Farmakologia Zakład Farmakologii UM w Łodzi ul. Żeligowskiego 7/9 tel. 042 639 32 90 Prof. Dr hab. n. med. Jerzy Z. Nowak Dr n. farm. Anna Wiktorowska-Owczarek tel. 042 639 32 93 e-mail anna.wiktorowska-owczrek@umed.lodz.pl Strona Zakładu Farmakologii csk.umed.lodz.pl/~farm Farmakologia Nauka o środkach leczniczych i ich działaniu na organizm. pharmacon lek; czynna biologicznie substancja logos - nauka 1
Farmakologia Nauka o działaniu leków na chore i zdrowe organizmy Nauka o wzajemnym oddziaływaniu między związkami chemicznymi i układami biologicznymi Substancja czynna Substancja lecznicza Środek leczniczy Farmakologia Trucizna Farmakologia W jaki sposób mierzona jest siła działania leku? W jaki sposób wyrażona jest dawka leku? 2
Receptura Lek magistralny Lek oficynalny Czym się różni lek magistralny od oficynalnego (wady i zalety) Pojęcia podstawowe LEK (co to jest i w jakim celu jest stosowany) jest to każda substancja, którą podaje się aby wywarła korzystne działanie lub pomogła w procesie leczenia. Takim działaniem może być: Zlikwidowanie procesu chorobowego, Usunięcie dolegliwości, Pomoc w postawieniu rozpoznania Nazwa leku Jakie nazwy posiada zarejestrowany lek? Nazwa chemiczna (N-acetylo-4-aminofenol) Nazwa międzynarodowa (paracetamol) Nazwa handlowa (Paracetamol, Codipar, Panadol) 3
Dawki leku Dawki zwykle stosowane to dawki przeciętnie wywołujące u chorego określony efekt farmakologiczny. Zakres tych dawek przyjmuje się standardowo dla mężczyzn w wieku 20-40 lat i masie ciała 70 kg. Dawka progowa lub minimalna (dosis minima) określa najmniejszą ilość środka, wywołującą już pewne reakcje ze strony organizmu, tzw niekiedy subterapeutyczne Dawka lecznicza (dosis therapeutica) wywołuje wyraźne zmiany w czynności narządów, charakteryzujące się pobudzeniem lub zahamowaniem ich czynności w granicach fizjologicznych. Największa dawka lecznicza nazywa się dawką maksymalną (dosis maxima). Dawka uderzeniowa stosowana np. w leczeniu antybiotykami, sulfonamidami, witaminami D stosuje się początkowe dawki znacznie większe, zazwyczaj dwukrotnie od dawek następnych podtrzymujących. Dawka toksyczna (dosis toxica) większe ilości leku wywołujące zaburzenia czynności organizmu w granicach patologicznych (działanie trujące). Dawka śmiertelna (dosis letalis) jest to najmniejsza ilość leku, która poraża ważne dla życia czynności organizmu (oddychanie, czynność serca), powodując śmierć. Drogi podania leku Podanie powierzchniowe Podanie parenteralne (podanie pozajelitowe) Podanie enteralne Efekt działania Ogólnoustrojowy Miejscowy 4
JAKĄ DROGĘ PODANIA NALEŻY WYBRAĆ? Farmakologia Dzieli się na kilka działów: Farmakodynamika Farmakokinetyka Farmakologia kliniczna Farmakogenetyka Farmakologia rozwojowa: pediatryczna, geriatryczna Chronofarmakologia Receptura Farmakokinetyka Zajmuje się losami leku w ustroju, od zastosowania do usunięcia z organizmu. Określeniem stężenia leku w czasie LADME 5
Losy leku w ustroju Po podaniu doustnym substancja lecznicza musi uwolnić się z danej postaci leku. Wchłanianieczyli transport leku z miejsca podania do krwi. Dystrybucja rozmieszczanie leku w ustroju. Metabolizm zmiana budowy Wydalanie usunięcie poza organizm Schemat losów leku w organizmie. Od czego zależy efekt działania leku? Dawka leku na recepcie Dawka przyjęta Stężenie leku we krwi Stężenie leku w miejscu działania Efekt farmakologiczny Wchłanianie Wybór drogi podania Drogi podania Droga podjęzykowa Droga dożołądkowa p.o. Droga doodbytnicza Podanie donosowe Do oka Wchłanianie z dróg oddechowych Wchłanianie po podaniu na skórę Wchłanianie po podaniu parenteralnym 6
