Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Zbigniew Żuber Oddział Dzieci Starszych z pododdziałami Neurologii, Pulmonologii, Reumatologii i Rehabilitacji, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy św. Ludwika Adres do korespondencji: dr n. med. Zbigniew Żuber, Oddział Dzieci Starszych z pododdziałami Neurologii, Pulmonologii, Reumatologii i Rehabilitacji, Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy św. Ludwika 31-503 Kraków, ul. Strzelecka 2 e-mail: zbyszekzuber@interia.pl Słowa kluczowe choroby reumatyczne, zapalenie stawów, MIZS, leczenie biologiczne Streszczenie Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) jest najczęstszą artropatią wieku dziecięcego. Jest to heterogenna grupa chorób o przewlekłym charakterze, w przeważającej części o podłożu autoimmunologicznym. Może wystąpić w każdym okresie wieku rozwojowego. Bardzo szeroka symptomatologia stwarza problemy diagnostyczne, zwłaszcza w początkowym okresie rozwoju choroby. Skuteczność leczenia zależy od szybkiego wdrożenia właściwego postępowania terapeutycznego. W przypadkach opornych na standardowe leczenie skuteczną alternatywą jest leczenie biologiczne. Wprowadzenie W powszechnej opinii przeważa pogląd, że choroby reumatyczne występują prawie wyłącznie u dorosłych, szczególnie często w wieku podeszłym. Musimy jednak pamiętać, że u 2-10% osób z chorobami reumatycznymi pierwsze objawy występują przed 16 r.ż. Nowa era w diagnostyce i najnowsze osiągnięcia w dziedzinie terapii stanowią inny poziom odniesienia wobec problemów reumatologii dziecięcej, większe możliwości wytyczają nowe wyzwania. W ostatnim półwieczu obserwujemy zmianę profilu chorób reumatycznych, dominujące jednostki chorobowe, takie jak gorączka reumatyczna, występują sporadycznie, natomiast nastąpił znaczny wzrost częstości występowania chorób z kręgu autoimmunologicznych. Prawie całkowite wyeliminowanie gorączki reumatycznej (GR) zawdzięczamy znakomitej jakości opieki pediatrycznej, profilaktyce prozdrowotnej oraz znaczącej poprawie standardu życia społeczeństwa. Uzasadniona jest nadzieja, że podobnie jak w przypadku GR, uda się w najbliższych latach znacząco poprawić system opieki nad dziećmi z aktualnie dominującymi chorobami reumatycznymi. Pierwsze doniesienia dotyczące wystąpienia zapalenia stawów w wieku młodzieńczym zanotowano w drugiej połowie XIX wieku. Pierwsze doniesienie Cornila sytuowało początek zapalenia stawów u 29-letniej chorej w 12 r.ż. Diamant-Berger na podstawie obserwacji 35 chorych na zapalenie stawów u 3 wyodrębnił inny przebieg choroby związany z początkiem w wieku dziecięcym, wyróżnił odrębności: zajęcie dużych stawów, samoistne okresy zaostrzeń i remisji, a także zaburzenia wzrastania. Klasyczny opis choroby odpowiadający MIZS podał Still w 1897 roku, ponadto wyodrębnił na podstawie obserwacji 12 chorych na tzw. systemową postać MIZS, nazywaną nadal chorobą Stilla. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów jest najczęstszą chorobą reumatyczną w wieku rozwojowym. Nie jest to jedna klasyczna jednostka chorobowa, ale heterogenna grupa chorób objętych wspólną klasyfikacją przede wszystkim ze względu na wiek występowania objawów klinicznych. Klinicznie MIZS może się objawić jako stosunkowo łagodna, ogólnie dobrze rokująca choroba z zajęciem pojedynczych dużych stawów, ale może wystąpić nagle jako choroba o bardzo ciężkim przebiegu i złym rokowaniu na przykład w postaci systemowego MIZS. MIZS w dużym uproszczeniu odpowiada reumatoidalnemu zapaleniu stawów (RZS) u dorosłych, jednak jest pojęciem znacznie szerszym, ponieważ zawiera także inne jednostki chorobowe u do- Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 23
rosłych klasyfikowane osobno, takie jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) i łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS). MIZS w stosunku do RZS to nie tylko inny system klasyfikacji i nazewnictwa, ale przede wszystkim inny zestaw objawów klinicznych. Charakterystyczne dla MIZS jest w większości zajęcie niesymetryczne dużych stawów, rzadko obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM (RF) oraz rzadko zajęcie kręgosłupa szyjnego. Wczesnym objawem jest występowanie przykurczów mięśniowych. Inny jest przebieg choroby, inny rodzaj powikłań, ale także inny kompleksowy system leczenia i opieki, który musi odpowiadać specyfice rosnącego organizmu. Celem leczenia MIZS jest nie tylko zahamowanie postępu przewlekłej choroby reumatycznej, ale przede wszystkim przywrócenie pełnej sprawności funkcjonalnej dziecka w społeczeństwie, maksymalna poprawa jakości życia. epidemiologia MIZS jest najczęściej występującą grupą przewlekłych zapalnych układowych chorób tkanki łącznej o nieznanej etiologii u pacjentów w wieku rozwojowym. Występuje z częstością 2,6-13,9 na 100 000 dzieci, chorobowość 64-113,4/100 000, według szacunków amerykańskich częstość zachorowań sytuuje się między 2 a 20/100 000. 