WSTĘP Profesor Benoît Jaulhac, Dr. Nathalie Boulanger, Dr. Sylvie De Martino, Dr. Aurélie Kern oraz Dr. Frédéric Schramm

WSTĘP Borelioza z Lyme stała się znana na całym świecie po odnotowaniu w Stanach Zjednoczonych w latach 1970 przypadków boreliozowego zapalenia stawów, a następnie boreliozy z Lyme, choć pierwsze opisy skórnych objawów choroby pojawiły się w Europie już na początku dwudziestego wieku Niniejsza broszura omawia główne aspekty epidemiologii i biologii tej choroby, jak również leczenie kliniczne infekcji wywołanej przez krętki Dwa ostatnie rozdziały zawierają odpowiedzi na kilka najczęściej zadawanych pytań, a także omówienie studium przypadków Mamy nadzieję, że niniejsza broszura będzie interesująca i pomocna z punktu widzenia wszystkich osób zaangażowanych w leczenie pacjentów zainfekowanych przez Borrelia Profesor Benoît Jaulhac, Dr Nathalie Boulanger, Dr Sylvie De Martino, Dr Aurélie Kern oraz Dr Frédéric Schramm National Reference Center for Borrelia, Szpital Uniwersytecki w Strasburgu, Francja 3

Borelioza z Lyme SPIS TREŚCI Borelioza z Lyme str 2 Diagnostyka kliniczna str 8 Diagnostyka laboratoryjna str 12 Prewencja i leczenie str 20 Często zadawane pytania str 24 Przypadki kliniczne str 26 Bibliografia str 28 Listę skrótów podano na stronie 32 1

BORELIOZA Z LYME 1 HISTORIA Nazwa pochodzi o miasta Lyme w Connecticut (USA), w którym zaobserwowano szereg niewytłumaczalnych przypadków zapalenia stawów we wczesnych latach siedemdziesiątych dwudziestego wieku Matki dzieci mieszkających blisko siebie w Lyme, Old Lyme i East Haddam poinformowały naukowców, że u wielu ich dzieci zdiagnozowano młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów Badania pokazały, że choroba stawów rzeczywiście jest bardzo rozpowszechniona wśród dzieci w hrabstwach Old Lyme oraz Lyme, gdzie częstość jej występowania wynosiła 1/10, podczas gdy w normalnej populacji w innych regionach Stanów Zjednoczonych było to 1/1000 Badania retrospektywne rozpoczęte w 1975 roku przez A Steere, S Malawista i współpracowników z Uniwersytetu Yale doprowadziły do opisania boreliozowego zapalenia stawów i następnie samej boreliozy w 1977 roku Nieznane Amerykanom pozastawowe objawy choroby zostały opisane w Europie już na początku 20 wieku, jako acrodermatitis chronica atrophicans (przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn, przewlekłe zanikowe zapalenie skóry) (Herxheimer i Hartmann, 1902), erythema chronicum migrans (rumień wędrujący przewlekły, ECM) (Lipschutz, 1913) oraz meningoradiculitis (zespół korzeniowy z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych) (Garin i Bujadoux, 1922) W 1949 roku S Hellerstrom odnotował pierwsze przypadki erythema chronicum migrans (ECM) połączonego z zapaleniem opon mózgowych skutecznie leczonego penicyliną W latach 1982-1984 roku W Burgdorfera, A Barboura i wsp zidentyfikowali nowy gatunek Borrelia jako czynnik patogenny w chorobie, która jest przekazywana w wyniku ukąszenia przez zakażonego kleszcza 2

Borelioza z Lyme 2 EPIDEMIOLOGIA Rysunek 1: Występowanie boreliozy z Lyme: główne regiony endemiczne Najczęściej występująca i szybko rozprzestrzeniająca się choroba przenoszona przez wektory na całym świecie Roczną liczbę przypadków na całym świecie szacuje się na 85 500 118 500 (dane z 2009r): Europa: 65 500 85 000 Ameryka Północna: 16 500 30 000 Azja: 3 500 Afryka Północna: 10 Jednak bardzo prawdopodobne jest znaczne zaniżenie liczby zgłaszanych przypadków boreliozy z Lyme, ponieważ w niektórych krajach Europy i Ameryki Północnej nie jest to choroba podlegająca obowiązkowi zgłaszania Prawdopodobne jest także zawyżenie tej liczby ze względu na różne kryteria przyjęte w poszczególnych krajach W Europie najwyższą zapadalność odnotowano w Austrii, Czechach, Niemczech i Słowenii W Ameryce Północnej, najwyższą zapadalność odnotowano w stanach Connecticut i Rhode Island Wpływ zmian klimatu: od lat 90 dwudziestego wieku kleszcze, będące wektorami choroby, rozprzestrzeniły się na wyższych szerokościach i długościach geograficznych Europy Dalsze zmiany klimatu mogą ułatwić ich rozprzestrzenianie się prowadząc do zwiększonego występowania choroby w obszarach endemicznych W innych obszarach, gdzie klimat staje się zbyt gorący i suchy dla przetrwanie kleszcza, borelioza z Lyme może zanikać 3

