This copy is for personal use only - distribution prohibited.

- - - - - Rola metadonu w leczeniu bólu przewlekłego The role of methadone in the treatment of chronic pain Wojciech Leppert Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu STRESZCZENIE: Metadon, analgetyk opioidowy 3 stopnia drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) jest stosowany w leczeniu chorych z bólem przewlekłym i w terapii substytucyjnej pacjentów uzależnionych od innych opioidów i substancji psychoaktywnych. W leczeniu bólu metadon jest najczęściej podawany chorym, u których inne opioidy nie zapewniły zadowalającej analgezji i spowodowały nasilone objawy niepożądane. Oprócz całkowitej rotacji (zamiany), metadon jest obecnie częściej dodawany w małych dawkach do innych opioidów, przy braku skutecznej analgezji. Metadon można również stosować u chorych z bólem o silnym natężeniu, uprzednio nieleczonych opoidami bądź otrzymujących bez efektu opioidy 2 stopnia drabiny analgetycznej WHO. Do zalet metadonu można zaliczyć wielokierunkowe działanie przeciwbólowe, znaczną skuteczność w bólu neuropatycznym, wysoką biodostępność po podaniu drogą doustną i doodbytniczą, długi okres analgezji, brak aktywnych metabolitów, wydalanie głównie drogą przewodu pokarmowego i niski koszt leczenia. Do wad należą długi i zmienny okres półtrwania, liczne interakcje lekowe, możliwość wydłużenia odcinka QT, wystąpienia hipoglikemii i trudności w przeliczaniu dawek innych opioidów na metadon. Wysoka skuteczność, niskie koszty leczenia i brak istotnego efektu immunosupresyjnego powodują, iż metadon stanowi interesującą alternatywę bądź uzupełnienie terapii bólu innymi opioidami. Metadon znalazł zastosowanie w terapii substytucyjnej u pacjentów uzależnionych od innych opioidów i substancji psychoaktywnych. Leczenie metadonem powinno być dokładnie monitorowane, zarówno w terapii bólu jak i w substytucji i prowadzone w specjalistycznych ośrodkach leczenia bólu, substytucji i opieki paliatywnej. W artykule przedstawiono rolę metadonu w leczeniu bólu przewlekłego. SŁOWA KLUCZOWE: Analgetyki opioidowe Ból Metadon Substytucja Zamiana opioidów ABSTRACT: Methadone is step 3 opioid of the World Health Organisation analgesic ladder used in the treatment of chronic pain and as substitution therapy in patients addicted to opioids and other psychoactive substances. Methadone in pain management is most commonly administered to patients who failed achieving satisfactory analgesia and experience severe adverse effects during therapy with other opioids. Currently, instead of complete opioid rotation (switch) to methadone, more commonly small methadone doses are added to other opioids when the latter fail providing effective analgesia. Methadone treatment is also considered in patients with severe pain who are opioid-naive and in whom step 2 opioids did not provide effective analgesia. Methadone advantages include multimodal analgesia, significant efficacy in neuropathic pain, high oral and rectal bioavailability, long-lasting analgesia, lack of active metabolites, excretion mainly with faeces and low cost. Methadone disadvantages are long and changeable plasma half-life, numerous drug interactions, possibility of QT prolongation, hypoglycemia and difficulties in establishing equianalgesic doses with other opioids. High analgesic efficacy, low cost and lack of significant immunosupressive effects PTBB Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29, DOI: 10.5604/1640324x.1193854 19

- - - - - WSTĘP Leczenie bólu u pacjentów z bólem przewlekłym polega głównie na stosowaniu farmakoterapii, w połączeniu z metodami niefarmakologicznymi, leczeniem onkologicznym (u chorych na nowotwory) i technikami interwencyjnymi. Spośród leków przeciwbólowych najczęściej stosowane są opioidy, samodzielnie bądź w połączeniu z analgetykami adjuwantowymi (ko-analgetykami). Leczenie stosowane jest w oparciu o schemat drabiny analgetycznej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [29, 30, 41, 49, 110]. Zazwyczaj opioidy podawane są drogą doustną lub przez skórną, co najczęściej zapewnia skuteczny efekt przeciwbólowy i jest wygodne dla chorych. U chorych z bólem o umiarkowanym, silnym i bardzo silnym natężeniu podawane są analgetyki opioidowe 3 stopnia drabiny analgetycznej WHO. Wg zaleceń Europejskiego Stowarzyszenia Opieki Paliatywnej (EAPC), leki podstawowe z tej grupy, podawane najczęściej drogą doustną stanowią morfina i oksykodon oraz niedostępny w Polsce hydromorfon [12]. Alternatywę dla wymienionych leków stanowią opioidy podawane drogą transdermalną. Przezskórny fentanyl może być stosowany u chorych z nasilonym zaparciem stolca podczas leczenia morfiną czy oksykodonem. Fentanyl wykazuje jednak ograniczoną skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego. Innym analgetykiem opioidowym jest buprenorfina, podawana najczęściej drogą przezskórną, dzięki pozytywnym badaniom, szczególnie u chorych z komponentem neuropatycznym bólu [52]. U chorych ze znacznym ryzykiem wystąpienia i u pacjentów z rozwiniętym zaparciem stolca wywołanym opioidami, skuteczne może być zastosowanie oksykodonu z naloksonem, z zastrzeżeniem nie przekraczania dawki dobowej preparatu 160 mg/80 mg, zachowaniem prawidłowej czynności wątroby i krążenia wrotnego. Innym obiecującym opioidem jest tapentadol, opioid o podwójnym mechanizmie działania przeciwbólowego: agonista receptorów opioidowych µ i inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny. Wymienione opioidy u większości leczonych chorych stosowane umiejętnie wraz z koanalgetykami (adjuwantami analgetycznymi) zwykle zapewniają skuteczną analgezję. Niekiedy, pomimo właściwego zwiększania dawek opioidu analgezja pozostaje niedostateczna i pojawiają się nasilone objawy niepożądane, co stanowi wskazanie do zamiany, bądź równoczesnego leczenia dwoma opioidami. Lekiem 20 indicate that methadone is an interesting alternative or complement of pain treatment with other opioids. For aforementioned reasons methadone is used as substitution therapy in patients addicted to opioids and other psychoactive substances. Methadone treatment should be closely monitored in pain and substitution therapy by physicians in specialist pain clinics, substitution therapy centres and palliative care clinics. In this article the role of methadone in the treatment of chronic pain and is described. KEY WORDS: Opioid analgesics Pain Methadone Substitution Opioid switch o wysokiej skuteczności, zwłaszcza u chorych z bólem neuropatycznym, pozostaje metadon [56]. OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA METADONU W praktyce klinicznej metadon jest najczęściej stosowany u chorych poddawanych procedurze rotacji, czyli zamiany opioidu (ZO) na metadon, który nie zapewnił skutecznej analgezji i/lub wystąpiły nasilone objawy niepożądane. Drugim, rzadszym postępowaniem jest podawanie metadonu, jako pierwszego silnego opioidu u chorych, u których nie uzyskano skutecznej analgezji podczas leczenia analgetykami 2 stopnia drabiny analgetycznej WHO, bądź analgetykami nieopioidowymi. Metadon został zsyntetyzowany w 1938 roku przez I. G. Farbenindustrie w Hoechst-Am-Main w Niemczech przez 2 lekarzy: Maxa Bockmuhla i Gustava Ehrharta, którzy opatentowali