Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str

STANDARDY Standards Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 1, str. 123 138 ANDRZEJ HELLMANN 1, JERZY HOŁOWIECKI 2, WIESŁAW W. JĘDRZEJCZAK 3, TADEUSZ ROBAK 4, ALEKSANDER SKOTNICKI 5, JOANNA GÓRA-TYBOR 4, MIROSŁAW MAJEWSKI 6, KRZYSZTOF WARZOCHA 6 Aktualne uzgodnienia dotyczące stosowania dazatynibu u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową lub ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu Ph Current recommendations for treatment with dasatinib of patients with chronic myelogenous leukemia and patients with Philadelphiachromosome positive acute lymphoblastic leukaemia 1 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii, Akademia Medyczna w Gdańsku 2 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Śląska Akademia Medyczna 3 Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych, Akademia Medyczna w Warszawie 4 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 5 Katedra i Klinika Hematologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 6 Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa STRESZCZENIE Dazatynib (SPRYCEL) jest nowym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych wprowadzonym ostatnio do leczenia u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML) w fazie przewlekłej, akceleracji lub kryzy blastycznej w przypadku oporności lub nietolerancji leczenia imatynibem oraz u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu Ph. Dazatynib stanowi leczenie z wyboru u chorych w fazie przewlekłej CML leczonych imatynibem w przypadku nieskuteczności leczenia imatynibem w dawce 400 mg i wystąpienia mutacji genu BCR-ABL silnie warunkujących oporność na imatynib (np. L248V, E255K, E255V, F317L, M343T oraz M351T) przy jednoczesnym braku mutacji T315I. Dazatynib stanowi również leczenie z wyboru u chorych z progresją CML do fazy akceleracji lub opcję leczniczą u chorych z kryzą blastyczna w przebiegu leczenia imatynibem. U chorych w fazie przewlekłej CML leczonych imatynibem w dawce 400 mg, u których nie wykryto wymienionych mutacji warunkujących oporność na imatynib można rozważyć zastosowanie dazatynibu jako opcji terapeutycznej w przypadku nieskuteczności leczenia imatynibem tj. w następujących sytuacjach klinicznych: brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej w 3. miesiącu lub brak większej odpowiedzi cytogenetycznej w 6. miesiącu lub brak całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej w 12. miesiącu lub brak większej odpowiedzi molekularnej w 18. miesiącu terapii imatynibem, jak również u chorych z utratą odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej. Za wyborem dazatynibu u chorych z fazą przewlekłą CML przemawiają wyniki badania START-R (CA180-017), w którym wykazano znamiennie lepszą odpowiedź cytogenetyczną, molekularną, jak również zmniejszenie ryzyka progresji u chorych leczonych dazatyni-

124 A. HELLMANN i wsp. bem w dawce 140 mg/d w porównaniu z chorymi leczonymi zwiększoną do 800 mg/d dawką imatynibu. SŁOWA KLUCZOWE: Dazatynib Przewlekła białaczka szpikowa Leczenie SUMMARY Dasatinib (SPRYCEL) is a new tyrosine kinase inhibitor that has been recently approved for the treatment of chronic phase (CP), accelerated phase (AP) and blast phase (BP) of chronic myelogenous leukemia (CML) with resistance or intolerance to prior treatment with imatinib and in patients with Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (ALL). Dasatinib is the pharmacotherapy of choice for patients with chronic phase CML with resistance to imatinib and with the presence of the BCR-ABL mutation underlying the potent resistance to imatinib (e.g. L248V, E255K, E255V, F317L, M343T or M351T) and lack of the T315I mutation. Dasatinib is also a pharmacotherapy of choice for CML patients progressing to AP on imatinib, and is a therapeutic option for CML patients progressing to BP on imatinib. In patients with CP CML treated with imatinib 400 mg/d and none of the above mutations found, dasatinib may be considered as an option in case of ineffective treatment with imatinib, i.e. for patients with no complete hematologic response after 3 months of imatinib treatment or no major cytogenetic response after 6 months of treatment or no complete cytogenetic response after 12 months of treatment or no major molecular response after 18 months of treatment or for patients in hematologic or cytogenetic relapse. In favor of the treatment with dasatinib are the results of the START-R trial (CA180-017) showing significant improvement in cytogenetic and molecular response and reduced risk of progression of CML in patients receiving dasatinib at the dose of 140 mg/d as compared to treatment with imatinib at the dose of 800 mg/d. KEY WORDS: Dasatinib Chronic myelogenous leukemia Treatment WSTĘP W dniu 17.01.2007 w Warszawie odbyło się spotkanie panelu ekspertów z zakresu hematologii związane z rejestracją w dn. 27.11.2006 w Polsce i innych krajach Unii Europejskiej nowego leku dazatynib (SPRYCEL). Celem spotkania było krytyczne przedyskutowanie wyników badań klinicznych oraz zaproponowanie klinicznych rekomendacji do stosowania leku w wybranych sytuacjach klinicznych. Spotkanie zostało zorganizowane na wniosek Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. będącego w Polsce przedstawicielem podmiotu odpowiedzialnego i wytwórcy produktu leczniczego. Poniższy dokument stanowi podsumowanie dyskusji panelu ekspertów oraz zawiera uzgodnienia dotyczące stosowania dazatynibu. UCZESTNICY SPOTKANIA W panelu ekspertów udział wzięli: prof. dr med. Andrzej Hellmann prof. dr med. Jerzy Hołowiecki prof. dr med. Wiesław W. Jędrzejczak prof. dr med. Tadeusz Robak prof. dr med. Aleksander Skotnicki prof. dr med. Krzysztof Z. Warzocha