3 CZYNNIK CHOROBOTWÓRCZY: BORRELIA BURGDORFERI Minęło prawie 30 lat od chwili, gdy bakteria Borrelia burgdorferi została po raz pierwszy opisana jako czynnik etiologiczny choroby z Lyme Rodzaj Borrelia należy do rzędu spirochaetales, który obejmuje również rodzaje Leptospira i Treponema będące patogenami człowieka Bakterie te są ruchliwymi, spiralnymi drobnoustrojami Grupa Borrelia burgdorferi sensu lato (sl) obejmuje obecnie 18 gatunków, ale borelioza z Lyme powodowana jest głównie przez trzy gatunki chorobotwórcze: B burgdorferi sensu stricto (ss): występujące w Stanach Zjednoczonych i Europie B afzelii: występujące w Azji i Europie B garinii: występujące w Azji i Europie Rysunek 2: Klasyfikacja Borrelia burgdorferi (na podstawie MV ASSOUS i Cahiers de formation, Bioforma, 2005) I pacificus B burgdorferi ss I scapularis B californiensis, B carolinensis, B americana, B kurternbachii I ricinus B garinii, B afzelii, B burgdorferi ss, B spielmanii, B bavariensis B lusitaniae B valaisiana B finlandensis I persulcatus B japonica B sinica B turdi B tanukii B yangtze I spinipalpis B bissettii I dentatus B andersonii B lusitaniae I ovatus I turdus I tanuki n Gatunki kleszczy przenoszące Borrelia burgdorferi n Chorobotwórcze gatunki Borrelia n Niechorobotwórcze gatunki Borrelia Genom B burgdorferi sensu lato charakteryzuje się nietypowym chromosomem o strukturze liniowej cząsteczki, a także wieloma plazmidami liniowymi i kołowymi Plazmidy te kodują głównie rozmaite białka powierzchniowe (zwłaszcza lipoproteiny) Niektóre z tych lipoprotein wykorzystywane są w testach na obecność przeciwciał, a niektóre są obecnie brane pod uwagę, jako cele szczepionek 4

Borelioza z Lyme Niektóre z tych lipoprotein zostały dobrze scharakteryzowane: OspC (zewnętrzne białko powierzchniowe C) jest niezbędne do rozwoju infekcji Borrelia, wytwarzane jest głównie w warunkach in vivo, DbpA (białko A wiążące dekorynę) białko powierzchniowe wytwarzane przez Borrelia, głównie in vivo, VlsE (powierzchniowa lipoproteina podlegająca zmienności antygenowej) wytwarzana w warunkach in vivo, charakteryzująca się konserwatywnymi epitopami wykorzystywanymi w diagnostyce serologicznej, OspA and OspB wytwarzane w okresie przebywania krętka w ciele stawonoga oraz w późnej fazie zakażenia ssaków, BBK32 to fibronektyna wytwarzana we wczesnej fazie zakażenia Rysunek 3: Krętek B burgdorferi Wić Błona zewnętrzna Cylinder protoplazmatyczny Lipoproteiny B burgdorferi umożliwiają krętkom penetrację tkanek ssaków i przypuszczalnie pozwalają im dostosować się i przetrwać w zróżnicowanych środowiskach stawonogów i ssaków B burgdorferi unika odpowiedzi systemu immunologicznego gospodarza poprzez różne mechanizmy, w tym: CRASPs (Complement Regulatory Acquired System Protein) unieczynniające kaskadę aktywacyjną komplementu, VlsE rekombinacja, która jest złożonym systemem zmienności antygenowej NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE 3 główne gatunki chorobotwórcze: B burgdorferi sensu stricto: występujące w Stanach Zjednoczonych i Europie, B afzelii: występujące w Europie północnej, środkowej i wschodniej, B garinii: występujące w Europie zachodniej Zewnętrzne białka powierzchniowe (OspC, DbpA, VlsE) odgrywają ważną rolę w odpowiedzi immunologicznej zainfekowanego gospodarza 5

