EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem

EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem 65 EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem EBM for combination therapy of hypertension based on examples from perindopril trials Dr n. med. Paweł Balsam Dr hab. n. med. Marcin Grabowski I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Zgodnie z danymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organisation) kraje Europy Wschodniej cechuje największa umieralność z przyczyn sercowonaczyniowych [1]. Głównym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego jest nadciśnienie tętnicze (NT), zatem prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego (BP, blood pressure) są istotnym celem prewencji chorób serca i naczyń. Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne zaleca obniżanie ich do wartości < 140/90 mmhg [2]. Zgodnie z wynikami badania NATPOL 2011 na NT cierpi co trzeci dorosły mieszkaniec Polski (10,5 mln dorosłych). Wyniki badania wskazują na poprawę skuteczności terapii hipotensyjnych, jednakże nadal ok. 75% osób nie kontroluje skutecznie BP. Nawet jeśli uwzględni się fakt, że 30% osób jest nieświadomych choroby, to skuteczność leczenia hipotensyjnego w Polsce nadal jest niezadowalająca. Jednym z czynników, który wpływa na poprawę kontroli BP, jest rozpowszechnienie stosowania preparatów złożonych. Obecnie sprzedaż leków skojarzonych to ok. 8 mln STRESZCZENIE Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, zatem prawidłowe wartości ciśnienia tętniczego są istotnym celem prewencji chorób serca i naczyń. Wybór leków w terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego zależy od specyficznych punktów uchwytu substancji czynnej, które modyfikują czynniki ryzyka i zaawansowanie współistniejących chorób oraz zapobiegają uszkodzeniom narządowym. Artykuł skupia się na przeglądzie badań klinicznych dotyczących terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego. Analiza ta może stanowić punkt wyjścia dyskusji dotyczącej preferencji skojarzenia terapii hipotensyjnej, także w postaci preparatów złożonych. SŁOWA KLUCZOWE nadciśnienie tętnicze, terapia skojarzona, redukcja ryzyka

66 EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem opakowań rocznie [3]. Uzupełnienie monoterapii o kolejny lek hipotensyjny pozwala na uzyskanie znacznie silniejszego działania niż podwojenie dawki pojedynczego leku, przy mniejszej częstości występowania działań niepożądanych [4]. Większość chorych wymaga stosowania co najmniej dwóch leków hipotensyjnych w celu skutecznej kontroli BP. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2011 r. zalecają stosowanie leczenia skojarzonego na początku terapii BP, w sytuacji gdy wyjściowe ciśnienie tętnicze jest wyższe niż 160/100 mmhg lub pożądany efekt hipotensyjny większy niż 20/10 mmhg. Jednocześnie wśród chorych z nadciśnieniem tętniczym 1. stopnia, u których niepełna dawka leku w monoterapii jest nieskuteczna, leczenie skojarzone powinno być alternatywne względem maksymalizacji dawki (ryc. 1) [5]. Pomimo dostępności różnych opcji terapeutycznych często trudno osiągnąć oraz utrzymać ww. docelowe BP < 140/90 mmhg [6]. Wyniki badań klinicznych wskazują, że do odpowiedniej kontroli BP często niezbędne jest stosowanie dwóch lub więcej leków hipotensyjnych [6]. Monoterapia jest nieskuteczna u ponad 50% pacjentów z NT, dlatego leczenie skojarzone często jest koniecznością [2]. Spośród obecnie zalecanych skojarzeń lekowych należy wymienić połączenie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I, angiotensin-converting-enzyme inhibitor) lub antagonistów receptora dla angiotensyny (ARB, angiotensin receptor blocker) z antagonistą wapnia lub z diuretykiem. Obecnie nie zaleca się natomiast powszechnego łączenia β-adrenolityku z diuretykiem [2]. Wybór leków w terapii skojarzonej