Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011

PRACA POGLĄDOWA Review Article Acta Haematologica Polonica 2011, 42, Nr 3, str. 395 400 KRYSTYNA ZAWILSKA Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011 New anticoagulant drugs 2011 Oddział Hematologii i Chorób Wewnętrznych Wielospecjalistyczny Szpital im. J. Strusia w Poznaniu Ordynator: Prof. dr hab.med. Krystyna Zawilska STRESZCZENIE Badania kliniczne dwóch nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych działających na kluczowych etapach procesu krzepnięcia czynnika Xa i trombiny znalazły juŝ zastosowanie kliniczne. Doustny bezpośredni inhibitor czynnika Xa rywaroksaban i doustny bezpośredni inhibitor trombiny dabigatran zostały zarejestrowane do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŝych operacjach ortopedycznych. Dabigatran jest teŝ zarejestrowany w USA do profilaktyki udaru mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków. Przeprowadzono ponadto badania kliniczne tych leków i innych nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych w innych wskazaniach np. w terapii Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. SŁOWA KLUCZOWE: Doustne inhibitory czynnika Xa Doustne bezpośrednie inhibitory trombiny śylna choroba zakrzepowo-zatorowa Migotanie przedsionków. SUMMARY The development and clinical investigation of two novel groups of oral anticoagulants targeting central factors of the coagulation system either factor Xa or thrombin has now reached the daily clinical practice with the approval of the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban and the oral direct thrombin inhibitor dabigatran for thromboprophylaxis in major orthopedic surgery. Dabigatran has been also approved in USA for prevention of stroke and embolism in atrial fibrillation. Several clinical trials have been investigating these substances and other novel oral anticoagulants in other indications e.g. in the treatment of venous thromboembolism. KEY WORDS: Oral direct thrombin inhibitors Oral factor Xa inhibitors Venous thrombo-embolic disease Atrial fibrillation Do nowych, najbardziej zaawansowanych w badaniach klinicznych leków przeciwkrzepliwych naleŝą doustne bezpośrednie inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban) oraz bezpośredni inhibitor trombiny (dabigatran). Bezpośrednie inhibitory czynnika Xa hamują bez pośrednictwa antytrombiny czynnik Xa, zarówno wolny jak i związany na powierzchni płytek krwi w kompleksie protrombinazy, łącząc się z jego aktywnym centrum serynowym. Rywaroksaban po podaniu doustnym osiąga maksymalne stęŝenie w osoczu po 2 4 h, a jego czas półtrwania wynosi 9 13 h, jest wydalany w 66% przez nerki. Jakość poŝywienia nie wpływa na wchłanialność rywaroksabanu [1]. Lek ten nie wymaga laboratoryjnego monitorowania ani modyfikowania dawki. W badaniu RECORD 1 [2], do którego włączono 4541 pacjentów poddawanych endoprotezowaniu stawu biodrowego, stosowano w profilaktyce Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej 10 mg/dobę rywaroksabanu przez 5 tygodni. Częstość powikłań zakrzepowych była w grupie rywaroksabanu znamiennie niŝsza, w porównaniu z chorymi, u których stosowano enoksaparynę w dawce 40 mg/dobę (odpowiednio 1,1 % i 3,7%, (RRR 70%; 95%CI 49 82%, p<0,001). Odsetek powaŝnych powikłań krwotocznych w obu badanych grupach był podobny (0,3% i 0,1%). Jeszcze większą korzyść ze stosowania rywarok-

