Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej

Część czwarta Współczesne metody kontroli urodzeń i ich podstawy teoretyczne. Analiza dyskursu reprodukcyjnego we współczesnej metycynie klinicznej (Evidence Based Medicine)

Ewa Jaźwińska-Tarnawska Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej Wiek XXI charakteryzuje się zwiększeniem jawnego zapotrzebowania na wiedzę dotyczącą sposobów skutecznej i bezpiecznej antykoncepcji. Obecnie jest dostępnych tyle metod zapobiegania niepożądanej ciąży, iż wybór właściwej może powodować dylematy zarówno związane z jej wpływem na zdrowie człowieka, jak i problemy etyczno-moralne. Każda z metod w sposób oczywisty ma swoje wady i zalety, z każdą z nich są związane zarówno naukowo udokumentowane fakty, jak i obiegowe, często kontrowersyjne opinie. Niewątpliwie współczesne metody planowania rodziny (co wiąże się ściśle z zapobieganiem niepożądanej ciąży) różnią się zasadniczo od praktykowanych w historii ludzkości sposobów regulacji płodności (ryc. 1). W średniowieczu w Europie zalecano kobietom, w celach antykoncepcyjnych, np. łykanie żywych os czy noszenie amuletu wykonanego z kości lewej nogi czarnego kota, a mężczyznom picie wywaru ze zmielonych jąder muła. Indianki z Ameryki Południowej piły natomiast napary z ziół zawierających substancje o działaniu hormonalnym, co można uznać za podwaliny współczesnej antykoncepcji (doustnej) hormonalnej 1. Aktualne, udoskonalone metody regulacji płodności wg WHO są wynikiem wielowiekowych poszukiwań sposobów spełniających kryteria zarówno skuteczności, bezpieczeństwa, jak i odwracalności oraz wygody. Współczesne metody regulacji urodzeń różnią się między sobą stopniem skuteczności (mierzonej wskaźnikiem Pearla), mechanizmem działania, a także stopniem ingerencji w fizjologiczne, comiesięczne zmiany zachodzące w organizmie kobiety 2. Niewątpliwie na problem regulacji płodności wpływa wiele nakładających się na siebie innych czynników, do których należą takie, jak: poziom wiedzy, względy ekonomiczne, etyczne, moralne, kulturowe oraz religijne. Dlatego też zanalizowanie dostępnych danych związanych z różnymi aspektami działania środków antykoncepcyjnych, zarówno pożądanymi, dodatkowymi, jak i niepożądanymi, może pomóc zobiektywizować pogląd na ich zastosowanie. 1 M. Zielińska, Metody antykoncepcyjne mieszkanek Łodzi w wieku rozrodczym, Ginekologia Praktyczna 2008, t. 1, s. 42 45; G. Jarząbek, M. Pawlaczyk, Z. Friebe, Z historii metod planowania rodziny i antykoncepcji, Ginekologia praktyczna 2006, t. 3, s. 30 33. 2 M. Zielińska, op. cit. s. 42.

300 Ewa Jaźwińska-Tarnawska Ryc. 8. Metoda antykoncepcji ujęcie satyryczne Źródło: http://en.wikipedia.org/wiki/birth_control; And the villain still pursues her, a satirical Victorian era postcard. Wśród metod antykoncepcji można wyróżnić: naturalne (karmienie piersią, kalendarzyk, metodę Billingsów, metodę termiczną, metodę objawowo-termiczną, wstrzemięźliwość seksualną), sztuczne (hormonalną, chemiczną, wkładki wewnątrzmaciczne, mechaniczną), po kontakcie seksualnym, awaryjne (wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki). Warto zaznaczyć, że metody antykoncepcyjne mechaniczne, hormonalne, wkładki domaciczne, metody chirurgiczne nie wymagają od partnerów przestrzegania okresów abstynencji seksualnej i są uznawane przez WHO za metody antykoncepcyjne sensu stricto. Antykoncepcja hormonalna należy do jednych z najczęściej stosowanych, dlatego też rodzi się wiele pytań związanych z jej bezpieczeństwem i skutecznością 3. Do antykoncepcji hormonalnej zalicza się środki zawierające estrogeny i gestageny lub same gestageny w postaci 4 : tabletki, dwuskładnikowej (COC Combined Oral Contraceptives), zawierającej estrogen i progestagen, lub jednoskładnikowej, zawierającej sam syntetyczny progesteron (POP progestin-only pills), 3 Family Planning: A Global Handbook for Providers, WHO monography, aktualizacja w 2011, s. ix. 4 O.M. Samra, M.R. Windle, Birth Control Medications (Contraceptives), http://www.emedicinehealth.com/understanding_birth_control_medications_contrace/article_em.htm

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 301 iniekcji, głębokich wstrzyknięć domięśniowych progestagenów podawanych co 8 lub 12 tygodni, systemów transdermalnych plastrów na skórę zawierających estrogen i progestagen, systemów wolno uwalniających (wkładki dopochwowe z gestagenem, hormonalne implanty skórne), wkładek wewnątrzmacicznych z progestagenem. Doustna antykoncepcja hormonalna Obecnie jest dostępnych kilkadziesiąt doustnych preparatów antykoncepcyjnych. W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat nastąpiły ogromne zmiany dotyczące zarówno dawek etynyloestradiolu (syntetycznego estrogenu), jak i rodzaju stosowanych progestagenów wchodzących w skład tabletki antykoncepcyjnej. Od 1969 r., gdy Commitee on Safety of Medicines zaleciła, aby dobowa dawka etynyloestradiolu w preparacie antykoncepcyjnym nie przekraczała 50 µg, dawki estrogenu w pigułce stale były zmniejszane i obecnie dostępne preparaty zawierają już tylko 20 35 µg tego hormonu. Zmniejszanie dawek etynyloestradiolu w tabletce miało na celu poprawę tolerancji preparatów doustnych (zmniejszenie częstości występowania subiektywnych objawów estrogenozależnych, z powodu których 27% kobiet przerywa stosowanie antykoncepcji hormonalnej) oraz zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań naczyniowych. Obniżenie dawek stało się możliwe, ponieważ stwierdzono, że pozostaje bez wpływu na skuteczność, wiąże się natomiast z rzadszym występowaniem działań niekorzystnych, lepszą tolerancją oraz z zachowaniem wszystkich, nieantykoncepcyjnych działań korzystnych, wynikających z przyjmowania tabletek 5. Nie bez znaczenia dla produkcji tabletek o małej zawartości etynyloestradiolu było wprowadzenie jako składnika tabletki nowych rodzajów progestagenów, wykazujących silne działanie antygonadotropowe i minimalny wpływ na przemiany metaboliczne. Powszechnie funkcjonujący podział gestagenów obejmuje 4 generacje substancji czynnych, w którym kryterium podziału stanowi ich powinowactwo do receptorów (progesteronowego, estrogenowego, androgenowego, glikokortikoidowego i mineralokortikoidowego). Do pierwszej generacji (obecnie niestosowanej z powodu zbyt nasilonych działań niepożądanych i androgenizacji) należą tabletki zawierające chlormadinon, do drugiej generacji tabletki zawierające octan noretisteronu i lewonorgestrel (preparaty te stymulują 2 rodzaje receptorów odpowiadających za aktywność hormonów, mogą wywołać niewielką androgenizację (pojawienie się cech męskich, obniżenie tembru głosu, hirsutyzm typ męskiego owłosienia), do trzeciej generacji tabletki zawierające gestoden, dezogestrel i norgestimat (wybiórczo pobudzają receptory androgenowe u niewielkiej grupy kobiet 4%, stwierdzono androgenizację), a do IV tabletki z dienogestem (pobudza on 5 B. Grzechocińska, Postępy w antykoncepcji hormonalnej, Służba Zdrowia 2001, t. 78 79, http://mediweb.pl/sex/wyswietl.php?id=596

