P oprawa kontroli glikemii, której

Opieka kliniczna/edukacja/żywienie/ B a d a n i a p s y c h o s p o ł e c z n e P R A C A O R Y G I N A L N A ISSN 1733 5671 P R A C A O R Y G I N A L N A Porównanie zmienności stężeń glukozy związanych z leczeniem insuliną glarginą oraz insuliną średnio długodziałającą stosowanych jako insulina bazowa w algorytmie wielu wstrzyknięć u młodzieży chorującej na cukrzycę typu 1 Comparison of glycemic variability associated with insulin glargine and intermediate-acting insulin when used as the basal component of multiple daily injections for adolescents with type 1 diabetes Przedrukowano za zgodą z: Diabetes Care 2009; 32: 387 393 NEIL H. WHITE 1 H. PETER CHASE 2 SILVA ARSLANIANAN 3 WILLIAM V. TAMBORLANE 4 THE 4030 STUDY GROUP* WSTĘP. Celem pracy było porównanie zmienności stężeń glukozy w trakcie leczenia insuliną glarginą i NPH/Lente stosowanych jako insulina bazowa w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć u młodzieży chorującej na cukrzycę typu 1. MATERIAŁ I METODY. Zebrano dane pochodzące z systemu ciągłego monitorowania glikemii w podgrupie pacjentów (n = 90), którzy wyrazili zgodę na korzystanie z tej bazy podczas kontrolowanego, randomizowanego, otwartego badania oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność insulin glarginy i NPH/Lente stosowanych z insuliną lispro jako element algorytmu wielokrotnych wstrzyknięć. WYNIKI. Leczenie insuliną glarginą spowodowało istotną redukcję zmienności stężeń glukozy mierzonych jako SD wartości glikemii [skorygowana średnia zmiana od wartości wyjściowych do 24. tygodnia: 13,4 mg/dl ( 0,74 mmol/l); p 0,05]; średnia amplituda wahań glikemii [ 34,4 mg/dl ( 1,91 mmol/l); p 0,0001] i wartość M [ 9,6 mg/dl ( 0,53 mmol/l); p 0,03]. Odpowiadające im redukcje wahań glikemii przy stosowaniu insuliny NPH/Lente nie osiągnęły progu istotności. WNIOSKI. Stosowanie insuliny glarginy wiąże się z większym zmniejszeniem zmienności poziomów glikemii w porównaniu z insuliną NPH/Lente u młodzieży chorującej na cukrzycę typu 1. Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 1, s. 15 22 1 Department of Pediatrics and Medicine, Pediatric Patient-Oriented Research Unit, Washington University School of Medicine, St. Louis Children s Hospital, St. Louis, Missouri, Stany Zjednoczone; 2 Barbara Davis Center, University of Colorado, Aurora, Colorado, Stany Zjednoczone; 3 Department of Pediatrics, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone; 4 Department of Pediatrics, Yale Center for Clinical Investigation, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut, Stany Zjednoczone Adres do korespondencji: Neil H. White, e-mail: white_n@kids.wustl.edu Opublikowano przed wydrukowaniem na: http://care.diabetesjournals.org 23 grudnia 2008 r.; DOI: 10.2337/dc08-0800 Copyright 2008 by the American Diabetes Association American Diabetes Association nie odpowiada za jakość tłumaczenia Diabetes Care PL 2009, tom 6, nr 1, s. 15 22 Tłumaczenie: dr n. med. Anna Korzon-Burakowska Wydanie polskie: Via Medica sp. z o.o. sp.k. *Pełną listę członków the 4030 Study Group zamieszczono w części Podziękowania. P oprawa kontroli glikemii, której celem jest zapobieganie lub opóźnienie występowania powikłań z grupy mikroangiopatii, ma kluczowe znaczenie u dzieci i młodzieży chorujących na cukrzycę typu 1, ale często dążenie do niej wiąże się z pojawieniem się hipoglikemii [1, 2]. Ciągłe wahania glikemii przy niskich stężeniach hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) mogą stanowić istotny powód zwiększonego ryzyka poważnych hipoglikemii podczas intensywnej insulinoterapii, jaką stosowano w Diabetes Control and Complications Trial [2, 3]. W wielu badaniach