Wchłanianie Wchłanianie z jamy ustnej z żołądka z jelita cienkiego po podaniu doodbytniczym po podaniu donosowym po podaniu do oka z dróg oddechowych po podaniu na skórę po podaniu parenteralnym Mechanizmy wchłaniania. W jaki sposób lek przechodzi przez bariery w naszym organizmie? Dyfuzja bierna Dyfuzja ułatwiona za pomocą nośników Czynny transport ( do lub na zewnątrz) Pinocytoza, fagocytoza, persorpcja Czynniki, które wpływają na wchłanianie Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej, zwłaszcza jej rozpuszczalność Wielkość cząsteczki Zastosowanie substancji pomocniczych Sposób i miejsce podania Czas kontaktu z powierzchnią wchłaniania Wielkość powierzchni wchłaniania 7
Właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej Stała dysocjacji (stała jonizacji) Jest to stosunek iloczynu stężeń jonów, na które rozpadł się dany elektrolit, do stężenia cząsteczek nie zdysocjowanych. [H + ] [A - ] [HA] = K Czynniki, które wpływają na wchłanianie Wartość ph w obrębie obszaru, w którym zachodzi wchłanianie Integralność błony Ukrwienie narządów, w których następuje wchłanianie Dystrybucja Wiązanie leków z białkami Teoria kompartmentowa dystrybucji leków Przenikanie leków do oun Przenikanie leków przez łożysko Przechodzenie leków do mleka matki Krążenie wątrobowo-jelitowe 8
Dystrybucja Kompartment określa hipotetyczną przestrzeń organizmu obejmującą te tkanki i narządy, w których lek pod względem kinetycznym zachowuje się podobnie. Kompartment jest to zespół tkanek lub narządów, w których stężenie leku jest takie samo. Dystrybucja Kompartment centralny (krew i narządy dobrze ukrwione) Kompartment tkankowy Przenikanie leków do oun Bariera krew - mózg 9
Dystrybucja Przenikanie leków przez łożysko Czy istnieje bariera łożyskowa Przechodzenie leków do mleka matki Związki lipofilne Związki o właściwościach zasadowych Czynniki wpływające na dystrybucję Ukrwienie narządów i tkanek Rozpuszczalność (lipofilność, hydrofilność) Powinowactwo do określonych składowych organizmu CO hem Jod, sole jodu tarczyca Sterowanie dystrybucją Czwartorzędowe cholinolityki P-glikoproteina Hamuje wchłanianie ksenobiotyków Hamuje przechodzenie ksenobiotyków do komórek i do oun Hamowanie działania P-gp: werapamil, diltiazem, amiodaron, chinidyna, ketokonazol, itrakonazol i erytromycyna 10
Eliminacja leków Eliminacja = metabolizm + wydalanie Szybkość procesu eliminacji określają dwa parametry farmakokinetyczne: Całkowity klirens leku Biologiczny okres półtrwania Klirens (Cl) Całkowity klirens leku jest to objętość krwi (osocza), jaka w jednostce czasu oczyszczona zostaje nieodwracalnie z leku wszystkimi możliwymi sposobami jego eliminacji. Całkowity klirens leku stanowi sumę klirensów w narządach eliminujących dany lek, tzn. klirensu wątrobowego, nerkowego oraz innych dróg eliminacji. Biologiczny okres półtrwania (T1/2) Jest to czas, w którym stężenie leku w osoczu ulega obniżeniu do połowy pierwotnej wartości. Określa czas po zakończeniu faz wchłaniania oraz dystrybucji leku, po upływie którego stężenie leku we krwi maleje o połowę Zależy od objętości dystrybucji i całkowitego klirensu leku. Zależy od czynników genetycznych, płci i wieku oraz stanu czynnościowego organizmu. 11
Metabolizm LEK Reakcje I fazy Utlenianie Redukcja Hydroliza Metabolit I fazy Reakcje II fazy Metabolit II fazy Sprzęganie z aktywnym: Kwasem glukuronowym Kwasem siarkowym Kwasem octowym Aminokwasami i in. Efekt pierwszego przejścia Jak wpływa efekt pierwszego przejścia na biodostępność leków? First pass effect Określa on jaka część leku podczas pierwszego przejścia ulega metabolizmowi lub zostaje zatrzymana w wątrobie. Leki, które ulegają efektowi pierwszego przejścia: Propranolol, alprenolol, nitrogliceryna Proleki Substancja nieczynna, która w wyniku procesów enzymatycznych lub nieenzymatycznych zostaje przekształcona w postać czynną Zastosowanie proleków 12
Wydalanie leków Nerki Przewód pokarmowy Płuca drogą oddechową Skóra Ślina Wydalanie leków zależy od: Masy cząsteczkowej Wartości pka związku Rozpuszczalności Ciśnienia parcjalnego Szybkość i wielkość wydalania przez nerki jest regulowana przez: Przesączanie kłębkowe Zwrotne wchłanianie kanalikowe Sekrecję kanalikową 13