302 Ewa Jaźwińska-Tarnawska jedynie receptory progestagenowe, działa antyandrogennie, zapobiega pojawianiu się cech męskich) 6. Pojawienie się w latach 80. XX w. tabletek antykoncepcyjnych zawierających 3 nowe progestageny: dezogestrel, gestoden i norgestimat, pozwoliło na znaczne zmniejszenie dawki podawanych w tabletce steroidów, złagodzenie stopnia nasilenia wielu objawów niekorzystnych i lepszej tolerancji. Antykoncepcja hormonalna, tabletki dwuskładnikowe Wśród tabletek dwuskładnikowych można wyróżnić: tabletki jednofazowe (monofazowe, wszystkie tabletki w opakowaniu zawierają taką samą ilość hormonów, syntetycznego estrogenu i progestagenu), tabletki dwufazowe (w opakowaniu są 2 rodzaje tabletek z różną zawartością hormonów; pierwsze tabletki opakowania zawierają same estrogeny lub z niewielką ilością progestagenów, a kolejne estrogeny i progestageny), tabletki trójfazowe (w opakowaniu producenta znajdują się 3 rodzaje tabletek z różną zawartością hormonów, zarówno syntetycznego estrogenu, jak i progestagenu). Działanie antykoncepcyjne preparatów estrogenowo-progestagenowych jest wielokierunkowe (estrogenowe, progestagenowe i androgenowe) i daje łączny rezultat w postaci 7 : działania hamującego na oś podwzgórze-przysadka-jajnik, hamującego okołoowulacyjny wzrost wydzielania gonadotropin FSH (estrogen) i LH (progestagen), hamowania owulacji na skutek ograniczenia uwalniania LH w środku cyklu (upośledzenie fazy lutealnej cyklu menstruacyjnego progestagen), wpływu na błonę śluzową macicy (endometrium) przez wywoływanie zmian w obrębie endometrium prowadzących prawdopodobnie do zaburzenia implantacji zarodka, zmniejszania liczby receptorów progesteronowych i zaniku (atrofii) gruczołów błony śluzowej macicy (progestagen), zwiększenia gęstości śluzu szyjkowego i zmniejszenia jego przepuszczalności dla plemników (progestagen), wpływu na jajowody przez zmniejszanie ich perystaltyki, kurczliwości i ruchu rzęsek (progestagen), hamowania kapacytacji (uzyskania przez plemniki zdolności do zapłodnienia komórki jajowej) zmian zachodzących w plemniku w drogach rodnych (progestagen), zwolnienia transportu jajowodowego komórki jajowej (brak synchronizacji 6 A. Mazurek, P. Kuć, T. Laudański, Progestageny w hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji, Przegląd Menopauzalny 2003, t. 4, s. 40 45. 7 L. Borgelt-Hansen, Oral contraceptives: an update on health benefits and risks, The Journal of American Pharmacists Association, 2001, t. 41, z. 6, http://www.medscape.com/ viewarticle/421497_3; J. Kiley, C. Hammond, Combined Oral Contraceptives: A Comprehensive Review, Clinical Obsterics and Gynecology 2007, t. 50, z. 4, s. 868 877.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 303 między transportem zapłodnionej komórki jajowej a gotowością endometrium na jej przyjęcie), przyspieszenia transportu komórki jajowej, co skraca realny czas potrzebny do zapłodnienia (estrogen), supresji FSH hamowana co jest selekcja i wzrost pęcherzyka dominującego w jajnikach (estrogen), wpływu na błonę śluzową macicy w fazie wydzielniczej nie występuje pełna przemiana wydzielnicza, co utrudnia zagnieżdżenie zarodka, wzmacniania działania progestagennego przez zawarty w tabletce estrogen 8. Wieloletnie doświadczenia związane ze stosowaniem preparatów dwuskładnikowych wykazały, iż jest to metoda bezpieczna, co zostało potwierdzone w badaniu klinicznym kohortowym przeprowadzonym przez Hannaforda i wsp. w Wielkiej Brytanii, porównującym śmiertelność w grupie 23 000 kobiet stosujących COC z grupą nie stosującą antykoncepcji hormonalnej (śmiertelność nie różniła się między badanymi populacjami) 9. W USA stosowanie COC uznawane jest nawet za bezpieczniejsze dla kobiety od okresu samej ciąży (pod warunkiem, że jest to osoba niepaląca i poniżej 35 roku życia). Ze stosowania antykoncepcji hormonalnej w postaci tabletek dwuskładnikowych wynikają przede wszystkim korzyści związane z samą antykoncepcją. Metodę charakteryzuje bardzo duża skuteczność antykoncepcyjna (wskaźnik Pearla 0,01 0,02) oraz prawie natychmiastowa skuteczność, jeśli początek stosowania pigułki wypada 7. dnia cyklu menstruacyjnego. Ponadto z rozpoczęciem stosowania metody nie łączy się konieczność przeprowadzenia badania ginekologicznego, jest wygodna w użyciu, charakteryzuje ją niewielka liczba działań niepożądanych, a także można w każdej chwili zaprzestać jej stosowania bez udziału personelu medycznego, a odwracalność efektu antykoncepcyjnego jest widoczna już od następnego cyklu menstruacyjnego 10. Korzyści zdrowotne wynikające ze stosowania dwuskładnikowych tabletkek antykoncepcyjnych Ze stosowania hormonalnych tabletek dwuskładnikowych mogą wynikać także korzyści zdrowotne niezwiązane z samą antykoncepcją. Z piśmiennictwa wynika, że w czasie podawania preparatów obserwowano zmniejszenie 11 : nieregularności krwawień miesiączkowych (łagodniejsze, krótsze) oraz dolegliwości związanych z zespołem napięcia przedmiesiączkowego, dolegliwości bólowych związanych z menstruacją, 8 M. Prusak, Życie i płodność, 3/2009, http://www.zycieiplodnosc.pl/kwartalnik/artykul/107. 9 L. Borgelt-Hansen, op. cit.; P.C. Hannaford, L. Iversen, T. Macfarlane, A.M. Elliott, V. Angus, Mortality among contraceptive pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners Oral Contraception Study, The British Medical Journal 2010, t. 340, 1 9. 10 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 11 Ibidem; J. Kiley, C. Hammond, op. cit., s. 868 870.