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 125 dr med. Joanna Góra-Tybor dr Mirosław Majewski oraz pracownicy Działu Medycznego Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. INFORMACJE O LEKU Preparat SPRYCEL (dazatynib) w dniu 20.11.2006 uzyskał pozytywną decyzję dotyczącą rejestracji leku w ramach procedury zcentralizowanej we wszystkich krajach Unii Europejskiej, w tym również w Polsce. Zgodnie z informacją przekazaną przez przedstawiciela wytwórcy lek jest dostępny na rynku polskim od 15.01.2007. Preparat SPRYCEL (dazatynib) jest zarejestrowany do stosowania w następujących wskazaniach klinicznych (Charakterystyka Produktu Leczniczego, ChPL, 2006): leczenie dorosłych w przewlekłej fazie, w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii zawierającej metanosulfonian imatynibu. leczenie dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+) oraz z limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego CML, w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Lek należy do grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych Dazatynib hamuje aktywność kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC, a także innych kinaz tyrozynowych, w tym c-kit, kinazy receptora efryny (EPH) oraz receptora PDGFβ. Dazatynib jest silnym, subnanomolarnym inhibitorem kinazy BCR-ABL, działającym w zakresie stężeń 0,6-0,8 nm. Łączy się on zarówno z nieaktywną jak i aktywną postacią enzymu BCR-ABL (ChPL, 2006). Dawkowanie Zalecana dawka produktu SPRYCEL (dazatynib) wynosi 70 mg dwa razy na dobę, podawana doustnie rano i wieczorem, niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 90 mg dwa razy na dobę (faza przewlekła CML) lub do 100 mg dwa razy na dobę (faza akceleracji oraz faza przełomu blastycznego CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwe jest okresowe lub całkowite odstawienie leku, jak również zmniejszenie dawki leku do 50 mg dwa razy na dobę lub 40 mg dwa razy na dobę. Szczegółowe informacje zawiera Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL, 2006).

126 A. HELLMANN i wsp. Stosowanie u dzieci Produkt SPRYCEL (dazatynib) nie jest zalecany do stosowania u osób poniżej 18 roku życia ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (ChPL, 2006). Pacjenci w podeszłym wieku Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (ChPL, 2006). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL (dazatynib) u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby (z badań wykluczano pacjentów z aktywnością AlAT i (lub) AspAT > 2,5 razy większą niż górna granica normy i (lub) ze stężeniem bilirubiny całkowitej większym niż > 2 krotność górnej granicy normy). Ponieważ dazatynib jest metabolizowany głównie przez wątrobę, w przypadku zaburzonej czynności wątroby może dojść do zwiększonej ekspozycji na dazatynib. U chorych z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy ostrożnie stosować produkt SPRYCEL (ChPL, 2006). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem produktu SPRYCEL (dazatynib) u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 raza większym niż normy). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi < 4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego (ChPL, 2006). Czas trwania leczenia W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem produktu SPRYCEL (dazatynib) prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano skutków zaprzestania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (ChPL, 2006). BADANIA KLINICZNE Faza przewlekła CML U pacjentów z opornością lub nietolerancją imatynibu przeprowadzono dwa badania kliniczne. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w tych badaniach była większa odpowiedź cytogenetyczna (Major Cytogenetic Response MCyR).

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 127 1. U pacjentów, u których wstępne leczenie imatynibem w dawce 400 lub 600 mg było nieskuteczne przeprowadzono otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie START-R (CA180-017), (Shah i wsp., 2006). Pacjenci byli losowo przydzielani (2:1) do grupy otrzymującej dazatynib (70 mg dwa razy na dobę) lub imatynib (400 mg dwa razy na dobę). Do alternatywnego ramienia badania przenoszono pacjentów, u których stwierdzano progresję choroby lub nietolerancję leczenia mimo zmiany dawkowania. Wyniki analizowano w grupie 150 pacjentów: 101 randomizowanych do grupy otrzymującej dazatynib, a 49 do grupy otrzymującej imatynib.. Średni czas od momentu rozpoznania do randomizacji wynosił 64 miesiące dla pacjentów otrzymujących dazatynib i 52 miesiące dla pacjentów otrzymujących imatynib. Przed rozpoczęciem badania większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) w trakcie leczenia imatynibem osiągnęło 28% pacjentów zakwalifikowanych do grupy otrzymującej dazatynib i 29% w grupie leczonej imatynibem w dawce 800 mg/d. Średni czas leczenia wyniósł 13,7 miesiąca dla dazatynibu oraz 3,1 miesiąca dla imatynibu. Wcześniejsze doniesienie dotyczy danych dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 3 miesiące. Na konferencji American Society of Hematology w 2006 roku przedstawiono najnowsze dane dla mediany okresu obserwacji 15 miesięcy. U chorych leczonych dazatynibem zaobserwowano, w porównaniu z leczeniem imatynibem, znamienne statystycznie częstsze występowanie większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) (53% vs 33%, p=0,023), całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (40% vs 16%, p=0,004) oraz większej odpowiedzi molekularnej (16% vs 4%, p=0,038). Należy podkreślić, że w porównaniu z grupą leczoną imatynibem, u chorych otrzymujących dazatynib obserwowano również znamienne zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 86% [(95% CI): 0,14 (0,05 0,40); p<0.0001]. Progresję stwierdzono u 6% chorych leczonych dazatynibem oraz 20% chorych leczonych imatynibem. Niektóre hematologiczne objawy uboczne częściej występowały w grupie chorych leczonych dazatynibem. Odsetek chorych z cytopenią w stopniu 3-4 u chorych leczonych dazatynibem lub imatynibem wynosił odpowiednio: anemia - 18% i 8%, leukopenia 20% i 16%, neutropenia 59% i 39%, trombocytopenia 55% i 14% chorych. Wysięk opłucnowy w stopniu 3-4 wystąpił u 4% chorych leczonych dazatynibem, biegunka w stopniu 3 4 u 2% chorych leczonych dazatynibem i u 2% chorych leczonych imatynibem. Mediana dobowej dawki dazatynibu stosowanej w badaniu wyniosła 103 mg, a imatynibu 796 mg (Shah i wsp., 2006). 2. U pacjentów wykazujących oporność lub nietolerancję na imatynib przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (START-C (CA180-013), Baccarani i wsp., 2006). Sumarycznie 387 pacjentów otrzymywało dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (288 z opornością oraz 99 z nietolerancją). Średni czas od momentu rozpoznania choroby do momentu rozpoczęcia leczenia wynosił 64 miesiące. Większość pacjentów (53%) otrzymywała wcześniej imatynib przez ponad 3 lata. 72% chorych z opornością otrzymywało imatynib w dawce większej niż 600 mg. Dodatkowo poza leczeniem imatynibem, 42% pacjentów otrzymywało wcześniejszą chemioterapię, 70% otrzymywało wcześniej interferon,