NT zależy od specyficznych punktów uchwytu substancji czynnej, które modyfikują czynniki ryzyka i zaawansowanie współistniejących chorób oraz zapobiegają powikłaniom narządowym. W przypadku leczenia skojarzonego optymalnym rozwiązaniem może być wykorzystywanie preparatów złożonych. W badaniu STITCH (Simplified Treatment Intervention to Control Hypertension) wykazano przewagę gotowych połączeń leków hipotensyjnych nad tradycyjnym podejściem [7]. Na rynku medycznym dostępnych jest wiele preparatów skojarzonych, dlatego też pojawia się pytanie, który z nich oprócz redukcji BP może zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań i progresję chorób układu sercowo-naczyniowego ze względu na zastosowane skojarzenie. W celu ustalenia prawidłowej odpowiedzi można się posłużyć osiągnięciami medycyny opartej na faktach, czyli EBM (evidencebased medicine). Analizę zagadnienia można rozpocząć od interpretacji metaanalizy przeprowadzonej przez van Vark i wsp., w której oceniano wpływ terapii ACE-I i ARB na śmiertelność całkowitą wśród chorych z NT [8]. Była to analiza 20 randomizowanych badań klinicznych, obejmujących łącznie ok. 160 tys. pacjentów ze średnią wieku 67 lat. Częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny wyniosła 20,9 na 1000 pacjentów na rok dla grupy przyjmującej inhibitory układu renina angiotensyna aldosteron (RAAS, re- ABSTRACT Hypertension is a major risk factor for cardiovascular diseases, therefore, normal blood pressure is an important goal of prevention of cardiovascular diseases. Selection of medicines in the combination therapy depends on the specific points of the acting of the active substance. This modifies risk factors and the severity of concomitant diseases, and prevents organ damage. The article is a review of clinical trials of combination therapy of hypertension. This analysis might be the starting point to the discussion on combination therapy including combined pills. KEY WORDS hypertension, combination therapy, risk reduction

EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem 67 RYCINA 1 Nadciśnienie 1. stopnia Obniżenie BP o < 20/10 mmhg Algorytm postępowania w terapii nadciśnienia tętniczego [5]. Nadciśnienie 2. i 3. stopnia Obniżenie BP o > 20/10 mmhg Jeden lek BP nadal wysokie Kombinacja 2 leków Ten sam lek w pełnej dawce Zmień lek na inny Ta sama kombinacja w pełnych dawkach Dodaj trzeci lek BP nadal wysokie Kombinacja 2 3 leków w pełnych dawkach Monoterapia w pełnej dawce Kombinacja 3 leków w pełnych dawkach BP ciśnienie tętnicze nin-angiotensin-aldosteron system), takie jak ACE-I lub ARB, oraz 23,3 na 1000 pacjentów na rok dla grupy kontrolnej. Stosowanie inhibitorów RAAS wiązało się z 5-procentową redukcją śmiertelności ogólnej (HR [hazard ratio, współczynnik ryzyka] = 0,95; 95% CI: 0,91 1,00; p = 0,032) i z 7-procentową redukcją śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR = 0,93; 95% CI: 0,88 0,99; p = 0,018). Obserwowany efekt wynikał ze stosowania ACE-I, które wiązało się z 10-procentową redukcją śmiertelności ogólnej (HR = 0,90; 95% CI: 0,84 0,97; p = 0,004), podczas gdy nie zauważono redukcji śmiertelności ogólnej na skutek stosowania ARB (HR = 0,99; 95% CI: 0,94 1,04; p = 0,683). Największą redukcję śmiertelności obserwowano w badaniach z zastosowaniem perindoprilu: ASCOT-BPLA, ADVANCE i HYVET. Autorzy podkreślają, że terapia ACE-I, w tym głównie perindoprilem, poprawia rokowanie chorych na nadciśnienie tętnicze. Stosowanie ACE-I przez 4 lata wśród 1000 pacjentów wiąże się z zapobieżeniem 4 zgonom. W ostatnim czasie w związku z usunięciem z European Heart Journal publikacji dotyczących badania Kyoto Heart Study autorzy metaanalizy (van Vark i wsp.) dokonali ponownej oceny badań dotyczących wpływu leków blokujących RAAS na ryzyko pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Ostatecznie metaanaliza