304 Ewa Jaźwińska-Tarnawska nadmiaru owłosienia na twarzy i ciele, stopnia nasilenia niedokrwistości (wynikającej z nadmiernej utraty krwi menstruacyjnej), ryzyka wystąpienia raka jajnika, raka endometrium oraz nowotworów łagodnych piersi (działanie ochronne), częstości występowania torbieli jajnika, ryzyka wystąpienia ciąży pozamacicznej, częstości zapaleń miednicy mniejszej (PID Pelvic Inflamatory Disease). Ryzyko PID u kobiet stosujących COC wynosi 20%, w porównaniu z 70% w populacji nieprzyjmującej pigułki, a w przypadku wystąpienia schorzenia nasilenie objawów jest zdecydowanie mniejsze, objawów związanych z zespołem policyklicznych jajników (nieregularne krwawienia, trądzik, nadmierne owłosienie ciała i twarzy), objawów trądzika, objawów endometriozy (bóle w miednicy mniejszej, nieregularne krwawienia miesięczne), a także zwiększenie gęstości kości i mniejsze ryzyko występowania złamań osteoporotycznych. Warte szczegółowej analizy jest obserwowane zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka jajnika, endometrium i jelita grubego. Ryzyko wystąpienia raka jajnika w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Rak jajnika należy do trudno wykrywalnych, a rokowanie u kobiet dotkniętych tym schorzeniem jest najgorsze wśród nowotworów układu rozrodczego (5-letnie przeżycie wynosi 50%). Zaobserwowano, że wśród kobiet stosujących COC ogólne ryzyko wystąpienia raka jajnika jest 40 80% mniejsze niż w grupie niestosującej tabletki 12. Działanie ochronne COC wobec jajników jest związane z supresją owulacji, choć i inne mechanizmy są możliwe. Ochronne działanie tabletki antykoncepcyjnej nasila się wraz z czasem jej stosowania. Przykładowo, u kobiety, która stosowała tabletkę dwufazową przez 4 lata lub krócej zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka jajnika wynosi 30%. Gdy okres stosowania środka antykoncepcyjnego wydłuża się do 5 11 lat, jednocześnie ryzyko zapadnięcia na chorobę nowotworową jajnika zmniejsza się o 60%, a po 12 latach nawet o 80% 13. Ponadto, pozytywne (zmniejszające ryzyko nowotworu) działania tabletki antykoncepcyjnej utrzymuje się co najmniej 15 lat od zaprzestania jej stosowania. Wieloletnie obserwacje i poczynione analizy wykazały, że aby uzyskać korzystne ochronne działanie (przeciwnowotworowe) tabletki antykoncepcyjnej, powinna być stosowana przynajmniej przez 3 lata. W odniesieniu do protekcyjnego działania antykoncepcji w populacji kobiet obciążonych rodzinnym występowaniem 12 J. Kiley, C. Hammond op. cit., s. 873. 13 L. Borgelt-Hansen, op. cit.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 305 nowotworów jajnika otrzymane dane są niejednolite i trudno z nich wyciągnąć jednoznaczne wnioski 14. Ryzyko wystąpienia raka endometrium w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Rak endometrium występuje częściej niż nowotwór jajnika, rokowanie jednak w przebiegu tej jednostki chorobowej jest lepsze. Przeprowadzone badania kliniczne, oceniające ochronne działanie stosowania tabletki antykoncepcyjnej, wykazały zmniejszenie ryzyka wystąpienia tego nowotworu o 50 60%, szczególnie o typie histologicznym: adenocarcinomy, adenocanthomy i adenosquamousy. Podobnie jak w przypadku raka jajnika, ochronne działanie COC nasila się wraz z czasem stosowania pigułki. Zaobserwowano, iż 2-letnie przyjmowanie tabletki antykoncepcyjnej skutkuje 40% zmniejszeniem ryzyka, 4-letnie o 56%, a 12-letnie aż o 72%. Ochronne działanie COC utrzymuje się prawdopodobnie przez około 15 20 lat po odstawieniu hormonów, przypadając na okres największej zachorowalności na raka endometrium. Powyższe dane dotyczą COC zawierającej 35 (lub więcej) μg etynyloestradiolu, choć można sądzić, że korzystne działanie COC utrzymuje się również w przypadku stosowania małodawkowej tabletki antykoncepcyjnej (20 μg ) 15. Stanowisko to podziela również National Cancer Institute 16. Ryzyko wystąpienia raka jelita grubego w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych W przypadku raka jelita grubego przeprowadzone badania wykazały, że w wyniku przyjmowania COC może być zmniejszone ryzyko występowania tego nowotworu o 18 40% w porównaniu z kobietami nie stosującymi pigułki. Ochronne działanie COC jest związane w tym przypadku z aktualnym przyjmowaniem pigułki, a nie z długością okresu ekspozycji. Przyczyną korzystnego działania pigułki jest prawdopodobnie wpływ estrogenów na zmniejszenie stężenia kwasów żółciowych w żółci, a także również w jelicie grubym 17. Wpływ dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych na przebieg osteoporozy Występowanie osteoporozy pomenopauzalnej (zmniejszenie masy kostnej i zaburzenie mikroarchitektury kości) wiąże się w dużym stopniu z niedoborem estrogenów w organizmie kobiety. Estrogeny w wieloraki sposób wpływają na metabo- 14 Ibidem; T. Pertyński, G. Stachowiak, Niskodawkowa, dwuskładnikowa doustna antykoncepcja u kobiet w okresie pre- i okołomenopauzalnym, Przegląd Menopauzalny 2006, t. 4, s. 257 264. 15 T. Pertyński, G. Stachowiak, op. cit., s. 259. 16 Endometrial Cancer Prevention (PDQ ), Health Professional Version, http://www.cancer. gov/cancertopics/pdq/prevention/endometrial/healthprofessional/page3#section_151, ostatnia modyfikacja 25.01.2012. 17 L. Borgelt-Hansen, op. cit.