4 WEKTOR CHOROBY Z LYME n BIOLOGIA KLESZCZY IXODES Borelioza z Lyme jest chorobą odzwierzęcą, przenoszoną przez kleszcze twarde Ixodes sp Kleszcze należą do grupy Acari, rodzina Ixodidae Cykl rozwojowy kleszcza obejmuje trzy etapy: larwy, nimfy i imago (forma dojrzała) Kleszcze twarde są pasożytami odżywiającymi się krwią, potrzebującymi jednego posiłku składającego się z krwi na każdym etapie rozwoju, by móc dalej się rozwijać Kleszcze zagnieżdżają się w skórze kręgowców-żywicieli, na kilka dni, do czasu zakończenia żerowania Dorosła samica kleszcza żywi się raz, składa tysiące jaj i umiera Samiec nie żywi się krwią Kleszcze Ixodes mogą żerować na wielu kręgowcach-żywicielach, takich jak gryzonie, ptaki i jeleniowate Kleszcze twarde są bardzo wrażliwe na wysychanie, co tłumaczy, czemu nie występują w obszarach suchych Kleszcze nie latają, ani nie skaczą, a ich ukąszenia są bezbolesne Nie gryzą zimą, w czasie której występuje przerwa w rozwoju: okres ich głównej aktywności przypada od marca do końca listopada, ale zmienia się z roku na rok w zależności od pogody Cykl życia może zostać zakończony po 3 latach, 2 latach lub nawet 1 roku Kleszcze wiszą na roślinach czekając na żywiciela Osobniki głodne mają czerwonawe ciało i ciemnobrązową tarczę grzbietową 3 2 1 Główne etapy cyklu rozwojowego kleszcza: 1 Larwa 2 Nimfa głodna 3 Postać dorosła głodna 4 5 4 Nimfa głodna 5 Nimfa najedzona Zdjęcie: Nathalie Boulanger, ze zbiorów własnych 6

Borelioza z Lyme n KLESZCZE IXODES I TRANSMISJA KRĘTKÓW BORRELIA Sposób przekazywania jest bardzo skuteczny: kleszcze wydzielają wiele substancji farmakologicznie i immunologicznie czynnych, które wspomagają proces żerowania i zwiększają patogenność krętków W zależności od regionu geograficznego, od 30 do 40% nimf może być zainfekowanych przez B burgdorferi sl Żyjącymi dziko żywicielami są ssaki, takie jak małe gryzonie, szczury, wiewiórki, ryjówki, ptaki, takie jak wróblowate i bażanty oraz sarny B afzelii jest częściej spotykana u gryzoni, a B garinii - u ptaków W Europie, głównym wektorem B burgdorferi sl jest Ixodes ricinus W Stanach Zjednoczonych, wektorem jest I scapularis na wschodnim wybrzeżu i I pacificus na wybrzeżu zachodnim Obydwa gatunki przenoszą B burgdorferi ss W Azji, wektorem jest I persulcatus Kleszcze Ixodes infekowane są B burgdorferi sl na każdym etapie cyklu rozwojowego podczas żerowania na zakażonym, żyjącym dziko żywicielu Złożony proces migracji z jelit do gruczołów ślinowych i dojrzewania bakterii tłumaczy, czemu nie jest łatwo zaszczepić żywiciela i czemu do jej przekazania niezbędne jest opóźnienie kilku godzin Jednak wzorzec przekazywania może wynosić od kilku godzin w Europie w przypadku I ricinus do 2-3 dni w Stanach Zjednoczonych w przypadku I scapularis zakażonych B burgdorferi ss NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE Bezbolesne ukąszenie może pozostać niezauważone, szczególnie, jeśli nie wystąpi rumień Rumień może pojawić się i występować przez kilka tygodni 7

DIAGNOSTYKA KLINICZNA Borelioza z Lyme jest chorobą wieloukładową, wywoływaną przez bakterie należące do grupy Borrelia burgdorferi sensu lato Dla celów dydaktycznych rozwój choroby jest zwykle dzielony na trzy fazy: wczesna zlokalizowana, wczesna rozsiana i późna borelioza z Lyme 1 WCZESNA ZLOKALIZOWANA POSTAĆ BORELIOZY Z LYME Pierwszym objawem infekcji jest najczęstszy objaw boreliozy z Lyme, czyli skórna zmiana chorobowa zwana rumieniem wędrującym Rumień wędrujący Zdjęcie: James Gathany, Public Health Image Library (PHIL), CDC Kilka dni po ukąszeniu kleszcza, zmiana ta zaczyna się zwykle od czerwonej plamki wokół miejsca ukąszenia, która powoli powiększa się osiągając średnicę kilku centymetrów w ciągu kilku dni lub tygodni Rumień jest zwykle okrągły lub owalny, ale może również mieć nieregularny kształt Może wystąpić centralne przejaśnienie zmiany skórnej nadając jej charakterystyczny wygląd podobny do pierścienia Nieleczona zmiana może utrzymywać się i rozwijać się od kilku dni do kilku miesięcy i uzyskiwać rozmiar o średnicy sięgającej powyżej 50 centymetrów 8