1,2 W Polsce badania epidemiologiczne prowadzono jedynie w 2 województwach: łódzkim oraz kieleckim; wskaźnik zachorowalności wynosił 5-6,5 na 100 000 dzieci. Dziewczęta chorują prawie dwa razy częściej (1,5-2:1). Rozpoznanie MIZS musi spełniać kryteria Międzynarodowej Ligi ds. Walki z Reumatyzmem (ILAR) opracowane w 1997 r.: wiek zachorowania przed ukończeniem 16 roku życia minimum 6 tygodni występowania objawów klinicznych wykluczenie innych przyczyn zapalenia stawów z tzw. listy wykluczeń, która obejmuje zakaźne, reaktywne, alergiczne i toksyczne zapalenia stawów, choroby rozrostowe, inne zapalne choroby tkanki łącznej, artropatie w chorobach krwi i chorobach metabolicznych, układowe niezapalne choroby tkanki łącznej, artropatie w chorobach immunologicznych, gościec psychogenny i fibromialgię. 3 etiopatogeneza MIZS jest heterogenną grupą chorób autoimmunologicznych o nieznanej etiologii, rozwijających się u osób o swoistych predyspozycjach genetycznych w sprzyjających warunkach biologicznych (środowisko, zakażenia, urazy). W etiopatogenezie choroby podkreśla się rolę czynników genetycznych, takich jak płeć, allele HLA klasy I i II, geny kodujące. Na skutek rozwijających się reakcji immunologicznych następuje wytwarzanie autoprzeciwciał, zachodzą istotne zmiany w zakresie wytwarzania cytokin, cząsteczek adhezyjnych i białek sygnałowych. Mechanizm zmian zapalnych w chorobie nie jest całkowicie poznany. Przewlekły proces zapalny inicjowany i podtrzymywany jest przez reakcje immunologiczne, nadmierną aktywację komórek NK, limfocytów T i makrofagów. Aktywacja limfocytów T za pośrednictwem komórek prezentujących antygen (APC) jest istotnym czynnikiem rozwoju reumatoidalnego procesu zapalnego. Aktywowane komórki uwalniają substancje biologicznie czynne, głównie cytokiny prozapalne oraz inne cząsteczki regulujące odpowiedź immunologiczną, zmniejszone jest natomiast wytwarzanie cytokin przeciwzapalnych. Najważniejszą rolę wśród cytokin prozapalnych odgrywa TNF, stymulujący wytwarzanie innych cytokin prozapalnych, m.in. IL-1 i IL-6 oraz proteaz uszkadzających chrząstkę stawową. W odróżnieniu od pozostałych postaci klinicznych MIZS mających cechy chorób autimmunologicznych systemowe MIZS (smizs) ma odmienną etiopatogenezę. Zaburzenia genów wrodzonej odporności prowadzą do rozwoju choroby autozapalnej z następstwami w postacie zahamowania ekspresji genów komórek NK, limfocytów T, a także procesów biologicznych związanych z MHC klasy II i zaburzeniem prezentacji antygenów. W smizs obserwowana jest nadmierna aktywacja genów wrodzonej odporności związanych z IL-6 i receptorami toll-like IL-1R oraz receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu γ (PPAR). Autozapalną etiopatogenezę smizs potwierdza rzadkie występowanie antygenowo swoistych autoreaktywnych limfocytów T i B, w aktywnej fazie choroby wzrasta liczba niedojrzałych granulocytów obojętnochłonnych oraz niedojrzałych prekursorów komórek mielomonocytoidalnych. Istnieje znaczna różnica w profilach białkowych (swoisty wzór proteomów) w fazie aktywnej choroby (duże stężenie białek pochodzących z aktywowanych granulocytów obojętnochłonnych i monocytów) i remisji w smizs. Na podstawie różnic w ekspresji genów komórek jednojądrowych krwi obwodowej (PBMC) można wyróżnić co najmniej 2 podgrupy kliniczne w obrębie smizs. 4-6 Klasyfikacja i kryteria rozpoznania Mizs MIZS występuje w postaci kilku typów choroby w zależności od obrazu klinicznego jej początku (pierwsze 6 miesięcy). Ważnym elementem różnicującym jest liczba zajętych stawów. Zgodnie z kryteriami ILAR wyróżniamy następujące typy początku: 1. Systemowy (układowy, uogólniony, systemic onset). Kryteria rozpoznania: zapalenie 1 lub więcej stawów, 2 tygodnie gorączki oraz co najmniej 1 z poniższych objawów: wysypki przelotne (rash), hepato- i/lub splenomegalia, limfadenopatia, zapalenie błon surowiczych (zapalenie stawów może nie występować w początkowym okresie choroby). 24 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012
2. Nielicznostawowy (skąpostawowy, oligoarthritis). Kryteria rozpoznania: zapalenie od 1 do 4 stawów przez pierwsze 6 miesięcy choroby: a) przetrwałe (persistent) zajęcie 1-4 stawów przez cały przebieg choroby, b) rozszerzające (extended) zajęcie >4 stawów po pierwszych 6 miesiącach choroby. 3. Wielostawowy, seronegatywny (polyarthritis RF-). Kryteria rozpoznania: zapalenie 5 lub więcej stawów przez pierwsze 6 miesięcy choroby, czynnik reumatoidalny ujemny (oznaczony oddzielnie 2 razy w odstępie co najmniej 3 miesięcy). 4. Wielostawowy, seropozytywny (polyarthritis RF+). Kryteria rozpoznania: zapalenie 5 lub więcej stawów przez pierwsze 6 miesięcy choroby, czynnik reumatoidalny dodatni (oznaczony oddzielnie 2 razy w odstępie co najmniej 3 miesięcy) 5. Zapalenie stawów z zapaleniem przyczepów ścięgnistych (enthesitis-related arthritis). Kryteria rozpoznania: zapalenie stawów i przyczepów ścięgnistych albo zapalenie stawów lub przyczepów ścięgnistych i dwa spośród następujących: zapalenie stawów krzyżowo- -biodrowych, dodatni HLA-B27, chłopiec >6 r.ż., ostre zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, autoimmunologiczne zapalenie jelit oraz zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych w rodzinie (1 stopień pokrewieństwa). 6. Łuszczycowe zapalenie stawów (psoriatic arthritis). Kryteria rozpoznania: zapalenie stawu(ów) oraz łuszczyca u dziecka, ponadto 2 spośród 3 objawów: zapalenie palców (dactylitis), łuszczyca paznokci, łuszczyca w rodzinie (1 stopień pokrewieństwa). 