z wyłączeniem wyników badania Kyoto Heart Study objęła 155 967 pacjentów. Pierwszym badaniem, które wykazało różnicę w zakresie wpływu na śmiertelność między dwiema strategiami terapii skojarzonej NT, był projekt ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm). Porównywano w nim następujące skojarzenia: amlodipina/perindopril i β-adrenolityk/diuretyk. Leczenie hipotensyjne z wykorzystaniem antagonisty wapnia i ACE-I silniej niż połączenie β-adrenolityku i diuretyku redukowało BP, o 11% zmniejszało śmiertelność całkowitą oraz o 24% śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Istotny był również wpływ na redukcję liczby nowych przypadków cukrzycy i rozwoju niewydolności nerek, a także rzadsze występowanie udarów mózgu [9]. Inhibitory RAAS są szczególnie rekomendowane dla pacjentów wysokiego ryzyka z nadciśnieniem tętniczym [2, 10]. Często, szczególnie ACE-I, łączy się z diuretykami tiazydowymi i tiazydopodobnymi (dostępne wybrane preparaty). Pozytywne efekty połączenia perindoprilu z metabolicznie korzystniejszym indapamidem zostały potwierdzone w wielu międzynarodowych badaniach klinicznych (PROGRESS, ADVANCE, HYVET, PREMIER, PIXCEL i STRATHE). W powyższych badaniach klinicznych wykazano, że opisywane połączenie lekowe o skutecznym działaniu hipotensyjnym stanowi ochronę narządową oraz jest metabolicznie obojętne. Kombinacja perindoprilu z indapamidem była dobrze tolerowana, a dostępność tych leków w jednej tabletce może poprawiać prawidłowe stosowanie się do zaleceń oraz zmniejszać ryzyko błędów [11]. Wytyczne dotyczące postępowania z pacjentami z NT wskazują, że nadciśnienie tętnicze wiąże się z chorobą naczyń oraz że choroby towarzyszące i uszkodzenia narządowe są związane z progresją choroby i mogą odgrywać znaczącą rolę w trudnościach terapeutycznych. Dlatego też wytyczne wskazują, że strategia leczenia powinna być oparta na ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie tylko na wartościach ciśnienia tętniczego, natomiast terapię skojarzoną można włączać jako leczenie pierwszego rzutu u chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym u pacjentów z metabolicznymi czynnikami ryzyka, cukrzycą, zaawansowaną chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą nerek. Rozpoczynając terapię hipotensyjną u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, powin-

68 EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem no się uwzględnić właściwości nefroprotekcyjne inhibitorów RAAS: ACE-I i ARB [2, 12 14]. SKUTECZNOŚĆ DZIAŁANIA HIPOTENSYJNEGO POŁĄCZENIA Jednym z pierwszych badań oceniających skuteczność połączenia perindopril/indapamid w redukcji ciśnienia tętniczego było STRATHE [15]. Było to badanie z randomizacją i dwiema grupami kontrolnymi przeprowadzone wśród pacjentów z niepowikłanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym. Po 9 miesiącach leczenia lekiem złożonym perindopril/indapamid uzyskano w nim redukcję ciśnienia skurczowego (SBP, systolic blood pressure) o 26,6 mmhg oraz normalizację wartości ciśnienia u 62% pacjentów. Ten schemat dawkowania był porównywany ze stopniowaną lub sekwencyjną strategią terapeutyczną. Strategia sekwencyjna obejmowała rozpoczęcie terapii atenololem w dawce 50 mg, w razie potrzeby zamienianym na losartan w dawce 50 mg, a następnie na amlodipinę w dawce 5 mg, natomiast strategia stopniowana obejmowała leczenie walsartanem w dawce 40 mg z możliwością jej zwiększenia do 80 mg, a następnie dodania hydrochlorotiazydu. W przypadku połączenia perindopril/indapamid rozpoczynano od dawki 2 mg/0,625 mg, w razie potrzeby zwiększano ją do 4 mg/1,25 mg. Ten schemat był skuteczniejszy w redukcji BP niż dwie pozostałe strategie. Inne randomizowane i podwójnie zaślepione badanie, o nazwie PREMIER, objęło chorych z nadciśnieniem tętniczym i nefropatią cukrzycową, czyli bardziej obciążonych. Porównywano