Neuroartropatia Charcota dlaczego tak często przeoczane schorzenie?

PRACA POGLĄDOWA ISSN 1640 8497 Teresa Koblik 1, Jacek Sieradzki 1, Jacek Friedlein 2, Anna Ewy-Skalska 3 1 Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 2 II Katedra Chirurgii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 3 Katedra i Klinika Radiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie Neuroartropatia Charcota dlaczego tak często przeoczane schorzenie? Charcot arthropathy why is it so frequently overlooked? STRESZCZENIE W niniejszej pracy omówiono dane epidemiologiczne stawu Charcota, historię naturalną schorzenia, etiopatogenezę, zaburzenia, które należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej, oraz objawy kliniczne. Przedstawiono badania umożliwiające zarówno rozpoznanie, jak i wybór sposobu leczenia. Próbowano także podkreślić cechy charakterystyczne i specyfikę tego schorzenia oraz fakt jego nierozpoznania lub rozpoznania na tyle późnego, że kończyna dolna może stracić swoje funkcje podporowe. Słowa kluczowe: epidemiologia, etiopatogeneza, leczenie, neuroartropatia ABSTRACT The paper reviews the epidemiology of Charcot joint, its natural history, etiopathogenesis, differential diagnosis and clinical symptoms. Diagnostic procedures and modes of treatment are also discussed. The paper also focuses on characteristic features and peculiarities of the disease as well as on the fact of its being overlooked or diagnosed late so that the lower limb may loose its supportive function. Key words: epidemiology, etiopathogenesis, treatment, artropathy neurogenic Adres do korespondencji: Dr med. Teresa Koblik Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego ul. Kopernika 15, 31 501 Kraków Diabetologia Praktyczna 2003, tom 4, nr 4, 313 318 Copyright 2003 Via Medica Nadesłano: 01.09.03 Przyjęto do druku: 17.11.03 Definicja Neuroartropatia Charcota jest przewlekłym, postępującym schorzeniem kości i stawów, charakteryzującym się bolesną lub bezbolesną destrukcją kości i stawów kończyny pozbawionej czucia bólu [1]. Stanowi ona przewlekłe powikłanie cukrzycy, jest konsekwencją zespołu stopy cukrzycowej, choć nie towarzyszy jedynie cukrzycy. Ze względu na podobny obraz kliniczny i współwystępowanie również z innymi schorzeniami, takimi jak: zmiany zapalne, reumatyczne czy pourazowe, chorzy ci trafiają do lekarzy różnych specjalności. Błędnie rozpoznana, nierozpoznana, źle lub w ogóle nieleczona choroba w naturalnym przebiegu prowadzi do destrukcji kości stopy, jej znacznej deformacji, utraty funkcji podporowych, a niekiedy do amputacji. Pierwszymi wzmiankami w literaturze są opisy chorych dokonane przez W. Musgrave (1882 r.) i wcześniej J.K. Mitchella w Filadelfii w 1831 roku. Opis tej choroby autorstwa Jeana Martina Charcota (Londyn, 1868 r.) dotyczył chorych z tabes dorsalis [2]. Do innych schorzeń neurologicznych wywołujących objawy stawu Charcota należą: trąd, syryngomielia, wrodzona niewrażliwość na ból, uszkodzenie nerwów obwodowych i neuropatia w przebiegu przewlekłego alkoholizmu. Wspólną cechą tych schorzeń jest zaburzenie, brak lub osłabienie czucia bólu [3, 4]. Obecność neuropatii wydaje się więc kluczowym i koniecznym czynnikiem etiopatogenetycznym tej choroby [5]. Znacznie później, w 1936 roku, W.R. Jordan opisał to schorzenie u chorych na cukrzycę [6]. Wczesna diagnostyka, właściwe i szybko podjęte leczenie, a przede wszystkim odciążenie kończyny, pozwalają na uzyskanie satysfakcjonujących wyników w postaci tylko nieznacznej destrukcji kości stopy i jej małej deformacji. Celem leczenia jest sta- www.dp.viamedica.pl 313