lek w 1941 r. Początkowo metadon nazywał się Polamidon lub Palamidon. Po rozpoczęciu produkcji leku przez amerykańską firmę Eli-Lilly zmieniono nazwę leku na Dolophine (pochodzącą od słów dolor-ból i fin-koniec). Nazwa metadon (ang. methadone) pochodzi od fragmentów nazwy chemicznej leku: 6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone [26]. Metadon jest stosowany w innych krajach od lat 60-tych w leczeniu substytucyjnym. W Polsce metadon został zarejestrowany w 1997 r., jako lek przeznaczony do terapii zespołu abstynencji od alkaloidów opium i leczenia substytucyjnego uzależnień od heroiny i morfiny, wyłącznie w ramach specjalnych programów leczenia substytucyjnego i jako lek drugiego rzutu w leczeniu silnego bólu, zwłaszcza w chorobach nowotworowych i po zabiegach chirurgicznych. Metadon jest dostępny w postaci syropu w opakowaniach o stężeniu 0,1% (1 ml syropu zawiera 1 mg chlorowodorku metadonu). Opakowania leku po 5, 10 i 20 ml przeznaczone są do lecznictwa otwartego, zawierające 100 i 1000 ml metadonu do lecznictwa zamkniętego. Lek zapisywany jest na receptę Rpw, metadon jest lekiem refundowanym dla chorych na nowotwory. Istotny problem w leczeniu bólu stanowi brak ampułek metadonu przeznaczonych do podawania drogą pozajelitową [63]. Wskazanie do podawania metadonu stanowi ból przewlekły (zwykle somatyczny kostny i neuropatyczny) oporny na Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29

- - - - - leczenie innymi opioidami (fentanylem, buprenorfiną, morfiną, oksykodonem). Ponadto, wskazanie stanowią nasilone objawy niepożądane innych opioidów: neurotoksyczne (senność, splątanie, hiperalgezja, mioklonie), nudności i zaparcie stolca. Metadon może być stosowany u chorych, u których słabe opioidy (tramadol, kodeina, dihydrokodeina) bądź analgetyki nieopioidowe nie zapewniły skutecznej analgezji. Metadon można podawać pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek i w trakcie dializy. Przeciwwskazania do podawania metadonu stanowią niewydolność oddechowa, splątanie, zespół wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego i leczenie inhibitorami monoaminooksydazy oraz alergia na lek i składniki preparatu [35]. Zalecana jest ostrożność w stosowaniu metadonu u pacjentów z rozpoznaniem astmy oskrzelowej i przewlekłej choroby obturacyjnej płuc [50]. FARMAKODYNAMIKA I FARMAKOKINETYKA METADONU Metadon stanowi racemat izomerów prawoskrętnego i lewoskrętnego. Enancjomer prawoskrętny (D-metadon) wykazuje głównie działanie przeciwkaszlowe (także przeciwbólowe), a lewoskrętny (L-metadon) powoduje analgezję - efekt przeciwbólowy jest dwukrotnie silniejszy, w porównaniu do związku racemicznego. W Polsce dostępny jest racemat metadonu przeznaczony do leczenia bólu i substytucji. Podobne, jak w innych krajach, w Polsce wprowadzono L-metadon przeznaczony wyłącznie do stosowania w substytucji [86]. Metadon posiada potrójny mechanizm działania przeciwbólowego: aktywuje receptory opioidowe mu, kappa i delta (L-metadon); wykazuje umiarkowane działanie antagonistyczne w stosunku do receptora NMDA (oba enancjomery) oraz hamuje wychwyt zwrotny głównie serotoniny i w mniejszym stopniu noradrenaliny w OUN (D-metadon) [15, 23, 37]. Wielokierunkowe mechanizmy analgezji metadonu mogą wyjaśniać obserwowaną w badaniach eksperymentalnych [11] i klinicznych większą skuteczność przeciwbólową oraz wolniejszy rozwój tolerancji na efekty analgetyczne, w porównaniu do morfiny [69]. Różnice w analgezji i nasileniu objawów niepożądanych w porównaniu do morfiny, można wyjaśnić większym powinowactwem metadonu do receptorów opioidowych delta [35]. Metadon jest wysoce lipofilną zasadą, wykazuje dużą objętość dystrybucji (4,1±0,65 l/kg) i znaczne powinowactwo do tkanek, gdzie po wielokrotnym podaniu ulega kumulacji (płuca, wątroba, nerki). Wysokie powinowactwo do tkanek z następowym powolnym uwalnianiem do osocza powoduje wydłużony okres półtrwania leku. Metadon ulega kumulacji w tkankach po wielokrotnym podaniu, następnie podczas dalszego etapu leczenia, powstaje równowaga pomiędzy częścią leku związaną w tkankach i w osoczu. Niewielka ilość leku znajduje się w surowicy krwi, gdzie metadon wiąże się w 60-90% z białkami osocza, głównie z kwaśną alfa- -1-glikoproteiną. Wysoki procent wiązania z białkami może być jednym z powodów dłuższego utrzymywania się leku w surowicy. U chorych na nowotwory wolna frakcja metadonu jest niższa z powodu podwyższenia poziomu kwaśnej www.bolczasopismo.pl alfa-1-glikoproteiny [24]. Biodostępność leku po podaniu drogą doustną waha się w granicach 80-90% [38, 98]. Poziom wolnego metadonu w osoczu nie zawsze koreluje z efektem analgetycznym, co wynika z faktu, iż poziom leku w surowicy nie oddaje stężenia metadonu w okolicy receptorów [108]. Metadon jest wykrywany w surowicy po ok. 30 minutach od podania drogą doustną, maksymalne stężenie obserwuje się po ok. 4 godzinach od podania leku. Okres półtrwania wynosi średnio 24 godziny, ale mieści się w zakresie 8-120 godzin, analgezja utrzymuje się zwykle przez okres 6-12 godzin. Po podaniu leku drogą doustną następuje szybka faza dystrybucji z okresem półtrwania 14±6 godzin, następnie wtórna faza eliminacji z okresem półtrwania 55±27 godzin i faza przewlekła z okresem eliminacji 22,5±7 godzin [38]. Po podaniu metadonu drogą parenteralną okres półtrwania wynosi 2-3 godziny w fazie dystrybucji i 15-60 godzin w fazie eliminacji [98]. Należy podkreślić, że okres półtrwania leku w surowicy jest indywidualnie bardzo zmienny. Wielokrotne podawanie metadonu może prowadzić do kumulacji leku z powodu rozbieżności, pomiędzy okresem półtrwania w surowicy, a czasem analgezji. Dotyczy to zwłaszcza chorych w wieku podeszłym, u których okres półtrwania leku może ulec wydłużeniu do 120 godzin. Czas do uzyskania stałego poziomu leku wynosi zwykle 4-5 dni [108]. Metadon jest metabolizowany głównie przy udziale enzymów mikrosomalnych w wątrobie, w mniejszym stopniu w ścianie jelita, przez reakcje N-demetylacji do dwóch głównych, nieaktywnych metabolitów, głównie EDDP (2-etyl-1,5-dimetyl-3,3-difenylpyrolidina). Metadon może powodować indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby i przez to szybszy metabolizm leku, co z kolei może prowadzić do konieczności zwiększania dawek podczas długotrwałego leczenia. Metadon jest wydalany głównie przez przewód pokarmowy, w niewielkim stopniu (do 20%) przez nerki i nie ulega usunięciu podczas hemodializy [24]. Wymienione własności stanowią o dość korzystnym profilu działań niepożądanych metadonu: brak aktywnych metabolitów, które mogą powodować objawy neurotoksyczne, obserwowane niekiedy podczas leczenia morfiną (senność, splątanie, pobudzenie, drgawki mioklonicze, allodynia, hiperalgezja, ból paradoksalny), zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności nerek [78]. W niektórych badaniach obserwowano mniej nasilone zaparcie stolca, w porównaniu z morfiną, z powodu słabszego działania obwodowego metadonu [17, 59]. Inną zaletą jest mniejsze nasilenie nudności i wymiotów, z powodu łatwiejszego przechodzenia leku przez barierę krew-mózg i w konsekwencji szybszego zahamowania ośrodka wymiotnego [105]. Z praktycznego punktu widzenia istotny jest długi okres półtrwania metadonu (do kilkudziesięciu godzin), co w przypadku wystąpienia depresji oddychania wywołanej metadonem wiąże się z koniecznością stosowania naloksonu w powtarzanych dawkach lub ciągłym wlewie drogą dożylną. Porównanie farmakokinetyki metadonu i morfiny przedstawiono w tabeli 1 [91]. 21