w nim połączenie perindopril/indapamid z monoterapią enalaprilem [16]. Jedna z randomizowanych grup przyjmowała perindopril/indapamid w dawce 2 mg/0,625 mg z możliwością zwiększenia dawki do 8 mg/2,5 mg, podczas gdy druga przyjmowała enalapril w dawce 10 mg z możliwością jej zwiększenia do 40 mg na dobę. Ostatecznie w grupie leczonej preparatem złożonym perindopril/indapamid uzyskano zmniejszenie SBP o 14,8 mmhg, a rozkurczowego ciśnienia tętniczego (DBP, diastolic blood pressure) o 8,8 mmhg, podczas gdy w grupie leczonej enalaprilem redukcja wynosiła odpowiednio 12,3 mmhg i 7,3 mmhg (p < 0,05). Stosowanie skojarzenia wiązało się z uzyskaniem docelowych wartości BP u 68%, a w przypadku enalaprilu u 60% pacjentów. Z kolei badanie ADVANCE oceniało skuteczność połączenia perindopril/indapamid jako uzupełnienia dotychczasowej terapii hipotensyjnej [17, 18]. Obecnie w badaniach klinicznych z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym dopuszcza się porównywanie dwóch typów leczenia (head to head) lub ocenę, czy dodatkowe leczenie hipotensyjne dodane do standardowej terapii przynosi dodatkowe korzyści. Badacze założyli, że dołączenie leku złożonego (perindopril/indapamid) do typowego leczenia wraz z leczeniem hipotensyjnym przyniesie korzyści względem sytuacji, gdy nie zastosuje się takiego uzupełnienia. W obu grupach możliwe było uzupełnianie leczenia hipotensyjnego zgodnie z aktualnym stanem wiedzy oraz stosowanie inhibitora ACE (perindoprilu). Było to związane z faktem, że ACE-I są lekami zalecanymi u pacjentów z NT i cukrzycą. Po 4,3 roku leczenia skojarzeniem perindopril/indapamid jako uzupełnieniem leczenia podstawowego, pacjenci uzyskali istotną statystycznie (p < 0,001) redukcję ciśnienia tętniczego (BP = 134,7/74,8 mmhg) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (BP = 140,3/77 mmhg). Wyniki są o tyle ciekawe, że podczas włączania do badania 75% pacjentów przyjmowało leki hipotensyjne, w związku z czym wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego były niskie (BP = 145/81 mmhg). Warto również zwrócić uwagę na wyniki badań (PICASSO, FORTISSIMO, FALCO FORTE) oceniających skuteczność najwyższych dawek preparatu złożonego perindopril 10 mg/ indapamid 2,5 mg [19 21]. W otwartym badaniu obserwacyjnym PICASSO oceniano skuteczność preparatu złożonego perindopril/indapamid w dawce 10 mg/2,5 mg w grupie pacjentów z NT, u których nie osiągnięto docelowych wartości BP < 140/90 mmhg z zastosowaniem standardowej terapii. Docelowe BP osiągnęło 72,7% z 9257 pacjentów włączonych do ostatecznej analizy. Ciśnienie tętnicze uległo istotnej statystycznie redukcji ze 158,9 ± 14,3/93,0 ± 9,4 mmhg do 131,5 ± 9,5/79,9 ± 6,2 mmhg (SBP ± SD/DBP ± SD; SD odchylenie standardowe). Zmiany BP były istotne statystycznie bez względu na wartości wyjściowe. W podgrupie pacjentów, którym zlecono ambulatoryjne monitorowanie BP, również zanotowano istotną statystycznie redukcję ciśnienia tętniczego. Co ciekawe, istotnej statystycznie poprawie uległy też takie parametry metaboliczne jak: całkowite stężenie cholesterolu, stężenie cholesterolu we frakcji HDL oraz LDL, stężenie triglicerydów oraz glukozy we krwi na czczo. Autorzy konkludują, że stosowanie preparatu złożonego z perindoprilu w dawce 10 mg i indapamidu w dawce 2,5 mg jest zarówno skuteczne, jak i bezpieczne u pacjentów z nieprawidłowo kontrolowanym BP. Podobne wnioski wysunęli autorzy badań FORTISSIMO i FALCO FORTE. POŁĄCZENIE A OCHRONA NARZĄDOWA Ochrona narządowa jest jednym z głównych założeń leczenia hipotensyjnego. Dlatego też liczne badania kliniczne zostały ukierunkowane na ocenę wpływu połączenia na kluczowe narządy. Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kliniczne PICXEL, porównujące wpływ terapii skojarzonej perindopril/indapamid z monoterapią enalaprilem na ciśnienie tętnicze oraz wskaźnik masy lewej komory serca (LVMI, left ventricle mass index), objęło pacjentów z nadciśnieniem tęt-

EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem 69 niczym (140 < SBP < 210 mmhg) oraz przerostem lewej komory serca z LVMI > 120 g/m 2. Badanych losowo przydzielono do grupy leczonej enalaprilem 10 mg lub do grupy leczonej terapią skojarzoną perindopril/indapamid (2 mg/0,625 mg). W trakcie leczenia możliwa była korekta dawek stosowanych leków: enalaprilu do 40 mg oraz perindoprilu/indapamidu do 8 mg/2,5 mg. Pacjenci, u których stosowano najwyższe dawki badanych leków, cechowali się wyższymi wyjściowymi wartościami ciśnienia tętniczego i LVMI. Redukcja SBP i DBP względem wartości wyjściowych była istotna statystycznie dla wszystkich analizowanych dawek. Wyższym dawkom towarzyszyła większa redukcja ciśnienia tętniczego. Największą zmianę względem wartości wyjściowych (SBP -27,7 mmhg; DBP -9,7 mmhg) obserwowano w grupie leczonej schematem perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg. W każdej grupie dawkowania zmiany ciśnienia były wyraźniejsze u pacjentów leczonych złożonym preparatem perindopril/indapamid niż w grupie chorych leczonych enalaprilem. Dodatkowe korzyści związane ze stosowaniem skojarzenia (perindopril/indapamid) wynikały z redukcji LVMI. Największą zmianę LVMI względem wartości wyjściowych (-17,5 g/m 2 ) obserwowano w grupie przyjmującej maksymalne dawki skojarzenia perindopril/indapamid (8 mg/2,5 mg). Jednocześnie istotne statystycznie, jednak nieco mniejsze zmiany wystąpiły w grupach leczonych schematem 4 mg/1,25 mg (-9,2 g/m 2 ) oraz 2 mg/0,625 mg (-7,2 g/m 2 ). Po stratyfikacji wg największej dawki u pacjentów przyjmujących enalapril zmiany LVMI względem wartości wyjściowych nie uzyskały istotności statystycznej. Przy porównaniu poszczególnych badanych grup wykazano, że zmiany LVMI były istotnie statystycznie wyższe w grupie leczonej preparatem złożonym perindopril 4 mg/indapamid 1,25 mg niż w grupie otrzymującej enalapril w dawce 20 mg (-7,5 g/m 2 ; p < 0,005) oraz w grupie leczonej skojarzeniem perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg niż w grupie przyjmującej 40 mg enalaprilu (-12,3 g/m 2 ; p < 0,005). Kolejnym badaniem oceniającym działanie połączenia perindopril/indapamid było PREMIER [17]. Było to podwójnie zaślepione, randomizowane badanie przeprowadzone wśród pacjentów z NT (140 mmhg < SBP < 180 mmhg), cukrzycą typu 2 (HBA 1c < 9%) oraz albuminurią ( 20 mg/min). Badanych przydzielano losowo do grupy leczonej skojarzeniem perindopril/indapamid lub do grupy leczonej enalaprilem. Podobnie jak w badaniu PICXEL, w razie nieskutecznej kontroli BP było możliwe dwukrotne podwojenie dawki podczas leczenia, jednakże wykluczono wprowadzanie innych leków hipotensyjnych. Na podstawie zmian wydzielania albumin z moczem (AER, albumin excretion rate) zaobserwowano dodatkowe korzyści nefrologiczne. Istotne statystycznie zmiany AER zostały zaobserwowane we wszystkich trzech grupach leczonych skojarzeniem perindopril/indapamid oraz enalaprilem w dawkach 20 i 40 mg. W grupach perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg i enalapril 40 mg redukcja AER wyniosła odpowiednio 45% i 28% względem wartości wyjściowych (p vs wart. początk. < 0,0001). Podczas porównywania badanych grup, po uwzględnieniu wyjściowych wartości AER oraz kraju pochodzenia pacjenta, stwierdzono, że zmiany AER były o 32% większe w grupie leczonej skojarzeniem perindopril 4 mg/indapamid 1,25 mg niż w grupie otrzymującej enalapril w dawce 20 mg (p < 0,01) oraz o 27% w grupie perindopril 8 mg/indapamid 2,5 mg niż w grupie przyjmującej 40 mg enalaprilu. Kolejne (opisane już wcześniej) badanie, które oceniało efekt ochrony narządowej połączenia perindopril/indapamid, to badanie ADVANCE. Złożone punkty końcowe obejmowały poważne incydenty makronaczyniowe i mikronaczyniowe. Incydenty