Parametry farmakokinetyczne opisujące losy leku Dostępność biologiczna Objętość dystrybucji Klirens Biologiczny okres półtrwania Dostępność biologiczna (biodostępność) Dostępność biologiczna określa ułamek dawki leku jaki przechodzi do krążenia ogólnego po pozanaczyniowym jego podaniu. Czynniki wpływające na dostępność biologiczną: Obecność substancji pomocniczych Postać fizykochemiczna Czynniki związane z organizmem chorego: Odmienność osobnicza Czas i droga podania Równocześnie podane leki Objętość dystrybucji (V) Wielkość (pojemność) przestrzeni, w której rozmieszcza się dany związek. Wyraża hipotetyczną objętość płynów organizmu, w której lek w stanie stacjonarnym, w każdym punkcie tej objętości miałby takie samo stężenie jak we krwi. Wpływa na wartość stężeń w osoczu V = D C 0 [L] 14
Monitorowanie leczenia Pomiar stężenia leku w osoczu chorego (uzyskanie informacji o cechach osobniczych) celem dostosowania dawkowania. Oznaczanie stężeń leku ma sens kiedy: Lek ma niewielką rozpiętość terapeutyczną Występuje ścisły związek między stężeniem leku a działaniem Spodziewane są odchylenia stężeń przy tych samych dawkach Objawy przedawkowania są trudne do odróżnienia od objawów chorobowych Indeks terapeutyczny Zakres pomiędzy dawką terapeutyczną a toksyczną Wskaźnik indeksu terapeutycznego = LD 50 ED 50 Indeks terapeutyczny jest niski, jeżeli stężenie konieczne do wywołania efektu terapeutycznego jest bliskie stężeniu powodującemu toksyczność. Alfabetyczna klasyfikacja działań niepożądanych A Augmented pharmacological effects nadmierny efekt farmakologiczny B Bizarre effects Niespodziewany efekt C Chronic effects Efekty wynikające z przewlekłego stosowania leków D Delayed effects Odległe w czasie E End-of-treatment effects W wyniku nagłego zaprzestania stosowania leku tzw zespół z odstawienia 15
Działania niepożądane Idiosynkrazja jest reakcją powstającą w wyniku pierwszego kontaktu z lekiem, występująca u niewielkiej liczby ludzi, a wynika z defektu genetycznego, dlatego minimalne ilości leku powodują poważne zaburzenia czynności organizmu. Kategorie dopuszczalności stosowania leku w ciąży. Kategoria A badania na zwierzętach i na ludziach nie wykazały zagrożenia dla płodu. Można stosować w czasie ciąży. Kategoria B W badaniach na zwierzętach nie wykazano ryzyka dla płodu, ale nie ma odpowiednich badań na kobietach ciężarnych. Lek może być stosowany w czasie ciąży jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności. Kategorie dopuszczalności stosowania leku w ciąży Kategoria C badania na zwierzętach wykazują zagrożenie lub nie wiadomo czy może powodować zagrożenie dla płodu zwierząt, nie ma też odpowiednich badań u człowieka. Lek może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. 16
Kategorie dopuszczalności stosowania leku w ciąży Kategoria D wyniki obserwacji u człowieka wskazują na zagrożenie dla płodu. Stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy jego podanie matce jest bezwzględnie konieczne, użycie zaś bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Kategorie dopuszczalności stosowania leku w ciąży Kategoria X Lek niebezpieczny dla płodu. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na zagrożenie dla płodu, zdecydowanie przeważające nad potencjalnymi korzyściami dla matki. Nie dopuszcza się stosowania leku w ciąży. Leki zdecydowanie przeciwwskazane w ciąży Dietylostilbestrol Dihydroergotamina Estazolam Estrogeny Fluorouracyl Lowastatynai preparaty pochodne Testosteron i pochodne IACE Triazolam Witamina A i inne retinoidy(izotretynoina Roaccutane) Talidomid 17