- - - - - Tabela 1. Porównanie wybranych własności farmakokinetycznych metadonu i morfiny [91] Parametr Metadon Morfina Biodostępność dla drogi doustnej 80% 35% Wiązanie z białkami 60-90 % 35% Okres półtrwania INTERAKCJE METADONU Z INNYMI LEKAMI Metadon jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450, głównie CYP2B6 [104] i CYP3A4 [103], w mniejszym stopniu CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, co może powodować interakcje metadonu z lekami, które hamują lub zwiększają aktywność wymienionych enzymów, szczególnie CYP3A4 i CYP2B6. W ostatnich latach kwestionowana jest rola enzymu CYP3A4, natomiast podkreślane znaczenie enzymu CYP2B6 w metabolizmie metadonu [46]. Podjęto próby określenia wariantów genetycznych odpowiedzialnych za różną aktywność enzymu CYP2B6, co z jednej strony może tłumaczyć inną szybkość metabolizmu leku u chorych, a z drugiej pozwala na lepsze przewidywanie odpowiedzi analgetycznej, dawkowania i przede wszystkim bezpieczeństwa terapii metadonem [31, 45]. Istotne znaczenie praktyczne stanowią interakcje metadonu z lekami przeciwwirusowymi, metabolizowanymi przez enzym CYP2D6, zwłaszcza u chorych z rozpoznaniem AIDS. Aktywność P-glikoproteiny może wpływać na wchłanianie metadonu z jelit [13]. Leki przeciwgrzybicze, przeciwdepresyjne z grupy SSRI, antagoniści receptora H 2, inhibitory pompy protonowej, niektóre antybiotyki, benzodwuazepiny, dekstropropoksyfen, sok grejfrutowy i jednorazowe spożycie alkoholu powodują zahamowanie metabolizmu, wzrost poziomu w surowicy krwi i nasilenie objawów niepożądanych metadonu. Niektóre leki przeciwdrgawkowe i risperidon, glikokortykosteroidy, rifampicyna, kwas fusydowy, niektóre leki przeciwwirusowe i moczopędne, verapamil, estrogeny, przewlekłe spożywanie alkoholu i palenie papierosów powodują przyspieszenie metabolizmu metadonu i osłabienie analgezji lub objawy odstawienia [44]. Ryzyko efektu depresyjnego na OUN wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu benzodwuazepin. Efekty synergistyczne analgezji obserwowane są przy łącznym podaniu metadonu 22 Zmienny, ok. 30 godzin Aktywne metabolity Nie Tak Wpływ schorzeń nerek + +++ Wpływ chorób wątroby +++ + Objaśnienia: + wpływ niewielki; +++ wpływ znaczny 2-3 godziny i NLPZ oraz metadonu i tetrahydrokanabinolu. Metadon powoduje podwyższenie poziomu nifedypiny i zidovudiny w surowicy krwi. Z drugiej strony TLPD (amitryptylina, nortryptylina, imipramina), propranolol, chlorpromazyna, prochlorperazyna i tiorydazyna łączą się z kwaśną alfa-1-glikoproteiną i mogą powodować usuwanie metadonu z wiązań z białkami osocza, choć z powodu silnego wiązania metadonu i wymaganych wysokich stężeń wymienionych leków, jest to mało prawdopodobne. Metadon jest inhibitorem CYP2D6, co powoduje podczas równoczesnego stosowania wzrost poziomu leków metabolizowanych przez wymieniony enzym m. in. TLPD, SNRI, niektórych neuroleptyków i leków przeciwwymiotnych, nifedypiny, beta-blokerów, tramadolu i kodeiny [19]. Z tego powodu zalecane jest ostrożne kojarzenie metadonu z lekami przeciwdepresyjnymi. Leki, które mogą wywołać interakcje są często stosowane u chorych na nowotwory, stąd zalecana ostrożność i unikanie równoczesnego podawania leków hamujących enzymy odpowiedzialne za metabolizm metadonu (głównie CYP3A4 i CYP2B6), co może nasilić objawy niepożądane i wywołać przedawkowanie leku [9]. USTALANIE DAWEK RÓWNOWAŻNYCH METADONU I INNYCH OPIOIDÓW W starszych badaniach stosowano przeliczniki dawek równoważnych morfiny i metadonu dla drogi doustnej, które wynosiły 1:1 [106] lub 3:1 [1] i dotyczyły jednorazowego podania leku, w przeciwieństwie do praktyki klinicznej leczenia bólu przewlekłego, kiedy niezbędne jest wielokrotne stosowanie leku. Przeliczając dawki morfiny na metadon można zastosować schemat Ripamonti i wsp. [92], w modyfikacji Mercadante i wsp. [70] lub De Conno i wsp. [20]. Niektórzy autorzy proponują przeliczanie dawek równoważnych, niezależnie od wielkości dobowej dawki doustnej morfiny (dddm), wg kalkulacji 5:1 [67] lub 15-21:1 [79]. Pomimo licznych badań klinicznych, które potwierdziły przydatność metadonu w ZO, w piśmiennictwie nadal brak jednoznacznie zalecanego sposobu przeliczania dawek innych opioidów, przy zamianie na metadon oraz najbardziej optymalnego sposobu dawkowania leku, szczególnie w pierwszych dniach leczenia [8, 20, 32, 57, 67, 70, 79, 84, 92]. W tym okresie często analgezja jest niedostateczna, a równocześnie występują nasilone objawy niepożądane dotychczas podawanego opioidu. Ponadto, z reguły niezbędne jest szybkie zapewnienie analgezji, co zwykle związane z podawaniem większych dawek opioidu i w konsekwencji może powodować kumulację metadonu i objawy niepożądane. Istotne jest zapewnienie całodobowego nadzoru nad chorym na oddziale lub jeśli jest to niemożliwe, w domu lub w przychodni pod opieką lekarza specjalisty medycyny paliatywnej lub leczenia bólu. Autorzy brytyjscy (Morley i Mankin) zalecają całkowite odstawienie uprzednio podawanego, opioidu i początkowo podawanie metadonu na żądanie wg przelicznika dddm do jednorazowej dawki metadonu 10:1 (chorzy otrzymujący Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29

- - - - - ekwiwalentne dddm powyżej 300 mg, niezależnie od dawki uprzednio podawanego opioidu, otrzymują początkową dawkę jednorazową leku 30 mg). Początkowo metadon wypełnia rezerwuar tkankowy, dlatego w tym okresie lek podawany jest na żądanie, jednak nie częściej, niż co 3 godziny, zapotrzebowanie na metadon spada w 2-3 dniu leczenia, a stały poziom występuje po ok. 4-5 dniach. Po tym okresie obserwuje się równowagę, pomiędzy stężeniem w surowicy, a rezerwuarem tkankowym leku, dlatego po 5 dniach leczenia autorzy zalecają ustalenie stałej dawki, na podstawie ilości zużytego metadonu w 4 i 5 dniu leczenia, która jest podawana 2 razy dziennie [84]. Poniżej zaproponowano własny sposób przeliczania dawek leku, w oparciu o doniesienie Ripamonti i wsp. [92], w którym jednoznacznie wykazano silniejszy efekt analgetyczny metadonu, u chorych leczonych uprzednio wysokimi dawkami opioidów. We własnej ocenie przyjęty sposób przeliczania morfiny na metadon, podany w tabeli 2 okazał się bezpieczny, choć u 11 spośród 12 leczonych chorych wystąpiła konieczność zwiększania dawek początkowych leku. Propozycja podawania niższych dawek metadonu u chorych przyjmujących dddm powyżej 1000 mg, wg kalkulacji 20:1, zamiast 12:1 wynika z obserwacji, w której u 2 chorych przyjmujących dddm 1500 mg, przelicznik 25:1 był skuteczny i bezpieczny [57]. Potwierdzenie celowości takiego postępowania stanowi podsumowanie badań klinicznych u chorych leczonych wysokimi dawkami uprzednio podawanego opioidu, u których zaobserwowano znacznie silniejszy efekt analgetyczny metadonu [79]. W jednym z badań u 20 chorych poddanych ZO zaobserwowano wyższy przelicznik równoważnych dddm do dddmet (17:1) u pacjentów przyjmujących przed ZO powyżej 1165 mg dddm, w porównaniu do przelicznika 11:1 u wszystkich chorych i 5:1 u