Diagnostyka kliniczna Topografia zmian skórnych zależy od miejsca ukąszenia przez kleszcza, ale rumienie zlokalizowane są najczęściej u pacjentów dorosłych na kończynach dolnych i w górnej części ciała u dzieci Sama obecność typowych zmian rumieniowatych umożliwia diagnozę boreliozy z Lyme bez żadnych dalszych badań Obserwowana rzadko w Europie (ale nie w Ameryce Północnej) wczesna faza krwiopochodnego rozsiania Borrelia do skóry może prowadzić do powstania wielu rumieni wędrujących 2 WCZESNA ROZSIANA POSTAĆ BORELIOZY Z LYME Wczesna rozsiana postać boreliozy z Lyme występuje po pierwszej fazie choroby wyłącznie wtedy, gdy infekcja miejscowa nie była leczona lub pozostała niezauważona Objawy kliniczne charakterystyczne dla tej fazy choroby są głównie natury neurologicznej i stawowej Borrelia może rozprzestrzenić się w centralnym i/lub obwodowym układzie nerwowym, powodując różne wczesne zespoły neurologiczne Zespoły te, znane jako wczesna neuroborelioza, obejmują głównie limfocytowe zapalenie opon mózgowych oraz zapalenie korzeni nerwowych (będące wynikiem obwodowego porażenia nerwu twarzowego w przypadku nerwów twarzy) Występowanie kliku objawów jest częściej obserwowane w Stanach Zjednoczonych niż w Europie Charakteryzują się one zapaleniem jednego lub kilku stawów poprzedzonych często artralgią i obejmują zwykle duże stawy, najczęściej kolana Inne objawy tej fazy choroby są rzadziej obserwowane: Oczne (zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie twardówki, zapalenie mięśni, niedrożność żyły środkowej siatkówki), Limfocytoma w przebiegu boreliozy (najczęściej znajduje się na płatku ucha lub w regionie otoczki brodawki sutkowej lub mosznie), Objawy kardiologiczne (głównie zaburzenia przewodzenia) Limfocytoma w przebiegu boreliozy: czerwononiebieski guzek na płatku ucha jest typową postacią limfocytomy w przebiegu boreliozy Zdjęcie: Strle F, G Stanek Lipsker D, Jaulhac B (eds): Lyme Borreliosis Curr Probl Dermatol Basel, Karger, 2009, vol37, pp51-l 10 9

3 PÓŹNA ROZSIANA POSTAĆ BORELIOZY Z LYME Późna rozsiana postać boreliozy z Lyme obejmuje objawy neurologiczne, skórne i/lub stawowe: Przewlekłe objawy neurologiczne nazywane są późną neuroboreliozą i obejmują przede wszystkim przewlekłe zapalenia mózgu i rdzenia oraz polineuropatię aksonalną Ich diagnoza etiologiczna jest czasami trudna Przewlekłym objawem skórnym choroby jest przewlekłe zanikowe zapalenie skóry Zaczyna się ono podstępnie po wielu miesiącach lub latach od początku infekcji i przyjmuje postać zmian zapalnych skóry Naskórek początkowo nacieka i staje się obrzęknięty, a następnie zmiana stopniowo staje się mniej zapalna, ale bardziej zanikowa Zmiany skórne powoli stają się fioletowawe i cieńsze, a postęp choroby sprawia, że widoczne stają się naczynia krwionośne znajdujące się pod skórą Przewlekłe objawy reumatologiczne obejmują głównie stawy Te zapalenia stawów różnią się od zapaleń obserwowanych we wczesnej rozsianej fazie choroby swoją przewlekłością Przewlekłe zanikowe zapalenie skóry Zdjęcie: Strle F, Stanek G Lipsker D, Jaulhac B (eds): Lyme Borreliosis Curr Probl Dermatol Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 51 110 Boreliozę z Lyme należy diagnozować tylko wtedy, gdy objawy kliniczne opisane jako charakterystyczne dla tej choroby i/lub wyniki badań łączą się z informacjami o potencjalnym narażeniu na ukąszenia kleszczy w miejscach zaatakowanych przez kleszcze 10

Diagnostyka kliniczna Ryzyko wystawienia na ukąszenia kleszczy i/lub Informacja o ukąszeniu kleszcza + Objawy kliniczne + Wyniki badań laboratoryjnych DIAGNOZA BORELIOZY Z LYME Obecność typowego rumienia wędrującego jest objawem swoistym umożliwiającym wiarygodne kliniczne rozpoznanie boreliozy z Lyme, a przewlekłe zanikowe zapalenie skóry, limfocytoma płatka ucha i ostre bóle korzonkowe są również bardzo pomocne przy stawianiu diagnozy Bardzo niewielu chorych na boreliozę z Lyme prezentuje pełną gamę objawów choroby (rumień wędrujący) po ukąszeniu kleszcza, po którym następują objawy kardiologiczne, stawowe lub ze strony układu nerwowego, z późniejszym objęciem chorobą stawów, skóry i układu nerwowego) Ponadto tradycyjny podział rozwoju boreliozy na etapy ma wielką wartość dla celów dydaktycznych, ale pojawienie się objawów klinicznych jest zazwyczaj mniej jednoznaczne Wreszcie, wiele symptomów może występować w przypadku innych chorób Dlatego w przypadku wszystkich objawów klinicznych choroby, z wyjątkiem pierwszych zmian skórnych, konieczne są badania laboratoryjne w kierunku boreliozy z Lyme NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE Diagnoza w dużej mierze opiera się na występowaniu objawów klinicznych (charakterystyczny dla tej choroby jest rumień wędrujący) oraz ryzyku ekspozycji na ukąszenie zakażonych kleszczy Jeżeli objawy kliniczne są niespecyficzne lub niezauważalne, choroba może być nieleczona i może rozwinąć się do postaci ciężkiej będącej nawet przyczyną inwalidztwa Badania laboratoryjne są pomocne, gdy objawy nie są wystarczająco specyficzne Kluczem do uniknięcia ryzyka postawienia błędnej diagnozy jest diagnostyka różnicowa KLUCZEM DO SKUTECZNEGO LECZENIA JEST WCZESNA i TRAFNA DIAGNOZA 11