396 K. ZAWILSKA sabanu uzyskano u 2509 chorym po endoprotezowaniu stawu biodrowego podając rywaroksaban przez 5 tygodni, w porównaniu z grupą kontrolną, która otrzymywała krótkotrwałą, trwającą 10 dni profilaktyką za pomocą enoksaparyny badanie RECORD 2 (odpowiednio 2,0 % i 9,3%, (RRR 70%; p<0,001) [3]. W badaniu RECORD 3 stosowano 10 mg/dobę rywaroksabanu przez 10 14 dni w profilaktyce przeciwzakrzepowej u 2531 chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego. Częstość powikłań zakrzepowych w tej grupie była znamiennie niŝsza, w porównaniu z chorymi, u których stosowano enoksaparynę w dawce 40 mg/dobę (odpowiednio 9,6% i 18,9%, RRR 49%; p<0,001). Odsetek istotnych klinicznie powikłań krwotocznych w obu badanych grupach był podobny (0,6% i 0,5%) [4]. W badaniu RECORD 4 rywaroksaban stosowany jak w badaniu RECORD 3 porównano z enoksaparyną w dawce 30 mg/dobę, co 12 h (pierwsza dawka 12 24 h po zabiegu) u chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego. Obustronną flebografię wykonywano miedzy 11 a 15 dniem, a za zbiorczy punkt końcowy przyjęto zakrzepicę Ŝył głębokich (ZśG), zatorowość płucną (ZP) i zgon w ciągu 17 dni po zabiegu. Częstość powikłań zakrzepowych była w grupie 1526 chorych leczonych rywaroksabanem znamiennie niŝsza, w porównaniu z 1508 chorymi, u których stosowano enoksaparynę -wynosiła odpowiednio 6,9% i 10,1%, bezwzględne zmniejszenie ryzyka 3,19%, (95% CI 0,71 5,67; p=0 0118), względne zmniejszenie ryzyka 31%. Odsetek istotnych klinicznie powikłań krwotocznych w obu badanych grupach był podobny (0,7% i 0,3%) [5]. Rywaroksaban jest pierwszym nowym lekiem przeciwkrzepliwym wykazującym większą od enoksaparyny skuteczność w profilaktyce Ŝylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (śchzz) u chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego, bez zwiększenia częstości klinicznie istotnych powikłań krwotocznych. Na podstawie badań RECORD 1-4, które objęły w sumie 12 729 chorych, w 2008 r. zarejestrowano rywaroksaban (Xarelto) w Unii Europejskiej do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŝych operacjach ortopedycznych. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność rywaroksabanu w leczeniu i wtórnej profilaktyce śchzz. W badaniu EINSTEIN-DVT [6] wzięło udział 3449 chorych na ostrą objawową proksymalną ZśG, z czego 1731 otrzymywało rywaroksaban w dawce 15 mg 2 dz. przez pierwsze 3 tygodnie, a następnie 20 mg 1 dz. Grupę kontrolną stanowiło 1718 chorych leczonych w sposób standardowy enoksaparyną i lekiem z grupy antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol). W grupie rywaroksabanu stwierdzono po 3, 6 lub 12 miesiącach podobne ryzyko nawrotu śchzz oraz mniejsze ryzyko nawrotu ZśG (RR 0,5; NNT 122) i mniejsze ryzyko w zakresie złoŝonego punktu końcowego nawrót śchzz + powaŝne krwawienie (HR 0,67; NNT 74). Nie było znamiennej róŝnicy między grupami pod względem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, ZP niezakończonej zgonem, powaŝnego krwawienia, klinicznie istotnego mniejszego krwawienia lub działań niepoŝądanych. Druga część badania dotycząca stosowania rywaroksabanu w ostrej ZP - EINSTEIN-PE ma zakończyć się w październiku 2011 r. Z próby klinicznej EINSTEIN Extention [7] wynika, Ŝe rywaroksaban w stałej dawce 20 mg/dobę p.o. stosowany bez kontroli laboratoryjnej przez średnio 190 dni zmniejszył o 82% ryzyko nawrotu śchzz w porównaniu z placebo u chorych, którzy zakończyli 6 lub 12 miesięczne leczenie ostrego epizodu zakrzepowo-zatorowego. Ryzyko klinicznie istotnych powikłań krwotocznych wyniosło 0,7%. Dla zapobiegnięcia 1 epizodowi śchzz naleŝy leczyć rywaroksabanem 15 chorych. Lek ten moŝe w przyszłości zastąpić warfarynę i acenokumarol. Rywaroksaban w stałej dawce 20 mg/dobę wykazał teŝ porównywalną skuteczność z warfaryną (INR 2,0 3,0) w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej w grupie 14 264 chorych z migotaniem przedsionków badanie ROCKET-AF, z umiarkowanym lub duŝym zagroŝeniem zakrzepowo-zatorowym (u 13% wskaźnik w skali CHADS 2 wynosił 2 pkt., u pozostałych 3). U pacjentów, u których stosowano rywaroksaban było mniej krwawień wewnątrzczaszkowych (0,49% vs. 0,74%, p=0,019). W grupie kontrolnej INR utrzymywał się w zakresie terapeutycznym (TTR) przez 57,8% czasu leczenia [8]. Inny bezpośredni inhibitor czynnika Xa apixaban po podaniu doustnym osiąga maksymalne stęŝenie w osoczu po 3 h, jego półokres trwania wynosi 9 14 h, jest metabolizowany w wątrobie z udziałem cytochromu P-450. Około 25% leku wydziela się przez nerki, reszta przez przewód pokarmowy [9].

Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011 397 Apiksaban wiąŝe się z czynnikiem Xa wolnym i związanym w kompleksie protrombinazy. U chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego porównano wyniki stosowania apiksabanu w dawce 2,5 mg 2 dz. z leczeniem enoksaparyną w dawce 30 mg 2 dz. (badanie ADVANCE-1). Apiksaban podawano 12 24 h po zabiegu i kontynuowano przez 10 14 dni, a czas obserwacji wynosił 60 dni po zakończeniu leczenia [10]. Do objawowej ZśG i związanego z nią zgonu doszło u mniejszego niŝ się spodziewano odsetka chorych (u 1,2% spośród 1596 otrzymujących apiksaban i u 0,8% spośród 1588 leczonych enoksaparyną), zaś względne ryzyko wystąpienia złoŝonego punktu końcowego wyniosło 1.02 (95% CI, 0.78 to 1.32). Odsetek chorych z ZP był większy w grupie apiksabanu (1.0% vs. 0.4%), co mogło być kwestią przypadku. CięŜkie powikłania krwotoczne występowały rzadziej u chorych, którzy otrzymywali apiksaban (odpowiednio 0,7% i 1,4%; p = 0.053). Podobnie rzadziej w grupie, w której stosowano apiksaban dochodziło do klinicznie istotnych umiarkowanych krwawień (odpowiednio 2.9% i 4.3%; p = 0.03). W badaniu tym apiksaban nie spełnił załoŝonych kryteriów równowaŝności (non-inferiority) w stosunku do enoksaparyny, mniejszy był jednak odsetek powikłań krwotocznych. W badaniu ADVANCE-2 (endoprotezowanie stawu kolanowego) i ADVANCE-3 (endoprotezowanie stawu biodrowego) apiksaban w dawce 2,5 mg 2 dz. porównano z enoksaparyną stosowaną w systemie europejskim 40 mg/dobę [10, 11]. Zbiorcza analiza obu badań (8 564 pacjentów) wykazała, Ŝe apiksaban jest lekiem bardziej skutecznym niŝ enoksaparyna w profilaktyce przeciwzakrzepowej w duŝych operacjach ortopedycznych, bez zwiększenia częstotliwości powikłań krwotocznych. śchzz wystąpiła u 0,68% chorych w grupie apiksabanu i u 1,50% chorych w grupie enoksaparyny (ARR 0,76%, 95%CI, 1,23% do 0,30%) [12]. Odmienne wyniki wykazała metaanaliza trzech badań przeprowadzonych u 7 337 chorych poddawanych endoprotezowaniu stawu kolanowego ADVANCE-1 [10] i ADVANCE-2 [11] oraz badania opublikowanego przez Lassena i wsp. [13]. W grupach pacjentów leczonych apiksabanem i enoksaparyną stwierdzono podobny odsetek proksymalnej ZśG, ZP i ogólnej śmiertelności, co spełniło kryterium równowaŝności, mniej było natomiast cięŝkich powikłań krwotocznych (OR=0,55, 95%CI; 0,32-0,96) [14]. W badaniu AVERROES [15] skuteczność 5 mg apiksabanu 2 /dz. w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej oceniono, w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 81 324 mg/dobę, u chorych z migotaniem przedsionków, którzy nie kwalifikowali się do leczenia warfaryną. Do badania włączono 5 600 pacjentów w wieku >50 lat, z 1 czynnikiem zagroŝenia udarem mózgu, przy czym u 72% chorych wskaźnik w skali CHADS 2 wynosił 2 pkt, a u pozostałych był 3 pkt. Zbiorczy punkt końcowy udar mózgu i zatorowość obwodowa wystąpił w ciągu roku u 3,9% pacjentów leczonych ASA, a tylko u 1,7% pacjentów otrzymujących apiksaban (p<0,001). Nie było róŝnic w częstości wszystkich powaŝnych krwawień i krwotocznego udaru mózgu. Apiksaban był lepiej tolerowanym lekiem niŝ ASA. Ze względu na tak dobre wyniki w grupie chorych, którzy otrzymywali apiksaban, badanie AVERROES przerwano przed planowanym terminem jego zakończenia. Bezpośrednie inhibitory trombiny bez pośrednictwa antytrombiny inaktywują trombinę, a ich mała cząsteczka pozwala na hamowanie nie tylko trombiny w osoczu, ale takŝe trombiny związanej z zakrzepem. Lekiem najbardziej zaawansowanym w badaniach klinicznych