* HF 17%*, Bez korzyœci, czêstsze dzia³ania po ¹dane Wiêksze obni e ciœnia w stosunku do monoterapii*, zmjsze albuminurii wobec u* Bez korzyœci pomimo wiêkszej redukcji ciœnia têtniczego w grupie leczonej podwójn¹ blokad¹ Bez korzyœci dotycz¹cych ryzyka zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych, mj hospitalizacji z powodu HF Bez korzyœci, czêstsze dzia³ania po ¹dane RRR podwójnej blokady w stosunku do monoterapii odp. 60% * i 62%* CHARM- The Candesartan in Heart failure-assessment of Reduction in Mortality and morbidity, VALIANT (VALsartan In Acute myocardial infarction, CALM - The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria study, IMPROVE - Irbesartan in the Management of PROteinuric patients at high risk for Vascular Events, Val-HeFT- Heart Failure Trial, ONTARGET -The Ongoing Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, COOPERATE - Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease trial, ESRD - koñcowe stadium wydolnoœci nerek, s-n - sercowo-naczyniowe, ns- istotne statystycz, N - liczba badanych, mc- miesi¹c, HF - wydolnoœæ kr¹ enia, LVD - dysfunkcja lewej komory serca, DM - cukrzyca, RRR - relatywne zmjsze ryzyka, * - zaznaczono wyniki istotne statystycz (p<0,05) 154 A. Psurek i wsp.
Tabela V Wp³yw leczenia skojarzonego ACEI i ARB na ryzyko zgonu i hospitalizacji u chorych z wydolnoœci¹ serca. The impact of treatment with both ACEI and ARB on the risk of death and hospitalization rate in patients with heart failure. Bada VALIANT [27] ONTARGET [38] CHARM-Added [22] Grupa badana MI+HF N=14703 HF CVD+HF N=25620 HF, EF<40% N=2548 Lek Captopril +ACEI +Ramipril Candesartan +ACEI Zmjsze œmiertelnoœci - ca³k. œmiertelnoœæ, tak- zgon s-n Zmjsze czêstoœci hospitalizacji tak tak MI -zawa³ serca, HF - wydolnoœæ serca, CVD - choroba wieñcowa, EF - frakcja wyrzutowa, N - liczba badanych. ni sze w porównaniu z monoterapi¹: stê- e angiotensyny II, aldosteronu, peptydu natriuretycznego, wartoœci ciœnia têtniczego oraz wskaÿników obci¹ enia serca [21]. Kolejne badania ujête w tabeli IV pokazuj¹ w jaki sposób te zmiany fizjologiczne przek³adaj¹ siê na konkretne wyniki kliniczne. Dzia³a hipotensyjne Podwójna blokada RAS powoduje osi¹gniêcie przez chorych ni szych wartoœci ciœnia têtniczego ni w przypadku monoterapii jednym z badanych leków [1,23,38]. Jakkolwiek metaanaliza 14 badañ z zastosowam skojarzenia ACEI i ARB wykaza- ³a redukcjê ciœnia œrednio tylko o 4/3 mmhg w stosunku do monoterapii [8]. Z drugiej strony istot czêœciej wystêpuj¹ dzia- ³ania po ¹dane pod postaci¹ hipotonii czy omdleñ ortostatycznych [27,38]. Dzia³a nefroprotekcyjne Lecze skojarzone zmjszy³o albuminuriê w grupie chorych z k³êbuszkowym zapalem nerek, DM2, DM1 oraz nefropati¹ o pochodzeniu innym ni cukrzycowe [2,8,11,24,30]. Kunz i wsp. przeprowadzili metaanalizê 49 badañ, które obejmowa³y ³¹cz ok. 6000 chorych i stwierdzi³ 20-25% zmjsze proteinurii przy zastosowaniu podwójnej blokady w porównaniu z monoterapi¹ [15]. W badaniu ONTARGET obserwowano jednak istotne pogorsze czynnoœci nerek podczas stosowania podwójnej blokady, wyra one wzrostem GFR i kaliemii [38]. Podob w badaniu CALM czêœæ chorych kwalifikowanych do terapii skojarzonej, musia³a zaprzestaæ leczenia z powodu wzrostu kreatyninemii lub hipekaliemii [23]. W przypadku nefropatii pozacukrzycowej stwierdzono jednak, na podstawie 3-letj obserwacji, przewagê stosowania podwójnej blokady nad monoterapi¹ pod wzglêdem hamowania pogorszenia czynnoœci nerek ocenianej jako dwukrotny wzrost kreatyninemii lub wyst¹pie krañcowego stadium wydolnoœci nerek [24]. Ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych z wydolnoœci¹ serca Pacjenci z wydolnoœci¹ serca odnosz¹ korzyœæ ze stosowania leczenia skojarzonego w odsieniu do czêstoœci hospitalizacji z powodu dekompensacji choroby, co przek³ada siê na zmjsze œmiertelnoœci w tej grupie [5,16,22]. Wyniki kilku badañ przedstawia tabela V. Warto zwróciæ uwagê, e w badaniach VALIANT i ONTAR- GET stosowano ujednolicone dla wszystkich chorych dawki leków [27,38]. W obu tych badaniach obserwowano czêstsze wystêpowa dzia³añ po ¹danych: hipotonii i pogorszenia czynnoœci nerek. Z kolei w badaniach CHARM-Added oraz Val-HeFT wy³¹cz dawka ARB by³a z góry ustalona, natomiast dobór ACEI, odnoœ rodzaju jak i dawki leku by³ dowolny, co byæ mo e prze³o- y³o siê na lepsze wyniki [5,22]. Metaanaliza 9 randomizowanych badañ (n=18160) dotycz¹cych stosowania podwójnej blokady u chorych z wydolnoœci¹ serca rów wykaza³a korzyœci tylko w odsieniu do zmjszenia czêstoœci hospitalizacji bez zmjszenia ryzyka zgonu [16]. Zwrócono