Obraz kliniczny i leczenie drżenia w chorobie Parkinsona

Obraz kliniczny i leczenie drżenia w chorobie Parkinsona Mariusz Siemiński Klinika Neurologii Dorosłych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego WPROWADZENIE Drżenie jest definiowane jako występowanie powtarzających się mimowolnych ruchów oscylacyjnych części ciała, powodowanych naprzemiennymi rytmicznymi skurczami mięśni agonistycznych i antagonistycznych. Mimowolne oscylacje mogą pojawiać się w spoczynku (drżenie spoczynkowe), po przyjęciu konkretnej pozycji (drżenie pozycyjne) lub podczas wykonywania ruchu (drżenie kinetyczne) (tab. 1). Zjawisko to może występować u zdrowych osób (drżenie fizjologiczne), jest też bardzo częstym objawem w chorobach ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego [1]. Pierwszymi postrzeganymi objawami choroby są delikatne uczucie słabości oraz skłonność do drżenia konkretnej części ciała, czasami głowy lecz najczęściej ramienia bądź ręki tak w 1817 roku opisał początkowe objawy choroby James Parkinson [2]. Drżenie stanowi jeden z głównych objawów zespołu parkinsonowskiego i towarzyszy większości pacjentów od początku choroby. Prawidłowe rozpoznanie drżenia w przebiegu choroby Parkinsona pozwala na szybsze postawienie właściwej diagnozy, a jego skuteczne leczenie znacząco poprawia komfort życia pacjentów. RODZAJE DRŻENIA W CHOROBIE PARKINSONA Drżenie spoczynkowe Drżenie spoczynkowe jest najbardziej charakterystycznym rodzajem drżenia w chorobie Parkinsona. Definiowane ono jest jako drżenie obejmujące część ciała, która pozostaje w spoczynku: pacjent nie wykonuje nią żadnych dowolnych ruchów oraz nie musi angażować żadnej siły w celu pokonania grawitacji (część ciała jest podparta, np. oparta o kozetkę). Amplituda drżenia spoczynkowego ulega redukcji w trakcie wykonywania ruchów celowych, natomiast zwiększa się podczas wysiłku intelektualnego lub przy wykonywaniu ruchów innymi częściami ciała (np. amplituda drżenia spoczynkowego ręki nasila się podczas chodzenia) [3]. W przebiegu choroby Parkinsona drżenie najczęściej pojawia się jednostronnie (tak jak większość objawów ruchowych), a w późniejszym okresie widoczna jest asymetria drżenia pomiędzy stronami ciała. Typową lokalizacją drżenia jest ręka, wówczas drżenie przyjmuje morfologię ruchu kręcenia pigułek / liczenia pieniędzy. Oscylacje mają częstotliwość wahającą się od 4 do 6 Hz. Drżeniem mogą być również objęte Tabela 1. Rodzaje drżenia w chorobie Parkinsona Rodzaj drżenia Spoczynkowe Posturalne Kinetyczne Charakterystyka Obejmuje część ciała pozostającą w spoczynku pacjent nie wykonuje nią żadnych ruchów dowolnych, nie musi również przeciwstawiać się sile jej ciążenia Pojawia się po ustawieniu części ciała w pozycji wymagającej pracy mięśni przeciwstawiających się sile grawitacji Pojawia się podczas wykonywania ruchu 1

Tabela 2. Cechy drżenia spoczynkowego Drżenie pojawia się w części ciała, która nie jest poddawana ruchom dowolnym i spoczywa w podparciu utrzymywanie jej pozycji nie wymaga przeciwstawiania się sile grawitacji Amplituda drżenia maleje w trakcie wykonywania ruchów celowanych Amplituda drżenia wzrasta podczas wysiłku intelektualnego lub wykonywania ruchów inną częścią ciała proksymalne części kończyn dolnych [4]. Należy pamiętać, że w chorobie Parkinsona nie stwierdza się drżenia głowy czy głosu, można natomiast obserwować drżenie języka, warg czy żuchwy [5]. W sytuacji gdy trudno ocenić drżenie spoczynkowe, pomocne mogą być próby prowokacyjne. Drżenie spoczynkowe może ujawnić się lub ulec nasileniu, gdy pacjent zostanie poproszony o głośne liczenie od stu do zera. Alternatywną metodą jest poproszenie pacjenta o wykonywanie rytmicznego ruchu (np. pukanie w stół) drugą ręką. Drżenie