Diabetologia Praktyczna 2003, tom 4, nr 4 bilizacja głównie zmian kostnych w stopie w takim stopniu, by spełniała ona swoje funkcje podporowe. Epidemiologia Zwracają uwagę rozbieżności częstości tego schorzenia podawane przez różnych autorów. Mogą one wynikać z trudności diagnostycznych, błędnej interpretacji ostrego okresu choroby oraz z braku rzetelnych danych statystycznych i z rzadkości tego schorzenia. Niektórzy autorzy podają częstość 0,1 0,4%, 0,3 0,5%, 0,08 7,5% w populacji chorych na cukrzycę [7, 8]. Pogonowska i wsp. [9] oceniają częstość na 6,8%, inni autorzy jako 1 na 680 chorych. Z kolei w badaniach analizujących retrospektywnie radiogramy stóp 333 osób wykazano cechy stawu Charcota u 29% badanych, co mogłoby sugerować, że dane są najczęściej niedoszacowane w związku z niezauważeniem lub błędnym rozpoznaniem tej choroby. Pacjenci z ostrym stanem neuropatii Charcota ze względu na objawy trafiają także do chirurgów, ortopedów lub reumatologów [10]. Współistniejące owrzodzenie może występować nawet u 37% chorych. Ryzyko powstania owrzodzenia jest tu 3,5-krotnie większe [11], a obustronne zmiany kostne pojawiają się u 9% chorych [12]. Omawiane schorzenie charakteryzuje się dużą nawrotowością, która wynosi 47% w ciągu 10 lat. Historia naturalna neuroartropatii Charcota W historii naturalnej choroby wyróżnia się 2 etapy stan ostry i przewlekły okres rozwoju destrukcji kostnej oraz okres odtwarzania i rekonstrukcji kości [13]. Okres poprawy i rekonstrukcji Jest to stan przewagi procesów naprawczych nad destrukcyjnymi. W tym okresie występują: absorpcja rozdrobnionych, rozkawałkowanych części kości; formowanie nowych struktur kostnych; fuzja dużych fragmentów kostnych; zmniejszenie ruchomości stawów; wzrost stabilizacji; wzrost gęstości kości, proces sklerotyzacji; utrwalenie deformacji. Etiopatogeneza Rozważa się 2 teorie: neuronaczyniową teorię Mitchela oraz Charcota i neurourazową teorię Volkmana [6, 14]. Są to teorie historyczne, lecz ze względu na ich duże prawdopodobieństwo podaje się je jako obowiązujące do dziś. Teorię neuronaczyniową Charcota przedstawiono na rycinie 1. Według niej głównym czynnikiem sprawczym jest obecność neuropatii autonomicznej, w wyniku której dochodzi do zwiększonego przepływu krwi, co powoduje zwiększoną resorpcję kostną. Teoria Volkmana, zwana teorią neurourazową, podkreśla rolę powtarzających się mikrourazów oraz urazów z powodu braku czucia bólu nierejestrowanych przez chorych, co prowadzi do mikrozłamań i fragmentacji kości (ryc. 2). Patogenezę próbują też wyjaśnić Sanders i Frykberg [13], rozważając istnienie 4 mechanizmów: 1) neuropatii czuciowo-motorycznej brak czucia bólu, brak odruchów, upośledzenie czucia wibracji, zaniki i osłabienie siły mięśniowej; Okres rozwoju stan ostry W tym okresie występują charakterystyczne objawy i cechy, takie jak: obrzęk stopy i zajęcie stawów procesem chorobowym; lokalny wzrost temperatury skóry nawet o 5 C; resorpcja kości w wyniku przekrwienia; osteoliza i osteopenia; osłabienie aparatu więzadłowego, wydłużenie ścięgien; subluksacje w stawach stopy, zmiana ustawienia stopy; zwiększenie ruchomości stawów; nadżerki chrząstek kości; fragmentacja i przemieszczenie kości; krwotoki do tkanek okołostawowych. Rozwój wynios³oœci kostnych Zwichniêcie stawu, mo liwe wspó³istnienie z³amañ koœci i zwiotczenie wiêzade³ Neuropatia autonomiczna Sta³e obci¹ enie Rozszerzenie naczyñ koñczyny górnej + przeciek têtniczo- ylny (Bower & Allman, 1981) Resorpcja kostna (osteopenia) i zmniejszenie wytrzyma³oœci koœci Rycina 1. Teoria neuronaczyniowa (wg Charcota, 1868) 314 www.dp.viamedica.pl