7. Niezróżnicowane zapalenia stawów (undifferentiated arthritis). Kryteria rozpoznania: zapalenie stawów niespełniające kryteriów powyższych rozpoznań lub spełniające kryteria więcej niż jednego rozpoznania z powyższych. 2,3,7 objawy kliniczne Dominującym objawem w przebiegu MIZS jest zapalenie stawów (załącznik 2) objawiające się obrzękami, wysiękami, bolesnością oraz ograniczeniem ruchomości. Podstawowym procesem patologicznym są zmiany zapalne rozpoczynające się pierwotnie w błonie maziowej stawów, obejmujące następnie także tkanki okołostawowe, przyczepy ścięgien i mięśni oraz pochewki ścięgniste, a także nasady kostne. Zasadniczą zmianą patologiczną w RZS/MIZS są nacieki zapalne w błonie maziowej złożone z komórek jednojądrowych napływających z krwi obwodowej, w tym limfocytów T i B, a także monocytów/makrofagów. Skutkiem procesu zapalnego jest przekształcenie się błony maziowej stawu w rozrastającą się, aktywną immunologicznie tkankę (można ją porównać do tkanki nowotworowej synowiocyty są oporne na apoptozę). 8 Następstwem procesu zapalnego stawu(ów) jest proces destrukcyjny prowadzący do zniekształceń obrysów stawów, zaburzeń ruchomości, szybko postępujących zaników mięśni, a w konsekwencji do przykurczów w stawach i do niepełnosprawności. Przebieg MIZS ma charakter przewlekły z okresami zaostrzeń i remisji. W zależności od postaci klinicznej występują różne objawy ogólne, takie jak gorączki oraz zajęcie narządów wewnętrznych w postaci hepato- i splenomegalii, limfadenopatii, zajęcia układu oddechowego oraz przewodu pokarmowego. Charakterystycznym objawem dla MIZS jest sztywność poranna, najczęściej występująca w postaci wielostawowej. Najczęściej proces chorobowy zajmuje duże stawy obwodowe kończyn dolnych, głównie kolanowe, zazwyczaj asymetrycznie, może zajmować także drobne stawy rąk (symetryczne zajęcie stawów), wczesnym objawem może też być zajęcie kręgosłupa szyjnego (znacznie rzadziej niż u dorosłych). Za złośliwą lokalizację zmian stawowych uznaje się zajęcie stawów biodrowych i skroniowo-żuchwowych. Wczesny wiek zachorowania stwarza duże trudności diagnostyczne w początkowym okresie choroby, znacznie wydłuża drogę do ośrodka reumatologii dziecięcej, ponadto w młodszej grupie wiekowej istnieje większa tendencja do uogólnienia procesu chorobowego oraz wczesnego wystąpienia powikłań w postaci zaburzeń wzrastania i zmian rozwojowych (np. niedorozwój żuchwy ptasi profil ), groźnym powikłaniem może być amyloidoza. Poważnym powikłaniem jest zapalenie błony naczyniowej oka (uveitis) stwierdzane u około 20% dzieci chorych na MIZS, często o tzw. niemym klinicznie przebiegu. 9 obraz kliniczny postaci Mizs systemowe Mizs (uogólnione, układowe) Występuje u średnio 5-20% ogółu chorych, nie obserwuje się przewagi zachorowań zależnej od płci, może wystąpić w każdym wieku. Jest to najcięższa postać kliniczna MIZS, o odrębnej etiopatogenezie i swoistym przebiegu oraz odrębnym profilu cytokinowym, w którym najważniejszą rolę odgrawają IL-1 i IL-6, a w podtrzymywaniu procesu zapalnego IL-18, IL-17, TNFα, TGFβ. Stwierdzane jest duże stężenie białek pochodzących z aktywowanych granulocytów obojętnochłonnych i monocytów. Czynnik reumatoidalny (RF) z reguły jest ujemny, rzadko występują dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (PPJ/ANA) w surowicy. Antygeny zgodności tkankowej HLA: DR4. 4-6 W zależności od obrazu klinicznego i przebiegu choroby można wyodrębnić dwa podtypy kliniczne z przewagą objawów uogólnionych, narządowych (może nie wystąpić zapalenie stawów) lub stawowych. Najbardziej charakterystyczne objawy to hektyczne gorączki, typowa łososiowa wysypka typu rash zlokalizowana głównie na tułowiu, po Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 25
TAbeLA 1. Częstość występowania objawów klinicznych w systemowym MIZS 2 Dominujące objawy smizs Częstość występowania (%) Gorączka 100 Typowa wysypka (rash) 95 Hepatosplenomegalia 85 Limfadenopatia 70 Zapalenie osierdzia 35 Zapalenie opłucnej 20 Bóle brzucha 10 większenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych oraz zapalenie błon surowiczych (u 30-35% chorych dochodzi do zapalenia osierdzia). Początkowo mogą występować tylko bóle stawów, zapalenie dotyczy najczęściej stawów biodrowych i nadgarstkowych. Objawom klinicznym towarzyszą bardzo wysokie laboratoryjne wskaźniki procesu zapalnego (OB, CRP, leukocytoza), niedokrwistość mikrocytarna oraz znacznego stopnia nadpłytkowość. W rozpoznaniu różnicowym tej postaci choroby należy przede wszystkim wykluczyć zakażenie uogólnione (posocznicę), ciężkie zakażenia wirusowe i bakteryjne, choroby nowotworowe (białaczki, chłoniaki) oraz inne zapalne układowe choroby tkanki łącznej, układowe zapalenia naczyń (choroba Kawasaki), zaburzenia odporności. Możliwe powikłania to: nawet w początkowych okresie choroby zespół hemofagocytarny, nazywany zespołem aktywacji makrofagów (MAS). Późnym powikłaniem może być skrobiawica. Powikłania te niosą ryzyko zgonu. 