spoczynkowe zanika bądź ulega osłabieniu podczas wykonywania ruchów zamierzonych. Gdy pacjent zostanie poproszony o zajęcie specyficznej pozycji na przykład wyciągnięcie rąk przed siebie można zaobserwować, jak drżenie spoczynkowe ulega częściowemu wygaszeniu (maleje jego amplituda) lub zanika całkowicie, by pojawić się ponownie po kilku sekundach. Cechy drżenia spoczynkowego przedstawiono w tabeli 2. Drżenie posturalne i kinetyczne W przebiegu choroby Parkinsona może pojawiać się także drżenie wywołane utrzymywaniem części ciała w konkretnej pozycji i przeciwstawianiem się sile ciążenia (drżenie posturalne) lub wykonywaniem ruchu (drżenie kinetyczne). Drżenie to zwykle ma częstotliwość zbliżoną do drżenia spoczynkowego. W niektórych przypadkach nasilenie drżenia posturalnego bądź kinetycznego w chorobie Parkinsona jest tak znaczne, że istotnie utrudnia różnicowanie z drżeniem samoistnym [6]. PATOFIZJOLOGIA DRŻENIA W CHOROBIE PARKINSONA Patofizjologia drżenia w chorobie Parkinsona pozostaje wciąż nie w pełni opisana, a uzyskane do tej pory dane z badań elektrofizjologicznych, neuroobrazowych i anatomopatologicznych często są sprzeczne. Bez wątpienia wystąpienie drżenia spoczynkowego wiąże się z faktem obniżenia ilości dostępnej dopaminy w zwojach podstawy. Nie odnotowano jednoznacznej korelacji między osłabieniem transmisji dopaminergicznej w układzie nigrostriatalnym a nasileniem drżenia. Na podstawie wyników badań neuroelektrofizjologicznych wykazano, że drżenie wiąże się z rytmicznymi wyładowaniami w obrębie zwojów podstawy (dotyczy to zwłaszcza aktywności nadmiernie zsynchronizowanych neuronów gałki bladej) obecnymi również w móżdżkowo- -wzgórzowo-korowych pętlach neuronalnych. Zaskakujące może się wydawać, że to właśnie aktywność tych ostatnich struktur jest bardziej regularna i utrwalona, silniej korelując z przebiegiem drżenia. Upraszczając dostępne dane elektrofizjologiczne, neuroobrazowe i neuropatologiczne, można, za Helmichem i wsp. zaproponować następujący przebieg procesu patologicznego: spadek transmisji dopaminergicznej i jej hamującego działania w obrębie jąder podstawy powoduje generowanie patologicznych oscylacyjnych wyładowań w gałce bladej. Są one następnie przekazywane drogami wstępującymi do kory ruchowej, gdzie powodują aktywację pętli móżdżkowo-wzgórzowo-korowej, co prowadzi do modyfikacji aktywności wygenerowanej przez neurony gałki bladej, zmianę jej natężenia i częstotliwości, a następnie przełączenie jej do eferentnych dróg ruchowych [7]. LECZENIE DRŻENIA W CHOROBIE PARKINSONA Patomechanizm drżenia w chorobie Parkinsona jest złożony i nie do końca zrozumiały. Z tego trudno mówić o leczeniu przyczynowym. Lekarz w codziennej praktyce dysponuje wieloma lekami, co do których wiadomo (czasami na podstawie danych z odległej przeszłości), że ich stosowanie może redukować drżenie. Brakuje z pewnością jednoznacznych wskazówek pozwalających dobrać konkretny lek dla danego pacjenta. Z tego względu wynik leczenia drżenia pozostaje w znacznym stopniu nieprzewidywalny. Najstarszą grupą leków stosowanych w terapii drżenia są leki antycholinergiczne (biperyden, triheksyfenidyl, prydynol). Swoje działanie wywierają poprzez blokowanie receptorów muskarynowych, a efektem ich wprowadzenia do terapii 2