DIAGNOSTYKA LABORATORYJNA 1 DIAGNOSTYCZNE METODY BEZPOŚREDNIE n HODOWLA Bezpośrednie wykrycie B burgdorferi sensu lato (Bbsl) przy użyciu technik hodowli o małej czułości (z wyjątkiem wystąpienia rumienia wędrującego - do 70%), zazwyczaj waha się w przedziale od 1% w przypadku boreliozowego zapalenia stawów do 15% w przypadku innych objawów, ze względu na niewielką ilość krętków w tkankach Technika ta jest poza tym czasochłonna, inwazyjna i wymaga użycia specyficznego podłoża i wyposażenia Z tego względu hodowla nie jest metodą stosowaną standardowo, a wyłącznie sporadycznie w celu potwierdzenia nietypowych przypadków i powinna być wykonywana w laboratorium referencyjnym n TESTY MOLEKULARNE Borelioza z Lyme powinna być diagnozowana przede wszystkim na podstawie obrazu klinicznego i historii ryzyka ekspozycji na ukąszenie przez kleszcza Badania laboratoryjne są pomocne w przypadku podejrzenia boreliozy z Lyme, gdy występujące objawy kliniczne są niespecyficzne W laboratoriach klinicznych najczęściej stosowana jest amplifikacja DNA techniką reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) Testy PCR są specyficzne i z reguły wykorzystują flagellinę lub geny zewnętrznych białek powierzchniowych Jednak nie są one jeszcze wystandaryzowane, co oznacza różne poziomy czułości I pomimo, że pozwalają na oznaczenie małej liczby Bbsl w próbkach pobranych od nieleczonych pacjentów, techniki te nadal charakteryzują się zbyt niską czułością Wyższą czułość w przypadku próbek mazi stawowej można uzyskać wykonując biopsję tkanki zamiast płynu 12

Diagnostyka laboratoryjna Tabela 1: Czułość testów molekularnych (Na podstawie Aguero-Rosenfeld ME, et al Clin Microbiol Rev 2005;18:484-509 and Strle F, Stanek G Curr Probl Dermatol 2009; 37:51-110) RODZAJ PRÓBKI CZUŁOŚĆ Biopsja skóry w obszarze rumienia wędrującego 50-70% Biopsja mazi i/lub płynu stawowego w przypadku podejrzenia boreliozowego zapalenia stawów 50-85% PMR w przypadku podejrzenia ostrej neuroboreliozy 15-30% Z tego względu badania molekularne nie są wykonywane jako testy pierwszego rzutu, ale są przydatne przy diagnozowaniu nietypowych objawów, zwłaszcza w przypadku nietypowych zmian skórnych, podejrzenia limfocytomy w przebiegu boreliozy oraz przewlekłego zanikowego zapalenia skóry oraz w przypadkach utrzymującego się zapalenia stawów 2 DIAGNOSTYCZNE METODY POŚREDNIE Do badań przesiewowych i potwierdzania zakażenia Borrelia wykorzystywane są standardowe metody serodiagnostyczne, pozwalające oznaczyć obecność specyficznych przeciwciał u pacjentów EUCALB (Europejskie Stowarzyszenie d/s Walki z Boreliozą) oraz CDC (Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom) zalecają przyjęcie strategii dwustopniowej: Badanie przesiewowe w kierunku obecności IgM/IgG przy pomocy technik immunoenzymatycznych (EIA), Jeżeli wynik jest dodatni lub niejednoznaczny, wykonanie testu Western-Blot (immunoblot), w celu potwierdzenia specyficzności oznaczonych przeciwciał Testy te mogą być wykonywane na osoczu, surowicy lub płynie mózgowordzeniowym (PMR) Bogaty wzorzec przeciwciał, zwykle skierowanych przeciwko wielu białkom B burgdorferi sl (rys 5), wskazuje na wysoką specyficzność odpowiedzi humoralnej układu odpornościowego na patogen Rysunek 4: IgC Western-Blot przedstawiający zakresy diagnostyczne dla potwierdzenia specyfiki odpowiedzi humoralnej układu odpornościowego w przypadku boreliozy Reguły interpretacyjne należy zmieniać w zależności od użycia do analizy Western-Blot różnych lizatów pełnokomórkowych lub rekombinowanych przeciwciał (WilskeV, etal MiQ 12 Lyme Borreliosis Urban & Fischer Verlag Munich 2000 p 1-59) 13