sugerowano, że zmiany wartości glikemii mogą odgrywać niezależną rolę w rozwoju powikłań cukrzycy [4 8]. Dlatego niektórzy badacze stwierdzili, że zmienność stężeń glukozy w połączeniu z wartością HbA 1c stanowi istotny wskaźnik kontroli glikemii oraz ryzyka przewlekłych powikłań [9, 10]. Insulina glargina (Lantus, Sanofi Aventis US, Bridgewater, NJ) jest insuliną bazalną, która cechuje się brakiem szczytu działania i ograniczoną zmiennością wchłaniania z miejsca podania [11]. Jej stosowanie w ramach algorytmu wielokrotnych wstrzyknięć (MDI, multiple daily injection) skutkowało dobrym wyrównaniem glikemii i mniejszą częstością hipoglikemii w porównaniu z insuliną NPH u dorosłych chorych na cukrzycę typu 1 lub 2 [12, 13]. Jednak względną skuteczność algorytmu wielokrotnych wstrzyknięć z zastosowaniem insuliny glarginy w porównaniu z insulinami średnio długodziałającymi w tym samym algoryt- 15

Porównanie zmienności stężeń glukozy mie u pacjentów pediatrycznych oceniano dotychczas tylko w jednym dużym, randomizowanym badaniu, w którym nie analizowano jednak zmienności wartości glikemii [14]. Dlatego też przeprowadzono dużą, randomizowaną próbę kliniczną obejmującą młodzież chorującą na cukrzycę typu 1 w celu porównania tych dwóch sposobów leczenia metodą intensywnej inulinoterapii. Drugorzędnym celem tego badania było porównanie zmienności poziomów glikemii podczas leczenia insuliną glarginą i insuliną średnio długodziałającą (NPH lub Lente) stosowanych jako insuliny bazowe w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć. W obu badanych grupach pacjenci otrzymywali insulinę lispro przed posiłkami (Humalog; Eli Lilly and Co; Indianapolis, IN). W niniejszej pracy przedstawiono wyniki analizy danych grupy pacjentów, którzy wyrazili zgodę na stosowanie systemu ciągłego monitorowania glikemii (CGMS, continous glucose monitoring system) w celu oceny zmienności stężeń glukozy. Wszystkie rezultaty randomizowanego badania z grupą kontrolną przedstawiono w innej publikacji [15]. Materiał i metody Plan badania i metody wcześniej opisali Chase i wsp. [15]. W randomizowanym badaniu porównującym insulinę glarginę z insuliną NPH/Lente uczestniczyli chorzy na cukrzycę typu 1 (n = 175), którzy stosowali przed posiłkami insulinę lispro w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć. W celu porównania zmienności śródmiąższowych poziomów glikemii w dwóch stosowanych algorytmach wyłoniono również podgrupę pacjentów (glargina, n = 74; NPH/Lente, n = 75), którzy wyrazili zgodę na stosowanie CGMS (Medtronic/MiniMed, Northridge, CA), dokonującego pomiarów śródmiąższowego stężenia glukozy co 5 minut przez 3 dni metodą glukooksydazową. Wykazano, że dokładność pomiarów za pomocą CGSM była podobna w poszczególnych dniach [16]. Mediana relatywnej bezwzględnej różnicy pomiędzy wartościami glikemii czujnika i wartościami referencyjnymi wynosiła 11% w warunkach ambulatoryjnych [17]. W prezentowanym badaniu ani pacjenci, ani pracownicy medyczni zaangażowani w badanie nie znali wyników pomiarów CGMS, które nie były wykorzystywane do modyfikacji leczenia cukrzycy, a jedynie do oceny zmienności wartości glikemii. Kryteria włączenia i dane wyjściowe Do badania włączono pacjentów w wieku 9 17 lat z cukrzycą typu 1 (czas trwania 2 lat) w stopniu dojrzewania większym lub równym 2 w skali Tannera, ze stężeniem HbA 1c wynoszącym 7,0 9,5%. Chorzy przyjmowali insulinę przynajmniej 2 razy dziennie lub leczono ich ciągłym podskórnym wlewem insuliny. Z badania wykluczono osoby, które przebyły kwasicę ketonową w okresie 3 miesięcy poprzedzających badanie lub 2 albo więcej epizodów poważnej hipoglikemii (definiowanej jako zdarzenie, podczas którego pacjent wymagał pomocy