Mariusz Siemiński Obraz kliniczny i leczenie drżenia w chorobie Parkinsona jest redukcja napięcia mięśniowego i drżenia. Skuteczność leków antycholinergicznych w terapii drżenia jest porównywalna ze skutecznością lewodopy. Największych efektów terapeutycznych należy spodziewać się w populacji młodszych pacjentów z chorobą Parkinsona. Ze względu na profil działań niepożądanych nie powinno się tych leków podawać chorym z cechami zaburzeń poznawczych. Można je stosować w monoterapii (u młodych chorych, u których w obrazie klinicznym dominuje drżenie) lub jako leczenie dodane do terapii lewodopą [8]. Włączenie lewodopy może doprowadzić do redukcji drżenia, ale efekt ten nie jest tak spektakularny jak w przypadku leczenia sztywności mięśniowej i bradykinezji. Uzyskanie kontroli nad drżeniem spoczynkowym wymaga istotnego podwyższenia dawki lewodopy, co wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju powikłań ruchowych. Agoniści receptora dopaminowego cechują się porównywalną do lewodopy skutecznością w odniesieniu do terapii drżenia. Znaczącą poprawę odnotowano natomiast przy jednoczesnym stosowaniu lewodopy i agonistów, zwłaszcza u pacjentów w późniejszych stadiach choroby Parkinsona [9]. Inhibitory monoaminooksydazy B (MAO-B) selegilina i rasagilina również wywierają korzystny wpływ na drżenie. W opublikowanej niedawno metaanalizie danych pochodzących z badań klinicznych wykazano, że w początkowej fazie choroby monoterapia rasagiliną prowadziła do istotnej w porównaniu ze stosowaniem placebo redukcji drżenia. U pacjentów w późnej fazie choroby, u których występowały powikłania ruchowe, dołączenie rasagiliny do terapii dopaminergicznej również prowadziło do redukcji drżenia[10]. W przypadku drżenia opornego na farmakoterapię postępowaniem drugiego rzutu jest leczenie chirurgiczne. Jest ono uzasadnione zwłaszcza w sytuacjach bardzo nasilonego drżenia, istotnie ograniczającego funkcjonowanie pacjenta i będącego powodem znacznego dyskomfortu. Obecnie preferowaną metodą chirurgicznego leczenia drżenia w chorobie Parkinsona jest głęboka stymulacja mózgu (DBS, deep brain stimulation). Jako miejsca stymulacji wskazuje się trzy struktury neuroanatomiczne: jądro brzuszne pośrednie wzgórza (Vim, ventro-intermediate nucleus); część wewnętrzna gałki bladej (GPi, globus pallidus internus); jądro niskowzgórzowe (STN, subthalamic nucleus). Preferowanym miejscem stymulacji powinny być część wewnętrzna gałki bladej (GPi) lub jądro niskowzgórzowe interwencja obejmująca te obszary przynosi również poprawę w zakresie innych niż drżenie ruchowych objawów choroby Parkinsona (bradykinezji i sztywności mięśniowej). Wskazane jest objęcie interwencją chirurgiczną obu półkul mózgowia ze względu na spodziewaną progresję choroby. Stymulacja jądra brzusznego pośredniego wzgórza (Vim) przynosi wyraźną poprawę w zakresie drżenia, jednak bez istotnego wpływu na pozostałe objawy ruchowe pacjentów. Z tego względu można rozważyć tę lokalizację stymulacji u pacjentów, u których drżenie jest zdecydowanie dominującym objawem choroby Parkinsona [8]. Drżenie jest objawem najsilniej kojarzącym się z chorobą Parkinsona. Jest też przyczyną istotnego dyskomfortu pacjentów. Jednak przy zastosowaniu odpowiednio dobranego leczenia cholinergicznego czy dopaminergicznego lub interwencji chirurgicznej można doprowadzić do satysfakcjonującej poprawy klinicznej. PIŚMIENNICTWO 1. Alty J.E., Kempster P.A. A practical guide to the differential diagnosis of tremor. Postgrad. Med. J. 2011; 87: 623 629. 2. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. Whittingham and Rowland, London 1817: 84. 3. Deuschl G., Bain P., Brin M. Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee. Mov. Disord. 1998; 13 (supl. 3): 2 23. 4. Deuschl G., Papengut F., Hellriegel H. The phenomenology of parkinsonian tremor. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18 (supl. 1): S87 S89. 5. Roze E., Coêlho-Braga M.C., Gayraud D. i wsp. Head tremor in Parkinson s disease. Mov. Disord. 2006; 21: 1245 1248. 6. Raethjen J., Pohle S., Govindan R.B., Morsnowski A., Wenzelburger R., Deuschl G. Parkinsonian action tremor: interference with object manipulation and lacking levodopa response. Exp. Neurol. 