pacjentów leczonych dddm poniżej 1165 mg [7]. W badaniu tym wykazano istotny współczynnik korelacji Spearmana (0,86) pomiędzy dawkami równoważnymi morfiny i metadonu, a wielkością dawki morfiny przed ZO, podobnie jak w doniesieniu Ripamonti i wsp. (0,91) [92]. W kontekście przeliczania dawek równoważnych przy zamianie innych opioidów na metadon warto zwrócić uwagę, iż proponowane przeliczniki dawek przy zamianie metadonu na inny opioid są zazwyczaj niższe np. przy zamianie metadonu na morfinę wyniosły 8:1, a morfiny na metadon 11:1 [40, 47, 53]. Niepowodzenia zamiany metadonu na inny opioid [82, 22] powodują, iż trafne ustalenie dawek równoważnych przy zamianie metadonu na inny opioid może być trudniejsze, niż w sytuacji odwrotnej. Przy zamianie metadonu na morfinę najczęściej przyjmuje się przelicznik 1:1, a następnie dawka początkowa jest korygowana, zależnie od efektu przeciwbólowego i nasilenia objawów niepożądanych [35]. Dawkowanie metadonu powinno być ostrożne u chorych wcześniej nieleczonych opioidami i otrzymujących słabe opioidy. Zasady ostrożnego dawkowania dotyczą starszych www.bolczasopismo.pl i wyniszczonych chorych, u których występuje zmniejszenie objętości dystrybucji i klirensu leku. Szczególną uwagę należy poświęcić chorym, którzy otrzymywali wysokie dawki innych opioidów, ponieważ metadon wykazuje znacznie silniejszy efekt analgetyczny, w porównaniu do pacjentów leczonych niższymi dawkami opioidów [93]. W tabeli 2 przedstawiono najczęściej stosowane sposoby przeliczania dawek morfiny na metadon i dawkowania leku. Autorzy doniesień [20, 32, 57, 67, 70, 84] zalecają w pierwszym dniu leczenia metadonem całkowite odstawienie dotychczas podawanego opioidu (najczęściej morfiny). Ripamonti i wsp. [92] zamieniali morfinę na metadon stopniowo, w ciągu 3 dni, zmniejszając dawkę morfiny o 30 % w 1 i 2 dniu, pozostałą dawkę (40%) w 3 dniu, przy czym dddmet przeliczano wg modelu Mediolan (Tab. 2). W innych doniesieniach zamiana na metadon następowała także przez okres 3 dni, dddm na dddmet przeliczano wg kalkulacji 15-21:1 [79] i 10:1 [8]. Istnieją więc dwa sposoby zamiany opioidów na metadon: całkowita - natychmiastowa, stop and go (stop and start) approach, wg której od początku leczenia metadonem odstawia się całkowicie poprzednio podawany opioid [20, 32, 57, 67, 70, 84] i częściowa (stopniowa, partial approach), kiedy zamiana na metadon dokonywana jest stopniowo, najczęściej w ciągu 3 dni [8, 79, 92]. W Europie najczęściej zalecane jest całkowite odstawienie podawanego opioidu i zastąpienie leku metadonem [20, 32, 57, 67, 70, 84]. Autorzy amerykańscy preferują stopniowe odstawianie poprzedniego opioidu i stopniowe wprowadzanie metadonu [7, 8, 47, 53, 79]. Całkowita zamiana na metadon, bez okresu stopniowego zmniejszania dawek, zapewnia szybszy efekt przeciwbólowy i ustąpienie objawów niepożądanych uprzednio podawanego opioidu. Stopniowa zamiana na metadon jest zalecana zwykle w ciągu 3 dni. Postępowanie takie może być mniej skuteczne u chorych, u których powodem ZO jest niedostateczna analgezja i objawy niepożądane uprzednio stosowanego opioidu. Możliwe jest wówczas nakładanie się objawów niepożądanych, metadonu i uprzednio podawanego opioidu. Jednak w randomizowanym badaniu 2 fazy, zamiana stopniowa na metadon przez okres 3 dni, okazała się skuteczniejsza i bezpieczniejsza od zamiany całkowitej. Badanie przeprowadzono na niewielkiej grupie chorych (spośród 42 chorych włączonych 28 ukończyło badanie), a większość poważnych działań niepożądanych obserwowanych u chorych poddanych zamianie całkowitej wynikała z postępu choroby nowotworowej [83]. W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym u ponad 300 chorych wykazano, iż z góry ustalone, stałe przeliczniki dawek innych opioidów (morfiny, oksykodonu, hydromorfonu, transdermalnych preparatów fentanylu i buprenorfiny) na metadon i zastosowanie zamiany całkowitej, okazało się skuteczne i bezpieczne u ponad 70% leczonych chorych, u których uprzednio podawany opioid nie zapewnił skutecznej analgezji i powodował nasilone działania niepożądane [77]. 23

- - - - - Tabela 2. Przeliczniki dawek przy zamianie innych opioidów na metadon - podano przelicznik ekwiwalentnych dawek dobowych morfiny do dawek dobowych metadonu dla drogi doustnej [8, 20, 32, 57, 67, 70, 79, 84, 92] Autorzy Ripamonti i wsp. - Model Mediolan [92] Mercadante i wsp. [70] De Conno i wsp. [20] Mercadante i wsp. - Model Palermo [67] Gagnon i Bruera [79] 15-21:1 Morley i Mankin - Model brytyjski [84] Nauck i wsp. - Model niemiecki [32] Bruera i wsp. - Model Edmonton [8] Leppert i wsp. [57] DAWKOWANIE I DROGI PODANIA METADONU Częstość podawania metadonu zależy od czasu efektu analgetycznego i objawów niepożądanych. Ze względu na możliwość kumulacji i długi okres półtrwania zaleca się, aby nie stosować metadonu regularnie częściej, niż co 6 godzin. Przeprowadzone do tej pory badania kliniczne, zwłaszcza autorów włoskich [20, 67, 70, 92], a także amerykańskich [8], podobnie jak własne obserwacje [57], wskazują na możliwość bezpiecznego i skutecznego podawania leku od początku leczenia, co 8 godzin, najczęściej w oparciu o sposób przeliczania dawek podany przez Ripamonti i wsp. [92]. Po 4-5 dniach leczenia można rozważyć rzadsze podawanie leku, np. dwa 24 Przelicznik równoważnych dawek dobowych dla drogi doustnej morfiny do metadonu Dla dddm: 30-90 mg 4:1 90-300 mg 8:1 Powyżej 300 mg 12:1 Dla dddm: Poniżej 90 mg 4:1 90-300 mg 8:1 Powyżej 300 mg 12:1 Dla dddm: Mniej lub równa 60 mg - metadon 3 x 5 mg 70-90 mg 4:1 Równa lub powyżej 100 mg 6:1 5:1 10:1* Dla dddm powyżej lub równej 600 mg L-metadon 5-10 mg, co 4 godziny i nie częściej, niż co godzinę w razie bólu** 10:1*** Dla dddm: Poniżej 100 mg 4:1 100-300 mg 6:1 300-1000 mg 12:1 Powyżej 1000 mg 20:1 Objaśnienia do tabeli 2: dddm - ekwiwalentna dawka dobowa doustnej morfiny przeliczona z dawek morfiny podawanej innymi drogami i innych opioidów * Przelicznik 10:1 dddm do jednorazowej dawki metadonu podawanego drogą doustną stosowany od początku leczenia na żądanie, wyłącznie dla chorych przyjmujących dddm poniżej 300 mg. U chorych leczonych dddm powyżej 300 mg jednorazowa dawka metadonu wynosi zawsze 30 mg (niezależnie od wielkości dddm) i podawana jest również na żądanie. Dawki na żądanie podawane są nie częściej, niż co 3 godziny. Po 5 dniach leczenia, łączna ilość leku podanego 4 i 5 dniu jest dzielona przez 4 i ustalana jest stała dawka metadonu podawanego 2 razy dziennie ** Efekt analgetyczny L-metadonu jest 2 razy silniejszy, w porównaniu do racematu metadonu, którego dawki powinny być 2-krotnie wyższe. Podane w tabeli dawkowanie odnosi się do 1 dnia leczenia, w 2 i 3 dniu przy niedostatecznej analgezji i braku objawów niepożądanych dawki metadonu mogą być zwiększane do 30% dotychczasowej dawki dobowej leku. W 4 dniu metadon podawany jest, co 8 godzin, dawki dodatkowe nie częściej, niż co 3 godziny, w ilości jak w 2 i 3 dniu. W 5 i kolejnych dniach, przy niedostatecznej analgezji i braku objawów niepożądanych, dawka zwiększana jest do 30% podawanej, co 8 godzin i w razie bólu, nie częściej niż, co 3 godziny, do uzyskania skutecznej analgezji *** Przy dddm poniżej 100 mg metadon podawany jest w dawce 5 mg regularnie, co 8 godzin