2 W tabeli 1 przedstawiono częstość występowania objawów klinicznych w systemowym MIZS. 2 nielicznostawowe Mizs (skąpostawowe) Nielicznostawowe MIZS jest najczęstszą postacią choroby, występuje u około 50-65% chorych, 3-5 razy częściej chorują dziewczynki, może wystąpić w każdym wieku, często we wczesnym dzieciństwie. Postacią choroby, w której zapalenie stawów zajmuje nie więcej niż 4 stawy przez cały czas choroby, jest postać przetrwała, natomiast jeżeli w dalszym czasie trwania choroby (powyżej pierwszych 6 miesięcy) dochodzi do zajęcia 5 lub więcej stawów, to określamy ją mianem rozszerzającej. Najczęściej zajęte (w około 80% przypadków) są stawy kolanowe, w dalszej kolejności skokowe i nadgarstkowe, rzadziej biodrowe. Nie obserwujemy objawów ogólnych, rzadko występują skargi na bóle stawów, najczęstszym objawem jest utykanie lub przykurcz zgięciowy kolana. Wyróżnikiem tej postaci choroby jest częste występowanie zapalenia błony naczyniowej oka (występujące w około 30% przypadków) o tzw. zimnym (bezobjawowym) przebiegu, w 10% przypadków zapalenie błony naczyniowej oka może wyprzedzać wystąpienie zmian stawowych. Laboratoryjne wskaźniki procesu zapalnego (OB, CRP, leukocytoza) są prawidłowe lub miernie podwyższone, istotne jest występowanie przeciwciał przeciwjądrowych (PPJ/ANA) w surowicy (do 80% przypadków). RF jest ujemny. Antygeny zgodności tkankowej HLA: DR8, DR5, DR6. W rozpoznaniu różnicowym tej postaci choroby należy głównie uwzględnić urazy, zakażenia i reaktywne zapalenia stawów oraz nowotwory krwi i guzy kości. Możliwe powikłania to: najczęściej zaburzenia rozwojowe kończyn z zajętymi stawami (wydłużenie kończyny z powodu przyspieszenia wzrostu kości przez proces zapalny), zaburzenia wzrastania całego organizmu oraz powikłania oczne zaćma, jaskra, zrosty tylne, stale aktywny proces zapalny prowadzący nawet do utraty wzroku. wielostawowe Mizs, seronegatywne (rf-) Występuje u około 15-25% chorych, 2-3 razy częściej chorują dziewczynki, w każdym wieku, szczyt zachorowań przypada na 2-6 oraz 11-14 r.ż. Klinicznie objawia się zapaleniem co najmniej 5 stawów, w większości przypadków symetrycznym zajęciem drobnych stawów rąk, nadgarstków, stawów kolanowych, barkowych, skokowych, rzadziej stawów biodrowych i skroniowo-żuchwowych, może dojść do zajęcia kręgosłupa szyjnego. Początek choroby może być skryty, ze stopniowym nasilaniem się sztywności porannej, tzw. bezbólową sztywnością stawów, dominuje poczucie dyskomfortu i zmęczenia. Rzadziej wystąpienie objawów może być gwałtowne z burzliwym przebiegiem, stanami podgorączkowymi, niekiedy obserwowane są powiększone węzły chłonne oraz wątroba i śledziona. Zajęte stawy są obrzęknięte i ucieplone, występuje obrzęk okołostawowy, chore dziecko układa kończyny w typowym przykurczu (zgięciu antalgicznym). Występują wysokie laboratoryjne wskaźniki procesu zapalnego (OB, CRP, leukocytoza), niedokrwistość niedobarwliwa oraz nadpłytkowość, rzadko występują dodatnie PPJ, anty-ccp oraz RF ujemny. Antygeny zgodności tkankowej HLA: DR5, DR8. W rozpoznaniu różnicowym należy wykluczyć inne układowe zapalne choroby tkanki łącznej, reaktywne i zakaźne oraz alergiczne zapalenia stawów, immunologicznie uwarunkowane choroby jelit z zajęciem stawów. Możliwe powikłania to: najczęściej trwałe deformacje w narządzie ruchu, osteoporoza, zaburzenia wzrastania, powikłania oczne, rzadziej skrobiawica (ryc. 1). wielostawowe Mizs, seropozytywne (rf+) Występuje u około 5% chorych, 3 razy częściej chorują dziewczynki, szczyt zachorowań 11-14 r.ż. Proces chorobowy zajmuje co najmniej 5 stawów, z reguły jest to syme- 26 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012
tryczne zajęcie drobnych stawów rąk i stóp, mogą być zajęte także inne stawy, również kręgosłupa szyjnego. Obraz kliniczny choroby najbardziej przypomina serododatnie reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych. Niekiedy obecne są guzki reumatoidalne. Występuje sztywność poranna, w części przypadków choroba może mieć gwałtowny, agresywny przebieg z charakterystycznymi deformacjami palców typu butonierek lub łabędzich szyjek. Objawom klinicznym towarzyszą znacznie podwyższone laboratoryjne wskaźniki procesu zapalnego (OB, CRP, leukocytoza), niedokrwistość niedobarwliwa oraz nadpłytkowość. Rzadko występują dodatnie PPJ, RF(+), obecne przeciwciała anty-ccp. 10 Antygeny zgodności tkankowej HLA: HLA DR4. W badaniu RTG szybka progresja zmian radiologicznych, zwężenie szpar stawowych, geody, nadżerki lub zrosty kostne. W rozpoznaniu różnicowym należy wykluczyć inne układowe zapalne choroby tkanki łącznej oraz łuszczycowe, reaktywne, zakaźne i alergiczne zapalenia stawów. Możliwe powikłania to: trwałe deformacje w zakresie rąk i stóp, osteoporoza, zaburzenia wzrastania, powikłania oczne, rzadziej skrobiawica. zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgien (enthesitis-related arthritis) Występuje u około 10-15% chorych, 3 razy częściej chorują chłopcy, w każdym wieku, szczyt zachorowań powyżej 8 r.