2005; 194: 151 160. 7. Helmich R.C., Hallett M., Deuschl G., Toni I., Bloem B.R. Cerebral causes and consequences of parkinsonian resting tremor: a tale of two circuits? Brain 2012; 135: 3206 3226. 8. Jiménez M.C., Vingerhoets F.J.G. Tremor revisited: treatment of PD tremor. Parkinsonism Relat. Disord. 2012; 18 (supl. 1): S93 S95. 9. Fishman P.S. Paradoxical aspects of parkinsonian tremor. Mov. Disord. 2008; 23: 168 173. 10. Lew M.F. Rasagiline treatment effects on parkinsonian tremor. Int. J. Neurosci. 2013; 123: 859 865. ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Mariusz Siemiński, Klinika Neurologii Dorosłych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Dębinki 7, 80 952 Gdańsk, e-mail: msiem@wp.pl 3

Czy leki cholinolityczne znajdują jeszcze zastosowanie w leczeniu dysfunkcji układu pozapiramidowego, a zwłaszcza drżenia? Marek Karwacki Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Objawy powstające wskutek dysfunkcji struktur układu pozapiramidowego określa się pojęciem zespół pozapiramidowy (EPS, extrapyramidal symptoms). Do najważniejszych z nich należą: drżenie i sztywność mięśniowa, bradykinezja oraz zaburzenia chodu. Drżenie mięśni jest wśród nich może nie najważniejszym, ale jednym z najbardziej dolegliwych objawów. Najczęściej kojarzy się z chorobą Parkinsona. Może być także konsekwencją nie tylko patologii w obrębie układu nerwowego (jak choćby szeroko pojęty parkinsonizm, stwardnienie rozsiane, pląsawica Huntingtona, choroby móżdżku i płatów czołowych oraz wielu innych chorób, zwłaszcza metabolicznych, zaburzeń hormonalnych i zatruć czy alkoholizmu), ale również długotrwałego lub bardzo silnego napięcia emocjonalnego czy znacznego zmęczenia mięśni (nadmierny wysiłek fizyczny), niedoborów lub niewłaściwej diety (niedobory witamin z grupy B i mikroelementów, ale także nadmierne stężenie witaminy B1). Występuje także jako fizjologiczna reakcja na zimno lub choćby wskutek nadmiernego spożywania kawy. Drżenie w przebiegu każdej z tych sytuacji ma nieco inny przebieg i charakterystykę. W każdej z tych sytuacji, jeżeli zachodzi konieczność interwencji, stosuje się inne leczenie. Z definicji drżenie mięśni (tremor) związane z rozwijającym się procesem chorobowym to zaburzenie ruchowe, którego istotą są rytmiczne mimowolne ruchy wywołane naprzemiennym skurczem przeciwstawnych mięśni, zazwyczaj o niewielkiej amplitudzie, powodujące naprzemienne lub oscylacyjne (wahadłowe) ruchy powiązanych ze sobą grup mięśniowych. Zwykle dotyczą one rąk, głowy, twarzy, strun głosowych, tułowia lub kończyn dolnych. Drżenia mogą być szybkie lub wolne i pojawiać się w spoczynku lub po wykonaniu określonych ruchów czy podczas przyjmowania określonych pozycji. Stanowią jedną z częstszych dolegliwości i występują zarówno u ludzi młodych, jak i u starszych. Drżenie występuje często w chorobach móżdżku oraz związanych z nim struktur pnia mózgu i wtedy ulega nasileniu podczas ruchu (tzw. drżenie zamiarowe) z towarzyszącymi innymi objawami, na przykład z zaburzeniami koordynacji ruchów. Jako izolowany objaw choroby układu nerwowego pojawia się w tak zwanym drżeniu samoistnym i drżeniu starczym. Najczęściej jest jednak osiowym objawem choroby Parkinsona (ponad 70% chorych), w której pojawia się bez związku z ruchem kończyną (tzw. drżenie spoczynkowe). Ulega nasileniu podczas stresu i chodzenia, a zmniejsza się lub ustępuje w trakcie wykonywania ruchów celowych, zwłaszcza czynności precyzyjnych. W początkowym okresie choroby występuje wyłącznie po jednej stronie ciała i bywa bardzo dyskretne. Chory porusza w charakterystyczny sposób na przykład palcami dłoni, wykonując ruchy przypominający kręcenie pigułki lub liczenie pieniędzy, a następnie pojawiają się ruchy w nadgarstku oraz w kończynie dolnej. Drżenie parkinsonowskie rzadziej obejmuje brodę, usta oraz język i wyjątkowo tylko powoduje drżenie całej głowy. Dokładnie takie same objawy mogą 4