3 WYBÓR METODY BADANIA W ZALEŻNOŚCI OD ETAPU ROZWOJU CHOROBY Rozsianie bakterii zwiększa specyficzną odpowiedź humoralną in vivo, a o wyborze metody badawczej decyduje stadium infekcji Kiedy pacjent jest konsultowany po ukąszeniu przez kleszcza, nie jest konieczne przeprowadzenie badań serologicznych, ale tylko cotygodniowa kontrola pacjenta przez co najmniej jeden miesiąc Pierwszym widocznym objawem rozpowszechniania się krętka jest rumień wędrujący Na tym etapie konieczne jest włączenie antybiotykoterapii Serologia nie jest pomocna w diagnostyce, ponieważ objaw ten jest objawem charakterystycznym Ponadto, po ukąszeniu przez zakażonego kleszcza i w przypadku braku terapii antybiotykowej wzrost poziomu przeciwciał IgM może zostać wykryty dopiero po jednym lub dwóch miesiącach, a serokonwersja IgG obserwowana jest jeden miesiąc później Wytwarzanie specyficznych przeciwciał Faza wczesna Faza późna IgM IgG Ukąszenie 4-6 tygodni 6-9 tygodni Miesiące Lata Czas Rysunek 5: Wykrywanie odpowiedzi immunologicznej po ukąszeniu kleszcza zakażonego Borrelia burgdorferi Dalsze rozsiewanie się krętek może prowadzić do przejściowej spirochetemii Oznacza to początek drugiego etapu choroby Objawy nie są już specyficzne, a badania serologiczne mają znaczenie dla postawienia dokładnej diagnozy Surowica do oznaczenia obecności specyficznych przeciwciał jest łatwa do pobrania, ale w przypadku podejrzenia neuroboreliozy, konieczne jest przebadanie zarówno surowicy, jak i PMR, w celu wykrycia wewnątrzpłynowej produkcji specyficznych przeciwciał skierowanych przeciwko B burgdorferi sl 14

Diagnostyka laboratoryjna Miano dla płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) można określić jako stosunek (miano ELISA dla PMR/miano ELISA dla surowicy) do (albuminy w płynie mózgowo-rdzeniowym/albuminy w surowicy) METODA TIBBLINGA Wewnątrzpłynowa produkcja = przeciwciał (IAP) Alternatywną metodą oznaczania IAP może być: METODA REIBER Wewnątrzpłynowa produkcja = przeciwciał (IAP) (indeks przeciwciał Lyme IgG w PMR / indeks przeciwciał Lyme IgG w surowicy) (miano albuminy w PMR / miano albuminy w surowicy) (indeks przeciwciał Lyme IgG w PMR / indeks przeciwciał Lyme IgG w surowicy) (całkowite miano IgG w PMR / całkowite miano igg w surowicy) Tę samą metodę należy stosować dla miana Lyme IgG/całkowitego miana IgG (i miano albuminyà w krwi i w płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym w tym samym czasie Badania serologiczne charakteryzują się akceptowalną standaryzacją, czułością i specyficznością, mają jednak swoje ograniczenia Brak przeciwciał we wczesnej fazie boreliozy nie oznacza niewystępowania infekcji Także obecność przeciwciał nie wskazuje na aktywną infekcję, ponieważ przeciwciała mogą utrzymywać się kilka miesięcy lub lat po udanej terapii antybiotykowej Pozytywne i negatywne wartości predykcyjne badań serologicznych uzależnione są od czułości i specyficzności oznaczeń, ale także od częstości występowania choroby w populacji Wyniki badań serologicznych powinny być interpretowane z zachowaniem ostrożności, szczególnie w obszarach nieendemicznych W późnym stadium choroby, poziom IgG jest zwykle wysoki, niezależnie od objawów klinicznych (neuroborelioza, zapalenie stawów, przewlekłe zanikowe zapalenie skóry) Diagnoza powinna zostać ostatecznie potwierdzona wywiadem, objawami klinicznymi oraz dodatnimi wynikami badań serologicznych NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE Nie można nabyć odporności na boreliozę z Lyme Ta sama osoba może być zainfekowana kilka razy Przeciwciała zapewniają ochronę przed konkretnym szczepem, ale zawsze istnieje możliwość ponownego zakażenia przez inny szczep Wysoka zmienność antygenowa 15