128 A. HELLMANN i wsp. a u 9% wykonano uprzednio przeszczepienie komórek macierzystych szpiku. U 44% procent pacjentów stwierdzono obecność mutacji odpowiedzialnych za oporność na imatynib (u 52% chorych z opornością na imatynib i u 21% z nietolerancją imatynibu) (ibidem). Wcześniejsze doniesienie dotyczy danych dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 8,3 miesiąca (Hochhaus i wsp., 2006). Na konferencji American Society of Hematology w 2006 roku przedstawiono najnowsze dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 15,2 miesiąca (Baccarani i wsp., 2006). Całkowitą odpowiedź hematologiczną zaobserwowano u 91% chorych, większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR) u 59% chorych (odpowiednio u 80% i 52% chorych nietolerujących i opornych na leczenie imatynibem), a całkowitą odpowiedź cytogenetyczną (CCyR) u 49% chorych (odpowiednio u 75% i 40% chorych nietolerujących i opornych na leczenie imatynibem). Progresję choroby obserwowano u 7% chorych. 13% pacjentów wymagało przerwania leczenia dazatynibem z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Leukopenia w stopniu 3-4 wystąpiła u 27% chorych leczonych dazatynibem, neutropenia w stopniu 3-4 u 48% chorych, a trombocytopenia w stopniu 3-4 u 48% chorych. Niehematologiczne działania niepożądane w stopniu 3-4 dotyczyły głównie wysięku w opłucnej (6%), duszności (5%), zastoinowej niewydolności serca (3%), biegunki (3%), zmęczenia (2%). Zmniejszenie dawki dazatynibu miało miejsce u 73% chorych, zwiększenie dawki dazatynibu u 18% chorych, a okresowe przerwanie leczenia dazatynibem u 87% chorych. Mediana dobowej dawki dazatynibu stosowanej w badaniu wyniosła 101 mg i była podobna u chorych z nietolerancją lub opornością na wcześniejsze leczenie imatynibem (Baccarani i wsp., 2006). Faza akceleracji CML U pacjentów w fazie akceleracji wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem, w którym stosowano dazatynib w dawce dobowej 140 mg (START-A, CA180-005). Wcześniejsze doniesienie dotyczyło danych dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 8,3 miesiąca (za ChPL, 2006). Na konferencji American Society of Hematology w 2006 roku przedstawiono najnowsze dane dla mediany okresu obserwacji wynoszącej 14,1 miesiąca (Cortes i wsp., 2006a). Opublikowane dane dotyczą 174 pacjentów (93% z opornością oraz 7% z nietolerancją imatynibu). Całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 45%, a większą odpowiedź hematologiczną u 64% chorych. Większą odpowiedź cytogenetyczną uzyskano u 39% chorych (podobnie u chorych z opornością i chorych nietolerujących wcześniejszego leczenia imatynibem), a całkowitą odpowiedź cytogenetyczną u 32% chorych (38% chorych z opornością i 31% chorych nietolerujących wcześniejszego leczenia imatynibem). Mediana czasu przeżycia bez progresji i mediana czasu przeżycia nie zostały uzyskane. Odsetek rocznych przeżyć bez nawrotu choroby wyniósł 66%, przy całkowitym rocznym odsetku przeżycia wynoszącym 82%. Odsetek chorych z cytopenią w stopniu 3-4 u chorych leczonych dazatynibem wynosił: anemia - 68%, leukopenia 58%, neutropenia 75%, trombocytopenia - 81%. Niehematologiczne działania niepożądane w stopniu 3-4 dotyczyły