Marek Karwacki Czy leki cholinolityczne znajdują jeszcze zastosowanie w leczeniu dysfunkcji układu pozapiramidowego także prezentować pacjenci z innymi chorobami, u których dochodzi do wystąpienia zespołu pozapiramidowego wskutek współistniejących zaburzeń organicznych lub jako działanie niepożądane leków. Inne poza chorobą Parkinsona przyczyny powstawania takich samych zaburzeń określa się mianem zespołu Parkinsona lub parkinsonizmem (np. wtórnym, objawowym). Jakkolwiek w chorobie Parkinsona farmakoterapia odgrywa bardzo ważną rolę, to jednak drżenie stanowi ten z objawów, który najsłabiej poddaje się leczeniu farmakologicznemu. Przy zastosowaniu odpowiednio dobranego leczenia cholinergicznego (zwłaszcza w przypadku młodszych chorych) czy dopaminergicznego (u osób w podeszłym wieku cezura 70. roku życia) lub interwencji chirurgicznej można doprowadzić do satysfakcjonującej poprawy klinicznej. Istotą leczenia farmakologicznego choroby i zespołu Parkinsona jest modyfikowanie nieprawidłowego stężenia neuroprzekaźników w mózgu. W chorobie Parkinsona dochodzi do zaniku neuronów zawierających melaninę w strukturach tworzących podkorowy układ pozapiramidowy, zwłaszcza istoty czarnej. Do wystąpienia objawów dochodzi zwykle przy uszkodzeniu 60 80% neuronów tej okolicy i zmniejszeniu produkcji dopaminy poniżej 20%. W mniejszym stopniu zmniejsza się stężenie noradrenaliny i serotoniny. Zakłócenie funkcjonowania układu wydzielającego dopaminę doprowadza do wtórnego wzmożenia aktywności neuronów cholinergicznych i glutaminergicznych. W przypadku zespołu Parkinsona do wystąpienia objawów prowadzą analogiczne zmiany w strukturach anatomicznych mózgu (np. naczyniopochodne, urazowe, pozapalne, toksyczne lub niszczenie tych struktur przez inne choroby niż choroba Parkinsona) lub czynnościowe zaburzenie stężeń poszczególnych neurotransmiterów, z wybitnym niedoborem dopaminy, na przykład wskutek dopaminolitycznego działania wielu leków (neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, metoklopramid, cynaryzyna i wiele innych). Niedobór dopaminy w układzie pozapiramidowym można skorygować, stosując leczenie substytucyjne (lewodopa), ale także podając substancje agonistyczne wobec receptora dopaminergicznego lub zwiększające uwalnianie endogennej dopaminy albo inhibitory enzymów biorących udział w jej rozkładzie. Leki z grupy cholinolityków były bardzo szeroko wykorzystywane w terapii choroby Parkinsona przed odkryciem lewodopy. Ze względu na ich działania niepożądane u osób starszych i wiele przeciwwskazań obecnie znajdują zastosowanie głównie w leczeniu parkinsonizmu polekowego (jako tzw. leki podstawowe) oraz u młodszych pacjentów z chorobą Parkinsona (leki pomocnicze), u których drżenie jest dużym problemem znacząco zakłócającym życie codzienne. Współcześnie zastosowanie w terapii parkinsonizmu znajdują głównie trzy z nich, działające jako antagoniści receptorów muskarynowych: biperyden, prydynol i triheksyfenidyl (niedostępny w Polsce). Leki te wykazują umiarkowaną aktywność przeciwparkinsonowską, która jest wykorzystywana w początkowym stadium choroby Parkinsona lub zwłaszcza obecnie w leczeniu parkinsonizmu polekowego. Są skuteczne w zwalczaniu drżenia i ślinienia, natomiast słabo przeciwdziałają sztywności, spowolnieniu ruchowemu i zaburzeniom równowagi. Działania niepożądane są skutkiem hamowania aktywności receptora muskarynowego, choć częstość ich profil różni się pomiędzy preparatami w zależności od ich farmakokinetyki (tab. 1 4). Istotną rolę odgrywa tutaj przede