uwagê na czêstoœæ dzia³añ po ¹danych takich jak: hipotonia (1,1% leczonych, zaœ liczba pacjentów, których lecze prowadzi do wyst¹pienia jednego korzystnego punktu koñcowego (NNH) wynosi 89), pogorsze funkcji nerek (1%, NNH 100), hiperkaliemia (0,6%, NNH 149). Metaanaliza Philipsa i wsp. okreœli³a bezpieczeñstwo stosowania podwójnej blokady RAS w wydolnoœci serca nastêpuj¹co: na 1000 chorych 17 rozwi przewlek³¹ chorobê nerek, 8 hiperkaliemiê, 36 hipotoniê, 25 zaprzesta leczenia z powodu dzia³añ po ¹danych [28]. Podsumowa Inhibitory konwertazy angiotensyny maj¹ ugruntowane znacze w terapii nadciœnia têtniczego, choroby wieñcowej oraz wydolnoœci serca, ze wzglêdu na ich korzystne dzia³a tylko hipotensyjne, ale rów kardioprotekcyjne, nefroprotekcyjne oraz wp³yw na œródb³onek naczyñ, co w konsekwencji przek³ada siê na poprawê prze ycia i rokowania [14,37,39,42]. Antagoniœci receptora angiotensyny II, z którymi wi¹zano nadziejê, e oka ¹ siê grup¹ leków przewy szaj¹c¹ swoj¹ skutecznoœci¹ ACEI, jak dot¹d wydaj¹ siê byæ co najwy ej rów dobre, co w praktyce czêsto przek³ada siê na ich zastosowa u chorych toleruj¹cych ACEI [38]. Na razie wyodrêbniono grupy chorych, dla których lecze ARB okaza³oby siê szczegól korzystne. Byæ mo e dalsze badania dotycz¹ce leczenia chorych z zaburzeniami kr¹ enia mózgowego wyka ¹ wskazania do ich stosowania. [6,19,33] Obie grupy wydaj¹ siê byæ rów skuteczne w prewencji nefropatii cukrzycowej, jednak faktem jest, e brakuje badañ dotycz¹cych zastosowania ARB u chorych z cukrzyc¹ typu 1. Oczekiwano, e podwójna blokada RAS za pomoc¹ ACEI i ARB przysie jeszcze lepsze efekty kliniczne, zw³aszcza w zakresie zmjszenia proteinurii i postêpu nefropatii [24,30]. Mo e to byæ cenna opcja terapeutyczn¹ chroni¹c¹ pacjentów przed progresj¹ nefropatii np. spowodowanej k³êbuszkowym zapalem nerek [30]. Z uwagi na ryzyko powik³añ, znajduje uzasadnia stosowa podwójnej blokady u chorych z nefropati¹ cukrzycow¹ [23]. Badania maj¹ce na celu ocenê dzia³ania nefroprotekcyjnego leczenia skojarzonego, opiera³y siê na zmia wartoœci GFR, proteinurii czy kreatyninemii. Ze wzglêdu na nisk¹ czu³oœæ tych parametrów zasadna by³aby ocena wydolnoœci nerek na podstawie np. cystatyny C. Obecny stan wiedzy wskazuje, e podwójna blokada RAS poprzez równoczesne stosowa obu grup leków daje dodatkowych korzyœci [23,38]. Zastosowa leczenia skojarzonego ACEI i ARB mo e byæ jednak opcj¹ terapeutyczn¹ dla chorych z opornym nadciœm têtniczym, zw³aszcza osób m³odych lub bez wspó³istj¹cych powik³añ sercowo-naczyniowych. Wymaga jednak uwa nej kontroli czynnoœci nerek oraz kaliemii. Racjonalne stosowa terapii skojarzonej ma dodatkowe znacze praktyczne. Pozwala bowiem na zmjsze polipragmazji, a to przek³ada siê na poprawê stosowania siê do zaleceñ lekarskich (compliance) [41]. Piœmiennictwo 1. Bakris G., Ruilope L., Locatelli F.: Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: Results of the IMPROVE trial. Kidney Int. 2007, 72, 879. 2. Barnett A., Bain S., Bouter P.: Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1952. 3. Braunwald E., Domanski M., Fowler S.: Angiotensin-converting enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 2058. 4. Brenner B., Cooper M., de Zeeuw D.: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 861. 5. Cohn J., Tognoni G.: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1667. 6. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S.: Cardiovascular morbidity and mortality in the Inter- Nefrologia i Dializoterapia Polska 2010 14 Numer 3 155
vention for Endpoint Reduction in Hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet. 2002, 359, 995. 7. Dickstein K., Kjekshus J.: Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: The OPT -I- IMAAL randomised trial. Lancet. 2002, 360, 752. 8. Doulton T., He F., MacGregor G.: Systematic review of combined angiotensin converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension 2005, 45, 880. 9. Fox K.: Efficacy of perindopril in reduction of- cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: Randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003, 362, 782. 10. Granger C., McMurray J., Yusuf S.: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: The CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003, 362, 772. 11. Jacobsen P., Andresen S., Rossing K.: Dual blockade of the rennin-angiotensin system versus maximal recommended dose of ACE inhibition in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2003, 63, 1874. 12. Januszewicz A.: Nadciœ têtnicze. Zarys patogenezy, diagnostyki i leczenia. Medycyna Praktyczna. Kraków, 2002. 