ż. U większości chorych notowany jest dodatni wywiad rodzinny (RZS, ZZSK, choroba Reitera, zapalenie naczyniówki), RF(-), PPJ(-). Antygeny zgodności tkankowej HLA: HLA-B27 (u 85% chorych obecny), HLA DRB1. Klinicznie objawia się zajęciem dużych stawów, zwłaszcza kończyn dolnych, głównie kolanowych, skokowych i stawów palucha, ale także stawów mostkowo-obojczykowych, niekiedy już we wczesnym okresie może wystąpić zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych. Zapalenie stawów obwodowych jest zazwyczaj łagodne i krótkotrwałe, mogą występować uporczywe bóle pięt i stóp, zapalenia powięzi podeszwy, częste są entezopatie, objawy pozastawowe z reguły są łagodne, u 10-20% chorych może wystąpić zapalenie błony naczyniowej oka. Najczęściej zajęte procesem chorobowym jest ścięgno Achillesa i rozcięgno podeszwowe, w dalszej kolejności przyczepy ścięgniste do guzowatości piszczelowej i okołokręgosłupowe. Wskaźniki laboratoryjne ostrego procesu zapalnego zależą od aktywności choroby i mogą być w normie lub podwyższone. W przebiegu choroby może rozwinąć się pełny obraz kliniczny zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK), zespół Reitera, autoimmunologiczne zapalenie jelit. W rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę m.in. urazy, jałowe martwice kości, dyskopatie, nowotwory. Możliwe powikłania to: zapalenie wsierdzia, zapalenie aorty z rozwojem wady zastawki aortalnej, przewlekłe zapalenie tęczówki, skrobiawica. Obrzęk, ból, LOM ból, LOM RyciNA 1. Diagram z liczbą zajętych stawów w wielostawowym MIZS. LOM obrzęk, ból, ograniczenie ruchomości łuszczycowe zapalenie stawów Występuje u około 1-3% chorych, nie obserwuje się przewagi zachorowań zależnej od płci, w każdym wieku, RF(-), PPJ(-). Antygeny zgodności tkankowej HLA: HLA-B27, HLA Cw 06. Zapalenie stawów może na wiele lat wyprzedzać wystąpienie objawów łuszczycy. Zajęcie stawów jest zwykle asymetryczne, dotyczy dużych stawów obwodowych, niekiedy drobnych stawów rąk z charakterystycznym obrazem zapalenia (dactylitis), mogą być zajęte tylko płytki paznokciowe (objaw naparstka). Zmiany skórne łuszczycowe mogą nie występować lub być bardzo słabo wyrażone (mogą sugerować zmiany atopowe). Wskaźniki laboratoryjne procesu zapalnego są zmienne w zależności od aktywności choroby. W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić grzybicę, twardzinę, inne postaci MIZS. Możliwe powikłania to: skrobiawica, zapalenie aorty, zapalenie śródmiąższowe płuc, zapalenie kości. niezróżnicowane zapalenia stawów (undifferentiated arthritis) Postaci niesklasyfikowane MIZS cechuje zapalenie stawów, które spełnia kryteria kilku wymienionych wyżej postaci klinicznych bądź nie spełnia kryteriów żadnej z nich. Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 27
następstwa aktywnego Mizs, czynniki przepowiadające złe rokowanie Ograniczenie sprawności fizycznej, pogorszenie jakości życia: Uszkodzenie stawów, struktur kostnych, chrzęstnych więzadeł, ścięgien, doprowadzające do dysfunkcji narządu ruchu i kalectwa Uszkodzenia narządów wewnętrznych, amyloidoza!! Zmiany zapalne w oczach (konieczność regularnej konsultacji okulistycznej) Zahamowanie wzrostu, zaburzenie proporcji ciała, nieprawidłowy (nieharmonijny) rozwój rosnącego organizmu Klasyczne czynniki przepowiadające złe rokowanie: przyspieszony OB, symetryczne i aktywne zapalenie stawów, RF(+), Ag HLA-B27(+), płeć żeńska, początek choroby we wczesnym dzieciństwie, CHAQ >0,75 na początku choroby. 11 Dla systemowego MIZS z dominującymi objawami narządowymi (bez aktywnego zapalenia stawów): utrzymujące się przez 6 miesięcy objawy ogólne, takie jak gorączka, wysokie wskaźniki procesu zapalnego, konieczność leczenia systemowego glikokortykosteroidami (GKS). Dla systemowego MIZS z dominującymi objawami stawowymi, wielo- i nielicznostawowego: zapalenie stawu biodrowego lub zmiany zapalne w obrębie kręgosłupa szyjnego, utrzymujące się długotrwale wysokie wskaźniki procesu zapalnego, radiologiczne cechy uszkodzenia stawów w badaniu RTG (zwężenie szpary stawowej, obecność nadżerek). Ponadto dla wielostawowego MIZS obecność czynnika reumatoidalnego lub przeciwciał anty-ccp. Dla zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgien w przypadku zapalenia stawów krzyżowo-biodrowych: radiologiczne cechy destrukcji stawu krzyżowo-biodrowego. diagnostyka Podstawowym elementem właściwego procesu diagnostycznego jest staranne i dokładne zebranie wywiadu od chorego i jego opiekunów, z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego. Ocena zmienionych chorobowo stawów dostarcza niezbędnych informacji pomocnych w kwalifikacji postaci klinicznej. W celu dokładnego określenia ilości i jakości zmian w stawach używamy diagnostyki obrazowej RTG, USG, TK, NMR, scyntygrafii. W praktyce klinicznej obecnie nieocenionym narzędziem stało się badanie USG. Wszechstronne zastosowanie znalazło także badanie NMR. Badania USG i NMR są szczególnie użyteczne w początkowym etapie zapaleń stawów, szczególnie w przypadkach, gdy klasyczne badanie RTG nie wykazuje zmian. Badanie RTG jest przydatne w późniejszym okresie, kiedy uwidacznia osteoporozę, zwężenie szpar stawowych, geody, nadżerki lub zrosty kostne. Aktywność procesu zapalnego oceniamy za pomocą oceny klasycznych wskaźników procesu zapalnego (OB, CRP, morfologia), a badania biochemiczne określają stan czynnościowy narządów wewnętrznych. Badania czynnościowe wykonywane są w celu diagnostyki powikłań narządowych. Niezbędna jest diagnostyka czynników zakaźnych wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych. Koniecznym elementem diagnostyki jest badanie markerów immunologicznych RF, anty-ccp, PPJ oraz analiza molekularna antygenów zgodności tkankowej HLA. Najpowszechniej do celów klinicznych oceny stopnia funkcjonowania i dyskomfortu u dziecka z MIZS wykorzystywany jest kwestionariusz CHAQ (załącznik 3). 