wszystkim biologiczny okres półtrwania (krótki dla prydynolu i bardzo długi dla biperydenu) i związana z nim możliwość kumulacji oraz długotrwałego, toksycznego już oddziaływania, nawet po zaprzestaniu terapii. Biperyden o okresie półtrwania wynoszącym 23 36 godzin, wybitnie wydłużającym się u osób w podeszłym wieku, może utrzymywać się w ustroju jeszcze do 48 godzin po odstawieniu. W przeciwieństwie do niego prydynol jest krótko działającym parasympatykolitykiem (okres półtrwania 3 6 godzin) o silnym działaniu obwodowym i ośrodkowym. Podobnie jak pozostałe cholinolityki zmniejsza nadmierne napięcie i drżenie mięśni szkieletowych oraz hamuje występowanie ruchów mimowolnych, jednak w przeciwieństwie do nich cechuje się również bezpośrednim działaniem zwiotczającym mięśnie (miorelaksant). Wpływa także na mięśniówkę gładką (spazmolityk). Cholinolityki (ale zwłaszcza prydynol) stosuje się także w innych zaburzeniach ruchowych, a szczególnie w profilaktyce i leczeniu nocnych skurczów mięśni, w premedykacji przed zabiegami rehabilitacyjnymi i w ich trakcie, w leczeniu ślino- i śluzotoku w opiece paliatywnej oraz w chorobach przebiegających ze wzmożonym napięciem mięśniowym (zarówno pochodzenia ośrodkowego, jak i obwodowego np. w bólach korzonkowych oraz w bólach napięciowych ze sztywnością mięśni). Nadwrażliwość na działanie tych leków występuje u dzieci i osób w podeszłym wieku. Omawiając znaczenie centralnie działających leków cholinolitycznych w leczeniu zaburzeń ruchowych, warto też wspomnieć o dystoniach oraz 5

Tabela 1. Porównanie cholinolityków obecnych na polskim rynku farmaceutycznym stosowanych w leczeniu choroby i zespołu Parkinsona oraz innych zaburzeń mięśniowych Nazwa Sposób dawkowania Okres półtrwania Metabolizm Możliwość kumulacji w ustroju Podstawowa droga eliminacji Bezpośrednie działanie spazmolityczne i mioreklaksacyjne Biperyden Doustnie: początkowo: od 1 mg 2 /d., zwiększając dawkę do minimalnej skutecznej o 2 mg/d.(maks. 16 mg/d.) 12 36 godz. (w zależności od wieku, znacząco wydłużony u osób starszych) Wątrobowy (ulega niemal całkowitemu metabolizmowi ustrojowemu) Nerki i drogi żółciowe + (działanie leku utrzymuje się do 48 godz. po jego odstawieniu) ± Prydynol Doustnie: początkowo 5 mg 3 /d. (maks. 30 mg/d.) 3 6 godzin Wątrobowy Nerki (całkowita eliminacja do 24 godz.) +/+ Tabela 2. Najczęstsze działania niepożądane i interakcje cholinolityków działających centralnie Działania niepożądane Najczęściej występują objawy cholinolityczne, takie jak suchość w ustach, zaburzenia akomodacji, podwyższenie ciśnienia śródgałkowego Ponadto mogą wystąpić: zaburzenia w oddawaniu moczu, zaparcia (szczególnie u osób w podeszłym wieku), pogłębienie upośledzenia sprawności intelektualnej, omamy, stany splątania Rzadko obserwowano: wysypkę, niedrożność porażenną jelit, megacolon Długotrwałe stosowanie może prowadzić do uzależnienia od leku Interakcje Nasilają działanie cholinolityczne leków przeciwparkinsonowskich, przeciwhistaminowych, psychotropowych i spazmolitycznych (z ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego) Stosowane z chinidyną zwiększają działanie cholinolityczne na układ sercowo-naczyniowy (szczególnie na przewodzenie przedsionkowo-komorowe), z lewodopą może nasilać dyskinezy Nasilają objawy wywołane przez alkohol Zmniejszają skuteczność metoklopramidu i leków o podobnym mechanizmie działania Mogą nasilać działania niepożądane petydyny na OUN OUN ośrodkowy układ nerwowy jednej z najczęstszych dolegliwości pacjentów dorosłych bólowym zespole kręgosłupowokorzeniowym (BZKK). Kurczowy kręcz karku to jedna z najczęściej spotykanych postaci dystonii, a więc grupy chorób występujących wskutek niekontrolowanego wzmożenia napięcia mięśni i ich