ze strony innej osoby i stwierdzano jednocześnie albo stężenie glukozy poniżej 36 mg/dl (2,0 mmol/l), albo natychmiastową poprawę stanu pacjenta po podaniu doustnie węglowodanów, dożylnie glukozy lub glukagonu domięśniowo w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci musieli wyrazić zgodę na wykonywanie domowych pomiarów glikemii (SBGM, self blood glucose monitoring). Badany lek Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej albo insulinę glarginę raz dziennie przed śniadaniem lub średnio długodziałającą insulinę NPH/Lente 2 razy dziennie; dawki początkowe wynosiły 40 50% całkowitej dawki dobowej insuliny. Pacjenci z obu grup otrzymywali insulinę lispro przed każdym posiłkiem w dawce zależnej od zawartości węglowodanów w posiłku z indywidualnie dobranymi dawkami korygującymi na podstawie stopnia odchylenia wartości glikemii od wartości założonej. Ciągły pomiar glikemii Śródmiąższowe stężenie glukozy mierzono w 3 okresach (tydzień 0., tydzień 12. i tydzień 24.) w każdym z nich przez 3 kolejne dni. Pacjenci byli zobowiązani do wprowadzania co najmniej 4 wyników pomiarów glikemii dziennie w celu skalibrowania CGMS i do zapisywania istotnych faktów, takich jak bolusy insuliny, przekąski i ćwiczenia fizyczne. Miary kontroli i zmienności wartości glikemii Wyrównanie glikemii oceniano, uwzględniając stężenie HbA 1c na początku badania, w 12. i 24. tygodniu oraz biorąc pod uwagę punkty czasowe, w których wartości glikemii CGSM wynosiły poniżej 70, poniżej 50, nie więcej niż 40, co najmniej 250 i co najmniej 350 mg/dl (3,89, < 2,78, 2,22, 13,88 i 19,45 mmol/l) (tab. 1). Stężenie HbA 1c mierzono metodą HPLC (high-performance liquid chromatography) za pomocą analizera Bio-Rad Variant II (Bio-Rad Hercules, CA). System uzyskał certyfikat Narodowego Programu Standaryzacji Hemoglobiny Glikowanej z wartościami wyznaczonymi metodą referencyjną w Diabetes Control and Complicatons Trial; wartość prawidłowa wynosi 4,27 6,07% współczynniki zmienności 1,94 i 2,58% przy wartościach HbA 1c odpowiednio 6,25 i 12,5%. Miarami zmienności glikemii CGMS były: 1. odchylenie standardowe (SD, standard deviation) od średniej wartości z czujnika; 2. średnia amplituda wahań glikemii (MAGE, mean amplitude of glycemic excursion) [18, 19] i 3. wartość M wyrażona poprzez wzór podany poniżej [19]. Obliczono liczbę minut, podczas których stężenie glikemii wynosiło poniżej 70, poniżej 50, nie więcej niż 40, co najmniej 250 i co najmniej 350 mg/ /dl (< 3,89, < 2,78, 2,22, 13,88 i 19,45 mmol/l). Do analizy zakwalifikowano tylko dane tych chorych, u których dysponowano zapisem CGSM z odpowiednio długiego okresu (tj. zarejestrowane wartości glikemii przez 24 godziny każdego dnia) i u których zbierano dane w odpowiednim terminie w trakcie trwania badania. Niektórych chorych z grupy stosującej insulinę glarginę (n = 29) i insulinę NPH/Lente (n = 30) wykluczono z analizy z powodu rozbieżności pomiędzy wynikami CGMS i SMBG (pomiarami dokonanymi przez samego pacjenta), a także braku zaznajomienia się z mechaniką CGMS lub też z powodu problemów technicznych w trakcie pomiarów CGMS. Dane 45 pacjentów nadawały się do analizy na początku badania i w każdym punkcie końcowym, zaś 33 pacjentów z grupy stosującej insulinę 16