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 129 głównie biegunki (7%), krwawienia z przewodu pokarmowego (6%), wysięku w opłucnej (5%), duszności (4%), zmęczenia (4%) i wymiotów (2%). Zmniejszenie dawki dazatynibu miało miejsce u 65% chorych, zwiększenie dawki dazatynibu u 35% chorych, a okresowe przerwanie leczenia dazatynibem u 85% chorych. Mediana dobowej dawki dazatynibu stosowanej w badaniu wyniosła 126 mg (Cortes i wsp., 2006a). Mieloblastyczna postać przełomu blastycznego CML U pacjentów z postacią mieloblastyczną przełomu blastycznego CML wykazujących oporność lub nietolerancję imatynibu wykonano wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (START-B, CA180-006). Wyniki badania obejmujące 74 chorych po raz pierwszy zostały zaprezentowane w czasie konferencji ASCO w 2006 (Cortes i wsp, 2006b). Obecnie dostępne wyniki zaprezentowane w czasie konferencji ASH w 2006 roku objęły 109 chorych otrzymujących dazatynib w dawce 70 mg dwa razy na dobę (91% chorych z wcześniejszą opornością na imatynib) (Martinelli i wsp., 2006). Mediana czasu od momentu rozpoznania do momentu rozpoczęcia leczenia wyniosła 49 miesięcy. Mutacje genu BCR-ABL przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem stwierdzono u 42% chorych. Większą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 34%, a całkowitą odpowiedź hematologiczną u 27% chorych. Większą odpowiedź cytogenetyczną zaobserwowano u 33%, natomiast całkowitą odpowiedź cytogenetyczną u 26% chorych uczestniczących w badaniu. Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 6,7 miesiąca u chorych nie leczonych wcześniej przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych i 3,6 miesiąca u chorych z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych w wywiadzie. Progresję choroby zaobserwowano u 59% chorych. Mediana czasu przeżycia wyniosła 11,8 miesiąca. Limfoblastyczna postać przełomu blastycznego CML W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu START-L (CA180-015) oceniano wyniki leczenia dazatynibem w dawce 70 mg dwa razy na dobę u chorych na limfoblastyczną postać przełomu blastycznego CML lub chorych na (Ph+) ALL, wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze leczenie imatynibem. W tym celu wykonanno wieloośrodkowe, otwarte badanie z jednym ramieniem (START-L, CA180-015). Wyniki badania obejmującego początkowo 42 chorych zostały po raz pierwszy zaprezentowane dla 42 chorych w czasie konferencji ASCO w 2006 (Coutre i wsp., 2006). W roku 2006 na konferencji ASH przedstawiono jego aktualizację obejmującą 48 osób (Martinelli i wsp., 2006). Mutacje genu BCR-ABL przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem stwierdzono u 65% chorych. Większą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 35%, a całkowitą odpowiedź hematologiczną u 29% chorych. Większą odpowiedź cytogenetyczną zaobserwowano u 52%, natomiast całkowitą odpowiedź cytogenetyczną u 46% chorych uczestniczących w badaniu. Mediana czasu do wystąpienia progresji choroby wyniosła 2,8 miesiąca u chorych nie leczonych wcześniej przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych oraz 3,1 miesiąca u chorych z przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych w wywiadzie.

130 A. HELLMANN i wsp. Progresję choroby zaobserwowano u 77% chorych. Mediana czasu przeżycia wyniosła 5,3 miesiąca. Ostra białaczka limfoblastyczna z obecnością chromosomu Philadelphia Najnowsze wyniki leczenia dazatynibem u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+ ALL) uzyskane w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu START-L (CA180-015) zaprezentowano na konferencji ASH w 2006 (Dombret i wsp., 2006). W grupie 46 chorych leczonych dazatynibem całkowitą odpowiedź hematologiczną uzyskano u 33%, większą odpowiedź hematologiczną u 41%, całkowitą odpowiedź cytogenetyczną u 54%, a większą odpowiedź cytogenetyczną u 57% chorych. U pacjentów, u których uzyskano większą odpowiedź hematologiczną mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 7,6 miesiąca. Mediana czasu do progresji wyniosła 3,7 miesiąca, a mediana całkowitego przeżycia 8 miesięcy. Zmniejszenie dawki dazatynibu miało miejsce u 30%, a zwiększenie dawki leku u 59% chorych (mediana dawki 143 mg; zakres dawek 83-180 mg). Mutacje genu BCR-ABL wykryto u 78% chorych przed rozpoczęciem terapii dazatynibem. DYSKUSJA Rocznie w Polsce obserwuje się ok. 300 nowych zachorowań na przewlekłą białaczkę szpikową. U 90 95% pacjentów chorobę wykrywa się w fazie przewlekłej. Wprowadzenie do leczenia w 2001 roku imatynibu stanowiło przełom w leczeniu CML. Obecnie w Polsce, większość chorych z nowo rozpoznaną CML rozpoczyna leczenie imatynibem. Należy jednak pamiętać, że u niektórych chorych dochodzi do niepowodzenia terapii imatynibem z powodu oporności (pierwotnej lub wtórnej) lub nietolerancji leczenia. Na podstawie najnowszych danych z badania IRIS stwierdzono, że 31% chorych z fazą przewlekła CML przerywa leczenie imatynibem w ciągu 5 lat (w tym 4% z powodu nietolerancji), 14% chorych z fazą przewlekłą CML traci odpowiedź na leczenie lub ulega progresji do fazy akceleracji (AP) lub blastycznej (BP) w ciągu 5 lat, a 15% chorych z fazą przewlekłą CML nie uzyskuje większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) w 12. miesiącu, co znacząco zwiększa ryzyko progresji choroby (Druker i wsp., 2006). Patomechanizm oporności na imatynib może być związany z obecnością mutacji punktowych w obrębie onkogenu BCR-ABL (Branford wsp., 2003; Inokuchi i wsp., 2006), amplifikacji i/lub zwiększonej ekspresji genu BCR-ABL (Weisberg i wsp., 2000), aktywacji innych szlaków sygnałowych (w tym z udziałem kinaz SRC) (Donato i wsp., 2003) oraz wystąpieniem zmian w obecności przezbłonowych białek transportujących (Mahon i wsp., 2003). Dazatynib jest nowym lekiem działającym jako podwójny inhibitor kinazy BCR- ABL oraz kinaz rodziny SRC (Quintas-Cardama i wsp., 2006). W przeciwieństwie do imatynibu dazatynib hamuje działanie zarówno nieaktywnej jak i aktywnej postaci białka BCR-ABL, wykazując w badaniach in vitro nawet 325-krotnie większą aktywność wobec kinazy ABL (O Hare i wsp., 2005). Działanie dazatynibu wykazano również w przypadku większości mutacji onkogenu BCR-ABL odpowiedzialnych za opor-