powolnych, mimowolnych ruchów. Dystonia uogólniona zaczyna się w dzieciństwie i jest ciężką chorobą prowadzącą do ciężkiej niepełnosprawności i unieruchomienia chorego. Znacznie częściej dystonia rozpoczyna się jednak dopiero u osób dorosłych i ogranicza się tylko do pewnych grup mięśni. Do najczęściej występujących dystonii, oprócz kurczowego kręczu karku, zalicza się kurcz powiek lub ręki (kurcz pisarski). Długotrwałe napięcie mięśni powoduje dokuczliwy ból, często wysuwający się na pierwszy plan. Chorzy mają kłopoty z wykonywaniem wielu czynności, na przykład z prowadzeniem samochodu. W miarę upływu czasu zajęte mięśnie ulegają przerostowi, a potem utrwalonemu przykurczowi. Kurczowy kręcz karku, ale także pozostałe dystonie, jest bardzo oporny na leczenie. Dobry, ale najczęściej przejściowy, efekt leczenia można uzyskać, podając właśnie leki cholinolityczne. Dostępność innych metod leczenia (toksyna botulinowa lub zabiegi głębokiej stymulacji mózgu w obrębie wewnętrznej części gałki bladej DBS Gpi, deep brain stimulation of the globus pallidus interna) jest w Polsce ograniczona. W leczeniu BZKK cholinolityki wykorzystuje się jako miorelaksanty w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. W tym zakresie stosuje się prawie wyłącznie prydynol ze względu na jego krótkotrwale działanie, brak kumulacji w ustroju oraz (przede wszystkim) ze względu na jego bezpośrednie działanie zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane. W krajach Ameryki Południowej powszechnie wykorzystuje się między innymi skojarzenie prydynolu i meloksikamu lub diklofenaku w jednej tabletce. 6

Marek Karwacki Czy leki cholinolityczne znajdują jeszcze zastosowanie w leczeniu dysfunkcji układu pozapiramidowego Tabela 3. Rekomendacje międzynarodowych towarzystw naukowych dotyczące stosowania cholinolityków działających centralnie w leczeniu choroby i zespołu Parkinsona, dystonii oraz innych zaburzeń mięśniowych (zalecenia European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section EFNS/MDS-ES [1, 2]) Choroba Parkinsona (stosowanie lecznicze) W początkowym stadium choroby niemal wyłącznie u pacjentów młodych (< 50 rż.) z dominującym drżeniem (dowody poziomu B w EBM): jeden z trzech wyborów: selegilina, amantadyna lub cholinolityki (biperyden, prydynol lub triheksyfenidyl) skuteczne (poziom B) w leczeniu objawowym choroby Parkinsona, ale niezalecane w zapobieganiu powikłaniom motorycznym (ze względu na brak wystarczającej liczby dowodów) wskazane w przypadku osób publicznych oraz w przypadku gdy drżenie stanowi poważny problem zaburzający jakość życia przejściowo na początku choroby, gdy nasilenie objawów wymaga wprowadzenia farmakoterapii, ale podlega łatwej kontroli Jako terapia wspomagająca (trzeciego rzutu) w przypadku nasilonego drżenia u pacjentów nieodpowiadających na inne metody leczenia w wieku pomiędzy 50. a 60. rż. Względne przeciwskazanie do stosowania tej grupy leków u pacjentów po ukończeniu 60 rż. (nadwrażliwość na działania niepożądane) Polekowe objawy pozapiramidowe (zwłaszcza poneuroleptyczne) Duże ryzyko wystąpienia polekowych objawów pozapiramidowych i/lub istnienie czynników predysponujących profilaktyczne stosowanie leków antycholinergicznych (do 6 tyg.) Leczenie poneuroleptycznych zespołów pozapiramidowych Parkinsonizm neuroleptyk w skojarzeniu z 1) antycholinergikami lub 2) benzodiazepinami jako leczenie pierwszego rzutu Dystonia neuroleptyk w skojarzeniu z antycholinergikami jako leczenie pierwszego rzutu (gdy nie skutkuje redukcja dawki leku podstawowego) Akatyzja neuroleptyk w skojarzeniu z antycholinergikami jako leczenie drugiego rzutu (gdy nie skutkuje redukcja dawki leku podstawowego oraz skojarzone leczenie neuroleptykiem i propranololem) Zespół