306 Ewa Jaźwińska-Tarnawska lizm tkanki kostnej. Przede wszystkim zwiększają syntezę kalcytriolu, co w nerkach powoduje zmniejszenie wydalania wapnia (oraz zwiększenie jego resorpcji zwrotnej), a w jelitach nasila jego wchłanianie. Są hormonami chroniącymi przed kościogubnym działaniem parathormonu (PTH). Działają zarówno na osteoblasty, jak i osteoklasty. Aktywacja receptora estrogenowego powoduje zahamowanie apoptozy osteoblastów, co wydłuża ich życie, w przypadku osteoklastów jest odwrotnie estrogeny przyśpieszają ich apoptozę, hamując również dojrzewanie i aktywność ich dojrzałych postaci. Osteoporoza pomenopauzalna jest poważnym problemem społecznym i ekonomicznym. W krajach wysoko rozwiniętych (należy do nich zaliczyć również Polskę) jest odpowiedzialna za miliony złamań kości rocznie. Stosowanie COC powoduje stabilizację (lub) wzrost gęstości masy kostnej kobiet, co jest szczególnie widoczne podczas ponad 10-letniego ich przyjmowania 18. COC dostarczają stałą dawkę estrogenu do organizmu kobiety, co przyczynia się do zwiększenia masy kostnej przed menopauzą i opóźnienia skutków menopauzy w odniesieniu do kości (zmniejszenie masy kostnej, złamania). Działanie ochronne estrogenów wobec kości nasila się w miarę wydłużania czasu ich stosowania i zależy od dawki estrogenu w tabletce (im większa dawka, tym silniejsze działanie) 19. Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Niestety, podobnie jak w przypadku każdego innego leku, ze stosowaniem tabletek antykoncepcyjnych łączy się również występowanie ich niepożądanych działań, co często jest przyczyną zaprzestania lub przerwy w ich stosowaniu. Do najczęściej obserwowanych należą: zmiany charakteru krwawień menstruacyjnych, które są mniej obfite i krótsze (dni), nieregularne, rzadko występują lub całkowicie zanikają (brak krwawień miesięcznych), a także: bóle głowy, uczucie znużenia, nudności, zmiana masy ciała (przyrost), zwiększenie napięcia piersi, trądzik, zaburzenia nastroju, zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego krwi (po odstawieniu COC następuje normalizacja). Najczęściej wymienione objawy ustępują w czasie pierwszych 3 miesięcy stosowania preparatu antykoncepcyjnego. Z uwagi na mineralokortykoidowy charakter drosperinonu (najnowszy progestagen) tabletki hormonalne z jego udziałem potencjalnie różnią się w profilu niepożądanych działań. Rzadziej, w porównaniu z innymi progestagenami, obserwuje się objawy zatrzymania wody w organizmie, zespołu napięcia przedmiesiączkowego, zaburzenia nastroju, a częściej hiperkaliemię 20. Jakkolwiek badanie kohortowe przeprowadzone u kobiet w 2007 r. w Wielkiej Brytanii nie wykazało, w tej populacji, zwiększonego ryzyka występowania ogółu nowotworów 21, ze stosowaniem COC jednak wiąże się (na podstawie badań w sub- 18 T. Pertyński, G. Stachowiak, op. cit., s. 258 259. 19 Ibidem; L. Borgelt-Hansen, op. cit. 20 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 21 P.C. Hannaford, S. Selvaraj, A.M. Elliott, V. Angus, L. Iversen, A.J. Lee, Cancer risk among users of oral contraceptives: cohort data from the Royal College of General Practitioners oral contraception study, The British Medical Journal 2007, t. 335, s. 651 654.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 307 popupopulacjach) występowanie zwiększonego ryzyka raka piersi, raka szyjki macicy i potencjalnie raka wątroby. Ryzyko wystąpienia raka piersi w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ze stosowaniem tabletki dwuskładnikowej łączy się prawdopodobnie zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi, aczkolwiek dowody naukowe nie są jednoznaczne (OR 1,24 w czasie stosowania antykoncepcji od jednego do 4 lat) 22 lub wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko choroby 23. Podano, że ryzyko to zmniejsza się w okresie 10 lat po odstawieniu COC. Zaobserwowano także, że rak piersi wykryty u kobiet stosujących COC najczęściej charakteryzuje mniejszy stopień zaawansowania niż u kobiet niestosujących COC (prawdopodobnie kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną częściej odwiedzają lekarza) 24. Zaobserwowano ponadto prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet poniżej 35. r.ż. 25. Rak piersi u młodych kobiet stanowi niewielki odsetek ogółu obserwowanych zachorowań. Rozpoznanie w czasie stosowania COC może oznaczać przyspieszenie już istniejącego procesu lub nawet błąd obserwacji. Zanotowano ponadto, że stosowanie COC być może zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi u kobiet w wieku pomenopauzalnym. Z nielicznych (dostępnych obecnie) danych na temat związku między ryzykiem wystąpienia raka piersi a dawką hormonów w tabletce antykoncepcyjnej wynika, że COC z zawartością 20 35 μg estrogenu prawdopodobnie charakteryzuje mniejsze ryzyko wystąpienia tego nowotworu niż to ma miejsce w przypadku COC z większymi dawkami hormonów 26. Ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych W piśmiennictwie znajdujemy ponadto doniesienia sugerujące, iż ze stosowaniem COC łączy się również nieznacznie zwiększone ryzyko występowania raka szyjki macicy, które ma związek z czasem stosowania tabletek: im dłużej, tym większe ryzyko (powyżej 5 8 lat). Wyjaśnienie epidemiologiczne tego zjawiska prawdopodobnie wiąże się ze zwiększoną aktywnością seksualną kobiet stosujących antykoncepcję. Aktywność ta zwiększa ryzyko zakażenia wirusem brodawczaka (HPV), co jest uznanym czynnikiem ryzyka występowania tego nowotworu 27. 22 J. Kiley, C. Hammond, op. cit., s. 871. 23 P. A. Marchbanks, J. A. McDonald, H. G. Wilson, S. G. Folger, M. G. Mandel, J.R. Daling, L. Bernstein, K. E. Malone, G. Ursin, B. L. Strom, S.A. Norman, L.K. Weis, Oral contraceptives and the risk of breast cancer, The New England Journal of Medicine 2002, t. 346, z. 26, s. 2025 2032. 24 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 25 H. C. Pymar, M. D. Creinin, The Risks of Oral Contraceptive Pills, Seminars in Reproductive Medicine 2001, t. 19, z. 4, 305 312, http://www.medscape.com/viewarticle/421027 26 T. Pertyński, G. Stachowiak, op. cit., s. 261. 27 L. Borgelt-Hansen, op. cit.