12,13 Całościowej oceny stopnia klinicznej poprawy dokonujemy wg kryteriów Gianniniego, uwzględniając ocenę aktywności i przebiegu choroby przez rodziców i lekarza, ocenę kwestionariusza CHAQ, liczbę zajętych stawów oraz wskaźniki procesu zapalnego (załącznik 4). 14 Całościowa odpowiedź na leczenie oraz możliwość modyfikacji, redukcji lub odstawienia terapii jest oceniana na podstawie kryteriów braku aktywności choroby i remisji klinicznej MIZS (załącznik 5). 15 leczenie Celem terapii jest: minimalizacja lub eliminacja aktywności zapalnej i immunologicznej choroby zatrzymanie lub spowolnienie postępu zmian chorobowych w stawach zapobieganie zaburzeniom rozwojowym, niskorosłości i niepełnosprawności niedopuszczenie do osteoporozy, dysfunkcji narządów wewnętrznych i narządu wzroku, a także powikłania choroby amyloidozą przywrócenie prawidłowej aktywności życiowej chorego 16 Farmakologiczne leczenie modyfikujące przebieg MIZS należy rozpocząć natychmiast po ustaleniu rozpoznania: Do czasu ustalenia rozpoznania stosuje się leczenie objawowe niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, redukując jedynie ból i zapalenie. Strategia leczenia MIZS zależy od typu początku i przebiegu choroby. Leczenie powinno być kompleksowe, uwzględniające udział specjalistów wielu dziedzin. Leczenie farmakologiczne powinno być intensywne i skojarzone, ponieważ choroba jest najaktywniejsza w pierwszych trzech latach od chwili zachorowania. Dotychczas powszechnie stosowane są leki modyfikujące postęp choroby (LMPCh) i immunosupresyjne: metotreksat (MTX), sulfasalazyna (SSA), arechina, cyklosporyna A (CsA), azatiopryna, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) oraz glikokortykosteroidy (GKS). Do chwili obecnej nie ma w pełni skutecznego leczenia MIZS, istnieje zatem konieczność poszukiwania leków lub ich kombinacji o większej skuteczności terapeutycznej. 28 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012
Punkty uchwytu leczenia biologicznego w MiZS blokada TNF: etanercept Adalimumab infiksymab Komórka prezentująca antygen blokada pełnej aktywacji limfocytów T: Abatacept blokada il-1: Anakinra Kanakinumab Limfocyt T blokada limfocytów b Anty-cD20: Rytuksymab Makrofag Limfocyt b blokada il-6 Tocylizumab błona maziowa RyciNA 2. Leczenie biologiczne Za: G. Gartiehner et all. Biologics for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and critical analysis of the evidence. Clin Rheumatol. 2008;27:67-76. U chorych, u których MIZS ma bardzo aktywny przebieg, przy braku odpowiedzi na stosowane leczenie należy wprowadzić terapię biologiczną. W Polsce istnieje rejestr skuteczności i bezpieczeństwa leczenia MIZS lekami biologicznymi. 17 leczenie biologiczne Leczenie biologiczne MIZS jest alternatywą terapeutyczną w przypadku braku skuteczności leczenia klasycznymi LMPCh i lekami immunosupresyjnymi. Oprócz szeroko stosowanych w różnych postaciach klinicznych MIZS antagonistów TNF obecnie mamy do dyspozycji wiele innych leków biologicznych. Ze względu na specyfikę i istotne odrębności systemowego MIZS szczególne nadzieje wiążemy z antagonistami interleukiny 1 (anty-il-1) i interleukiny 6 (anty-il-6) stosowanymi w tej postaci choroby. Istotne znaczenie mają także nowe cząsteczki z grupy antagonistów TNF, a także abatacept (blokujący aktywację limfocytów T) oraz rytuksymab (antagonista limfocytów B) (ryc. 2). Strategię leczenia w zależności od postaci klinicznej MIZS przedstawiono w tabelach 2 i 3. Niezbędnym składnikiem kompleksowego leczenia MIZS jest szeroko pojęta rehabilitacja zarówno fizyko-, jak i kinezyterapia. Kompleksowe leczenie musi uwzględniać wszelkie aspekty zarówno ciężkiej, przewlekłej z definicji choroby, jak również potrzeby i problemy dziecka w okresie rozwojowym, a także niepokój dziecka i jego opiekunów. Niezbędne jest wsparcie psychologiczne ukierunkowane na adaptację dziecka do zmiany warunków i przystosowanie do nowej jakości życia. W leczeniu istotną rolę odgrywa zespół specjalistów: okulista, chirurg, ortopeda, endokrynolog, gastrolog, neurolog, pulmonolog, radiolog, dietetyk oraz zespół rehabilitacyjny. W czasie wieloletniego procesu leczenia należy uwzględnić możliwość wystąpienia wcześniej wymienianych powikłań stawowych i zaplanować np. wykonanie synowektomii chemicznych, izotopowych lub chirurgicznych. Powikłania ogólnoustrojowe, takie ja zaburzenia wzrastania można leczyć z sukcesem dzięki współpracy z endokrynologiem z wykorzystaniem hormonu wzrostu. W procesie terapeutycznym musimy uwzględnić potrzebę edukacji dziecka i jego rodziny, świadomość i zrozumienie przebiegu choroby, możliwych powikłań oraz zasad leczenia, co jest kluczowe dla osiągnięcia zamierzonego rezultatu terapeutycznego. szczepienia Istotnym elementem kompleksowej opieki nad dzieckiem z chorobą reumatyczną w profilaktyce zakażeń jest efektywność szczepień. Zaleca się, o ile to możliwe, aby chorzy na MIZS byli poddani wszystkim obowiązującym szczepieniom ochronnym przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. 18 leczenie gks Wiele kontrowersji budzi leczenie chorób reumatycznych, w tym MIZS hormonami steroidowymi. Celem terapii GKS w chorobach układowych jest osiągnięcie w jak najkrótszym czasie działania przeciwzapalnego przy użyciu odpowiedniej dawki leku. Istotnym założeniem jest ograniczenie maksymalnej dawki GKS i stopniowa jej redukcja do poziomu wystarczającego do kontroli przebiegu choroby i w dalszym etapie ograniczanie dawki do niezbędnego minimum lub całkowite odstawienie GKS. W wyjątkowych Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 29