Parkinsona (parkinsonizm wtórny z innych przyczyn niż polekowe) Stosowane jako leczenie pierwszego rzutu lub wspomagające Dystonie i inne zaburzenia mięśniowe Stosowane jako leczenie wspomagające, ze względu na krótkotrwała skuteczność i działania niepożądane w wyniku długotrwałego leczenia EBM (evidence-based medicine) medycyna oparta na faktach Tabela 4. Główne leki wykorzystywane w leczeniu polekowych zaburzeń pozapiramidowych [7] Grupa leków Lek i dawkowanie [mg/d.] Główne wskazania Leki cholinolityczne Biperyden 2 6 Parkinsonizm polekowy Prydynol 5 15 Triheksyfenidil 2 10 Akatyzja Leki dopaminergiczne (stosowane tylko w razie nieskuteczności cholinolityków lub istniejących przeciwwskazań; mogą zaostrzyć zaburzenia psychotyczne!) Amantadyna 100 300 Parkinsonizm polekowy Akatyzja Późne dyskinezy Podsumowując, mimo że wskazania do stosowania leków cholinolitycznych w terapii choroby Parkinsona dawno już zostały zawężone do leczenia wspomagającego, zwłaszcza w opornym na leczenie dopaminergiczne drżeniu i u osób młodych, to jednak jest to nadal grupa leków skutecznych i powszechnie wykorzystywanych w różnych zaburzeniach ruchowych, a zwłaszcza w parkinsonizmie polekowym oraz w wymienionych powyżej chorobach z nasilonym drżeniem mięśniowym lub nieprawidłowym, wzmożonym napięciem mięśni szkieletowych (tab. 5). 7

Tabela 5. Najczęstsze wskazania do stosowania cholinolityków działających centralnie (zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego oraz pozarejestracyjne) Leczenie choroby Parkinsona (patrz tab. 3) sztywność mięśniowa, drżenia i spowolnienie ruchowe Leczenie wspomagające we wszystkich postaciach parkinsonizmu (patrz tab. 3) zwłaszcza polekowego (wczesne dyskinezy, akatyzja i objawy parkinsoidalne) Leczenie innych pozapiramidowych zaburzeń ruchowych, w tym dystonii uogólnionej i segmentalnej np. zespołu Meige a, kurczu powiek (blepharospasmus) lub spastycznego kręczu karku (torticollis spasmodicus) Leczenie wspomagające w zespołach spastycznych pochodzenia ośrodkowego i obwodowego szerokie zastosowanie w neurologii, psychiatrii, opiece paliatywnej i długoterminowej, w tym także w bólach korzeniowych oraz w bólach napięciowych ze sztywnością mięśniową (zwłaszcza w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), w premedykacji przed zabiegami rehabilitacyjnymi i podczas ich trwania Leczenie i zapobieganie nocnym skurczom mięśni Leczenie objawowe ślino- i śluzotoku w przebiegu różnych schorzeń, zwłaszcza neurologicznych (m.in. stwardnienie zanikowe boczne, mózgowe porażenie dziecięce, różne choroby neurodegeneracyjne) PIŚMIENNICTWO 1. Albanese A., Asmus F., Bhatiaat K.P. I wsp. EFNS guidelines on diagnosis and treatment of primary dystonias. Eur. J. Neurol. 2011; 18: 5 18. 2. Ferreira J.J., Katzenschlager R., Bloem B. R. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson s disease. Eur. J. Neurol. 2013; 20: 5 15. 3. Fiszer U. Choroby układu pozapiramidowego. W: Szczeklik A. (red.). Choroby wewnętrzne. Wyd. 1. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005: 1931 1935. 4. Friedman A. Polekowe zaburzenia ruchowe. Polski Przegląd Neurologiczny 2006; 2: 190 192. 5. Katzenschlager R., Sampaio C., Costa J., Lees A. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinson s disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2003; 2: CD003735. 6. Mosiołek A. Objawy pozapiramidowe w psychiatrii diagnostyka i leczenie. Psychiatry 2014; 11: 160 165. 7. Sapa J. Wybrane choroby i zaburzenia polekowe możliwości profilaktyki i leczenia. Farm. Pol. 2009; 65: 733 742. ADRES DO KORESPONDENCJI: dr n. med. Marek Karwacki, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie, ul. Kasprzaka 17 a, 01 211 Warszawa http://drzeniekonczyn.pl 8