308 Ewa Jaźwińska-Tarnawska Ryzyko wystąpienia raka wątroby w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Oceniano także ryzyko wpływu stosowania COC na występowania raka wątroby. Pierwsze przeprowadzone badania sugerowały związek między stosowaniem COC a tą jednostką chorobową, kolejne nie potwierdziły takiej korelacji 28. Ryzyko wystąpienia incydentów naczyniowych w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Kobiety stosujące tabletki dwuskładnikowe są w większym stopniu narażone niż nie stosujące antykoncepcji na zwiększone ryzyko występowania chorób sercowo-naczyniowych, takich jak: proces zakrzepowo-zatorowy, zawał mięśnia sercowego i potencjalnie udar mózgowy. Małodawkowe tabletki antykoncepcyjne, zawierające małe dawki estrogenów, powstały w odpowiedzi na obserwacje, iż duża dawka estrogenu zawarta w pigułce zwiększa ryzyko występowania wymienionych incydentów. Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i potencjalnie zatorowości płucnej zwiększa się wraz z dawką zawartego w pigułce estrogenu, który ma wpływ na procesy krzepnięcia przez zwiększenie stężenia fibrynogenu, protrombiny, czynnika VII, VIII, X, plazminogenu, a zmniejszenie AT III i białka S. Podczas stosowania dużych dawek estrogenów dominuje aktywacja krzepnięcia nad fibrynolizą, co ma swe odbicie we wzroście ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych w czasie stosowania antykoncepcji 29. Jak pisze G. Stachowiak i współautorzy: na przestrzeni lat, redukcja dawki etynyloestradiolu (EE) w tabletce z 50 100 mcg do 30 mcg miała wpływ na zmniejszenie częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących doustną antykoncepcję. Co więcej, każda dalsza redukcja ilości hormonu wydaje się z punktu widzenia zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego jak najbardziej pożądana. Trzeba natomiast wiedzieć, że wyraźnie niekorzystny wpływ DA (doustnej antykoncepcji) na krzepnięcie i fibrynolizę utrzymuje się także przy stosowaniu niskodawkowych tabletek, zawierających 20 mcg EE. Z badań K.R. Petersena i współautorów wynika, że 20 mcg EE w tabletce wywiera podobny wpływ na krzepnięcie i fibrynolizę jak tabletka antykoncepcyjna z 30 mcg EE (tab. 1). Dane statystyczne z połowy lat 90. XX w. na temat powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas COC wykazują, że ten typ terapii powoduje zwiększenie względnego ryzyka: zatoru płucnego/zgonu 2,1 raza (0,8 5,2); 28 N. Kapp, K. M. Curtis, Hormonal contraceptive use among women with liver tumors: a systematic revive,,,contraception 2009, t. 80, z. 4, s. 387 390. 29 G. Stachowiak, A. Pakalski, I. Połać, S. Jędrzejczak, T. Stetkiewicz, T. Pertyński, Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej, Przegląd Menopauzalny 2004, t. 1, s. 53 57.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 309 Tabela 1 Niskoestrogenowa COC a układ krzepnięcia i fibrynolizy 30 Czynnik 20 mcg EE/150 mg dezogestrelu Czynnik VII (a) Fibrynogen (s) AT III (a) Białko C (a) Białko S (a) TAT (s) 30 mcg EE/75 mg gestodenu (s) stężenie, (a) aktywność. Źródło: G. Stachowiak, A. Pakalski, I. Połać, S. Jędrzejczak, T. Stetkiewicz, T. Pertyński, Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas doustnej antykoncepcji i hormonalnej terapii zastępczej, Przegląd Menopauzalny 2004, t. 1, s. 56. zakrzepicy żył głębokich 3,8 raza (2,4 6); zakrzepicy żył powierzchownych 6 razy (3,4 10,6). W przypadku zaś zastosowania COC u hetero-zygotycznych nosicielek mutacji Leiden względne ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej zwiększa się aż 30 50- krotnie. W połowie lat 90. XX w. pojawiły się również doniesienia o wzroście częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas COC zawierającej progestageny trzeciej generacji. Z opublikowanych wówczas danych wynikało, że w grupie kobiet bez COC częstość żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ż.ch.z.z.) oceniano na 3,8 przypadka/100 tys. kobiet/rok, podczas gdy DA zawierająca lewonorgestrel powoduje wystąpienie 16,1 przypadków/100 tys. kobiet/rok. W przypadku progestagenów trzeciej generacji częstość ż.ch.z.z. wynosiła odpowiednio 28,1 przypadka/100 tys. kobiet/rok dla gestodenu i 29,3 przypadka/100 tys. kobiet/rok dla dezogestrelu. Różnica w częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych między DA zawierającą różne progestageny wynika m.in. z różnej aktywności glukokortykoidowej poszczególnych progestagenów, wynoszącej w porównaniu z deksametazonem (100%) odpowiednio: 1% dla lewonorgestrelu, 10% dla norgestimatu, 14% dla dezogestrelu, 27% dla gestodenu i 29% dla MPA 30. Opracowanie H.C. Prymar i współautorów również zawiera informacje (zebrane i opracowane na podstawie licznych badań klinicznych), że ze stosowaniem dezogestrelu i gestodenu jako progestagenów COC wiąże się zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z tabletkami zawierającymi lewonorgestrel 31. Późniejsze wyniki przeprowadzonych badań klinicznych doty- 30 Ibidem, s. 56. 31 H.C. Pymar, M.D. Creinin, op. cit.

310 Ewa Jaźwińska-Tarnawska czących tego zagadnienia nie dały jak dotychczas jednoznacznego rozwiązania tego zagadnienia 32. Przeprowadzono wiele analiz skupiających się nad odpowiedzą na pytanie dotyczące powikłań zatorowo-zakrzepowych u kobiet stosujących COC. W podsumowaniu można oprzeć się na oświadczeniu Europejskiej Agencji Oceny Produktów Medycznych (EMEA), która w 2001 r. zajęła oficjalne stanowisko w sprawie związku między stosowaniem dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych zawierających progestagen III generacji a ryzykiem występowania żylnej choroby zatorowo-zakrzepowej. Oświadczono, że ż.ch.z.z. występuje rzadko (jako działanie niepożądane) w przebiegu stosowania COC. Pokazano, że u kobiet przyjmujących tabletki zawierające dezogestrel lub gestoden wraz z 30 µg etynyloestradiolu ryzyko wystąpienia ż.ch.z.z., w porównaniu z przyjmującymi tabletki z lewonorgestrelem jest nieznaczne zwiększone 33. Bezpieczeństwo stosowania obu interwencji jest więc zbliżone. Należy ponadto pamiętać, że pierwszorzędowymi czynnikami ryzyka wystąpienia procesu zakrzepowo-zatorowego są: wiek pacjenta, otyłość, występowanie rodzinne schorzenia, zabieg chirurgiczny, ciąża, obecność czynnika V Leiden (mutacja) (tab. 2) 34. Zanim więc zostanie zalecone stosowanie antykoncepcji hormonalnej powinna być wykonana analiza korzyść/ryzyko, a decyzja o zastosowaniu lub nie u kobiety środka antykoncepcyjnego rozważona indywidualnie 35. Tabela 2 Czynniki ryzyka wystąpienia zakrzepicy żylnej 36 Populacja Populacja ogólna 1 (4 5) Kobiety ciężarne 12 (48 60) Duża dawka (> 50 μg EE) doustnego środka antykoncepcyjnego) Mała dawka (< 50 μg EE) doustnego środka antykoncepcyjnego (Ryzyko względne nowe przypadki na 100 000 kobiet/rok 6 10 (24 50) 3 4 (12 20) Obecność zmutowanego czynnika V Leiden 6 8 (24 40) Obecność zmutowanego czynnika V Leiden homozygoty 80 (320 400) 32 R. Reid (principal author) and Clinical Practice Gyneacology Committee: Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thromboembolism: An Update, SOGG Clinical Practice Guideline, 2010, t. 252, s. 1192 1197. 33 A. Mazurek, P. Kuć, T. Laudański, op. cit., s. 43. 34 J.Kiley, C.Hammond, op. cit., s. 872. 35 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 36 C.A. Schreiber, S. Pentlicky, T. Kurt, K.T. Barnhart, Contraception, http://www.endotext. org/female/female8/femaleframe8.htm, dostęp: 01.08.2010, kwiecień 2012.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 311 Tabela 2 (cd.) Populacja Obecność zmutowanego czynnika V Leiden + doustna antykocepcja (Ryzyko względne nowe przypadki na 100 000 kobiet/rok 30 (120 150) Obecność nośnika protrombiny G20210A 3 4 (12 20) Obecność nośnika protrombiny G20210A+ doustna antykoncepcja) 7 (28 35) Niedobór aktywności białka C lub S 6 8 (24 40) Niedobór aktywności białka C lub S + doustna antykoncepcja) 6 8 (24 40) Źródło: C.A. Schreiber, S. Pentlicky, T. Kurt, K.T. Barnhart, Contraception, http://www.endotext.org/ female/female8/femaleframe8.htm, dostęp: 01.08.2010 Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego u kobiet stosujących COC jest w ścisłej relacji z paleniem tytoniu, ponieważ jest większe u kobiet palących. Ponadto na potencjalne wystąpienie zawału serca ma wpływ wiek kobiety, dawka estrogenu w tabletce, liczba wypalanych papierosów. Wnioski płynące z codziennej praktyki lekarskiej, jak i badań klinicznych wskazują, iż kobiety palące papierosy, po 35 r.ż., nie powinny stosować COC. Palenie papierosów jest więc największym czynnikiem ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego u kobiet stosujących COC 37. W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia zawału serca w wymienionej populacji sugeruje się jest stosowanie COC niskodawkowej 38, ponadto zawierającej gestageny trzeciej a nie drugiej generacji. 39 Ryzyko wystąpienia udaru mózgowego w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ze względu na heterogenność analizowanego materiału wyniki badań klinicznych oceniających wpływ stosowania COC na ryzyko występowania udaru mózgowego są niespójne. Większość uzyskanych danych wskazuje na brak zwiększonego ryzyka występowania udaru u kobiet, które stosowały lub aktualnie stosują COC pod warunkiem, że nie palą tytoniu. Ponadto do grupy ryzyka zaliczono także kobiety chorujące na migrenę (szczególnie przebiegającą z obecnością aury) lub 37 H.C. Pymar, M.D. Creinin, op. cit.; J. Kiley, C. Hammond, op. cit., s. 872. 38 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 39 B.C. Tanis, M.A.A.J. Van Den Bosch, J.M. Kemmeren, V.M Cats, F. M. Helmerhorst, A. Algra, Y. Van Der Graaf, F. Rits, F.R. Rosendaal, Oral contraceptives and risk of myocardial infarction,,,the New England Journal of Medicine 2001, t. 345, z. 25, s. 1787 1793.