Tabela 2: Objawy kliniczne boreliozy z Lyme oraz zalecenia dotyczące stosowania testów laboratoryjnych (Na podstawie Stanek G et al Clin Microbiol Infect 2011; 17: 69-79) OBJAWY KLINICZNE Rumień wędrujący (a) Neuroborelioza WYNIKI BADAŃ LABORATORYJNYCH: PODSTAWA Brak Pleocytoza i wykrycie wewnątrzpłynowych specyficznych przeciwciał (b) Limfocytoma w przebiegu boreliozy, (rzadko) Serokonwersja lub dodatni wynik badania serologicznego (c), histologia w niejasnych przypadkach Przewlekłe zanikowe zapalenie skóry Boreliozowe zapalenie stawów Boreliozowe zapalenie mięśnia sercowego Manifestacja oczna (rzadko) Wysoki poziom specyficznych przeciwciał IgG Wysoki poziom specyficznych przeciwciał IgG Specyficzne przeciwciała w surowicy krwi Specyficzne przeciwciała w surowicy krwi * Bbsl: B burgdorferi sl (a) Jeżeli zmiana skórna ma średnicę <5 cm, konieczna jest informacja o ukąszeniu przez kleszcza i opóźnieniu w pojawieniu się rumienia o co najmniej 2 dni (od ukąszenia kleszcza), jak również rozwijająca się wysypka w miejscu ukąszenia przez kleszcza (b) We wczesnej fazie może nie występować wewnątrzpłynowa produkcja przeciwciał (c) Co do zasady, należy równolegle oznaczać próbki początkowe i pobierane w czasie leczenia choroby, aby uniknąć zmienności wyników pomiędzy oznaczeniami 16

Diagnostyka laboratoryjna WYNIKI BADAŃ LABORATORYJNYCH/KLINICZNYCH: DODATKOWE - Hodowla i/lub PCR próbek skóry (biopsja) w kierunku Bbsl* - Hodowla i/lub PCR płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku Bbsl - Wewnątrzpłynowe wytwarzanie przeciwciał - Specyficzne przeciwciała w surowicy - Niedawny lub towarzyszący rumień wędrujący - Histologia - Hodowla i/lub PCR próbek skóry (biopsja) w kierunku Bbsl - Niedawny lub towarzyszący rumień wędrujący Hodowla i/lub PCR próbek skóry (biopsja) w kierunku Bbsl - Histologia - Hodowla i/lub PCR płynu stawowego lub tkanek w kierunku Bbsl - Hodowla i/lub PCR próbek mięśnia sercowego (biopsja) w kierunku Bbsl - Niedawny lub towarzyszący EM i/lub zaburzenia neurologiczne - Niedawne lub towarzyszące objawy boreliozy z Lyme - Hodowla i/lub PCR płynu gałki ocznej w kierunku Bbsl 17

Rysunek 6: Algorytm podejmowania decyzji diagnostycznej w przypadku podejrzenia boreliozy z Lyme (Na podstawie Stanek G et al Clin Microbiol Infect 2011; 17: 69-79 and Wormser GP et al Clin Infect Dis 2006; 43:1089-134) RYZYKO EKSPOZYCJI NA UKĄSZENIE KLESZCZA I Brak objawów klinicznych Obserwacja co najmniej Nie jest konieczne przeprowadzenie testów/leczenie Charakterystyczne ze strony układu serca lub Wynik ujemny W przypadku podejrzenia wystąpienia niespecyficznej, wczesnej postaci infekcji lub u pacjentów z obniżoną odpornością Serologiczne przesiewowe ELISA obecności IgM i IgG surowicy/ PCR płynów biologicznych lub próbek tkanek (biopsja) Wynik ujemny Wynik dodatni Inna diagnoza Potwierdzenie boreliozy ANTYBIOTYKO 18

Diagnostyka laboratoryjna /LUB INFORMACJA O UKĄSZENIU KLESZCZA pacjenta przez jeden miesiąc Rumień wędrujący objawy skórne, nerwowego, stawów, oczu (rzadko) LECZENIE ANTYBIOTYKOWE badania w kierunku w próbkach osocza Wynik dodatni lub nieokreślony Potwierdzenie techniką Western Blot w kierunku obecności IgM i IgG w próbkach surowicy/osocza Wynik dodatni Wynik ujemny lub nieokreślony diagnozy z Lyme Inna diagnoza TERAPIA 19