i co 2 godziny w razie potrzeby. Przy dddm powyżej 100 mg, w 1 dniu dawka opioidu zmniejszana jest o 30-50% i zastępowana metadonem w dawce dobowej wg kalkulacji 10:1, w 2 dniu dawka opioidu jest zmniejszana o kolejne 30-50%, dawka metadonu jest zwiększana w przypadku bólu umiarkowanego i silnego. W leczeniu bólu przebijającego stosowany jest krótko działający opioid. W 3 dniu dotychczas stosowany opioid jest odstawiany i kontynuowane jest leczenie metadonem stosowanym regularnie, co 8 godzin i w bólu przebijającym (10% dawki dobowej), z miareczkowaniem dawki. razy dziennie, co związane jest z wysyceniem rezerwuaru tkankowego. Przy zwiększaniu dawek podawanych regularnie, najczęściej wzrost następuje o 50% przyjmowanej dawki w ciągu 2 dni, bądź o 30% w tym samym dniu [84]. U chorych leczonych uprzednio słabymi opioidami początkowa dawka dobowa metadonu wynosi zwykle 9-15 mg (3 razy dziennie 3 lub 5 mg) [20, 32, 35]. Pod względem skuteczności i bezpieczeństwa obiecującą metodą postępowania jest dołączanie niewielkich dawek metadonu do dotychczas stosowanych opioidów, co pozwala na uzyskanie poprawy efektu przeciwbólowego przy najczęściej braku istotnych działań niepożądanych [54, 66]. Koncepcja łączenia opioidów jest stosunkowo nowa i opiera się Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29

- - - - - na wynikach badań eksperymentalnych oraz obserwacjach klinicznych, w których stwierdzono synergistyczny efekt łączenia niektórych opioidów [3]. Do tej pory nie przeprowadzono kontrolowanych badan klinicznych, które pozwoliłyby na ustalenie zaleceń w zakresie równoczesnego stosowania 2 lub więcej opioidów. W leczeniu bólu przebijającego, ze względu na długi okres półtrwania metadonu zaleca się raczej wcześniejsze podanie kolejnej, niż dodatkowej dawki leku. Przy częstych epizodach bólu przebijającego zalecane jest zwiększenie dawki podawanej regularnie. Wielkość dawki ratunkowej jest ustalana indywidualnie, przy dawkowaniu leku, co 8 godzin najczęściej wynosi 1/6 dawki dobowej (połowa dawki jednorazowej podawanej regularnie) [39]. Alternatywą może być morfina [35] lub rzadziej analgetyki nieopioidowe [43]. W niektórych badaniach z powodzeniem stosowano fentanyl dopoliczkowo [71] i ketaminę [57]. Najczęściej metadon podawany jest drogą doustną. Badania kliniczne wykazują, że metadon można stosować drogą doodbytniczą, w postaci mikro wlewów [94] i czopków [10]. Biodostępność po podaniu drogą doodbytniczą wynosi średnio 76% a dla drogi doustnej wynosi średnio 86%, z szybszym początkiem działania leku (T max dla drogi doodbytniczej 1,4 godz., dla doustnej 2,8 godz.), czas trwania analgezji 10 godzin [18]. Alternatywą dla drogi doustnej podawania opioidów jest zwykle droga podskórna [5]. Istnieją sprzeczne dane, co do odczynów podczas podawania leku drogą podskórną [65]. Często analgezję zapewnia metadon podany drogą dożylną, która okazała się skuteczna u chorych leczonych bez efektu morfiną u dorosłych [27] i u dzieci [95], fentanylem [96], morfiną i hydromorfonem [62]. Praktyczny problem stanowi brak metadonu w formie przeznaczonej do podawania drogą pozajelitową chorym, u których nie można podawać leków drogą doustną. Metadon może być stosowany miejscowo w roztworze o stężeniu 1 mg/ml z innymi lekami (difenhydramina, nystatyna, tetracyklina, deksametazon). Roztwór o objętości 5 ml utrzymywany przez minutę w jamie ustnej zapewnił 75% ulgę w bólu (pozostałe leki bez metadonu dały 40% ulgi w bólu) wywołanym bolesnymi owrzodzeniami jamy ustnej [34]. Metadon może być również stosowany drogą dokanałową [42]. OBJAWY NIEPOŻĄDANE METADONU Pomimo, iż metadon uważa się za lek, który nie powoduje objawów neurotoksycznych z powodu braku aktywnych metabolitów, w literaturze można znaleźć opisy chorych, u których obserwowano łagodne mioklonie [97] i ruchy pląsawicze [58]. Mercadante i wsp. opisali dwóch chorych, u których pomimo zamiany przezskórnego fentanylu i morfiny na metadon obserwowano hiperalgezję. Spowodowało to konieczność zakończenia podawania leku i założenia cewnika do kanału kręgowego, do którego podawano bupiwakainę samodzielnie, bądź razem z morfiną, co zapewniło ustąpienie, hiperalgezji i skuteczne uśmierzenie bólu [73]. www.bolczasopismo.pl W ostatnich latach niepokój wzbudziły obserwacje komorowych zaburzeń rytmu serca, które wystąpiły u chorych leczonych wysokimi dawkami metadonu. U 3 chorych leczonych metadonem drogą doustną w dawce powyżej 600 mg na dobę, wystąpiły komorowe zaburzenia rytmu serca, związane prawdopodobnie z interakcjami lekowymi izoenzymu CYP3A4 [109]. U dwóch chorych wcześniej stwierdzono uszkodzenie mięśnia sercowego. Autorzy pracy zalecają uważną obserwację chorych otrzymujących dawki metadonu powyżej 600 mg na dobę zwłaszcza, jeśli równocześnie stosowane są inne leki, które wchodzą w interakcje przez izoenzymem CY- P3A4 lub ze schorzeniami mięśnia sercowego w wywiadzie. Podobne obserwacje zaburzeń komorowych rytmu serca poczyniono u 17 chorych leczonych z powodu bólu lub uzależnień, u których dobowe dawki leku wynosiły średnio 400 mg [51]. Wśród możliwych przyczyn wymieniano inne leki (gabapentyna), schorzenia serca, lek wchodzący w interakcje z metadonem, obniżenie poziomu potasu w surowicy krwi i zwolnioną czynność serca. Powyższe obserwacje zostały potwierdzone w badaniu, w którym stwierdzono wydłużenie czasu QT u chorych leczonych metadonem podawanym drogą dożylną, w porównaniu do chorych, u których stosowano morfinę podawaną tą sama drogą [48]. Manfredi i Houde wykonywali badanie EKG przed rozpoczęciem wlewu dożylnego leku oraz po 24 i 72 godzinach, także 24 i 72 godziny po zwiększeniu dawki metadonu. Monitorowano poziom elektrolitów, zwłaszcza potasu, nie zalecano innych leków, które wydłużają QT. Nie wykonywano powyższych badań podczas podawania leku drogą doustną [64, 88]. Podczas stosowania metadonu u 100 chorych na nowotwory nie stwierdzono zaburzeń komorowych rytmu serca, a jedynie nieznaczne wydłużenie odcinka QT [89]. Mercadante i wsp. nie stwierdzili zaburzeń komorowych rytmu serca podczas leczenia metadonem po ZO, jednak ze względu na istotne wydłużenie QT autorzy zalecają ostrożność [76]. Podobne wnioski wysunięto z nowszego badania, w którym wydłużenie QT dotyczyło wyłącznie pierwszego miesiąca leczenia metadonem [39]. Eksperci amerykańscy przed rozpoczęciem leczenia metadonem zalecają wykonanie badania EKG, wykluczenie chorób serca i wątroby, zaburzeń elektrolitowych, ponadto niestosowanie równocześnie innych leków wydłużających QT i wywołujących interakcje, a także poinformowanie chorych o potencjalnym ryzyku kardiotoksyczności. Podkreślane jest stosowanie niskich dawek początkowych leku, zarówno u chorych nieleczonych bądź leczonych niskimi dawkami opioidów: do 30-40 mg na dobę dawki morfiny podawanej drogą doustną lub równoważnej dawki innego opiodu (zalecane dawkowanie metadonu 2,5 mg 3 x dziennie), w ZO (dawki początkowe metadonu o 75-90% niższe od zalecanych wg tabel dawek równoważnych opioidów i nieprzekraczające 30-40 mg/dobę), jak i w substytucji (dawka początkowa do 30-40 mg podawana raz na dobę); we wszystkich powyższych wskazaniach zalecane jest powolne i ostrożne zwiększanie dawek początkowych. Metadonu nie należy podawać przy QT powyżej 500 ms; przy QT powyżej 450 ms zalecane jest raczej rozważenie stosowania innych opioidów (w leczeniu 25