Neil H. White i wsp. Tabela 1. Skorygowana średnia zmiany od wartości wyjściowych w czasie, w którym wartości były powyżej lub poniżej określonych stężeń glukozy w podgrupie stosującej system ciągłego monitorowania glikemii Insulina glargina NPH/Lente Różnica Średnia Średnia Skorygowana n p vs. wartość n p vs. wartość p próby próby średnia wyjściowa wyjściowa [min/d.] [min/d.] < 70 mg/dl (< 3,89 mmol/l) Początek badania 45 119,0 45 75,5 Tydzień 12. 39 141,0 0,1067 35 94,8 0,7013 30,4 0,4040 Tydzień 24. 33 64,2 0,0983 36 85,3 0,5931 46,6 0,1163 < 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l) Początek badania 45 25,1 45 18,2 Tydzień 12. 39 54,0 0,0288 35 38,6 0,1508 10,9 0,6315 Tydzień 24. 33 13,4 0,5246 36 39,8 0,0083 38,2 0,0198 40 mg/dl ( 2,22 mmol/l) Początek badania 45 12,7 45 6,9 Tydzień 12. 39 27,4 0,0832 35 21,6 0,2550 5,9 0,7089 Tydzień 24. 33 3,0 0,3597 36 23,8 0,0092 26,9 0,0130 250 mg/dl ( 13,88 mmol/l) Początek badania 45 397,3 45 415,4 Tydzień 12. 39 289,9 0,0220 35 408,3 0,7453 93,8 0,1756 Tydzień 24. 33 302,1 0,0347 36 390,9 0,4545 69,2 0,3013 350 mg/dl ( 19,43 mmol/l) Początek badania 45 107,0 45 106,9 Tydzień 12. 39 54,4 0,0126 35 109,2 0,7910 56,7 0,1214 Tydzień 24. 33 66,6 0,0709 36 87,9 0,2916 18,1 0,5523 glarginę i 36 osób z grupy przyjmującej insulinę NPH/Lente dysponowało danymi na początku badania i w 24. tygodniu próby. Wyniki Wszystkie rezultaty badania przedstawiono w innej publikacji [15]. Podsumowując, zmiana stężenia HbA 1c pomiędzy wartością wyjściową a 24. tygodniem wynosiła 0,25 ± 0,14% w grupie leczonej insuliną glarginą (n = 76) i 0,05 ± 0,13% w grupie otrzymującej insulinę NPH/Lente (n = 81), różnice te nie były istotne statystycznie (p = 0,1725). Jednak analiza powtarzanych pomiarów wykazała większą redukcję stężenia HbA 1c związaną z leczeniem insuliną glarginą u pacjentów z wyjściowo wyższym stężeniem HbA 1c (dla percentyli: środkowego i 90.; p < 0,05 między grupami). Wskaźnik stężeń glukozy poniżej 70 mg/dl (3,88 mmol/l) na pacjenta/rok wynosił 116,1 i 93,8 odpowiednio w grupie stosującej insulinę glarginę i NPH/Lente (p = 0,030), podczas gdy wskaźniki stężeń glukozy poniżej 50 mg/dl (2,78 mmol/l; odpowiednio 21 vs. 20; p = 0,81), poniżej 36 mg/dl (2,0 mmol/l; odpowiednio 1,2 vs. 1,7; p = 0,32), incydenty poważnej hipoglikemii (0,20 vs. 0,09; p = 0,18) oraz nagłe zdarzenia niepożądane (17,6 vs. 8,9%; p = 0,12) nie różniły się istotnie pomiędzy grupami. Charakterystyka pacjentów na początku badania Nie obserwowano istotnych różnic w parametrach pacjentów w podgrupie wykorzystującej CGMS w porównaniu z całą populacją badaną (tab. 2). Nie stwierdzono również różnicy pomiędzy główną grupą badaną i podgrupą CGMS w odniesieniu do zmian w stężeniu HbA 1c w czasie trwania badania (tab. 1). Wyniki pomiaru glikemii W podgrupie CGMS skorygowana średnia zmiana stężenia HbA 1c od wartości wyjściowych do punktu końcowego wynosiła 0,12% i 0,10% odpowiednio w grupie pacjentów otrzymujących insulinę glarginę i NPH/Lente (p = 0,9250). Wartości HbA 1c i wskaźniki hipoglikemii (zdarzenia/pacjentorok na podstawie wyników pomiarów za pomocą gleukometru) w podgrupie CGMS były zbliżone do całej grupy badanej [15]. Ciągłe monitorowanie glikemii wartości i zmienność Średnia wartość glikemii. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami w średnim 24-godzinnym stężeniu glukozy (tab. 3, ryc. 1) ani w wartościach glikemii analizowanych w 6-godzinnych przedziałach czasowych w ciągu dnia (dane nieprzedstawione). Odchylenie standardowe stężenia glukozy. U osób stosujących insulinę glarginę wykazano istotną redukcję zmienności stężeń glukozy (mierzonych jako SD) w stosunku do wartości wyjściowych (p < 0,0001 dla każdego punktu czasowego) i istotnie większą redukcję w 24. tygodniu w porównaniu z grupą przyjmującą insulinę NPH/Lente (p = 0,0147; tab. 3, ryc. 2A). U osób stosujących insulinę NPH/Lente zaobserwowano tendencję do redukcji SD w 12. tygodniu (p = 0,0503), ale nie w 24. tygodniu badania (p = = 0,4286; tab. 2, ryc. 2A) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. MAGE. Wahania glikemii uległy znacznej redukcji w grupie otrzymującej insulinę glarginę w tygodniach 12. (p = 0,0001) i 24. (p < 0,0001) w porównaniu z wartościami wyjściowymi (tab. 2). Skorygowana średnia zmiana w stosunku do wartości począt- 17