Teresa Koblik i wsp., Neuroartropatia Charcota dlaczego tak często przeoczane schorzenie? Urazy stawów (czasami niezauwa one) Naprawa i przebudowa mikroz³amañ oraz rozwój wynios³oœci kostnych Mikroz³amania/ /z³amania koœci Podwichniêcie i uszkodzenie stawu Zwiotczenie i rozluÿnienie wiêzade³ i brak stabilnoœci stawu Sta³e obci¹ enie Rycina 2. Teoria neurourazowa (wg Volkmana, 1886) Rycina 3. Przewlekły staw Charcota zagojone owrzodzenie po przeszczepie 2) neuropatii autonomicznej odnerwienie układu sympatycznego, utrata kontroli wazomotorycznej, zwiększenie przepływu krwi, obecność tak zwanych shuntów, czyli przecieków tętniczo- -żylnych, przekrwienie; 3) mikrourazów powtarzające się mikrourazy, przy obciążeniu, mikrozłamania, brak czynników protekcyjnych przed złamaniami; 4) innych czynniki metaboliczne, osteoporoza, transplantacja nerek, leki immunosupresyjne, obniżenie aktywności wzrostowej chrząstek, glikacja kolagenu. Diagnostyka różnicowa Neuroartropatia Charcota nadal pozostaje schorzeniem często źle rozpoznawanym, niezauważanym i błędnie interpretowanym. Tylko wczesna diagnostyka oraz wczesne rozpoznanie warunkują jak najmniejszą deformację stopy i utrzymanie jej funkcji podporowych. Staw Charcota najczęściej rozpoznaje się jako: zapalenie kości; zapalenie stawów; zapalenie tkanek miękkich; zmiany związane z urazem; zapalenie żył głębokich; dnę moczanową. Rycina 4. Ostry staw Charcota Objawy kliniczne Neuroartropatia Charcota dotyczy najczęściej chorych między 50. a 60. rokiem życia, chorujących na cukrzycę co najmniej 10 lat. Charakterystyczne objawy to: obrzęk, ocieplenie stopy, jej deformacja (początkowo niewielka) (ryc. 3, 4), zaburzenia czucia bólu jego brak lub osłabienie. Klinicznie sytuacja ta przypomina stan zapalny, choć nie jest typowym stanem zapalnym chory nie gorączkuje oraz nie ma podwyższonych wskaźników zapalnych. Ciepła czerwona stopa jest wynikiem przekrwienia spowodowanego przeciekami tętniczo-żylnymi będącymi skutkiem neuropatii autonomicznej [7]. Należy pamiętać, że zmiany te występują u chorych na cukrzycę, stąd propozycja, aby każdą zmianę w stopie o takim obrazie klinicznym traktować przede wszystkim jako staw Charcota. U każdego pacjenta należy wykonać badanie radiologiczne stopy. Radiolodzy wielokrotnie nie zauważają lub błędnie interpretują te zmiany. Trudności z ich interpretacją mają też chirurdzy czy ortopedzi. Nierozpoznany stan ostry samoistnie przechodzi w stan przewlekły z większą lub mniejszą deformacją stopy. Niekiedy traci ona swoją funkcję podporową, stanowiąc niejako worek wypełniony rozkawałkowanymi fragmentami kostnymi i wówczas istnieje wskazanie do amputacji. www.dp.viamedica.pl 315

Diabetologia Praktyczna 2003, tom 4, nr 4 Stawowi Charcota może towarzyszyć owrzodzenie wówczas należy rozpocząć terapię zgodną ze standardami leczenia neuropatycznego owrzodzenia w zespole stopy cukrzycowej. Niekiedy zmiany kostne mogą występować obustronnie. W zależności od zajętych procesem chorobowym stawów wyróżnia się 5 typów artropatii [13]. Infekcja Tak Ostry staw Charcota Owrzodzenie Nie Zasady rozpoznania W procesie diagnostycznym należy zwrócić szczególną uwagę na następujące zasady: ocena kliniczna: charakterystyczny obraz stopy przypominający (!) stan zapalny; badanie neuropatii: badanie