- - - - - uzależnień buprenorfiny). Powtórne wykonywanie badania EKG jest zwykle zalecane przy uzyskaniu dawki dobowej 30-40 mg i 100 mg oraz zazwyczaj po 2-4 tygodniach leczenia, w przypadku istnienia czynników ryzyka lub objawów wskazujących na możliwość wydłużenia QT [14, 55]. Poważnym objawem niepożądanym podczas terapii metadonem może być depresja ośrodka oddechowego. Objaw ten wystąpił u 80-letniego chorego w przebiegu guza Pancoasta, z pleksopatią splotu ramiennego, oporną na leczenie przeciwbólowe, u którego przez 5 dni zamieniano hydromorfon (60 mg na dobę) na metadon (30 mg na dobę), podawane drogą doustną. Piątego dnia pojawiła się depresja oddechowa, która ustąpiła po podaniu 0,4 mg naloksonu podskórnie, w domu chorego [85]. Depresję oddychania zaobserwowano również u 60-letniego chorego z nowotworem żołądka, leczonego metadonem w dawce dobowej 60 mg, a następnie 45 mg podawanej drogą doustną i omeprazolem 20 mg, u którego z powodu nasilonej grzybicy jamy ustnej i przełyku dołączono flukonazol podawany w dawce 100 mg na dobę drogą doustną, a następnie dożylną. Depresja oddechowa ustąpiła po jednorazowym podaniu 0,4 mg naloksonu drogą dożylną i odstawieniu metadonu [101]. Opisywany przypadek wskazuje na ryzyko związane z zahamowaniem metabolizmu metadonu przez równocześnie podawane leki przeciwgrzybicze i inhibitory pompy protonowej. Poza zwróceniem uwagi na możliwe interakcje metadonu z innymi lekami, opisany przypadek uzasadnia prowadzenie chorych poddawanych ZO w warunkach oddziału i stosowanie niższych dawek metadonu, zwłaszcza u chorych leczonych wysokimi dawkami morfiny (powyżej 1000 mg na dobę), stąd uzasadniony wydaje się być przelicznik dddm do dddmet 20:1 lub nie przekraczanie jednorazowej dawki metadonu 30 mg [2]. Istotną rolę odgrywa stała obserwacja chorych, a w przypadku wystąpienia depresji oddychania wywołanej metadonem, stosowanie naloksonu w powtarzanych iniekcjach lub w ciągłym wlewie drogą dożylną. Warto zwrócić uwagę na możliwość wywołania hipoglikemii podczas leczenia metadonem. Pierwsze doniesienia Piśmiennictwo [1] Ashburn NA, Lipman AG. Management of pain in the cancer patient. Anesth Analg 1993; 76: 402-416. [2] Benitez-Rosario MA, Salinas-Martin A. Aguirre Jaime A, Perez- Mendez L, Feria M. Morphine-methadone opioid rotation in cancer patients: Analysis of dose ratio predicting factors. J Pain Symptom Manage 2009; 37: 1061-1068. [3] Bolan EA, Tallarida RJ, Pasternak GW. Synergy between µ Opioid Ligands: Evidence for Functional Interactions among Opioid Receptor Subtypes. J Pharmacol Exp Ther 2002; 303: 557-562. [4] Brase DA, Singha AK, Estrada U, Lux F, Dewey WL. Hypoglycemia induced by intrathecal opioids in mice: stereospecifity, drug specifity and effect of fasting. J Pharmacol Exp Ther 1990; 253: 899-904. [5] Bruera E, Fainsinger R, Moore M, Thibault R, Spoldi E, Ventafridda V. Local toxicity with subcutaneous methadone. Experience of two 26 opisujące przypadki chorych pojawiły się w 2013 r. [81, 25], choć badania doświadczalne przeprowadzone na zwierzętach wcześniej sugerowały możliwość wystąpienia hipoglikemii po podaniu opioidów [4]. W badaniu kohortowym chorych na nowotwory przebywających w oddziale wykazano istotne ryzyko wystąpienia hipoglikemii u pacjentów otrzymujących metadon w dawce dobowej powyżej 40 mg drogą doustną. Ryzyko wzrosło ponad 3-krotnie przy dawce dobowej ponad 80 mg metadonu podawanego drogą doustną, co stanowi wskazanie do monitorowania stężenia glukozy w surowicy krwi chorych [28]. PODSUMOWANIE Metadon stanowi użyteczną alternatywę dla innych opioidów [72] w leczeniu bólu u chorych na nowotwory i u dzieci [100]. Metadon jest zwykle stosowany u chorych z niedostateczną analgezją i objawami niepożądanymi w ZO [16, 33, 60], ale także jako pierwszy silny opioid [6, 68, 99, 107], u pacjentów z niewydolnością nerek i dializowanych [21]. Wskazania do stosowania metadonu obejmują chorych z bólem przewlekłym pochodzenia nie nowotworowego w ZO [36,102], bólem neuropatycznym opornym na inne leki [80] i bolesnym kurczem odbytu nieodpowiadającym na leczenie morfiną i ketorolakiem [74]. Skuteczność metadonu jest podobna do morfiny, choć ze względu na złożony mechanizm działania przeciwbólowego lek jest bardziej przydatny w leczeniu bólu z komponentem neuropatycznym [75, 87]. Zaletą leku są niskie koszty leczenia (15- i 30-krotnie niższe, odpowiednio, od morfiny o kontrolowanym uwalnianiu i transdermalnego fentanylu), przydatność w leczeniu chorych wymagających podawania wysokich dawek opioidów [90] i niewielki efekt immunosupresyjny [61]. Z powodu kompleksowej farmakokinetyki leczenie metadonem powinno być prowadzone przez lekarzy doświadczonych w terapii bólu przewlekłego i substytucji. Przyszłe badania prawdopodobnie będą dotyczyły równoczesnego podawania metadonu i innych opioidów, działań niepożądanych, szczególnie dotyczących kardiotoksyczności i hipoglikemii, z uwzględnieniem jakości życia chorych. centers. Pain 1991; 45: 141-143. [6] Bruera E, Palmer JN, Bosnjak S, Rico MA, Moyano J. i wsp. Methadone Versus Morphine As a First-Line Strong Opioid for Cancer Pain: A Randomized, Double-Blind Study. J Clin Oncol 2004; 22: 185-192. [7] Bruera E, Pereira J, Watanabe S, Belzile M, Kuehn N, Hanson J. Opioid Rotation in Patients with Cancer Pain. A Retrospective Comparison of Dose Ratios between Methadone, Hydromorphone, and Morphine. Cancer 1996; 78: 852-857. [8] Bruera E, Rico MA, Bertolino M, Moyano JR, Allende SR, Wenk R, Neumann CM, Hanson J. A Prospective, Open Study of Oral Methadone in the Treatment of Cancer Pain. Proceedings of the 9 th World Congress of Pain. Progress in Pain Research and Management vol. 16. [red.] Devor M, Rowbotham MC, Wiesenfeld- Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29

- - - - - Hallin Z, IASP Press Seattle, 2000, str. 957-963. [9] Bruera E, Sweeney C. Methadone use in cancer patients with pain: a review. J Palliat Med 2002; 5: 127-138. [10] Bruera E, Watanabe S, Fainsinger RL, Spachynski K, Suarez-Almazor M, Inturissi C. Custom-made capsules and suppositories of methadone for patients on high-dose opioids for cancer pain. Pain 1995; 62: 141-146. [11] Bulka A, Plesan A, Xu X-J, Wiesenfeld-Hallin Z. Reduced tolerance to the anti-hyperalgesic effect of methadone in comparison to morphine in a rat model of mononeuropathy. Pain 2002; 95: 103-109. [12] Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, Bennett MI, Brunelli C, Cherny N, Dale O, De Conno F, Fallon M, Hanna M, Haugen DF, Juhl G, King S, Klepstad P, Laugsand EA, Maltoni M, Mercadante S, Nabal M, Pigni A, Radbruch L, Reid C, Sjogren P, Stone PC, Tassinari D, Zeppetella G; European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC); European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-e68. [13] Chen CH, Wang SC, Tsou HH, Ho IK, Tian JN, Yu CJ, Hsiao CF, Chou SY, Lin YF, Fang KC, Huang CL, Su LW, Fang YC, Liu ML, Lin KM, Hsu YT, Liu SC, Chen ACh, Liu YL. Genetic polymorphism in CYP3A4 are associated with withdrawal symptoms and adverse reactions in methadone maintenance patients. Pharmacogenomics 2011; 12: 1397-1406. [14] Chou R, Cruciani RA, Fiellin DA, Compton P, Farrar JT, Haigney MC, Inturrisi C, Knight JR, Otis-Green S, Marcus SM, Mehta D, Meyer MC, Portenoy R, Savage S, Strain E, Walsh S, Zeltzer L; American Pain Society; Heart Rhythm Society. Methadone Safety: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society and College on Problems of Drug Dependence, in Collaboration With the Heart Rhythm Society. J Pain 2014; 15: 321-337. [15] Codd EE, Schank RP, Schupsky JJ, Raffa RB. Serotonin and Norepinephrine Uptake Inhibiting Activity of Centrally Acting Analgesics: Structural Determinants and Role in Antinociception. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1263-1270. [16] Crews JC, Sweeney NJ, Denson DD. Clinical Efficacy of Methadone in Patients Refractory to Other µ-opioid Receptor Agonist Analgesics for Management of Terminal Cancer Pain. Cancer 1993; 72: 2266-2272. [17] Daeninck PJ, Bruera E. Reduction in constipation and laxative requirements following opioid rotation to methadone: a report of four cases. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 303-309. [18] Dale O, Sheffels P, Kharasch ED. Bioavailabilities of rectal and oral methadone in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 156-162. [19] Davis MP, Walsh D. Methadone for relief of cancer pain: a review of pharmacokinetics, pharmacodynamics, drug interactions and protocols of administration. Support Care Cancer 2001; 9: 73-83. [20] De Conno F, Groff L, Brunelli C, Zecca E, Ventafridda V, Ripamonti C. Clinical Experience With Oral Methadone Administration in the Treatment of Pain in 196 Advanced Cancer Patients. J Clin Oncol 1996; 14: 2836-2842. [21] Dean M. Opioids in Renal Failure and Dialysis Patient. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 497-504. [22] Doverty M, Somogyi AA, White JM, Bochner F, Beare CH, Menelaou A, Ling W. Methadone maintenance patients are cross- tolerant to the antinociceptive effects of morphine. Pain 2001; 93: 155-163. [23] Ebert B, Andersen S, Krogsgaard-Larsen P. Ketobemidone, methadone and pethidine are non-competitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonists in the rat cortex and spinal cord. Neurosci Lett 1995; 187: 165-168. [24] Fainsinger R, Schoeller T, Bruera E. Methadone in the management of cancer pain: a review. Pain 1993; 52: 137-147. [25] Faskowitz AJ, Kramskiy VN, Pasternak GW. Methadone-induced hypoglycemia. Cell Mol Neurobiol 2013; 33: 537-542. [26] Fishman SM, Wilsey B, Mahajan G, Molina P. Methadone Reincarnated: Novel Clinical Applications with Related Concerns. Pain Med 2002; 3: 339-348. [27] Fitzgibbon DR, Ready B. Intravenous high-dose methadone administered by patient controlled analgesia and continuous infusion for www.bolczasopismo.pl the treatment of cancer pain refractory to high-dose morphine. Pain 1997; 73: 259-261. [28] Flory JH, Wiesenthal AC, Thaler HT, Koranteng L, Moryl N. Methadone Use and the Risk of Hypoglycemia for Inpatients With Cancer Pain. J Pain Symptom Manage 2015; opublikowano online 3 września 2015, doi: 10.1016/j.jpainsymman.2015.08.003. [29] Foley KM, Inturrisi CE. Analgesic drug therapy in cancer pain: principles and practice. Med Clin N Am 1987; 71: 207-232. [30] Foley KM. The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313: 84-95. [31] Gadel S, Crafford A, Regina K, Kharasch ED. Methadone N-Demethylation by the Common CYP2B6 Allelic Variant CYP2B6.6. Drug Metab Dispos 2013; 41: 709-713. [32] Gagnon B, Bruera E. Differences in the Ratios of Morphine to Methadone in Patients with Neuropathic Pain Versus Non- Neuropathic Pain. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 120-125. [33] Galer BS, Coyle N, Pasternak GW, Portenoy RK. Individual variability in the response to different opioids: report of five cases. Pain 1992; 49: 87-91. [34] Gallagher R. Methadone Mouthwash for the Management of Oral Ulcer Pain. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 390-391. [35] Gannon G. The use of methadone in the care of dying. Eur J Palliat Care 1997; 4: 152-158. [36] Gardner-Nix JS. Oral Methadone for Managing Chronic Nonmalignant Pain. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 321-328. [37] Gorman AL, Elliott KJ, Inturrisi CE. The d- and l-isomers of methadone bind to the non-competitive site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in rat forebrain and spinal cord. Neurosci Lett 1997; 223: 5-8. [38] Gourlay GK, Cherry DA, Cousins MJ. A Comparative Study of the Efficacy and Pharmacokinetics of Oral Methadone and Morphine in the Treatment of Severe Pain in Patients with Cancer. Pain 1986; 25: 297-312. [39] Grodofsky S, Edson E, Huang S, Speck RM, Hatchimonji J, Lacy K, Farrar JT, Ashburn MA. The QTc Effect of Low-Dose Methadone for Chronic Pain: A Prospective Pilot Study. Pain Med 2015; 16: 1112-1121. [40] Hagen NA, Wasylenko E. Methadone: Outpatient Titration and Monitoring Strategies in Cancer Patients. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 369-375. [41] Hanks G, Cherny NI, Fallon M. Opioid analgesic therapy. W [red.] Doyle D, Hanks G, Cherny N, Kalman K. Oxford Textbook of Palliative Medicine. Third Edition, Oxford University Press, Oxford 2004, str. 316-341. [42] Hassenbusch SJ, Portenoy RK, Cousins M, Buchser E, Deer TR, Du Pen SL, Eisenach J, Follett KA, Hildebrand KR, Krames ES, Levy RM, Palmer PP, Rathmell JP, Rauck RL, Staats PS, Stearns L, Willis KD. Polyanalgesic Consensus Conference 2003: an update on the management of pain by intraspinal drug delivery-- report of an expert panel. J Pain Symptom Manage 2004; 27: 540-563. [43] Hilgier M. Bóle przebijające w chorobie nowotworowej. Współcz Onkol 2001; 5: 168-174. [44] Kharasch ED, Hoffer C, Whittington D, Walker A, Bedynek PS. Methadone Pharmacokinetics Are Independent of Cytochrome P4503A (CYP3A) Activity and Gastrointestinal Drug Transport. Anesthesiology 2009; 110: 660-672. [45] Kharasch ED, Regina KJ, Blood J, Friedel C. Methadone Pharmacogenetics: CYP2B6 Polymorphisms Determine Plasma Concentrations, Clearance, and Metabolism. Anesthesiology 2015; 123: 1142-1153. [46] Kharasch ED, Stubbert K. Role of cytochrome P4502B6 in methadone metabolism and clearance. J Clin Pharmacol 2013; 53: 305-313. [47] Knotkova H, Fine P, Portenoy K. Opioid rotation: The science and the limitations of the equianalgesic dose table. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 426-439. [48] Kornick CA, Kilborn MJ, Santiago-Palma J, Schulman G, Thaler HT, Keefe DL, Katchman AN, Pezzullo JC, Ebert SN, Woosley RL, Payne R, Manfredi PL. QTc interval prolongation associated with intravenous methadone. Pain 2003; 105: 499-506. 27