jest eteksylan dabigatranu, który ulega przekształceniu po wchłonięciu z przewodu pokarmowego w aktywny metabolit dabigatran. Po podaniu doustnym maksymalne stęŝenie w osoczu po osiąga, 2h, a jego okres półtrwania wynosi 12-17 h. Około 80% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, reszta z Ŝółcią [16]. W metabolizmie eteksylanu dabigatranu nie uczestniczy cytochrom P450. Lek ten jest natomiast substratem glikoproteiny P białka działającego m.in. jako pompa usuwająca z komórki róŝne leki, dlatego zaleca się zmniejszenie dawek z jednocześnie stosowanym amiodaronem, natomiast przeciwwskazana jest chinidyna. Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w dawce 150 mg lub 220 mg/dobę w porównaniu z enoksaparyną (40 60 mg/dobę) oceniono w duŝych zabiegach ortopedycznych (RE- MOBILIZE, RE-MODEL, RE-NOVATE), do których włączono 8 209 pacjentów. Zbiorcza analiza tych badań wykazała, Ŝe dabigatran, w podobnym stopniu redukuje częstość Ŝylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych jak warfaryna (RR 1,12; 95%CI 0,97 1,29, p=0,12). Podobne było teŝ ryzyko powi-

398 K. ZAWILSKA kłań krwotocznych (RR 1,10; 95%CI 0,90-1,35, p=0,34) [17]. Dabigatran (Pradaxa) w dwóch dawkach 150 mg i 220 mg/dz. został zarejestrowany na początku 2008r. w Unii Europejskiej do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŝych operacjach ortopedycznych. Niedawno zostały opublikowane wyniki badania RE-NOVATE II, w którym porównano stosowanie 220 mg dabigatranu/dobę z enoksaparyną w dawce 40 mg/dobę przez 28 35 dni u 2055 pacjentów, których poddawano endoprotezowaniu stawu biodrowego [18]. W badaniu tym zbiorczy punkt końcowy: śchzz i zgony z wszystkich powodów występowały z porównywalną częstością w obu grupach, mniejszy był jednak odsetek proksymalnej ZśG i niezakończonej zgonem ZP, przy podobnej częstości powikłań krwotocznych. Z badania tego wynika wniosek, Ŝe dabigatran skuteczniej niŝ warfaryna zapobiega klinicznie istotnym powikłaniom zakrzepowym, dotyczącym proksymalnego odcinka układu Ŝylnego kończyn dolnych. Metaanaliza i pośrednie porównanie wyników badań klinicznych wykazały, Ŝe rywaroksaban moŝe być bardziej skuteczny w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym w duŝych operacjach ortopedycznych niŝ dabigatran (RR 0,50; 95%CI 0,37-0,68), niezaleŝnie od dawki dabigatranu (150 lub 220 mg), rodzaju zabiegu (endoprotezowanie biodra lub kolana) i stosowanej dawki enoksaparyny w grupie kontrolnej (40 lub 60 mg/dobę). Stosowanie rywaroksabanu wiąŝe się jednak ze zwiększonym w porównaniu z dabigatranem ryzykiem powikłań krwotocznych (RR 1,14; 95%CI 0,80 1,64), przy czym szeroki przedział ufności uniemoŝliwia wyciągnięcie wiąŝącego wniosku. RóŜnice te mogą być związane z odmiennym mechanizmem działania obu leków, a takŝe mogą być wynikiem doboru dawki leku do badań klinicznych [17]. Skuteczność i bezpieczeństwo dabigatranu w zapobieganiu powikłaniom zatorowo-zakrzepowym oceniono w badaniu RE-LY u 18 113 pacjentów z migotaniem przedsionków i średnim wynikiem w skali CHADS 2 2,1 pkt. [19]. Grupa badana otrzymywała dabigatran w dawce 110 mg 2 dz. albo 150 mg 2 dz., grupa kontrolna -warfarynę z docelowym INR 2,0 3,0 (pomiar 1x/mies.). Średni czas obserwacji wynosił 2 lata. Głównymi punktami końcowymi były udar mózgu i zatorowość obwodowa. Analiza wyników badania wykazała, Ŝe dabigatran w dawce 110 mg 2 dz. był tak skuteczny jak warfaryna, powodował jednak mniej powikłań krwotocznych (rocznie 2,71% vs 3,36% p=0,003). Lek ten w dawce 150 mg 2 dz. zmniejszył natomiast