czucia bólu, dotyku, wibracji, temperatury, odruchów; RTG stóp: najlepiej w kilku projekcjach, zdjęcie celowane [15]; scyntygrafia kości z użuciem leukocytów znakowanych In 111 ; rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa; badanie przepływu skórnego laserowym miernikiem doplerowskim; wskaźniki obrotu kostnego: najbardziej przydatne są fosfataza alkaliczna i teleopeptydy kolagenu [16]. Antybiotyk, opatrunki Przewlek³y staw Charcota Opatrunek gipsowy uska, klamry, gips do chodzenia Deformacja stopy pozwala na zaopatrzenie ortopedyczne Tak Obuwie ortopedyczne Rycina 5. Schemat leczenia stawu Charcota Nie Chirurgia Leczenie Sposób leczenia neuroartropatii Charcota jest zróżnicowany w zależności od fazy schorzenia ostrej lub przewlekłej. Algorytm leczenia zaproponowany przez Armstronga przedstawiono na rycinie 5 [12]. Odciążenie Postępowanie odciążające stanowi bezwzględny i najważniejszy czynnik skutecznego leczenia. Okres unieruchomienia rozważa się indywidualnie dla każdego chorego; najczęściej autorzy podają co najmniej 3 miesiące. Niekiedy pacjenci wymagają unieruchomienia przez 6 i więcej miesięcy. Długość unieruchomienia zależy od obrazu radiologicznego (stabilizacji zmian) oraz ustępowania pseudozapalnego stanu stopy. Klinicznymi znamionami zdrowienia są ustępowanie obrzęku i zaczerwienienia, natomiast ustępowanie ocieplenia można zobiektywizować pomiarem termometrem skórnym. Spadek różnicy temperatury między zdrową a chorą stopą poniżej 2 C dowodzi stabilizacji zmian. Armstrong [17] jako średni okres unieruchomienia u swoich pacjentów podał 18,5 tygodnia. Najczęściej stosowanym sposobem unieruchomienia jest opatrunek gipsowy (total contact cast) [18, 19]. W ostatnim okresie udowodniono klinicznie, histologicznie i badaniem mediatorów stanów zapalnych wyższość tego sposobu odciążenia kończyny zarówno w leczeniu stawu Charcota, jak i owrzodzenia neuropatycznego. Czasami jednak stopień deformacji stopy uniemożliwia takie leczenie. Chory pozostaje wtedy w łóżku. Należy także pamiętać, że proces chorobowy ostrego stawu Charcota jest dynamiczny w związku z obrzękiem stopa może zmniejszać lub zwiększać swoją objętość, w wyniku czego gips może uciskać nogę. Najczęściej chory nie jest tego świadomy ze względu na zaburzone czucie bólu. Autorzy duńscy opisali nawet konieczność amputacji w następstwie założenia opatrunku gipsowego na kończynę pozbawioną czucia bólu. Innymi metodami odciążenia są: pozostanie w łóżku, poruszanie się na wózku, stosowanie kul oraz butów pneumatycznych, które mogą zmieniać kształt po dopompowaniu powietrza. Po okresie całkowitego unieruchomienia proponuje się: opatrunek gipsowy do chodzenia, kule, następnie buty ortopedyczne i system CROW [20]. Istnieje wiele rodzajów bardzo specjalistycznego obuwia, skonstruowanego na podstawie wyników badań, w tym pomiaru nacisku na stopę (system Pedar). Bisfosfoniany W przebiegu choroby dochodzi do przewagi procesów destrukcji kości nad jej odnową, czego 316 www.dp.viamedica.pl