312 Ewa Jaźwińska-Tarnawska nadciśnienie tętnicze podawane w wywiadzie. Można więc powiedzieć, że ogólne ryzyko wystąpienia udaru u kobiet stosujących COC jest małe, niemniej jednak nie bliskie zeru 40. Badanie kliniczne typu case control, przeprowadzone z udziałem 234 kobiet, przeprowadzone w 2010 r. w Australii, nie dostarczyło wystarczającej liczby dowodów potwierdzających powiązanie między stosowaniem niskodawkowej COC a występowaniem udaru mózgowego 41. Ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicznych w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Stosowanie COC może mieć także wpływ na metabolizm węglowodanów, tolerancję glukozy i zwiększenie insulinooporności oraz gospodarkę lipidową 42. Zaobserwowano, że niekorzystny wpływ gestagenów trzeciej generacji na gospodarkę węglowodanową jest mniejszy niż drugiej generacji. Ponadto wszystkie progestageny trzeciej generacji zwiększają stężenie we krwi cholesterolu HDL i trójglicerydów, jednocześnie obniżając stężenie cholesterolu LDL. Z punktu widzenia profilaktyki miażdżycy są to więc zmiany korzystne, pomimo zwiększenia stężenia trójglicerydów o około 29% 43. Najmniejszy wzrost stężenia trójglicerydów obserwuje się w czasie podawania preparatów zawierających norgestimat, a największe zwiększenie stężenia HDL jest związane z przyjmowaniem tabletek zawierających dezogestrel. Należy pamiętać również, że doustna droga podawania estrogenów w standardowych dawkach nie wpływa korzystnie na profil lipidowy, gdyż powoduje zwiększenie stężeń trójglicerydów i cholesterolu całkowitego. Na tym tle korzystnie wypada niskodawkowa COC. Zaobserwowano, że niskodawkowa COC (20 μg EE + 0,150 mg dezogestrelu) powoduje wprawdzie wzrost zawartości trójglicerydów we krwi, ale nie wpływa na stężenie cholesterolu całkowitego i LDL, a zarazem stymuluje zwiększenie frakcji HDL i współczynnika HDL-C/LDL-C. Ponadto niskodawkowa COC nie wykazuje niekorzystnego wpływu na stężenie glukozy i insuliny na czczo. Reasumując, można powiedzieć, że niskodawkowa COC minimalizuje niekorzystne skutki metaboliczne związane z obecnością estrogenów 44. Doniesienia ostatnich lat dotyczące wpływu preparatów stosowanych zarówno w antykoncepcji, jak w HTZ na układ sercowo-naczyniowy, krzepnięcia, gospodarkę węglowodanową i lipidową sugerują, że wybierając leki należy zwrócić uwagę nie tylko na komponentę estrogenową tabletki antykoncepcyjnej, ale także na rodzaj zastosowanego progestagenu 45. Dlatego zalecanie COC kobietom chorującym na cukrzycę powinno być ograniczone tylko do niepalących, w wieku po- 40 L. Borgelt-Hansen, op. cit.; M.G. Bousser, S.J. Kittner: Oral contraceptives and stroke, Cephalalgia 2000, t. 20, z. 3, s. 183 189; H.C. Pymar, M.D. Creinin, op. cit.; J. Kiley, C. Hammond, op. cit., s. 872. 41 S. Siritho, A.G. Thrift, J.J. McNeil, R.X. You, S.M. Davis, GA. Donnan, Risk of Ischemic Stroke Among Users of the Oral Contraceptive Pill. The Melbourne Risk Factor Study (MERFS) Group. Stroke 2003, t. 34, s. 1575 1580. 42 J. Kiley, C. Hammond, op. cit., s. 872. 43 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 44 T. Pertyński, G. Stachowiak, op. cit., s. 260 261. 45 A. Mazurek, P. Kuć, T. Laudański, op. cit., s. 43.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 313 niżej 35 lat, nieobciążonych nadciśnieniem tętniczym, nefropatią, retinopatią lub innymi schorzeniami naczyniowymi 46. Zestawienie estradiolu z progestagenem o korzystnym profilu metabolicznym i minimalnym działaniu ogólnoustrojowym staje się wyzwaniem nowoczesnej antykoncepcji dotyczącej skuteczności, bezpieczeństwa i dobrej tolerancji. Ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego w czasie stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Problem z występowaniem nadciśnienia tętniczego u kobiety w przypadku stosowania dwuskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej (COC) jest kluczowy, ponieważ jest ono przeciwwskazaniem dla tej metody. Wyjątek to COC z drospirenonem progestagenem mającym aktywność antymineralokortykoidową (ryc. 2). Hormony stosowane w COC, przede wszystkim etynyloestradiol, powodują aktywację układu renina-angotensyna-aldosteron (RAA), a tym samym zwiększają ciśnienie tętnicze krwi. Porównując wpływ 2 typów COC na wartość ciśnienia tętniczego, stwierdzono, że kombinacja 30 mg etynyloestradiol/3 mg drosperidon (DRSP) w porównaniu z kombinacją 30 mg etynyloestradiol/150 mg lewonorgestrel, powoduje po 6 miesiącach przyjmowania istotne statystycznie zmniejszenie zarówno masy ciała, jak i wartości ciśnienia tętniczego krwi 47. Ryc. 8. Hamowanie układu RAA podczas stosowania COC zawierającej drosperidon 48 Źródło: G. Stachowiak, U. Faflik, A. Zając, T. Stetkiewicz, T. Pertyński, Nadciśnienie tętnicze u kobiet w okresie menopauzy, Przegląd Menopauzalny 2008, t. 2, s. 99. 46 L. Borgelt-Hansen, op. cit. 47 G. Stachowiak, U. Faflik, A. Zając, T. Stetkiewicz, T. Pertyński, Nadciśnienie tętnicze u kobiet w okresie menopauzy, Przegląd Menopauzalny 2008, t. 2, s. 96 101. 48 Ibidem, s. 99.