TAbeLA 2. Farmakoterapia MIZS Grupy terapeutyczne Nazwy leków Drogi podania Niesteroidowe leki przeciwzapalne Leki modyfikujące przebieg choroby Leki immunosupresyjne Leki biologiczne modyfikujące przebieg choroby Glikokortykosteroidy Kwas acetylosalicylowy Naproksen Diklofenak Ibuprofen Ketoprofen Meloksykam Metotreksat Leflunomid Sulfasalazyna Sole złota Leki przeciwzimnicze Penicylamina Cyklofosfamid Azatiopryna Cyklosporyna A Chlorambucyl Mykofenolan mofetylu Inhibitory TNF Inhibitory IL-1 Inhibitory IL-6 Inhibitory drogi kostymulacji limfocytów T Inhibitory limfocytów B (CD20) Kortyzol Prednizon Prednizolon Metylprednizolon Triamcynolon Deksametazon Doustnie, dożylnie, doodbytniczo, miejscowo Doustnie, dożylnie, domięśniowo, podskórnie Doustnie, dożylnie Dożylnie, domięśniowo, podskórnie Doustnie, dożylnie, dostawowo, miejscowo przypadkach zastosowanie dożylnych pulsów megadawek metyloprednizolonu jest leczeniem z wyboru najcięższych postaci chorób reumatycznych u dzieci, zwłaszcza z objawami ogólnoustrojowymi, np. w smizs. Śródstawowe podawanie GKS (intraarticular corticosteroid, IAC) jest bezpiecznym, szybkim i skutecznym sposobem leczenia zapalenia błony maziowej u dzieci z MIZS. 19 problem interdyscyplinarny Każda choroba, a szczególnie przewlekła, u dziecka budzi niepokój opiekunów i może niekorzystnie wpłynąć na jego rozwój. MIZS jest heterogenną grupą chorób o różnych obliczach, a ze względu na stosunkowo rzadkie występowanie w populacji najważniejszym zagadnieniem jest ustalenie właściwego rozpoznania w możliwie najkrótszym czasie. Potrzebne jest skrócenie drogi diagnostycznej od lekarza pierwszego kontaktu do ośrodka reumatologii dziecięcej. Ogromną rolę we właściwym ukierunkowaniu dziecka z dolegliwościami narządu ruchu odgrywa lekarz bezpośrednio zajmujący się dzieckiem, pediatra i lekarz rodzinny. Każde dziecko z objawami zapalenia lub bólem stawu powinno być, po wykluczeniu tła urazowego, skierowane do reumatologa dziecięcego. Także dziecko z nawracającymi zaburzeniami narządu ruchu o typie zaburzeń chodu, utykania, bólów pięt czy z dolegliwościami poszczególnych stawów powinno być poddane diagnostyce reumatologicznej. Diagnostyce reumatologicznej należy poddać chorych, u których stany gorączkowe utrzymują się pomimo zastosowanego leczenia, w tym antybiotykoterapii. Nie należy lekceważyć także objawów ogólnego zmęczenia, osłabienia z towarzyszącymi stanami podgorączkowymi, gdyż mogą to być pierwsze symptomy reumatoidalnego procesu zapalnego. załącznik 1 lista wykluczeń 1. Zakaźne zapalenie stawów bakteryjne (w tym tbc) wirusowe (w tym zakażenie wirusami hepatotropowymi) grzybicze mykoloplazmowe boreliozowe 2. Reaktywne zapalenie stawów 30 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012
TAbeLA 3. Strategia leczenia MIZS Typ MIZS Leki I rzutu Leki II rzutu Leki III rzutu Leki IV rzutu Nielicznostawowe NLPZ GKS dostawowo MTX Antagoniści TNF Wielostawowe NLPZ/ LMPCh +LMPCh/ GKS dostawowo Antagoniści TNF Inne biologiczne Systemowe NLPZ LMPCh GKS dożylnie, doustnie LMPCh/ antagoniści TNF Antagoniści IL-1/ antagoniści IL-6/ inne biologiczne Enthesitis NLPZ LMPCh Antagoniści TNF Inne biologiczne ŁZS NLPZ LMPCh Antagoniści TNF Inne biologiczne Niezróżnicowane NLPZ LMPCh Antagoniści TNF Inne biologiczne NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne, LMPCh leki modyfikujace przebieg choroby, GKS glikokortykosteroidy, MTX metotreksat, ŁZS łuszczycowe zapalenie stawów 3. Alergiczne i toksyczne zapalenia stawów reakcje poszczepienne reakcje polekowe reakcje pokarmowe 4. Artropatie występujące przy chorobach nowotworowych (w tym białaczki) 5. Artropatie towarzyszące chorobom krwi hemofilia niedokrwistość hemolityczna. 6. Zapalenie stawów w przebiegu innych chorób zapalnych tkanki łącznej. 7. Artropatie w przebiegu chorób metabolicznych oraz niezapalnych chorób tkanki łącznej. 8. Artropatie towarzyszące chorobom o podłożu immunologicznym, a niezaliczane do układowych chorób zapalnych tkanki łącznej (w tym m. in. sarkoidoza i rodzinna gorączka śródziemnomorska). 9. Fibromialgia i psychogenne tło objawów. 1 załącznik 2 definicja zapalenia stawów Obrzęk lub wysięk oraz obecność co najmniej dwóch z wymienionych poniżej objawów: ograniczenie zakresu ruchomości w stawie, bolesność uciskowa stawu lub ból przy ruchu, narastające ucieplenie stawu. 