13. Julius S., Kjeldsen S., Weber M.: Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: The VALUE randomized trial. Lancet. 2004, 363, 2022. 14. Kober L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.: A clinical trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995, 333, 1670. 15. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M.: Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the rennin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann. Intern. Med. 2008, 148, 30. 16. Lakhdar R., Al-Mallah M., Lanfear D.: Safety and tolerability of angiotensin-converting enzyme inhibitor versus the combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor blocker in patients with left ventricular dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Card. Fail. 2008, 14, 181. 17. Lewis E., Hunsicker L., Bain R.: The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med. 1993, 329, 1456. 18. Lewis E., Hunsicker L., Clarke W.: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 851. 19. Lithell H., Hansson L., Skoog I.: The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): Principal results of a randomized double-blind intervention trial. J. Hypertens. 2003, 21, 875. 20. MacFadyen R., Lee A., Morton J.: How often are angiotensin II and aldosterone concentrations raised during chronic ACE inhibitor treatment in cardiac failure? Heart. 1999, 82, 57. 21. McKlevie R., Yusuf D., Pericak D.: Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular disfunction (RESOLVD) pilot study. Circulation. 1999, 100, 1056. 22. McMurray J., Ostergren J., Swedberg K.: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function taking angiotensi n-converting-enzyme inhibitors: The CHARM-Added trial. Lancet. 2003, 362, 767. 23. Mogensen C., Neldam S., Tikkanen I.: Randomised controlled trial of dual blockade of rennin angiotensin system in patients with hypertension, micro-albuminuria, and non-insulin dependent diabetes: The Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study. B.M.J. 2000, 321, 1440. 24. Nakao N., Yoshimura A., Morita H.: Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE). Lancet 2003, 361, 17. 25. ALLHAT Collaborative Research Group: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). J.A.M.A. 2002, 288, 2981. 26. Parving H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J.: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 870. 27. Pfeffer M., McMurray J., Velazquez E.:, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 1893. 28. Phillips C., Kashani A., Ko D.: Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch. Intern. Med. 2007, 167, 1930. 29. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001, 358, 1033. 30. Renke M., Tylicki L., Rutkowski P.: Low dose angiotensin II receptor antagonists and angiotensin II converting enzyme inhibitors alone or in combination for treatment of primary glomerulonephritis. Scand. J. Urol. Nephrol. 2004, 38, 427. 31. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.: Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2004, 351, 1941. 32. Rutherford J., Pfeffer M., Moye L.: Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement trial. Circulation. 1994, 90, 1731. 33. Schrader J., Luders S., Kulschewski A.: Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: Principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke. 2005, 36, 1218. 34. Song J., Cha S., Hong S.: Dual blockade of the rennin angiotensin system with angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in chronic kidney disease. J. Hypertens. Suppl. 2006, 24, 101. 35. Storka A., Vojtassakova E., Mueller M.: Angiotensin inhibition stimulates PPAR gamma and the release of visfatin. Eur. J. Clin. Invest. 2008, 38, 820. 36. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993, 342, 821. 37. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1987, 316, 1429. 38. The ONTARGET Investigators., Ramipril, or Both in Patients at High Risk for Vascular Events. N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1547. 39. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N. Engl. J. Med. 1991, 325, 293. 40. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. B.M.J. 1998, 317, 703. 41. Wróbel M., Szymborska-Kajanek A., Strojek K.: Przestrzega zaleceñ lekarskich (compliance) jako element leczenia cukrzycy. Med. Dypl. 2008, Wyd. Spec. 03, 13. 42. Yusuf S., Sleight P., Pogue J.: For the The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in highrisk patients. N. Engl. J. Med. 2000, 342, 145. 156 A. Psurek i wsp.