PROFILAKTYKA I LECZENIE 1 ZAPOBIEGANIE UKĄSZENIOM PRZEZ KLESZCZE n UNIKANIE UKĄSZEŃ PRZEZ KLESZCZE Najlepsza profilaktyka polega na unikaniu ukąszenia przez kleszcze Należy stosować odzież ochronną i odpowiednie środki odstraszające kleszcze, by zmniejszyć ryzyko ukąszenia Jasne ubrania z długimi spodniami wpuszczonymi w skarpetki ułatwiają ich wykrywanie n STOSOWANIE ŚRODKÓW ODSTRASZAJĄCYCH KLESZCZE Cztery główne środki stosowane na skórę wykazały swoją skuteczność przeciwko kleszczom DEET (toluamid dietylowy) jest najstarszym i najbardziej powszechnie stosowanym środkiem, zwłaszcza w USA KBR 3023 (ester 1-metylopropylowy kwasu 2-(2-hydroksyetylo) -1-piperydynokarboksylowego) znany także jako ikarydyna (nazwa handlowa: BAYREPEL ) IR3535 (ester etylowy kwasu 3-[N-n-butylo-N-acetylo] aminopropionowego) Może być również używany PMD (p-mentan-3,8-diol lub Citriodiol ) wyizolowany początkowo z eukaliptusa cytrynowego Corymbia citriodora Olejki eteryczne nie są wystarczająco skuteczne, by zapewnić wystarczającą ochronę przed kleszczami, ponieważ są one zbyt niestabilne Repelenty te muszą być używane zgodnie z zaleceniami producenta Osoby szczególnie narażone na ukąszenia kleszczy mogą nosić odzież impregnowaną pyretryną 20

Profilaktyka i leczenie n KONTROLA POD KĄTEM OBECNOŚCI KLESZCZY Najbardziej skutecznym sposobem zapobiegania jest natychmiastowe i dokładne sprawdzenie całego ciała, w tym głowy, po powrocie z terenów endemicznych W przypadku ukąszenia przez kleszcza należy użyć pincety do usunięcia go Kleszcza należy chwycić jak najbliżej powierzchni skóry i wykręcić go, a następnie zdezynfekować miejsce ukąszenia i umyć ręce Miejsce ukąszenia kleszcza należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów boreliozy z Lyme przez kilka tygodni Dorosły osobnik kleszcza żerujący na żywicielu Zdjęcie: Strle F, Stanek G Lipsker D, Jaulhac B (eds): Lyme Borreliosis Curr Probl Dermatol Basel, Karger, 2009, vol 37, pp 51 110 Rysunek 7: Bariery zapewniające ochronę przed infekcją 0-40% kleszczy jest zakażonych Ukąszenie kleszcza 17 godzin Brak infekcji Infekcja Bariera immunologiczna skóry Choroba nie występuje Choroba występuje NAJWAŻNIEJSZE INFORMACJE Ukąszenie kleszcza nie musi oznaczać infekcji Infekcja nie musi oznaczać choroby Ochronę przed boreliozą z Lyme zapewnia wiele naturalnych barier 21

2 LECZENIE Pacjenci mający charakterystyczne objawy poparte przez odpowiednie badania laboratoryjne przeprowadzone w celu rozpoznania powinni być leczeni w celu zwalczenia Borrelia i uniknięcia rozwoju choroby (EUCALB, 2011) n ZALECENIA DOTYCZĄCE LECZENIA EUCALB, 2011; IDSA (Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych), 2006 1- Wczesna postać boreliozy z Lyme (dawkowanie zostało podane w tabeli 1) Wczesna zlokalizowana lub rozsiana postać boreliozy z Lyme z erythema migrans: w przypadku braku specyficznych objawów neurologicznych lub kardiologicznych, zalecane jest leczenie doustne, które należy rozpocząć jak najwcześniej Zalecane jest podawanie doksycykliny, amoksycyliny lub cefuroksymu przez 14 dni Antybiotyki makrolidowe (azytromycyna) mogą być alternatywą dla pacjentów, którzy nie mogą przyjmować beta-laktamów lub doksycykliny Wczesna postać neuroboreliozy Zalecane jest podawanie ceftriaksonu iv przez 14 dni Alternatywnie mogą być podawane doksycyklina (EUCALB), cefotaksym iv (IDSA) lub penicylina G (dawkowanie zostało podane w tabeli 1) Wczesne objawy kardiologiczne boreliozy z Lyme Pacjenci mogą być leczeni antybiotykami podawanymi doustnie lub pozajelitowo przez 18 dni (IDSA) lub 21 dni (EUCALB) Zalecane jest rozpoczęcie leczenia od podawania doksycykliny, amoksycyliny lub ceftriaksonu 2- Późna rozsiana postać boreliozy z Lyme (dawkowanie zostało podane w tabeli 1) Boreliozowe zapalenie stawów Zalecane jest podawanie doksycykliny, amoksycyliny (lub cefuroksymu - IDSA) przez 18 dni (IDSA) lub 21 dni (EUCALB) Utrzymujący się lub nawracający obrzęk stawów Pacjenci powinni być leczeni ponownie przez podawanie doustnego antybiotyku przez 4 tygodnie lub przez podawanie ceftriaksonu iv przez 2-4 tygodnie Choroba neurologiczna Zalecane jest podawanie ceftriaksonu iv przez 2-4 tygodnie Reakcja na leczenie jest zwykle powolna i może być niepełna 22