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 131 ność na imatynib w warunkach in vitro (Shah i wsp., 2004; Tokarski i wsp., 2006) jak i in vivo (Baccarani i wsp., 2006; Cortes i wsp., 2006a; Martinelli i wsp., 2006; Shah i wsp., 2006; Talpaz i wsp., 2006). Wyjątek stanowi mutacja T315I warunkująca oporność na obydwa inhibitory kinaz. W badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność leczenia dazatynibem w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii imatynibem u chorych w fazie przewlekłej, akceleracji oraz w przełomie mieloblastycznym i limfoblastycznym przewlekłej białaczki szpikowej (Baccarani i wsp., 2006; Cortes i wsp., 2006a; Martinelli i wsp., 2006; Shah i wsp., 2006). W jedynym opublikowanym do chwili obecnej badaniu (START-R) porównującym u chorych z fazą przewlekłą CML wyniki leczenia dazatynibem w dawce 140 mg i imatynibem w dawce 800 mg u chorych z opornością na imatynib w dawce 400 mg wykazano większą skuteczność dazatynibu, w tym znamiennie statystycznie większy odsetek chorych z większą odpowiedzią cytogenetyczną, całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną oraz większą odpowiedzią molekularną (Shah i wsp., 2006). Leczenie dazatynibem zmniejszało również znamiennie ryzyko progresji CML w porównaniu ze stosowaniem imatynibu w wysokich dawkach (ibidem). Dłuższe obserwacje chorych z fazą przewlekłą włączonych do badania START- R u chorych z fazą przewlekłą CML, a także inne badania bezpośrednio porównujące leczenie dazatynibem i imatynibem w wysokich dawkach po niepowodzeniu terapii imatynibem w standardowej dawce u chorych w fazie akceleracji i blastycznej CML będą przydatne dla dalszej weryfikacji skutków klinicznych. Podobnie interesujące będą wyniki trwającego badania klinicznego z zastosowaniem dazatynibu jako leczenia pierwszej linii u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. Nie ma obecnie również danych oceniających skuteczność dazatynibu jako przygotowania do przeszczepienia szpiku u chorych uprzednio nieleczonych lub po niepowodzeniu leczenia imatynibem. Z drugiej strony należy jednak zwrócić uwagę, że na podstawie dostępnej dokumentacji klinicznej w najnowszych zaleceniach amerykańskich zarekomendowano leczenie dazatynibem jako opcję terapeutyczną u chorych po niepowodzeniu leczenia imatynibem w dawce 400 mg w fazie przewlekłej lub z progresją do fazy akceleracji lub przełomu blastycznego CML (NCCN, 2007). Zgodnie z zarejestrowanym wskazaniem dazatynib może być również stosowany u dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+) w przypadku oporności lub nietolerancji wcześniejszej terapii. Ocena oraz dyskusja wyników leczenia chorych w tym wskazaniu klinicznym wykracza jednak poza ramy niniejszego dokumentu. U części chorych leczonych imatynibem w przebiegu CML było konieczne definitywne przerwanie leczenia z powodu nasilonych działań niepożądanych. W badaniu IRIS porównującym terapię imatynibem i interferonem-α i cytarabiną leczenie imatynibem przerwano z powodu nietolerancji leku u 4% chorych (Druker i wsp., 2006). W badaniach START-C, START-A, START-M oraz START-L oceniano, odpowiednio u chorych w fazie przewlekłej, w fazie akceleracji, w przełomie mieloblastycznym i limfoblastycznym CML skuteczność i tolerancję leczenia dazatynibem również

132 A. HELLMANN i wsp. u chorych z nietolerancją wcześniejszej terapii imatynibem (Baccarani i wsp., 2006; Cortes i wsp., 2006a; Martinelli i wsp., 2006; Shah i wsp., 2006). U większości chorych leczonych dazatynibem obserwowano nasiloną mielosupresję w stopniu 3 lub 4 wg CTC (ChPL, 2006; DoF, 2006). Obserwowane objawy mogą wynikać z mechanizmu działania leku, który hamuje zapewne niektóre kinazy tyrozynowe odpowiedzialne za prawidłową hematopoezę. U wielu chorych okresowe przerwanie podawania leku, a następnie wznowienie leczenia w tej samej lub mniejszej dawce może umożliwić lepszą kontrolę hematologicznych działań niepożądanych. Należy jednak zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dazatynibem u chorych z nasiloną mielosupresją w przebiegu terapii imatynibem. Inne działania niepożądane w stopniu 3 lub 4 wg CTC występujące podczas leczenia dazatynibem to głównie wysięk w opłucnej i krwawienia z przewodu pokarmowego. Mechanizm powstawania wysięku w opłucnej w czasie leczenia dazatynibem nie jest dokładnie poznany. Na podstawie zebranych danych z badań klinicznych ocenia się odsetek przypadków wysięku w opłucnej w stopniu 3 lub 4 na poziomie 4%, a łącznie objawów retencji płynów w stopniu 3 lub 4 na poziomie 7% (wysięk osierdziowy < 1%, wodobrzusze < 1%, uogólniony obrzęk < 1% pacjentów, ciężki niekardiogenny obrzęk płuc < 1% pacjentów) (ChPL, 2006). Przypadki retencji płynów były zazwyczaj leczone objawowo lekami moczopędnymi i krótkimi kursami glikokortykosteroidów. Ciężkie krwotoki z przewodu pokarmowego wystąpiły u 5% pacjentów i u większości wymagały przerwania leczenia i podania koncentratu krwinek czerwownych i koncentratu krwinek płytkowych. Inne ciężkie krwotoki wystąpiły u 2% pacjentów. Większość przypadków krwotoków związanych było zazwyczaj z ciężką małopłytkowością (ChPL, 2006). REKOMENDACJE Standardowe leczenie pierwszej linii u chorych w przewlekłej fazie CML stanowi imatynib w dawce dobowej 400mg. U niektórych chorych alternatywne leczenie pierwszej linii może stanowić przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych (HSCT), jednak postępowanie takie dotyczy jedynie niewielkiej grupy chorych. HSCT należy rozważyć głównie u chorych z wysokim ryzykiem progresji choroby i jednocześnie niskim lub umiarkowanym ryzykiem przeszczepu, do 40 rż. (przeszczep od zgodnego rodzeństwa) lub do 20 rż. (przeszczep od dawcy alternatywnego w pełni zgodnego), przy czym powyższe granice wiekowe są ramowe, zależne od czynników indywidualnych dotyczących poszczególnych chorych, a także mogą ulec zmianie wraz z publikacją nowych danych. Za każdym razem decyzja o wyborze postępowania powinna zostać podjęta po przedyskutowaniu z chorym możliwych opcji terapeutycznych oraz przedstawieniu związanych z nimi możliwych korzyści i ryzyka związanego z leczeniem. Jedynie u nielicznych chorych niekwalifikujących się do leczenia imatynibem lub HSCT można rozważyć inne leczenie pierwszej linii tj. interferonem alfa (INF-α) jedynie u kobiet w ciąży i w okresie laktacji, lub leczenie paliatywne przy użyciu