314 Ewa Jaźwińska-Tarnawska K.M. Curtis i wsp. na podstawie przeprowadzonej metaanalizy wyników badań dotyczących stosowania COC u kobiet z nadciśnieniem tętniczym wywnioskowali, że są one w grupie zwiększonego ryzyka (w porównaniu z kobietami niestosującymi antykoncepcji) wystąpienia udaru mózgowego i zawału serca, ale nie procesu zakrzepowo-zatorowego 49. Fakty i mity związane ze stosowaniem dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ze stosowaniem antykoncepcji hormonalnej w formie tabletek dwuskładnikowych łączą się pewne stereotypy, które należy korygować. Nieprawdą jest, iż środki te ulegają kumulacji w organizmie kobiety, a więc istnieje potrzeba stosowania przerw w ich przyjmowaniu. Nieprawdą jest także, że powodują bezpłodność, zmieniają zachowania seksualne kobiet, przerywają istniejącą ciążę (przyjmując, że istota ludzka i ciąża są definiowane nie od chwili zapłodnienia), powodują występowanie wad wrodzonych u dziecka lub ciąż mnogich. Według danych WHO doustna dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna jest bezpieczna dla zdrowia i wygodna niemal dla każdej kobiety, czyli dla kobiet 50 : które mają lub jeszcze nie posiadają dzieci, w każdym wieku, także nastolatek i kobiet powyżej 40 r.ż., bezpośrednio po poronieniu lub przerwaniu ciąży, nawet palących papierosy jeśli nie przekroczyły 35 r.ż., z niedokrwistością aktualną lub w wywiadzie, z żylakami kończyn dolnych, zakażonych wirusem HIV, niezależnie od stosowania terapii antyretrowirusowej (WHO) (leczenie powinno być prowadzone z zastosowaniem ritonawiru). Ocena możliwości stosowania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Przed zastosowaniem COC należy jednak zadać kobiecie kilka pytań oceniających możliwość jej stosowania: Czy kobieta jest osobą karmiącą dziecko młodsze niż 6 miesięcy? Czy urodziła dziecko w ciągu ostatnich 3 tygodni? Czy pali papierosy? Czy stwierdzono marskość wątroby, zapalenie lub guz? Czy kiedykolwiek wcześniej w czasie stosowania COC obserwowano żółtaczkę? Czy rozpoznano nadciśnienie tętnicze? 49 K.M. Curtis, A.P. Mohllajee, S.L. Martins, H.B. Peterson, Combined oral contraceptive use among women with hypertension: a systematic review, Contraception 2006, t. 73, s. 179 188. 50 Family Planning: A Global, op. cit., s. 5

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 315 Czy choruje na cukrzycę dłużej niż 20 lat lub występują jej powikłania (naczyniowe, zaburzenia widzenia, czynności nerek, układu nerwowego)? Czy występuje kamica pęcherzyka żółciowego? Czy kiedykolwiek miał miejsce udar, zakrzepica żył kończyn dolnych lub płucna, zawał serca lub inne poważne schorzenie serca? Czy rozpoznano raka piersi? Czy okresowo występują zaburzenia widzenia (błyski, ograniczenie pola widzenia) przed pojawieniem się bólu głowy (aura migrenowa)? Czy stosowane są leki przeciwdrgawkowe lub ryfampicyna? Czy jest planowana rozległa operacja, po której unieruchomienie będzie trwało dłużej niż 7 dni? Czy występują czynniki ryzyka choroby serca, udaru, tj. starszy wiek, palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca? Gdy odpowiedź na każde pytanie brzmi NIE, tzn. nie ma przeciwwskazań do stosowania doustnych tabletek antykoncepcyjnych. W przypadku odpowiedzi POZYTYWNEJ należy wdrożyć postępowanie specyficzne dla danego schorzenia/sytuacji 51. Do najczęściej stawianych przez pacjentki pytań dotyczących stosowania COC należą: Czy istnieje potrzeba rutynowego badania ginekologicznego przed zastosowaniem antykoncepcji hormonalnej? (NIE). Czy obecność żylaków kończyn dolnych jest przeciwwskazaniem do stosowania COC? (NIE). Czy można bezpiecznie stosować COC przez całe życie? (TAK). Czy paląc papierosy, można bezpiecznie stosować COC? (NIE, tylko do 35 r.ż.). Czy COC mogą być stosowane jako awaryjna metoda antykoncepcji ( emergency pills)? (TAK, do 5. dnia od kontaktu seksualnego) 52. Umiejętność udzielenia prawidłowej odpowiedzi przez personel medyczny w znacznym stopniu przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia niepożądanych działań związanych z antykoncepcją, a zwiększenia skuteczności jej stosowania. Antykoncepcja hormonalna, tabletki jednoskładnikowe Tabletki jednoskładnikowe zawierają tylko progesteron (POP Progestin only pills), są nazywane też minitabletką gestagenną (MTG) lub minipigułką. Nazwa wynika z tego, że zawierają małe dawki progestagenu, syntetycznego progesteronu a nie zawierają estrogenów 53. Skuteczność tego typu antykoncepcji oceniana wskaźnikiem Pearla jest mniejsza niż tabletek dwuskładnikowych i wynosi 0,5 2,0 51 Ibidem, s. 22 24. 52 Ibidem, s. 24. 53 L. Borgelt-Hansen, op. cit.

316 Ewa Jaźwińska-Tarnawska na 100 kobiet w ciągu roku. Po 35 r.ż. wskaźnik Pearla dla tabletek jednoskładnikowych jest porównywalny z dwuskładnikowymi. Mechanizm antykoncepcyjny POP obejmuje zmianę charakteru śluzu szyjkowego, który staje się gęsty i nieprzepuszczalny dla plemników, zahamowanie wydzielania lutropiny (LH) i w rezultacie brak jajeczkowania (owulacji) oraz tworzenia ciałka żółtego. Jeśli jednak nastąpi zapłodnienie, gestageny utrudniają prawdopodobnie także zagnieżdżanie się zarodka w macicy, gdyż jest zmieniona struktura jej błony śluzowej 54. POP stosowane są prawie wyłącznie u kobiet wymagających skutecznej antykoncepcji, u których występują przeciwwskazania do typowej antykoncepcji dwuskładnikowej, np. z chorobą naczyń wieńcowych podaną w wywiadzie, żylną chorobą zatorowo-zakrzepową, w czasie laktacji (stosowanie estrogenów w czasie laktacji jest przeciwwskazane, ponieważ hamują wytwarzanie pokarmu) 55. Do korzyści wynikających ze stosowania tabletki jednoskładnikowej można zaliczyć niewątpliwie zmniejszenie ryzyka nieplanowanej ciąży. Stosowanie POP, podobnie jak COC zmniejsza ryzyko wystąpienia raka endometrium w sposób zależny od dawki, większe stężenia progestagenu w tabletce wykazują silniejsze działanie ochronne 56. Według raportu WHO, na podstawie przeprowadzonych badań (case-control study), tabletki zawierające jedynie progestagen nie zwiększają w sposób istotny ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, (RR = 1.0, 95% CI, 0.2 6.0), udaru mózgowego (RR = 1.1, 95% CI, 0.6 1.9) oraz procesu zakrzepowo zatorowego (RR=1.8, 95%CI, 0.8 4.2). Ponadto nie stwierdzono ich istotnego wpływu na gospodarkę lipidową, węglowodanową, a także wartości ciśnienia tętniczego krwi 57. Niepożądane działania związane ze stosowaniem jednoskładnikowej tabletki antykoncepcyjnej Wpływ tabletki jednoskładnikowej na cykl miesięczny może być zróżnicowany: miesiączki mogą występować częściej, rzadziej, nieregularnie, mogą trwać dłużej lub nawet zaniknąć. U kobiet karmiących obserwuje się w czasie podawania POP wydłużenie czasu do powrotu krwawień miesięcznych. Do niepożądanych działań POP zalicza się ponadto jest występowanie bólów głowy, znużenie, zaburzeń nastroju, zwiększenie napięcia piersi, niespecyficznych bólów brzucha, nudności, a u kobiet nie karmiących powiększenie pęcherzyków Graffa 58. C.A. Schreiber i wsp. w swoim opracowaniu zamieszczają informację, że jeżeli u kobiety stosującej POP dojdzie jednak do zapłodnienia, to istnieje 6 10% ryzyko wystąpienia ciąży 54 Ibidem. 55 Ibidem. 56 G.L. Maxwell, J.M. Schildkraut, B. Calingaert, J.I. Risinger, L. Dainty, P.A. Marchbanks, A. Berchuck, J.C. Barrett, G.C. Rodriguez, Progestin and estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk, Gynecologic Oncology 2006, t. 103, z. 2, s. 535 540. 57 C. A. Schreiber, S. Pentlicky, T. Kurt, K. T. Barnhart, op. cit. 58 L. Borgelt-Hansen, op. cit.