- - - - - [49] Krajnik M, Wordliczek J, Dobrogowski J. Standardy leczenia bólu u chorego na nowotwór. Terapia 2010; 248-249: 3-9. [50] Krajnik M, Żylicz Z. Metadon w leczeniu bólu nowotworowego. Pol Med Paliat 2002; 1: 15-22. [51] Krantz MJ, Lewkowiez L, Hays H, Woodroffe MA, Robertson AD, Mehler PS. Torsade de Pointes Associated with Very-High-Dose- Methadone. Ann Intern Med 2002; 137: 501-504. [52] Kress HG. Clinical update on the pharmacology, efficacy and safety of transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009; 13: 219-230. [53] Lawlor PG, Turner KS, Hanson J, Bruera ED. Dose ratio between morphine and methadone in patients with cancer pain. A retrospective study. Cancer 1998; 82: 1167-1183. [54] Leppert W, Kowalski G. Methadone as an Additional Opioid for a Cancer Patient with Severe Neuropathic and Bone Pain Not Responsive to Other Opioids and Adjuvant Analgesics. J Palliat Care 2013; 29: 119-121. [55] Leppert W. Methadone Cardiotoxicity in Pain Management - An Important Issue for Clinicians. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010; 2: 1-6. [56] Leppert W. The role of methadone in cancer pain treatment - a review. Int J Clin Pract 2009; 63: 1095-1109. [57] Leppert W. The role of methadone in opioid rotation - a Polish experience. Support Care Cancer 2009; 17: 607-612. [58] Lussier D, Cruciani RA. Choreiform Movements After a Single Dose of Methadone. J Pain Symptom Manage 2003; 26: 688-691. [59] Mancini IL, Hanson J, Neumann CM, Bruera E. Opioid type and other clinical predictors of laxative dose in advanced cancer patients: a retrospective study. J Palliat Med 2000; 3: 49-56. [60] Mancini IL, Lossignol DA, Body JJ. Opioid switch to oral methadone in cancer pain. Curr Opin Oncol 2000; 12: 308-313. [61] Maneckjee R, Minna JD. Opioids induce while nicotine suppresses apoptosis in human lung cancer cells. Cell Growth Differ 1994; 5: 1033-1040. [62] Manfredi PL, Borsook D, Chandler SW, Payne R. Intravenous methadone for cancer pain unrelieved by morphine and hydromorphone: clinical observations. Pain 1997; 70: 99-101. [63] Manfredi PL, Foley KM, Payne R, Houde R, Inturissi CE. Parenteral Methadone: An Essential Medication for the Treatment of Pain. J Pain Symptom Manage 2003; 26: 687-688. [64] Manfredi PL, Houde RW. Prescribing Methadone, a Unique Analgesic. J Support Oncol 2003; 1: 216-220. [65] Mathew P, Storey P. Subcutaneous Methadone in Terminally Ill Patients: Manageable Local Toxicity. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 49-52. [66] McKenna M, Barnes A. Use of Methadone as a Coanalgesic. J Pain Symptom Manage 2011; 42: e4-e6. [67] Mercadante S, Cassuccio A, Calderone L. Rapid Switching From Morphine to Methadone in Cancer Patients With Poor Response to Morphine. J Clin Oncol 1999; 17: 3307-3312. [68] Mercadante S, Casuccio A, Agnello A, Barresi L. Methadone Response in Advanced Cancer Patients with Pain Followed at Home. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 188-192. [69] Mercadante S, Casuccio A, Agnello A, Serretta R, Calderone L, Barresi L. Morphine Versus Methadone in the Pain Treatment of Advanced-Cancer Patients Followed Up at Home. J Clin Oncol 1998; 16: 3656-3661. [70] Mercadante S, Casuccio A, Fulfaro F, Groff L, Boffi R, Villari P, Gebbia V, Ripamonti C. Switching From Morphine to Methadone to Improve Analgesia and Tolerability in Cancer Patients: A Prospective Study. J Clin Oncol 2001; 19: 2898-2904. [71] Mercadante S, Ferrera P, Arcuri E. The use of fentanyl buccal tablets as breakthrough medication in patients receiving chronic methadone therapy: An open label preliminary study. Support Care Cancer 2011; 19: 435-438. [72] Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Adile C, Casuccio A. Switching from oxycodone to methadone in advanced cancer patients. Support Care Cancer 2012; 20: 191-194. [73] Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Arcuri E. Hyperalgesia: An Emerging 28 Iatrogenic Syndrome. J Pain Symptom Manage 2003; 26: 769-775. [74] Mercadante S, Fulfaro F, Dabbene M. Methadone in treatment of tenesmus not responsive to morphine escalation. Support Care Cancer 2001; 9: 129-130. [75] Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, Fulfaro F, Aielli F, Verna L, Villari P, Ficorella C, Gebbia V, Riina S, Casuccio A, Mangione S. Sustainedrelease oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. Eur J Pain 2008; 12: 1040-1046. [76] Mercadante S, Prestia G, Adile C, Casuccio A. Changes of QTc interval after opioid switching to oral methadone. Support Care Cancer 2013; 21: 3421-3424. [77] Mercadante S. Switching Methadone: A 10-Year Experience of 345 Patients in an Acute Palliative Care Unit. Pain Med 2012; 13: 399-404. [78] Mercadante S. The role of morphine glucuronides in cancer pain, Palliat Med 1999; 13: 95-104. [79] Morley J, Mankin M. The use of methadone in cancer pain poorly responsive to other opioids. Pain Rev 1998; 5: 51-58. [80] Morley JS, Bridson J, Nash TP, Miles JB, White S, Makin MK. Low-dose methadone has an analgesic effect in neuropathic pain: a double-blind randomized controlled crossover trial. Palliat Med 2003; 17: 576-587. [81] Moryl N, Pope J, Obbens E. Hypoglycemia during rapid methadone dose escalation. J Opioid Manage 2013; 9: 29-34. [82] Moryl N, Santiago-Palma J, Kornick C, Derby S, Fischberg D, Payne R, Manfredi PL. Pitfalls of opioid rotation: substituting another opioid for methadone in patients with cancer pain. Pain 2002; 96: 325-328. [83] Mosknes K, Dale O, Rosland JH, Poulsen Ö, Klepstad P, Kaasa S. How to switch from morphine or oxycodone to methadone in cancer patients? A randomized clinical phase II trial. Eur J Cancer 2011; 47: 2463-2470. [84] Nauck F, Ostgathe C, Dickerson ED. A German model for methadone conversion. Am J Hosp Palliat Care 2001; 18: 200-202. [85] Oneschuk D, Bruera E. Respiratory depression during methadone rotation in a patient with advanced cancer. J Palliat Care 2000; 16: 50-54. [86] Ostgathe C, Voltz R, Van Aaken A, Klein C, Sabatowski R, Nauck F, Gaertner J. Practicability, safety, and efficacy of a German model for opioid conversion to oral levo-methadone. Support Care Cancer 2012; 20: 2105-2110. [87] Quigley C. Opioid switching to improve pain relief and drug tolerability. Cochrane Database Syst Rev 2004; (3): CD004847. [88] Reddy S, Fisch M, Bruera E. Oral Methadone for Cancer Pain: No Indications of Q-T Interval Prolongation or Torsades de Pointes. J Pain Symptom Manage 2004; 28: 301-303. [89] Reddy S, Hui D, El Osta B, de la Cruz M, Walker P, Palmer JL, Bruera E. The Effect of Oral Methadone on the QTc Interval in Advanced Cancer Patients: A Prospective Pilot Study. J Palliat Med 2010; 13: 33-38. [90] Ripamonti C, Bianchi M, Bruera E. Methadone: An Orphan Drug? J Palliat Med 2004; 7: 73-74. [91] Ripamonti C, Bianchi M. The use of methadone for cancer pain, Hematol Oncol Clin North Am 2002; 16: 543-555. [92] Ripamonti C, Groff L, Brunelli C, Polastri D, Stavrakis A, De Conno F. Switching From Morphine to Oral Methadone in treating Cancer Pain: What Is the Equianalgesic Dose Ratio? J Clin Oncol 1998; 16: 3216-3221. [93] Ripamonti C, Zecca A, Bruera E. An update on the clinical use of methadone in cancer pain. Pain 1997; 70: 109-115. [94] Ripamonti C, Zecca E, Brunelli C, Rizzio E, Saita L, Lodi F, De Conno F. Rectal methadone in cancer patients with pain. A preliminary clinical and pharmacokinetic study. Ann Oncol 1995; 6: 841-843. [95] Sabatowski R, Kasper SM, Radbruch L. Patient-Controlled Analgesia With Intravenous L-Methadone in a Child With Cancer Pain Refractory to High-Dose Morphine. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 3-5. [96] Santiago-Palma J, Khojainova N, Kornick C, Fischberg DJ, Primavera LH, Payne R, Manfredi P. Intravenous Methadone in the Management Ból 2015, Tom 16, Nr 4, s. 19-29