2 załącznik 3 Kwestionariusz chaq Kwestionariusz CHAQ zawiera dwa wskaźniki: niepełnosprawności i dyskomfortu. Wskaźnik niepełnosprawności składa się z 30 pytań, zgrupowanych w 8 kategoriach: ubierania się i samoobsługi, wstawania, jedzenia, chodzenia, higieny, umiejętności manualnych, chwytności, możliwości funkcjonalnych (zajęć domowych). Na każde pytanie istnieją cztery warianty odpowiedzi, liczone w skali od 0 do 3, w przypadku stosowania przyrządów pomocniczych lub gdy wymagana jest pomoc innej osoby w danej kategorii, odpowiedzi przypisuje się wartość 2, zaś wskaźnik niepełnosprawności obliczany jest jako średnia z ośmiu najwyższych ocen z każdej kategorii. Dyskomfort ocenia się na podstawie nasilenia bólu, mierzonego na 100-milimetrowej wizualnej skali analogowej (VAS). Ponadto na skali VAS pacjent/rodzic podaje nasilenie dolegliwości (problemów) związanych z całościowym przebiegiem choroby. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa w wielu doniesieniach wykazano doskonałą korelację wskaźnika niepełnosprawności z klasą czynnościową wg Steinbrockera, liczbą zajętych stawów i sztywnością poranną. 11,12 załącznik 4 Kryteria oceny stopnia poprawy w Mizs Kryteria Ocena całościowa aktywności choroby przez lekarza: Ocena całościowa przebiegu choroby przez rodzica Ocena możliwości funkcjonalnych dziecka CHAQ Liczba aktywnych chorobowo stawów Liczba stawów z ograniczoną ruchomością OB i/lub CRP Poprawa ACR Pedi* 30: co najmniej 30% poprawa w 3 spośród 6 kryteriów, pogorszenie o >30% nie może dotyczyć więcej niż 1 kryterium. Poprawa ACR Pedi* 50: co najmniej 50% poprawa w 3 spośród 6 kryteriów, pogorszenie o 30% nie może dotyczyć więcej niż 1 kryterium. Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012 Pediatria Po dyplomie 31
Poprawa ACR Pedi* 70: co najmniej 70% poprawa w 3 spośród 6 kryteriów, pogorszenie o 30% nie może dotyczyć więcej niż 1 kryterium. załącznik 5 kryteria braku aktywności choroby i remisji klinicznej Mizs Kryteria: Brak aktywnego zapalenia błony maziowej (synovitis) Brak gorączki, wysypek (rash), zapalenia błon surowiczych, powiększenia śledziony, uogólnionej limfadenopatii Brak aktywnego zapalenia błony naczyniowej oka Wartości OB i/lub CRP w zakresie normy Całościowa ocena aktywności choroby przez lekarza prowadzącego nieaktywny proces chorobowy Choroba nieaktywna: chory spełnia wszystkie powyższe kryteria Kliniczna remisja w trakcie leczenia: 6 kolejnych miesięcy braku aktywności choroby w trakcie leczenia Kliniczna remisja bez leczenia: 12 kolejnych miesięcy braku aktywności choroby bez leczenia zapalenia stawów i błony naczyniowej oka. 14 piśmiennictwo 1. Romicka AM. Rostropowicz-Denisiewicz K. Zapalne choroby reumatyczne w wieku rozwojowym. PZWL, Warszawa 2005:71-87. 2. Cassidy JT, Petty RE. Juvenile idiopathic arthritis. In: Textbook of pediatric rheumatology. Cassidy JT, Petty RE, eds., 5th edn. Philadelphia: WB Saunders, 2005:291-303. 3. Petty RE, Southwood TR, Manners P et al. ILAR classification of JIA secondo revision, Edmonton 2001. J Rheumatol. 2004; 31:390-392. 4. Tuszkiewicz-Misztal E, Olesińska E. Postępy w reumatologii wieku rozwojowego w 2009 r. Medycyna Praktyczna. 2010;5:28-33. 5. Ling XB, Park JL. Plasma profiles in active sojia. Biomarkers and biological implications. Proteomics. 2010;10:4415-4430. 6. Hinze C. Immature cell populations and an erythropoesis gen expression signature in sojia: implications for pathogenesis. Arthritis Res Ther. 2010;12:R123. 7. Petty RE. et al. Hayward and Wallace Arthritis. Research & Therapy. 2009 11:216. 8. Kontny E, Maśliński W. Patogeneza RZS. Reumatologia 2010/2011; Nowe trendy. Termedia 2011:15-33. 9. Camuglia JE, et al. Ocul Immunol Inflamm. 2009;5:330-4 10. Żuber Z, Sobczyk M i wsp. Wartość oznaczenia przeciwciał przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi w diagnostyce MIZS. Reumatologia. 2006; 44(5):255-259. 11. Hyrich KL, Lal SD, Foster HE, et al. Disease activity and disability in children with juvenile idiopathic arthritis one year following presentation to pediatric rheumatology. Results from the CAPS. Rheumatology (Oxford). 2010;49:116-122. 12. Wiland P, Madej M, Szmyrka-Kaczmarek M. Monitorowanie stanu pacjenta w chorobach reumatycznych. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2008:63-74. 13. Romicka AM, Ruperto N, Gutowska-Gregorczyk G. The Polish version of the Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) and the Child Health Questionnaire (CHQ). Clin Exp. Rheumatol. 2001;19(4 Suppl 23):121-125. 14. Giannini and colleagues and Brunner and colleagues. Hayward and Wallace. Arthritis Research & Therapy. 2009;11:216 15. Ringold S, Wallace CA: Measuring clinical response and remission in juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumato. 2007;19:471-476. 16. Rutkowska-Sak L, Żuber Z. Skuteczność leczenia biologicznego w MIZS. W: Leczenie biologiczne chorób reumatycznych. Red. P. Wiland. Terrmedia 2009. 17. Żuber Z, Rutkowska-Sak L, Postępski J. Etanercept treatment in juvenile idiopathic arthritis: the Polish registry. Med Sci Monit. 2011;17(12):SR35-42. 18. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66(Supl 3):1112-1122. 19. Ravelli A, Lattanzi B, Consolaro A, Martini A. Glucocorticoids in pediatric rheumatology Clin Exp Rheumatol. 2011;29(5 Suppl. 68): S148-S152. 32 Pediatria Po dyplomie Tom 16 Nr 2, Kwiecień 2012