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 133 hydroksymocznika (HU). Za każdym razem decyzja o wyborze dalszego postępowania powinna zostać podjęta po przedyskutowaniu z chorym możliwych opcji terapeutycznych oraz przedstawieniu związanych z nimi możliwych korzyści i ryzyka związanego z leczeniem. U chorych z leukocytozą > 50 x 10 9 przed podjęciem leczenia właściwiego należy rozważyć leczenie cytoredukcyjne (hydroksymocznik). Zastosowanie dazatynibu jako opcji terapeutycznej - można rozważyć u chorych z fazą przewlekłą CML leczonych imatynibem w dawce 400 mg w przypadku braku odpowiedzi lub odpowiedzi suboptymalnej na leczenie imatynibem (przy jednoczesnym braku dawcy lub dyskwalifikacji od przeszczepienia allogenicznych komórek krwiotwórczych), tj. w następujących sytuacjach klinicznych: brak całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) po 3. miesiącach lub brak większej odpowiedzi cytogenetycznej (MCyR) po 6. miesiącach lub brak całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) po 12. miesiącach lub brak większej odpowiedzi molekularnej (MMolR) po 18. miesiącach terapii imatynibem lub u chorych z utratą odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej w trakcie leczenia imatynibem. Za wyborem dazatynibu u chorych z fazą przewlekłą CML przemawiają wyniki badania START-R, w którym wykazano znamiennie lepszą odpowiedź cytogenetyczną, molekularną, jak również poprawę w zakresie przeżycia wolnego od progresji w grupie otrzymującej dazatynib w dawce 140 mg/d w porównaniu ze zwiększeniem dawki imatynibu do 800 mg/d. Dazatynib stanowi leczenie z wyboru u chorych w fazie przewlekłej CML w przypadku nieskuteczności leczenia imatynibem w dawce 400 mg i jednoczesnym wykryciu mutacji genu BCR-ABL silnie warunkujących oporność na imatynib (np. L248V, E255K, E255V, F317L, M343T oraz M351T) oraz braku mutacji T315I. Dazatynib stanowi leczenie z wyboru u chorych z progresją CML do fazy akceleracji oraz opcję leczniczą w stosunku do chemioterapii u chorych z kryzą blastyczną (mielo- lub limfoidalną) w trakcie leczenia imatynibem. Należy podkreślić, że czas trwania obserwowanych odpowiedzi jest krótki. U chorych, u których w przebiegu terapii dazatynibem uzyskano drugą lub następne fazy przewlekłe należy ponownie rozważyć przeszczepienie komórek krwiotwórczych. U chorych z fazą przewlekłą, akceleracji lub blastyczną CML po niepowodzeniu leczenia imatynibem i zakwalifikowanych do przeszczepienia komórek krwiotwórczych można rozważyć zastosowanie dazatynibu w okresie poszukiwania zgodnego dawcy. Leczenie dazatynibem należy rozważyć również u chorych leczonych imatynibem, u których wystąpiły niehematologiczne działania niepożądane w stopniu 3 lub 4 wg CTC 2.0 (CTC, 1998). Standardowa dawka dazatynibu u chorych z fazą przewlekłą, fazą akceleracji, fazą mieloblastyczną lub fazą limfoblastyczną wynosi 70 mg dwa razy na dobę, nieza-