Porównanie zmienności stężeń glukozy Tabela 2. Dane demograficzne, wyjściowe parametry pacjentów losowo włączonych do badania i podgrupy stosującej system ciągłego monitorowania glikemii (CGMS) [24]* Badana populacja Podgrupa CGMS Insulina Insulina Insulina Insulina glargina NPH/Lente glargina NPH/Lente N 85 90 45 45 Wiek (lata) 13,1 ± 2,4 13,4 ± 2,4 13,2 ± 2,3 13,4 ± 2,5 Płeć (kobiety) 45 (53,6) 44 (52,4) 23 (51,1) 19 (42,2) Rasa (pochodzenie etniczne) Biała 71 (84,5) 68 (81,0) 41 (91,1) 40 (88,9) Afroamerykanie 0 (0,0) 7 (8,3) 0 (0,0) 0 (0,0) Azjaci 2 (2,4) 2 (2,4) 0 (0,0) 2 (4,4) Latynosi 7 (8,3) 2 (4,8) 3 (6,7) 2 (4,4) Mieszana 2 (2,4) 1 (1,2) 1 (2,2) 0 (0,0) Inna 2 (2,4) 2 (2,4) 0 (0,0) 1 (2,2) Masa ciała [kg] 57,2±14,8 59,1±18,1 57,9±15,1 57,8±19,4 Wskaźnik masy ciała [kg/m 2 ] 22,6±3,8 22,9±5,0 22,6±0,8 22,6±0,9 Wiek w chwili rozpoznania cukrzycy (lata) 8,5±3,5 8,5±3,7 8,3±3,7 9,0±3,5 Czas trwania cukrzycy (lata) 5,1±3,4 5,4±3,7 5,4±3,7 4,9±3,6 HbA 1c (%) Na początku badania 7,8±0,8 8,0±0,8 7,9±0,9 8,0±0,8 Skorygowana na początku badania HbA 1c 10. percentyl 7,28 7,12 7,28 6,95 HbA 1c środkowy percentyl 7,74 7,86 7,82 7,84 HbA 1c 90. percentyl 8,32 8,79 8,51 8,97 Wyjściowe wartości glikemii [mg/dl] 188,5 ± 54,4 203,0 ± 52,1 187,4 ± 62,5 203,4 ± 42,3 Dane stanowią średnie, średnie ± SD lub n (%). Skorygowane średnie wartości HbA 1c na końcu badania przedstawiono w odniesieniu do wartości wyjściowych; *brak istotnych różnic między grupami, w których stosowano i nie stosowano CGMS Tabela 3. Średnie wartości uzyskane z systemu ciągłego monitorowania glikemii (CGMS) oraz pomiary zmienności na początku obserwacji oraz w tygodniach 12. i 24. Insulina glargina Insulina NPH/Lente n Średnia p vs. wartość n Średnia p vs. wartość p próbki wyjściowa próbki wyjściowa dla [mg/dl] [mg/dl] różnicy* Średnia wartość uzyskana w CGMS Początek badania 45 190,6 45 197,1 Tydzień 12. 39 177,3 0,0728 35 195,4 0,6759 0,3516 Tydzień 24. 33 181,8 0,2228 36 195,3 0,6371 0,5745 SD Początek badania 45 77,4 45 73,9 Tydzień 12. 39 63,8 < 0,0001 35 71,2 0,0503 < 0,0509 Tydzień 24. 33 64,2 <0,0001 36 74,3 0,4286 0,0147 MAGE Początek badania 45 188,5 45 177,7 Tydzień 12. 39 154,7 0,0001 35 173,6 0,1139 0,1051 Tydzień 24. 33 152,0 < 0,0001 36 182,0 0,7459 0,0055 Wartość M Początek badania 45 43,5 45 43,2 Tydzień 12. 39 36,8 0,0309 35 43,7 0,8440 0,1768 Tydzień 24. 33 34,2 0,0048 36 42,3 0,7360 0,0631 *Różnica w skorygowanej średniej wartości zmiany pomiędzy grupami 18

Neil H. White i wsp. Rycina 1. Średnia (± 1 SE) krzywych z systemu ciągłego monitorowania glikemii (CGMS) u pacjentów, którzy uzyskali co najmniej jeden 24-godzinny zapis CGMS w następujących punktach czasowych: początek badania (A), tydzień 12. (B) i tydzień 24. (C) 19

Porównanie zmienności stężeń glukozy kowych w przypadku MAGE w grupie pacjentów leczonych insuliną NPH/Lente nie różniła się istotnie w 12. tygodniu (p = 0,1139) ani 24. tygodniu (p = 0,7459). Różnica pomiędzy grupami w skorygowanej średniej zmian MAGE w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskazywała na korzyść insuliny glarginy w 12. tygodniu i była istotna statystycznie (p = 0,0055) w 24. tygodniu badania (ryc. 2B). Wartość M. Chociaż różnica pomiędzy grupami dotycząca skorygowanej średniej wartości M nie osiągnęła poziomu istotności statystycznej (ryc. 2C), u chorych leczonych insuliną glarginą zaobserwowano znaczącą redukcję w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniach 12. (p = 0,0309) i 24. (p = 0,0048) (tab. 3). Skorygowana średnia zmiany