częstość powikłań zatorowych w porównaniu z warfaryną (rocznie 1,11% vs 1,69%, RR 0,66; 95%CI 0,53-0,82; p<0,001), z podobnym odsetkiem powikłań krwotocznych. Lek ten został zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej w udarze mózgu przez FDA we wrześniu 2010 r. Wyniki badania skuteczności i bezpieczeństwa dabigatranu we wtórnej profilaktyce śchzz wskazują, Ŝe lek ten moŝe w przyszłości zastąpić antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol). Do badania włączono 2 539 pacjentów z ostrą śchzz, wstępnie leczonych heparyną niefrakcjonowaną albo heparyną drobnocząsteczkową przez średnio 9 dni. W wyniku randomizacji połowa pacjentów otrzymywała następnie 150 mg dabigatranu/dobę, pozostali pacjenci byli leczeni warfaryną z docelowym INR 2,0 3,0. Podczas 6 miesięcznego leczenia nie stwierdzono istotnych róŝnic ani w częstości nawrotu śchzz (2,4% vs 2,1%), ani w częstości cięŝkich powikłań krwotocznych (1,6% vs 1,9%) [20]. U chorych otrzymujących dabigatran stosowano stałą dawkę leku, bez konieczności laboratoryjnego monitorowania. Najnowszymi lekami przeciwkrzepliwymi w trakcie badań II i III fazy są: inhibitor trombiny: Sofigatran (Mitsubishi Pharma), inhibitory czynnika Xa: Betriksaban (Portola Pharmaceuticals), Eribaksaban (Pfizer), YM150 (Astellas), LYS17717(Eli Lilly), TAK-442 (Takeda Pharmaceutical), inhibitor czynnika IX: TTP889 (Transtech Pharma) [21]. Ocenie klinicznej jest takŝe poddawana tekarfarynapochodna warfaryny o takiej samej farmakodynamice, a zmienionej farmakokinetyce: metabolizowana przez esterazy, bez udziału CYP450. Tekarfaryna wykazuje mniejsze interakcje z innymi lekami i mniejszą zaleŝność od odmian genetycznych CYP 450 w porównaniu z warfaryną [22]. Zaletą nowych leków przeciwkrzepliwych jest moŝliwość stosowania drogą doustną, bez konieczności badań laboratoryjnych oraz indywidualnego dostosowywania dawki. Leki te nie wykazują interakcji z poŝywieniem, alkoholem, nieliczne są ich interakcje z innymi lekami. Cechują się szybkim

Nowe leki przeciwkrzepliwe 2011 399 początkiem i końcem działania, bez konieczności terapii pomostowej w razie zabiegów operacyjnych, wykazują prawdopodobnie większą skuteczność i są bardziej bezpieczne. Mogą zapewnić pacjentom większy komfort leczenia, zwłaszcza dłuŝej trwającego i lepszą zaleŝną od zdrowia jakość Ŝycia. Do wad nowych leków przeciwkrzepliwych naleŝy brak prostych metod oceny ich działania antykoagulacyjnego, brak swoistego środka neutralizującego, a takŝe wyŝsza cena. Ich krótki czas działania wymaga dobrej współpracy ze strony pacjenta, gdyŝ pominięcie nawet jednej dawki leku grozi zmniejszeniem skuteczności. Dabigatran i rywaroksaban nie mogą być stosowane u chorych z cięŝką niewydolnością nerek. Podsumowanie: w najbliŝszych latach wejdą prawdopodobnie do szerszej praktyki klinicznej inhibitory czynnika Xa rywaroksaban, apiksaban oraz inhibitor trombiny - dabigatran. Leki te mogą być bardzo przydatne, zwłaszcza w przewlekłej antykoagulacji i w przygotowaniu do zabiegów operacyjnych. Szczególnymi wskazaniami do stosowania nowych leków przeciwkrzepliwych będzie oporność na warfarynę lub acenokumarol oraz brak skutecznej moŝliwości utrzymania INR w zakresie terapeutycznym. Lekami zarejestrowanymi w Unii Europejskiej do profilaktyki przeciwzakrzepowej w duŝych operacjach ortopedycznych i dostępnymi w Polsce są: inhibitor czynnika Xa- rywaroksaban (Xarelto- firmy Bayer) oraz inhibitor trombiny eteksylan dabigatranu (Pradaxa firmy Boehringer Ingelheim). Dabigatran został teŝ zarejestrowany do profilaktyki przeciwzakrzepowej w udarze mózgu, przez FDA we wrześniu 2010 r., wkrótce spodziewana jest analogiczna rejestracja przez EMEA. PIŚMIENNICTWO 1. Kubitza D, Becka M, Wensing G i wsp. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 873-880. 2. Eriksson BI, Borris LA, Friedman RJ i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2765 2775. 3. Kakkar AK, Brenner B, Dahl OE i wsp. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomized controlled trial. Lancet 2008; 372: 31 39. 4. Lassen MR, Turpie AG, Rosencher N i wsp.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med 2008; 358: 2776 2786. 5. Turpie AGG, Lassen MR, Davidson BL i wsp. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4): a randomised trial. Lancet 2009; 373: 1673 80. 6. The EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363: 2499-2510. 7. Buller HR. Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism. The Einstein-Extension study. Blood 2009; 114: abstr. 2. 8. The ROCKET AT Study Investigators. Off orbit? ROCKET AF: Rivaroxaban non inferior to warfarin, but superiority analyses at odds. www.theheart.org; article 1148785. 9. Raghavan N, Frost CE, Yu Z i wsp. Apixaban metabolism, and pharmacokinetics after oral administration to humans. Drug Metab Dispos 2009; 37: 74-81. 10. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A i wsp. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med 2009; 361: 594-604. 11. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A i wsp. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomized double blind trial. Lancet 2010; 375: 807-815. 12. Raskob GE, Gallus AS, Pineo GF i wsp. Replacement surgery: pooled analysis of major VTE and bleeding in 8 564 patients from the ADVANCE-2 and 3 trials. Blood 2010; 116: abstr. 192. 13. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A i wsp. The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patient following total knee replacement. J Thromb Haemost 2007; 5: 2368-2375. 14. Huang J, Cao Y, Liao C i wsp. Apixaban versus enoxaparin in patients with total knee arthroplasty. Thromb Haemost 2011; 105: 245-253. 15. Ahrens I, Lip GYH, Peter K. What do the RE-LY, AVERROES and ROCKET-AF trials tell us for stroke prevention in atrial fibrillation? Thromb Haemost 2011; 105: 574-578.

400 K. ZAWILSKA 16. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin.Pharmacokinet. 2008; 47: 285-295. 17. Loke YK, Kwok CS. Dabigatran and rivaroxaban for prevention of venous thromboembolism-systematic review and adjusted comparison. J Clin Pharm Therap 2011; 36: 111-124. 18. Eriksson BI, Dahl OE, Huo MH i wsp. Oral dabigatran versus enoxaparin for thromboprophylaxis after primary total hip arthroplasty (RE-NOVATE II). A randomized, double-blind, non-inferiority trial. Thromb Haemost 2011; 105: 721-729. 19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151. 20. Schulman S, Eriksson H, Goldhaber Z i wsp. Dabigatran etexilate versus warfarin treatment of venous thromboembolism. Blood 2009; 114: abstr. 1. 21. Ahrens I, Lip GYH, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010; 104: 49-60. 22. Garcia D. Rssult of the EmbraceAC trial: a head-to-head comparison of warfarin with tecarfarin, a new anticoagulant. Blood 2009; 114: abstr. 3135. Praca wpłynęła do Redakcji 20.06.2011 r. i została zakwalifikowana do druku 29.06.2011 r. Adres Autorki: Prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska, Wielospecjalistyczny Szpital im. J. Strusia ul. Szkolna 8/12 61-833 Poznań e.mail: k.zawilska@interia.pl