makronaczyniowe zostały sklasyfikowane jako: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Poważnymi incydentami mikronaczyniowymi były: pojawienie się lub pogorszenie nefropatii (pojawienie się makroalbuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy do co najmniej 200 μmol/l, konieczność stosowania leczenia nerkozastępczego lub zgon z powodu choroby nerek) albo retinopatii (rozwój retinopatii proliferacyjnej, obrzęk plamki lub ślepota związana z cukrzycą czy fotokoagulacja siatkówki). W trakcie obserwacji poważny incydent makronaczyniowy lub mikronaczyniowy wystąpił u 1799 uczestników badania, w tym u 861 (15,5%) pacjentów z grupy leczonej aktywnie (skojarzeniem perindopril/ /indapamid jako uzupełnienie dotychczasowej terapii) i u 938 (16,8%) pacjentów z grupy otrzymującej placebo jako uzupełnienie dotychczasowej terapii: redukcja ryzyka względnego (RRR, relative risk reduction) o 9% (95% CI: 0 17%; p = 0,041). Jednocześnie oszacowano, że jeden na 66 (95% CI: 34 1068) uczestników badania przydzielonych do grupy aktywnego leczenia uniknąłby co najmniej jednego poważnego incydentu makronaczyniowego lub mikronaczyniowego w ciągu 5 lat. Wpływ aktywnego leczenia na poważne makronaczyniowe punkty końcowe: RRR o 8% (95% CI od -4 do 19%; p = 0,16), oraz mikronaczyniowe punkty końcowe: o 9% (95% Cl od -4 do 20%; p = 0,16), był podobny, jednakże w analizie obejmującej każdy z tych punktów końcowych oddzielnie wynik nie osiągnął istotności. W okresie obserwacji zmarło 879 uczestników: 408 (7,3%) z grupy aktywnie leczonej i 471 (8,5%) z grupy otrzymującej placebo, co przekładało się na 14-procentową redukcję ryzyka względnego dla zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (95% CI: 2 25; p = 0,025). W grupie leczonej aktywnie w ciągu 5 lat udało się zapobiec jednemu zgonowi na 79 pacjentów. Zmniejszenie śmiertelności ogólnej wynikało przede wszystkim z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (3,8% w grupie aktywnie leczonej vs 4,6% w grupie leczonej placebo), dla

70 EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem TABELA 1 Podsumowanie wybranych badań dotyczących terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego. Nazwa badania Cel Populacja Wnioski ADVANCE* Ocena wpływu stosowania skojarzenia perindopril/indapamid na makronaczyniowe i mikronaczyniowe zdarzenia końcowe u chorych na cukrzycę typu 2, już otrzymujących rekomendowaną terapię. 11 140 pacjentów z cukrzycą typu 2. Nadciśnienie tętnicze rozpoznano u 69% badanych, średnia wyjściowa wartość SBP: 145 mmhg. Rutynowe podawanie skojarzenia perindopril/indapamid pacjentom z cukrzycą typu 2 powodowało redukcję częstości incydentów mikroi makronaczyniowych oraz redukcję śmiertelności ogólnej i z przyczyn sercowo-naczyniowych. HYVET ASCOT PICXEL* PREMIER* Ocena korzyści z leczenia hipotensyjnego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 80 lat i więcej. Porównanie terapii skojarzonej: perindopril/amlodipina vs β-adrenolityk/diuretyk u pacjentów z NT. Porównanie terapii: perindopril/indapamid vs enalapril wśród pacjentów z NT i przerostem lewej komory serca. Porównanie terapii: perindopril/indapamid vs enalapril wśród pacjentów z NT, cukrzycą typu 2 i albuminurią. 3845 pacjentów w wieku > 80 lat z SBP w zakresie 160 190 mmhg i DBP < 110 mmhg. 19 257 pacjentów z NT z 3 lub więcej czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. 679 pacjentów z NT i przerostem lewej komory serca. 