Lekozależność Zależność lekowa (uzależnienie lekowe) jest to stan psychiczny, a niekiedy także fizyczny, wynikający ze współdziałania żywego organizmu i leku. Zależność psychiczna charakteryzuje przymus do powtarzanego przyjmowania substancji psychoaktywnej w celu doznania przyjemnego uczucia lub usunięcia złego samopoczucia wywołanego brakiem substancji uzależniającej. Zależność fizyczna (neuroadaptacja) polega na występowaniu zaburzeń czynności ustroju po przerwaniu lub ograniczeniu przyjmowania substancji uzależniających. Rozwija się zespół z odstawienia (zespół abstynencyjny) Lekozależność Tolerancja polega na osłabieniu reakcji organizmu po wielokrotnym przyjmowaniu tej samej dawki środka, a dla uzyskania tego samego działania konieczne jest zwiększanie dawki. Tachyfilaksja kolejne podanie leku powoduje słabszy efekt farmakologiczny, a po następnych podaniach stwierdzamy całkowity brak działania. 18
Wynika z modyfikacji procesów biochemicznych, fizjologicznych bądź fizycznych zachodzących w żywym organizmie. Efekt farmakologiczny daje lek, ale nie zawsze musi to być efekt korzystny. Sposób, w jaki lek powoduje charakterystyczne dla niego działanie farmakologiczne. Z mechanizmem działania łączy się punkt uchwytu leku. Punktem uchwytu może być komórka, tkanka lub narząd na który musi zadziałać lek, aby uzyskać efekt farmakologiczny. Receptory Wpływ leków na receptory 19
Związki, które wykazują powinowactwo do receptora oraz aktywność wewnętrzną nazywa się agonistami receptora, a ich działanie agonistycznym. Leki, które wiążą się z receptorem, a nie wykazują aktywności wewnętrznej oraz zdolne są do hamowania działania agonistów nazywa się antagonistami, a ich działanie antagonistycznym. Powinowactwo stężenie ligandów, w którym zajmą one połowę receptorów Aktywność wewnętrzna (α) zdolność do wywoływania działania. Dla naturalnego neuroprzekaźnika ma ona wartość = 1 i odpowiada max działaniu jakie dany neuroprzekaźnik może wywierać. Niektóre syntetyczne związki mogą wywierać działanie silniejsze i wtedy α 1. 20
Ligandy, dla których α 1 zwane są agonistami receptora (mimetykami), ligandy które wiążą się z dużym powinowactwem do receptora, ale α=0 zwane są antagonistami(blokerami). Agoniści częściowiαw przedziale 0,2 0,8 Kanały: sodowe, potasowe, wapniowe, chlorkowe Modyfikacja przez leki: Środki miejscowo-znieczulające Antagoniści kanałów wapniowych Wpływ na błonowe i wewnątrzkomórkowe systemy transportowe (aktywne systemy przenośnikowe) Glikozydy nasercowe Leki hamujące pompę protonową 21
Hamowanie lub aktywację enzymów Aktywacja enzymów: Nitraty aktywują cyklazę guanylanową poprzez NO Czynniki krzepnięcia aktywują kolejne czynniki Fibrynolityki aktywują plazminę Charakter kompetytywny i niekompetytywny NLPZ Inhibitory cholinoesterazy Inhibitory ACE Zaburzenia biosyntezy w mikroorganizmach Antybiotyki Chemioterapeutyki 22
Farmakogenetyka Nauka zajmująca się genetycznymi uwarunkowaniami zmienności w działaniu leków Zajmuje się: dziedzicznie uwarunkowanymi różnicami w działaniu leków, a także ich przyczynami na poziomie molekularnym znaczeniem klinicznym zmienionego działania leków testy umożliwiające identyfikację zagrożonych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia Farmakogenetyka Przykłady zmian w działaniu leków uwarunkowanych genetycznie polimorfizm dotyczący N-acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej hipertermia złośliwa porfirie Chronofarmakologia Rytmy biologiczne rytmy okołodobowe, okołoroczne rytmy są zdeterminowane genetycznie, ale mogą ulegać wpływom środowiskowym zmiany chorobowe podlegają rytmom 23
Interakcje Wpływ jednego leku na działanie drugiego leku. Interakcje lek-lek, lek-żywność Interakcje farmaceutyczne Interakcje farmakodynamiczne zachodzą w punkcie uchwytu leku Antagonizm Addycja Synergizm Interakcje Interakcje farmakokinetyczne może zachodzić w dowolnej fazie działania i transportowania leku: Na etapie wchłaniania W fazie dystrybucji Na etapie metabolizmu Na etapie wydalania Interakcje na etapie metabolizmu leków Induktorzy enzymatyczni Karbamazepina Barbiturany Rifampicyna Dziurawiec Inhibitorzy enzymatyczni Ketokonazol Erytromycyna Cymetydyna Sok z grejfruta 24