14 Zakażenia wywołane przez RNA-wirusy Maria Olszyńska-Krowicka Grypa Influenza Grypa jest ostrą, bardzo zaraźliwą chorobą układu oddechowego, przebiegającą z gorączką, bólami głowy i mięśni oraz osłabieniem. Występuje w postaci ognisk miejscowych, epidemii i pandemii, najczęściej w okresach jesiennych. Etiologia. Grypę wywołują wirusy A i B tworzące jeden rodzaj i wirus C rodzajowo odmienny, wszystkie wchodzą w skład rodziny Orthomyxoviridae. Wirusy grypy dzieli się na podstawie składu nukleoprotein i białek macierzy. Hemaglutynina (HA), glikoproteina powierzchniowa, umożliwia wirusowi połączenie z kwasem sialowym, a następnie fuzję z błoną komórkową. Neuraminidaza (NA), glikoproteina powierzchniowa, usuwa kwas sialowy, powodując opuszczenie zakażonej komórki przez pączkujące wiriony. Względnie niewielkie mutacje w genach HA i NA powodują powstanie nowych szczepów wirusa (dryft antygenowy przesunięcie antygenowe), obniżenie skuteczności przeciwciał przeciw wcześniejszemu szczepowi. Dwie mutacje HA i NA powodują, że co 10 15 lat pojawia się nowy szczep wirusa, na który nie występuje odporność (szyft antygenowy, skok antygenowy); powstają szczepy pandemiczne. Oznaczenie przynależności poszczególnych wirusów grypy wykonuje się na podstawie charakterystyki antygenowej nukleoproteiny (NP) i antygenu białka podstawowego. Poszczególne szczepy są oznaczone zgodnie z miejscem pochodzenia numerem izolatu, rokiem izolacji i podtypem. U ptaków stwierdza się wirusy grypy A wszystkich podtypów hemaglutyniny (H1 H5) oraz neuraminidazy (N1 N9). 258
U ludzi stwierdzono krążenie wirusów grypy A podtypów H1N1, H2N2, H3N2 oraz H1N2. Ostatnio zaobserwowano zakażenie szczepami wirusów ptasich: H5N1, H9N2, H7N2, H7N3, H7N7. Replikacja wirusa w komórce gospodarza trwa ok. 6 h. Antygen grypowy tworzy się w jądrze komórki; hemaglutynina i neuraminidaza w jej cytoplazmie. Po ok. 6 h tworzą się szypułki wirusów potomnych z otoczką pochodzącą z materiału gospodarza i z wyrostkami hemaglutyniny oraz neuraminidazy. Epidemiologia. Źródłem zakażenia jest chory człowiek w każdym wieku życia. Wybuchy ognisk miejscowych zdarzają się zwykle co 1 3 lata, a epidemie globalne i pandemie co 10 15 lat. Wirus grypy A jest najbardziej czynny. Wczesną wiosną 2009 r. w Meksyku wystąpiła epidemia wywołana wirusem grypy A podtyp H1N1. Podjęte wówczas pod nadzorem ŚOZ działania przeciwepidemiczne ograniczyły zasięg epidemii do Meksyku i krajów ościennych. Coraz więcej przypadków zostało przywleczonych do Europy (również do Polski), ale do połowy 2009 r. nie spowodowały wybuchu epidemii. Przebieg choroby był lekki, a liczba zgonów mniejsza niż w przebiegu corocznej grypy sezonowej. Zakażenie występuje w sezonie zimowym, przenosi się drogą kropelkową przez kaszel lub śluz z nosa; także przez kontakty pośrednie. Osoba zakażona wydala wirusa już na 1 6 dni przed wystąpieniem objawów choroby aż do tygodnia po ustąpieniu objawów w grypie A, do 14 dni w grypie B. Śmiertelność z powodu grypy jest mała (0,1%), ale ze względu na dużą zapadalność i liczbę chorych liczba zgonów jest szczególnie duża u osób z osłabioną odpornością, np. w