481 pacjentów z NT, cukrzycą typu 2 i albuminurią. MI zawał serca; SBP skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP rozkurczowe ciśnienie tętnicze; NT nadciśnienie tętnicze; BP ciśnienie tętnicze; LVMI wskaźnik masy lewej komory serca. * badania z zastosowaniem preparatu złożonego Stosowanie skojarzenia perindopril/indapamid u pacjentów w wieku powyżej 80 lat z NT powoduje redukcję: częstości udarów mózgu, śmiertelności ogólnej, sercowo-naczyniowej oraz częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych. Terapia skojarzona perindoprilem/amlodipiną redukuje ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, zmniejsza śmiertelność całkowitą i sercowo-naczyniową w porównaniu z terapią β-adrenolitykiem/diuretykiem. Strategia oparta na leczeniu skojarzonym perindoprilem/indapamidem skutkowała większą redukcją BP oraz LVMI niż monoterapia enalaprilem. Strategia leczenia skojarzonego perindoprilem/indapamidem skutkowała większą redukcją albuminurii niż terapia enalaprilem, częściowo niezależnie od redukcji BP. której redukcja ryzyka względnego wyniosła 18% (95% CI: 2 32%; p = 0,027) u uczestników badania randomizowanych do grupy aktywnie leczonej. PODSUMOWANIE Obecna terapia nadciśnienia tętniczego często opiera się na kilku preparatach stosowanych jednocześnie, co wynika zarówno z postępowania zgodnie z wytycznymi, jak i faktu, że często trudno osiągnąć cel terapeutyczny za pomocą monoterapii. Gotowe połączenia lekowe podnoszą zarówno skuteczność leczenia, jak i compliance [22]. Aktualna pozycja preparatów złożonych znajduje swoje odzwierciedlenie w wytycznych dotyczących postępowania z pacjentami z nadciśnieniem tętniczym [5, 23]. Wytyczne wskazują nam grupy pacjentów, u których należy rozważyć terapię łączoną. Są to chorzy z BP 2. i 3. stopnia oraz pacjenci z BP 1. stopnia i chorobami współistniejącymi. Wyniki analizy przeprowadzonej przez Gradmana i wsp. wskazują, że pacjenci, u których od początku włączono terapię skojarzoną nadciśnienia tętniczego, rokują lepiej niż chorzy, u których rozpoczęto od monoterapii, a w kolejnym etapie dołączono drugi lek [24]. Wyniki analizy pokazały, że rozpoczynanie leczenia NT od terapii skojarzonej wiązało się z istotną statystycznie redukcją ryzyka wystąpienia incydentu sercowonaczyniowego lub zgonu względem pacjentów, u których na wstępie włączono jeden lek. Jest to dowód na to, że u części chorych powinniśmy od samego początku terapii sięgać po leczenie skojarzone. Dobór odpowiednich substancji czynnych powinien być podyktowany skutecznością i bezpieczeństwem potwierdzonym przez EBM. Warto przy tym zwrócić uwagę, że zgodnie z najnowszym Stanowiskiem Ekspertów Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego i Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (opublikowanym w kwietniowym wydaniu Kardiologii Polskiej ) skojarzenie inhibitora konwertazy angiotensyny perindoprilu i diuretyku tiazydopodobnego indapamidu należy do najlepiej przebadanych [25]. Adres do korespondencji dr n. med. Paweł Balsam I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a e-mail: pawel@balsam.com.pl

EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem 71 Piśmiennictwo 1. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Adams R.J., Berry J.D., Brown T.M. et al.: Heart disease and stroke statistics 2011 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2011; 123(4): e18-e209. 2. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., Ambrosioni E., Burnier M., Caulfield M.J. et al.: Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Blood pressure 2009; 18(6): 308-47. 3. Widecka K.: Jaką rolę odegrały złożone leki hipotensyjne w poprawie skuteczności leczenia nadciśnienia tętniczego w Polsce? Nadciśnienie Tętnicze 2012; 16(4): 7. 4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E.: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ 2003; 326(7404): 1427. 5. Widecka K., Grodzicki T., Narkiewicz K., Tykarski A., Dziwura A.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym 2011 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze 2011; 15(2): 27. 6. Mancia G., Grassi G.: Systolic and diastolic blood pressure control in antihypertensive drug trials. Journal of hypertension. 2002; 20(8): 1461-4. 