Teresa Koblik i wsp., Neuroartropatia Charcota dlaczego tak często przeoczane schorzenie? wynikiem są obserwowane osteopenia, osteoporoza lub osteoliza. Badania wskaźników obrotu kostnego wskazują na jego zwiększenie, w związku z czym zaczęto stosować bisfosfoniany (Aredia, Fosamax) w leczeniu ostrego stawu Charcota. Ze względu na zachęcające wyniki w postaci zarówno szybkiej klinicznej regresji objawów, jak i spadku wskaźników kostnych można polecić ten rodzaj leczenia, chociaż obserwacje dotyczą małej grupy chorych i wymagają potwierdzenia w większej populacji [21 23]. Leczenie operacyjne Przeważająca liczba chorych ze stawem Charcota, zwłaszcza jeżeli choroba została wcześnie i właściwie rozpoznana, nie wymaga leczenia operacyjnego. Celem takiej terapii jest odbudowanie stabilności i ustawienia stopy, aby przywrócić jej właściwości podporowe i umożliwić dopasowanie obuwia, a także odtworzenie kształtu stopy w ramach prewencji wystąpienia nawracających owrzodzeń. Zabiegi operacyjne wykonuje się w okresie stanu przewlekłego po unieruchomieniu w gipsie i ustąpieniu stanu pseudozapalnego. Niezwykle rzadko wykonuje się zabiegi na przykład z powodu złamań kości, ale wyłącznie w najwcześniejszym okresie stanu ostrego. Do technik operacyjnych należą: ostektomia, fiksacja kości, zespalanie kości [5, 24 26]. W przewlekłej neuroartropatii stawu Charcota redukuje się obciążenie stopy przez odpowiednie zaopatrzenie ortopedyczne (wkładki, buty), aby zapobiec wystąpieniu owrzodzenia. Prewencja stawu Charcota Elementami zapobiegania występowania stawu Charcota są: wczesne wykrycie cukrzycy, rozpoznanie neuropatii obwodowej, edukacja dotycząca pielęgnacji stóp, dobór właściwego obuwia, najlepiej ortopedycznego, unikanie urazów kończyn dolnych oraz prawidłowe wyrównanie metaboliczne cukrzycy, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań. PIŚMIENNICTWO 1. Edmonds M.E.: Progress in care of the diabetic foot. Lancet 1999; 354: 270 272. 2. Charcot J.M.: On some atrthropaties apparently related to a lession of the brain or spinal cord. J. Hist. Neurosci. 1992; 1: 75 87. 3. Shaw J.E., van Schie C.H., Carrington A.L., Abbott C.A., Boulton A.J.: An analysis of dynamic forces transmitted through the foot in diabetic neuropathy. Diabetes Care 1998; 21: 1955 1959. 4. Cavanagh P.R., Ulbrecht J.S., Caputo G.M.: New developments in the biomechanics of the diabetic foot. Diabetes Metab. Res. Rev. 2000; 16: S6 S10. 5. Jeffcoate W., Lima J., Nobraga L.: The Charcot Foot. Diabet. Med. 2000, 17: 253 258. 6. Rajbhandari S.M., Jenkins R.C., Davies C., Tesfaye S.: Charcot neuroarthropathy in diabetes mellitus. Diabetologia 2002; 45: 1085 1096. 7. Sinha S., Munichoodappa C., Kozak G.P.: Neuro-arthropathy (Charcot joints) in diabetes mellitus Clinical study of 101 cases. Medicine (Baltimore) 1972; 52: 191. 8. Smith D.G., Barnes B.C., Sands A.K., Boyko E.J., Ahroni J.H.: Prevalence of radiographic foot abnormalities in patients with diabetes. Foot Ankle Int. 1997; 18: 342 346. 9. Pogonowska M.J., Collins L.C., Dobson H.L.: Diabetic osteopathy. Radiology 1967; 89: 265. 10. Fabrin J., Larsen K., Holstein P.E.: Long-term follow-up in diabetic Charcot feet with spontaneous onset. Diabetes Care 2000; 23: 796 800. 11. Lavery L.A., Armstrong D.G., Walker S.C.: Healing Rates of Diabetic Foot Ulcers Associated with Midfoot Fracture Due to Charcot s Arthropathy. Diabet. Med. 1997; 14: 46 49. 12. Armstrong D.G., Tood W.F., Lavery L.A., Harkless L.B., Bushman T.R.: The natural history of acute Charcot s arthropathy in a diabetic foot specialty clinic. Diabet. Med. 1997; 14: 357 363. 13. Sanders L.J., Frykberg R.G.: Charcot Neuroarthropathy of the Foot. W: The Diabetic Foot Bowker J.H. (red.). Mosby Inc., Pfeifer 2001. 14. Bradshaw T.W.: Aethiopathogenesis of the Charcot foot: an overview. Pract. Diab. Int. 1998; 15: 1. 15. Cofield R.H., Morison M.J., Beabout J.W.: Diabetic neuroarthropathy in the foot. Patients characteristic and patterns of radiographic changes. Foot Ankle 1983; 4: 15. 