134 A. HELLMANN i wsp. leżnie od posiłku. U chorych z brakiem odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej można rozważyć zwiększenie dawki dazatynibu do 90 mg dwa razy na dobę (faza przewlekła CML) lub do 100 mg dwa razy na dobę (faza akceleracji oraz faza przełomu blastycznego CML). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwe jest okresowe lub całkowite odstawienie leku, jak również zmniejszenie dawki leku do 50 mg dwa razy na dobę lub 40 mg dwa razy na dobę. Należy ostrożnie stosować dazatynib u chorych z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem kontynuowano do progresji choroby lub nietolerancji. Nie badano wyników przerwania leczenia po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej. Inne substancje z grupy inhibitorów kinazy BCR-ABL znajdują się obecnie w fazie badań klinicznych i do momentu ich rejestracji nie jest możliwe ich stosowanie poza warunkami badania klinicznego. U chorych z CML, u których dochodzi do nieskuteczności leczenia imatynibem istotnych informacji diagnostycznych określających możliwość dalszego leczenia inhibitorem kinazy BCR-ABL dostarcza analiza mutacji genu BCR-ABL. Wykonanie analizy mutacji jest uzasadnione w przypadku braku odpowiedzi na leczenie imatynibem (brak CHR w 3. miesiącu, brak odpowiedzi cytogenetycznej (CyR) w 6. miesiącu, brak MCyR w 12 miesiącu), w przypadku utraty wcześniejszej odpowiedzi na leczenie imatynibem (wznowa hematologiczna lub cytogenetyczna lub zwiększenie stężenia transkryptu BCR-ABL (co najmniej dziesięciokrotne)) lub progresji do fazy akceleracji lub fazy blastycznej w czasie leczenia imatynibem. Najbardziej czułą metodą do oznaczenia mutacji warunkujących oporność na imatynib i dazatynib jest allelospecyficzny PCR (ASO-PCR) (czułość 99,9%). Analizę mutacji można również wykonać przy wykorzystaniu automatycznych sekwenatorów (czułość 80%) lub denaturującego HPLC (D-HPLC). Czułość tej ostatniej metody wynosi wprawdzie 99%, ale wynik badania pozwala jedynie na stwierdzenie obecności mutacji bez identyfikacji jej rodzaju, a zatem wymaga dalszych badań metodą sekwencjonowania i/lub ASO-PCR. Z klinicznego punktu widzenia największe znaczenie u chorych leczonych imatynibem ma wykrycie mutacji warunkujących głęboką oporność na imatynib tj. np. mutacji L248V, E255K, E255V, T315I, F317L, M343T oraz M351T. W przypadku wykrycia mutacji T315I, a być może również mutacji F317L, może dochodzić do rozwoju oporności również na dazatynib. Wynik analizy mutacji należy zawsze odnosić do obrazu klinicznego oraz odsetka komórek BCR-ABL+. Dodatkowo, jeżeli istnieje taka możliwość, należy ocenić w ilościowym badaniu PCR ilość komórek z genem BCR-ABL zawierającym mutacje warunkujące głęboką oporność na imatynib w stosunku do ilości komórek z genem BCR-ABL nie zawierającym tych mutacji. Wskazania do analizy mutacji u chorych leczonych imatynibem (w zależności od możliwości technicznych):

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 135 Zwiększenie stężenia transkryptu BCR-ABL (co najmniej dziesięciokrotne, potwierdzone w dwóch kolejnych badaniach) u chorego bez wznowy hematologicznej/cytogenetycznej i progresji CML należy rozważyć oznaczenie mutacji np. L248V, E255K, E255V, T315I, F317L, M343T oraz M351T. Mutacja T315I warunkuje oporność na imatynib i dazatynib. Pozostałe mutacje warunkują głęboką oporność na imatynib. Brak odpowiedzi lub utrata odpowiedzi hematologicznej/cytogenetycznej na leczenie imatynibem lub progresja CML należy rozważyć oznaczenie przede wszystkim mutacji T315I. Oznaczanie pozostałych mutacji ma mniejszą wartość kliniczną przy jednoczesnym opóźnieniu w uzyskaniu wyniku i dodatkowych kosztach badania. Leczenie dazatynibem należy również rozważyć u chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+) w przypadku nieskuteczności (obecność (Ph+) i/lub transkryptu BCR-ABL) lub nietolerancji wcześniejszej terapii. W czasie leczenia dazatynibem należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstsze działania niepożądane w stopniu nasilenia 3 lub 4 wg CTC 2.0 dotyczą mielosupresji, krwotoku z przewodu pokarmowego, wysięku opłucnowego oraz biegunki. U części chorych może być konieczne zmniejszenie dawki leku lub przerwanie terapii dazatynibem (okresowe lub definitywne). WNIOSKI KOŃCOWE Dazatynib jest lekiem, który stanowi nową opcję terapeutyczną u dorosłych chorych we wszystkich fazach zaawansowania przewlekłej białaczki szpikowej oraz u dorosłych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z obecnością chromosomu Ph. Mechanizm działania leku polega przede wszystkim na hamowaniu kinazy BCR-ABL oraz rodziny kinaz SRC. Wykazano działanie dazatynibu w warunkach in vitro w przypadku obecności mutacji warunkujących oporność na imatynib, za wyjątkiem mutacji T315I. W badaniach klinicznych udowodniono skuteczność leczenia dazatynibem u chorych zarówno we wczesnej jak i zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej w przypadku nieskuteczności lub nietolerancji leczenia imatynibem w standardowej dawce. Uzasadnia to zastosowanie dazatynibu jako opcji terapeutycznej u chorych z przewlekłą białaczką szpikową po niepowodzeniu terapii imatynibem. Zastosowanie dazatynibu stanowi obecnie optymalne rozwiązanie w przypadku wykrycia mutacji warunkujących znaczną oporność na imatynib. Wymaga to jednak dostępu do laboratoriów identyfikujacych mutacje i stanowiących element wzajemnej sieci współpracy. Interesujące będą wyniki dalszych badań oceniających efekty leczenia dazatynibem w różnych specyficznych sytuacjach klinicznych. Kryteria odpowiedzi na leczenie w badaniach klinicznych z zastosowaniem dazatynibu:

136 A. HELLMANN i wsp. Kryteria odpowiedzi hematologicznej: 1. CHR (przewlekła faza CML): Krwinki białe (WBC) GGN laboratoryjnej w danej instytucji, płytki krwi < 450 000/mm 3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej GGN laboratoryjnej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. 2. CHR (zaawansowana CML/Ph+ ALL): WBC górnej granicy normy laboratoryjnej w danej instytucji, liczba granulocytów obojętnochłonnych 1000/mm 3, płytki 100 000/mm 3, brak blastów lub promielocytów w krwi obwodowej, liczba blastów w szpiku kostnym 5%, < 5% mielocytów oraz metamielocytów w krwi obwodowej, liczba bazofili w krwi obwodowej GGN laboratoryjnej oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem. 3. Brak objawów białaczki (NEL -ang. no evidence of leukemia): te same kryteria jak w przypadku CHR, ale ANC 500/mm3 i < 1000/mm 3, i/lub płytki krwi 20 000/mm3 oraz 100 000/mm 3. 4. Duża odpowiedź hematologiczna: (MaHR - Major hematologic response) = CHR + NEL 5. Mniejsza odpowiedź hematologiczna (MiHR - minor hematologic response): < 15% blastów w szpiku kostnym i w krwi obwodowej, < 30% blastów i promielocytów w szpiku kostnym oraz < 30% blastów i promielocytów w krwi obwodowej, < 20% granulocytów zasadochłonnych w krwi obwodowej, oraz brak ognisk białaczkowych poza szpikiem, oprócz zajęcia śledziony i wątroby. 6. Sumaryczna odpowiedź hematologiczna: całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR), brak objawów białaczki (NEL), oraz mniejsza odpowiedź hematologiczna (MiHR) Kryteria odpowiedzi cytogenetycznej: Całkowita (0% metafaz Ph+) lub częściowa (> 0% 35%). Duża odpowiedź cytogenetyczna (MCyR) (0% 35%) obejmuje zarówno odpowiedź całkowitą jak i częściową. GGN = górna granica normy ANC (ang. Absolute Neutrophil Count) = bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych

Aktualne uzgodnienia dot. stosowania dazatynibu 137 PIŚMIENNICTWO 1. Baccarani i wsp., Dasatinib (SPRYCEL ) induces durable cytogenetic responses in patients with CP-CML with resistance or intolerance to imatinib: updated results of the CA180-013 START-C Phase II Study. ASH Meeting, Orlando, Florida, 2006a, wykład 2. Branford S, i wsp. Detection of BCR-ABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood, 2003, 102, 276 283 3. ChPL, Charakterystka Produktu Leczniczego SPRYCEL (dazatynib), 2006 4. Cortes i wsp., Dasatinib (SPRYCEL ) in patients with chronic myelogenous leukemia in accelerated phase that is imatinib-resistant or -intolerant: updated results of the CA180-005 START-A Phase II Study. ASH Meeting, Orlando, Florida, 2006a, wykład. 5. Cortes i wsp., Dasatinib (D) in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia (CML) in myeloid blast crisis (MBC) who are imatinib-resistant (IM-R) or IM-intolerant (IM-I): Results of the CA180006 'START-B' study J. Clin. Oncol., ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, 24, 18S, 2006b, abs 6529 6. Coutre i wsp., Dasatanib (D) in patients (pts) with chronic myelogenous leukemia (CML) in lymphoid blast crisis (LB-CML) or Philadelphia-chromosome positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL) who are imatinib (IM)-resistant (IM-R) or intolerant (IM-I): The CA180015 'START-L' study J. Clin. Oncol., ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, 24,18S, 2006, abs 6528 7. CTC, Common Toxicity Criteria, Version 2.0, Cancer Therapy Evaluation Program, DCTD, NCI, NIH, DHHS, 1998 8. DoF, Data on File, Dasatinib (BMS-354825) oncologic drug advisory committee (odac) briefing document. Dostępny na: www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4220-b1-01bristolmyerssquibb-background.pdf (dostęp: 01/2007) 9. Dombret i wsp., Dasatinib (SPRYCEL ) induces rapid and durable responses in patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia with imatinib resistance or intolerance: updated results from CA180-015 START-L Study. ASH Meeting, Orlando, Florida, 2006, wykład 10. Donato i wsp. BCR-ABL independence and LYN kinase overexpression in chronic myelogenous leukemia cells selected for resistance to STI571. Blood, 2003, 101, 690 698 11. Druker i wsp., Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med., 2006, 355, 2408-17. 12. Hochhaus i wsp., Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood, 2006 (publikacja dostępna obecnie jedynie online: http://www.bloodjournal.org dostęp 01/2007) 13. Inokuchi i wsp., Chronic myelogenous leukemia: from molecular biology to clinical aspects and novel targeted therapies. J. Nippon Med. Sch., 2006, 73, 178-92 14. Mahon i wsp., MDR1 gene overexpression confers resistance to imatinib mesylate in leukemia cell line models. Blood, 2003, 101, 2368 2373 15. Martinelli i wsp., Dasatinib (SPRYCEL ) efficacy and safety in patients with chronic myelogenous leukemia in lymphoid or myeloid blast phase with imatinib resistance or intolerance. ASH Meeting, Orlando, Florida, 2006, wykład 16. NCCN, National Comprehensive Cancer Network, Practice Guidelines in Oncology, Chronic Meylogenous Leukemia, v. 2.2007, www.nccn.org (dostęp: 01.2007) 17. O Hare i wsp., In vitro Activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain mutants. Cancer Res., 2005, 65, 4500-5 18. Quintas-Cardama i wsp., Targeting ABL and SRC kinases in chronic myeloid leukemia: experience with dasatinib. Future Oncol., 2006, 2, 655-65 19. Shah i wsp., Overriding of imatinib resistance with a novel ABL kinase inhibitor. Science, 2004, 305, 399-401

138 A. HELLMANN i wsp. 20. Shah i wsp., Dasatinib (SPRYCEL ) vs escalated dose of imatinib (im) in patients (pts) with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) resistant to imatinib: results of the CA180-017 START-R Randomized Study. ASH Meeting, Orlando, Florida, 2006, abs 167 oraz wykład 21. Talpaz i wsp., Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome positive leukemias, N. Engl. J. Med., 2006, 354, 2531-41 22. Tokarski i wsp., The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res., 2006, 66, 5790-7 23. Weisberg i wsp., Mechanism of resistance to the ABL tyrosine kinase inhibitor STI571 in BCR/ABL-transformed hematopoietic cell lines. Blood, 2000, 95, 3498 3505. Praca wpłynęła do Redakcji 24.01.2007 r. i została zakwalifikowana do druku 1.02.2007 r. Adres Autorów: Katedra i Klinika Hematologii i Transplantologii Akademia Medyczna w Gdańsku ul. Dębinki 7 80-211 Gdańsk