Aspekty zdrowotne stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej 317 ekotopowej (większe niż u kobiet niestosujących żadnej antykoncepcji, u których wynosi ono 2%) 59. Fakty i mity związane ze stosowaniem jednoskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych Ze stosowaniem antykoncepcji hormonalnej w formie tabletek jednoskładnikowych łączą się pewne stereotypy myślowe (mity), które należy korygować. Nieprawdą jest, że stosowane u kobiet karmiących są przyczyną zaniku pokarmu lub przyczyniają się do stałej utraty płodności i powodują biegunkę u dziecka, którego matka je stosuje. Należy jednak pamiętać, że muszą być przyjmowane codziennie, niezależnie od aktywności seksualnej kobiety, a ponadto zmniejszają ryzyko wystąpienia ciąży ektopowej (pozamacicznej) 60. Monografia WHO Family Planning zamieszcza informację, że środki te są bezpieczne i wygodne niemal dla każdej kobiety: dla kobiet karmiących (można zacząć stosować już od 6. tygodnia po porodzie), tych które mają lub jeszcze nie posiadają dzieci niezależnie od wieku (także nastolatek i kobiet powyżej 40. r.ż.), bezpośrednio po poronieniu, po przerwaniu ciąży lub ciąży ektopowej, nawet u kobiet palących papierosy, niezależnie od wieku i liczby wypalanych papierosów, z niedokrwistością aktualną lub w wywiadzie, z żylakami kończyn dolnych i zakażonych wirusem HIV niezależnie od stosowania terapii antyretrowirusowej. Tabletki jednoskładnikowe można zacząć stosować bez rutynowego badania ginekologicznego, bez wykonania jakichkolwiek badań laboratoryjnych, bez badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy, bez badania piersi i nawet wówczas, gdy kobieta nie miesiączkuje (po wykluczeniu aktualnej ciąży) 61. Podobnie jak przed zastosowaniem COC przed podaniem POP należy zadać kobiecie kilka pytań oceniających możliwość jej stosowania. Do najczęściej stawianych pytań przez pacjentki dotyczących stosowania POP należą: Czy kobieta karmiąca może bezpiecznie stosować POP? (TAK). Czy POP przyczyniają się do występowania wad wrodzonych u dzieci? (NIE). Czy istotne jest przyjmowanie POP zawsze o tej samej porze dnia? (TAK, dopuszczalny margines 3 godziny). Czy POP przyczyniają się do występowania raka? (NIE). Czy POP mogą być stosowane jako pigułki awaryjne? (TAK, tak szybko jak to możliwe, ale nie później niż do 5 dni po kontakcie seksualnym). Czy POP mają niekorzystny wpływ na nastrój lub drogi płciowe (suchość)? (W zasadzie NIE). 62 Czy POP zwiększają ryzyko wystąpienia ciąży ektopowej? (NIE). 59 C. A. Schreiber, S. Pentlicky, T. Kurt, K. T. Barnhart, op. cit. 60 Family Planning: A Global, op. cit., s. 25 27. 61 Ibidem s. 28. 62 Ibidem s. 29.

318 Ewa Jaźwińska-Tarnawska Klasyfikacja i ocena bezpieczeństwa stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych Biorąc po uwagę bezpieczeństwo stosowania, WHO zaproponowała klasyfikację środków antykoncepcyjnych uwzględniającą możliwość zastosowania danej metody włącznie z uwarunkowaniami (tab. 3) 63. Na konferencji Lek Bezpieczny w 2008 została przedstawiona polska adaptacja tej klasyfikacji (ryc. 3) 64. Tabela 3 Środki antykoncepcyjne klasyfikacja bezpieczeństwa wg WHO 65 Kategoria Gdy istnieje możliwość oceny klinicznej i przeciwwskazań 1 Można zastosować metodę w każdym przypadku 2 Zazwyczaj można zastosować metodę 3 Zastosowanie metody zazwyczaj nie jest wskazane, chyba że nie są dostępne inne lepsze lub akceptowane metody 4 Nie stosować metody Bez pełnej możliwości oceny klinicznej i przeciwwskazań Tak. Można zastosować metodę Nie stosować metody Źródło: Medical eligibility criteria for contraceptive use,,,a WHO Family planning cornerstone, WHO monography, 2009, wyd. 4, s. 11 (tłum. autora). Ryc. 4 obrazuje algorytm postępowania dotyczący oceny możliwości zastosowania konkretnej metody antykoncepcji u kobiety z bólami głowy, uwzględniający charakter bólu głowy ( niemigrenowy, migrena), wiek, występowanie napadów padaczkowych. Według algorytmu u kobiety z niemigrenowymi bólami głowy bezpieczne jest stosowanie COC (kategoria bezpieczeństwa 1), systemów o przedłużonym działaniu (np. wkładki dopochwowe; kategoria bezpieczeństwa 1), POP (kategoria bezpieczeństwa 1). U kobiety natomiast powyżej 35 r.ż. z incydentami migreny przebiegającej z aurą nie należy wprowadzać ani COC, ani POP (kategoria bezpieczeństwa 4) 66. 63 Medical eligibility criteria for contraceptive use,,,a WHO Family planning cornerstone, WHO monograph, 2009, wyd. 4. 64 B. Chazan, wystąpienie na Konferencji Lek bezpieczny, Warszawa 2008, organizator: Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Wydział Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych, http://www.urpl. gov.pl/lek-bezpieczny. 65 Medical eligibility criteria, op. cit., s. 11. 66 Medical eligibility criteria, op. cit., s. 21.