w stosunku do wartości początkowych w grupie otrzymującej insulinę NPH/Lente nie była istotna statystycznie (odpowiednio p = 0,8440 i p = 0,360 w tygodniach 12. i 24.). Hiperglikemia i hipoglikemia na podstawie zapisów z CGMS W porównaniu z insuliną NPH/ /Lente terapia insuliną glarginą spowodowała skrócenie czasu, w którym stężenie glukozy u pacjentów wynosiło poniżej 70, poniżej 50 i nie więcej niż 40 mg/dl (< 3,89, < 2,78, 2,22 mmol/l) w okresie pomiędzy początkiem obserwacji a 24. tygodniem badania (tab. 1). Różnice w skorygowanej średniej zmiany w porównaniu z wartościami wyjściowymi były istotne statystycznie w przypadku insuliny glarginy dla glikemii wynoszącej poniżej 50 mg/dl (< 3,89 mmol/l; p = 0,0198) i nie więcej niż 40 mg/dl ( 2,22 mmol/l; p = 0,0130). Stosowanie insuliny glarginy również spowodowało istotne skrócenie czasu, w którym stężenia glikemii wynosiły co najmniej 250 i co najmniej 350 mg/dl ( 13,88 i 19,43 mmol/l) w okresie między początkiem obserwacji a 12. tygodniem próby (odpowiednio p = 0,0220 i p = 0,0126). W 24. tygodniu czas, w którym glikemia wynosiła 250 mg/dl lub więcej ( 13,88 mmol/l) uległ również istotnemu skróceniu (p = = 0,0347), ale nie zaobserwowano znaczącej redukcji czasu, w którym glikemia wynosiła co najmniej 350 mg/ /dl ( 19,43 mmol/l; p = 0,0709). W przypadku insuliny NPH/Lente czas, kiedy wartości glikemii wynosiły 250 mg/dl lub więcej i 350 mg/dl lub więcej ( 13,88 i 19,43 mmol/l), nie skrócił się w tygodniach 12. i 24. i nie stwierdzono różnic między grupami (p = 0,1214 0,5523 dla wszystkich). Wnioski Najważniejszą obserwacją wynikającą z przedstawionego badania było stwierdzenie, że u pacjentów leczonych insuliną glarginą zmienność stężeń glikemii była mniejsza, co oceniano za pomocą SD i MAGE, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi insulinę NPH/Lente. Redukcja zmienności stężeń glukozy może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia lepszą kontrolę glikemii przy mniejszym ryzyku występowania hipoglikemii oraz zapobiega rozwojowi powikłań naczyniowych cukrzycy [3, 19]. Cox i wsp. [20] stwierdzili, że znaczne wahania stężeń glukozy wyprzedzają ciężką hipoglikemię, co sugeruje, że redukcja zmienności wartości glikemii może zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Hipoglikemia ogranicza możliwość uzyskania dobrej kontroli glikemii i HbA 1c u chorych na cukrzycę leczonych insuliną [21]. Niektórzy autorzy uważają, że zwiększone wahania glikemii, niezależnie od średniego stężenia glukozy i wartości HbA 1c, przyczyniają się do rozwoju powikłań cukrzycy [22, 23]. Zatem, informacje dotyczące wahań glikemii mogą w przyszłości stać się bardzo ważne zarówno dla klinicystów, jak i samych pacjentów, a CGMS może służyć jako narzędzie do oceny ogólnego wyrównania cukrzycy (obok oznaczania stężenia HbA 1c ). System ciągłego monitorowania glikemii, z pobieraniem próbek krwi co 5 minut, stosowany w tym badaniu, pozwala lepiej oszacować wahania glikemii niż system pobierania próbek w ustalonych 8 punktach czasowych, jaki wykorzystywano w innych badaniach [3]. W podgrupie używającej CGMS w niniejszym badaniu, pomimo zbliżonej redukcji stężenia HbA 1c ( 0,12 vs. 0,10%) skorygowana średnia zmiana czasu, kiedy stężenia glikemii wynosiło poniżej 50 mg/dl (< 2,78 mmol/) i nie więcej niż 40 mg/dl ( 2,22 mmol/l) w 24. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowych u chorych stosujących insulinę glarginę była istotnie krótsza w porównaniu z osobami przyjmującymi insulinę NPH/Lente [13,4 vs. 39,8 min/dz., p = 0,0198 dla glikemii < 50 mg/dl (< 2,78 mmol/l) i 3,0 vs. 23,8 min/dz. dla glikemii 40 mg/dl ( 2,22 mmol/)]. Czas kiedy glikemia wynosiła poniżej 70 mg/dl był zbliżony w badanych grupach (64,2 vs. 85,3 min/dz.; p = 0,1163) (tab. 1). W obu grupach zaobserwowano początkowo tendencję do wydłużenia czasu trwania hipoglikemii (dotyczyło to wszystkich zakresów wartości glikemii) w 12. tygodniu, po którym (w 24. tygodniu) stwierdzono jego skrócenie, co przedstawiono powyżej. Ten wzrost może odzwierciedlać początkowe zwiększanie dawek insuliny na początku badania, po którym nastąpiła stabilizacja dawek. Było zbyt mało incydentów ciężkiej hipoglikemii, aby ocenić różnice pomiędzy badanymi grupami. Nie analizowano innych korelacji klinicznych. Chociaż podgrupa chorych stosująca CGMS w przedstawianym badaniu była zbliżona pod względem parametrów demograficznych do ogólnej populacji badanej, jednym z ograniczeń tej analizy jest prawdopodobieństwo, że podgrupa CGMS mogła różnić się od pozostałych uczestników badania w zakresie niemierzonych zmiennych (takich jak motywacja, sumienność) lub innych parametrów behawioralnych, które mogą wpływać na leczenie. Wszyscy uczestnicy badania znajdowali się co najmniej w stadium 2 Tannera pod względem dojrzewania, ale nie można było na podstawie zebranych danych ocenić wpływu różnych etapów dojrzewania na kontrolę oraz zmienność wartości glikemii. Zatem, podsumowując, należy stwierdzić, że stosowanie insuliny glarginy jako insuliny bazalnej w algorytmie wielokrotnych wstrzyknięć wiąże się z redukcją zmienności stężeń glukozy. Ponadto, insulina glargina w stopniu, w jakim powoduje ograniczenie wahań glikemii, może przyczyniać się do redukcji powikłań naczyniowych cukrzycy Podziękowania W.V.T. jest członkiem zespołu konsultantów Eli Lilly, Medtronic Diabetes, Novo Nordisk i sanofiaventis należy do grona wykładowców Eli Lilly, Medtronic Diabetes, and Novo Nordisk. Firma Sanofi-Aventis U.S. Group zapewniła pomoc przy publikowaniu wyników niniejszego badania. Nie występują inne konflikty interesów. Część danych z tego badania przedstawiono w postaci streszczenia na 66 Sesji Naukowej American Diabetes Association, która odbyła się w Waszyngtonie w dniach 9 13 czerwca 2006. Po- 20

Neil H. White i wsp. Rycina 2. Skorygowana średnia zmiana w porównaniu z wartościami początkowymi w pomiarach zmienności stężeń glukozy związanych z leczeniem insuliną glarginą oraz insulinami średnio długodziałającymi (NPH/Lente); A. SD; *p 0,05 w stosunku do wartości początkowych; p = 0,0503 w stosunku do wartości początkowych; B. MAGE; p 0,001 w stosunku do wartości początkowych; C. Wartość M, p 0,04 w stosunku do wartości początkowych 21

Porównanie zmienności stężeń glukozy wyższe dane również zaprezentowano wcześniej w formie streszczenia [Diabetologia 2006: 49 (supl. 1): 559 560, abstract 0919]. Członkowie the 4030 Study Group J. Aisenberg, H. Allen, J. Amrhein, B. Boston, M.I. Brakin, N. Cakan, L.C. Deeb, D.A. Elder, D.E. Estrada, R.A. Guthrie, D.E. Hale, J. Hassing, R.P. Hoffman, R. Johnsonbaugh, K. Kaiserman, A.B. King, L.M.B. Laffel, J.I. Malone, R.P. Mathew, S.M. Rosenthal, P. Saenger, D.A. Schatz, M.L. Spencer, S.M. Willi, W.B. Zipf Piśmiennictwo 1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long- -term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 977 986. 2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J. Pediatr. 1994; 125: 177 188. 3. Fiallo-Scharer R.: Eight-point glucose testing versus the continuous glucose monitoring system in evaluation of glycemic control in type 1 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 3387 3391. 4. Monnier L., Mas E., Ginet C. i wsp.: Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes. JAMA 2006; 295: 1681 1687. 