7. Feldman R.D., Zou G.Y., Vandervoort M.K., Wong C.J., Nelson S.A., Feagan B.G.: A simplified approach to the treatment of uncomplicated hypertension: a cluster randomized, controlled trial. Hypertension 2009; 53(4): 646-53. 8. van Vark L.C., Bertrand M., Akkerhuis K.M., Brugts J.J., Fox K., Mourad J.J. et al.: Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158,998 patients. European Heart Journal 2012; 33(16): 2088-97. 9. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M. et al.: Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366(9489): 895-906. 10. Farsang C., Naditch-Brule L., Avogaro A., Ostergren J., Verdecchia P., Maggioni A. et al.: Where are we with the management of hypertension? From science to clinical practice. Journal of Clinical Hypertension 2009; 11(2): 66-73. 11. Bangalore S., Shahane A., Parkar S., Messerli F.H.: Compliance and fixed-dose combination therapy. Current Hypertension Reports 2007; 9(3): 184-9. 12. Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P. et al.: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. The New England Journal of Medicine 2001; 345(12): 870-8. 13. Dahlof B., Gosse P., Gueret P., Dubourg O., de Simone G., Schmieder R. et al.: Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. Journal of Hypertension 2005; 23(11): 2063-70. 14. Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U. et al.: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359(9311): 1004-10. 15. Mourad J.J., Waeber B., Zannad F., Laville M., Duru G., Andrejak M. et al.: Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamide versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. Journal of Hypertension. 2004; 22(12): 2379-86. 16. Mogensen C.E., Viberti G., Halimi S., Ritz E., Ruilope L., Jermendy G. et al.: Effect of low-dose perindopril/indapamide on albuminuria in diabetes: preterax in albuminuria regression: PREMIER. Hypertension 2003; 41(5): 1063-71. 17. Patel A., Group A.C., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Woodward M. et al.: Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370(9590): 829-40. 18. Chalmers J., Joshi R., Kengne A.P., MacMahon S.: Blood pressure lowering with fixed combination perindopril-indapamide: key findings from ADVANCE. Journal of Hypertension Supplement 2008; 26(2): S11-5. 19. Farsang C., on Behalf Of The Picasso I: Blood pressure and metabolic efficacy of fixed-dose combination of perindopril and indapamide in everyday practice. Blood Pressure 2012. PubMed PMID: 23163322. 20. Karpov Iu A. [The FORTISSIMO Program: Advantages of Fixed Full Dose Combination of Perindopril Arginine and Indapamide in the Treatment of Poorly Controlled Arterial Hypertension]. Kardiologia 2013; 53(3): 37-43. 21. Pella D.: Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg: results of the FALCO FORTE programme. High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 2011; 18(3): 107-13. 22. Waeber B., Feihl F., Ruilope L.M.: Fixed-dose combinations as initial therapy for hypertension: a review of approved agents and a guide to patient selection. Drugs 2009; 69(13): 1761-76.

72 EBM dla terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego na przykładzie wybranych badań z perindoprilem 23. Gradman A.H., Basile J.N., Carter B.L., Bakris G.L., American Society of Hypertension, Writing G.: Combination therapy in hypertension. Journal of Clinical Hypertension 2011; 13(3): 146-54. 24. Gradman A.H., Parise H., Lefebvre P., Falvey H., Lafeuille M.H., Duh M.S.: Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013; 61(2): 309-18. 25. Wożakowska-Kapłon B., Filipiak K.J., Czarnecka D. et al.: Combination therapy in the management of hypertension current problem in Poland. Expert consensus statement of the Polish Society of Hypertension and Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy; Kardiol. Pol. 2013; 71: 433-438.