16. Gough A., Abraha H., Li F., Purewal T.S., Foster A.V.M., Watkins P.T., Moniz C., Edmonds M.E.: Measurment of markers of osteoclast and osteoblast activity in patients with acute and chronic diabetic Charcot neuroarthropathy. Diabet. Med. 1997; 14: 527 531. 17. Armstrong D.G., Lavery L.A.: Monitoring healing of acute Charcot s arthropathy with infrared dermal thermometry. J. Rehabil. Res. Dev. 1997; 34: 317 321. 18. Mc Gill M., Molyneaux L., Bolton T., Ionnnou K., Uren R., Yue D.K.: Response of Charcot s arthropathy to contact casting: assessment by quantitative techniques. Diabetologia 2000; 442: 481 484. 19. Shaw J.E., Hsi W.L., Ulbrecht J. i wsp.: The mechanism of plantar unloading in total contact cast. Implication for disign and clinical use. Foot Ankle Int. 1997; 18: 809 817. 20. Landsman A.S., Sage R.: Off-loading neuropathic wounds associated with diabetes using an ankle-foot orthosis. J. Am. Podiat. Med. Assoc. 1997; 87: 349 357. 21. Selby P.L., Young M.J., Boulton A.M.J.: Bisphosphonates: A new treatment for diabetic Charcot neuroarthropathy? Diabet. Med. 1994; 11: 28 31. 22. Kirk J.K., Spangler J.G.: Alendronate: A bisphosphonate for treatment of osteoporosis. Am. Fam. Physician 1996; 54: 2053 2060. 23. Jude E., Page S., Donohoe M. i wsp.: Pamidronate in diabetic Charcot s neuroarthropathy: a randomised placebo controlled trial. Diabetes 2000; 49: 132. 24. Johnson J.E.: Surgical reconstruction of the diabetic Charcot foot an ankle. Foot Ankle Clin. 1997; 2: 37 55. 25. Bono J.V., Roger D.J., Jacobs R.L.: Surgical arthrodesis of the neuropathic foot. A salvage procedure. Clin. Orthop. 1993; 296: 14 20. 26. Deresh G.M., Cohen M.: Reconstruction of the diabetic Charcot foot incorporating bone grafts. J. Foot Ankle Surg. 1996; 35: 474 488. 27. Armstrong D.G., Lavery L.A.: Acute Charcot s arthropathy of the foot and ankle. Phys. Ther. 1998; 78: 74 80. 28. Chammanas N.K., Hill R.L.R., Foster A.V.M., Edmonds M.E.: Premature mortality in Charcot patients. Diabet. Med. 2001; 18: 78. 29. Stone N.C., Daniels T.R.: Midfoot and hindfoot arthrodeses in diabetic Charcot arthropathy. Can. J. Surg. 2000; 43: 449 455. www.dp.viamedica.pl 317

Diabetologia Praktyczna 2003, tom 4, nr 4 30. Pinzur M.S.: Benchmark analysis of diabetic patients with neuropathic (Charcot) foot deformity. Foot Ankle 1999; 20: 564 567. 31. Frykberg R.G., Armstrong D.G., Giurini J. i wsp.: Diabetic foot disorders: a clinical practice quideline. American College of Foot and Ankle Surgeons. J. Foot Ankle Surg. 2000; 39: S1 S60. 32. Tomas M.B., Patel M., Marvin S.E., Palestro C.J.: The diabetic foot. Br. J. Radiol. 2000; 73: 443 450. 33. Pinzur M.S., Shields N., Trepman E., Dawson P., Evans A.: Current practice patterns in the treatment of Charcot foot. Foot Ankle Int. 2000; 21: 916 920. 34. Frykberg R.G., Mendeszoon E.: Management of the diabetic foot. Diabetes Metab. Res. Rev. 2000; 16: S59 S65. 35. Sieradzki J.: Etiopatogenetyczne i organizacyjne podstawy leczenia zespołu stopy cukrzycowej. Diabetol. Pol. 1997; 4. 36. Koblik T.: Stopa cukrzycowa. W: Przewlekłe powikłania cukrzycy. Sieradzki. J. (red.). Fundacja Rozwoju Diagnostyki Laboratoryjnej, Kraków 1999. 37. Koblik T., Sieradzki J., Sendur R. i wsp.: The effect of sulodexide (Vesel Due F) on micocirculation and nerve conduction in the diabetic foot syndrome. J. Diabetes and Its Complications 2001; 15. 38. Eichenholtz S.N.: Charcot Joints. Charles C. Thomas, Springfield 1966. 318 www.dp.viamedica.pl