5. Temelkova-Kurktschiev T.S., Koehler C., Henkel E., Leonhardt W., Fuecker K., Hanefeld M.: Postchallenge plasma glucose and glycemic spikes are more strongly associated with atherosclerosis than fasting glucose or HbA 1c level. Diabetes Care 2000; 23: 1830 1834. 6. Esposito K., Giugliano D., Nappo F., Marfella R.: Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004 ; 110: 214 219. 7. Ceriello A., Cavarape A., Martinelli L. i wsp.: The post-prandial state in type 2 diabetes and endothelial dysfunction: effects of insulin aspart. Diabet. Med. 2004; 21: 171 175. 8. Brownlee M.: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes 2005; 54: 1615 1625. 9. Hirsch I.B., Parkin C.G.: Is AIC the best measure of glycemic control? US Endocrine Review 2005; 9: 22 24. 10. Brownlee M., Hirsch I.B.: Glycemic variability: a hemoglobin A1c-independent risk factor for diabetic complications. JAMA 2006; 295: 1707 1708. 11. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. i wsp.: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49: 2142 2148. 12. Hershon K.S., Blevins T.C., Mayo C.A., Rosskamp R.: Once-daily insulin glargine compared with twice-daily NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Endocr. Pract. 2004; 10: 10 17. 13. Fonseca V., Bell D.S., Berger S., Thomson S., Mecca T.E.: A comparison of bedtime insulin glargine with bedtime neutral protamine hagedorn insulin in patients with type 2 diabetes: subgroup analysis of patients taking once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. Am. J. Med. Sci. 2004; 328: 274 280. 14. Schober E., Schoenle E., Van Dyk J., Wernicke-Panten K.: Comparative trial between insulin glargine and NPH insulin in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002; 15: 369 376. 15. Chase H.P., Arslanian S., White N.H., Tamborlane W.V.: Insulin glargine versus intermediate-acting insulin as the basal component of multiple daily injection.regimens for adolescents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. 2008; 153: 547 553. 16. Diabetes Research in Children Network (DIRECNET) Study Group: The accuracy of the CGMS in children with type 1 diabetes: results of the diabetes research in children network (DirecNet) accuracy study. Diabetes Technol. Ther. 2003; 5: 781 789. 17. Tansey M.J., Beck R.W., Buckingham B.A. i wsp., the Diabetes Research in Children Network (DirecNet) Study Group: Accuracy of the modified continuous glucose monitoring system (CGMS) sensor in an outpatient setting: results from a diabetes research in children network (DirecNet) study. Diabetes Technol. Ther. 2005; 7: 109 114. 18. Service F.J., Molnar G.D., Rosevear J.W., Ackerman E., Gatewood L.C., Taylor W.F.: Mean amplitude of glycemic excursions, a measure of diabetic instability. Diabetes 1970; 19: 644 655. 19. Service F.J., O Brien P.C., Rizza R.A.: Measurements of glucose control. Diabetes Care 1987; 10: 225 237. 20. Cox D.J., Gonder-Frederick L., Ritterband L., Clarke W., Kovatchev B.P.: Prediction of severe hypoglycemia. Diabetes Care 2007; 30: 1370 1373. 21. Cryer P.E.: Hypoglycemia risk reduction in type 1 diabetes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 2001; 109 (supl. 2): S412 S423. 22. Feringa H.H., Karagiannis S.E., Vidakovic R. i wsp.: Glycemic control, lipidlowering treatment, and prognosis in diabetic patients with peripheral atherosclerotic disease. Ann. Vasc. Surg. 2007; 21: 780 789. 23. Hirsch I.B., Brownlee M.: Should minimal blood glucose variability become the gold standard of glycemic control? J. Diabetes Complications 2005; 19: 178 181. 24. White N.H., Tamborlane W.V., Usiskin K.: Less variability in blood glucose values with insulin glargine versus intermediateacting insulin (NPH/LENTE) in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes 2006; 55 (supl. 1): A138. 22