podeszłym wieku. Patogeneza. Większe cząsteczki śluzu i śliny, zawierające wirusy, osiadają po wdechu w jamie nosowo-gardłowej; aeorozole mogą przedostać się głębiej do tchawicy i drzewa oskrzelowego. W zainfekowanych komórkach wirus replikuje 4 6 h. Pierwotnym i głównym siedliskiem zakażenia jest nabłonek migawkowy, który ulega zniszczeniu i złuszczeniu, pozostawiając cienką warstwę komórek podstawowych. Zmiany histologiczne dotyczą wakuolizacji, piknozy i fragmentacji jąder. U wielu chorych zniszczenie nabłonka migawkowego jest niemal całkowite, a jego odtworzenie w okresie zdrowienia może trwać ok. miesiąca. Jeżeli wystąpią zmiany w tkance płucnej, to najczęściej są spowodowane nadkażeniem bakteryjnym, jednak są także możliwe zapalenia płuc czysto wirusowe o charakterze śródmiąższowym. Możliwy jest rozsiew wirusa przez krew i chłonkę do wielu narządów i układów, takich jak: węzły chłonne, śledziona, wątroba, nerki, serce i układ nerwowy. Przeciwciała neutralizujące klasy Ig A na powierzchni błon śluzowych mają znaczenie ochronne pierwszej linii w neutralizacji wirusa. Odporność pochorobowa trwa krótko (ok. 4 lat), ale u niektórych osób występuje wcześniejsza reinfekcja nowym mutantem wirusa, kiedy jeszcze nie ma swoistych przeciwciał przeciw temu zmodyfikowanemu szczepowi. Dlatego też kliniczne objawy grypy mogą występować wiele razy w ciągu życia. Obraz kliniczny. Okres wylęgania wynosi 1 7 dni, zwykle 2 3 dni. Mechanizmy infekcji grypy. Do najcięższych przypadków choroby należą te, w których występują głębokie zmiany martwicze w układzie oddechowym i objawy 259
krwotoczne. Te przypadki mogą kończyć się niepomyślnie w pierwszych dniach choroby. Zakażenie wirusowe, torując drogę zakażeniom bakteryjnym, może być powodem powikłań oddechowo-krążeniowych kończących się zgonem. Objawy kliniczne to: gorączka 38 41 C (najczęściej ok. 39 C), dreszcze, rozlane bóle głowy, stawów i mięśni, wyraźne osłabienie, kichanie, katar, bóle gardła, suchy i napadowy kaszel oraz zapalenie spojówek. Szczyt gorączki występuje w 24 h po pierwszych objawach i utrzymuje się 2 4 dni, osłabienie może przetrwać przez cały czas choroby. W grypie częściej niż w nieżytach dróg oddechowych o innej etiologii dochodzi do krwawień z nosa. Łaknienie jest upośledzone, rzadko występują wymioty, a bóle brzucha i biegunki należą do rzadkości. Szczególnie niebezpieczny przebieg ma grypa u osób powyżej 65. roku życia, u dorosłych i dzieci z przewlekłymi chorobami metabolicznymi, chorobami serca, nerek, płuc, niedoborami immunologicznymi jatrogennymi czy też wtórnymi, takimi jak zakażenia HIV, u dzieci i młodzieży (od 6. miesiąca do 18. roku życia) długotrwale leczonych kwasem acetylosalicylowym (zespół Reye a) oraz kobiet ciężarnych. Powikłania. Występują głównie w 1. i 2. tygodniu choroby (tab. 14.1) i w zależności od epidemii dotyczą od 1 do 5% chorych. Najczęściej dochodzi do zapaleń płuc o etiologii Streptococcus pneumoniae, możliwe są też różne nadkażenia Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus. Najbardziej niebezpieczne są zakażenia gronkowcowe i spowodowane pałeczkami Rycina 14.1. Mechanizmy zakażenia wirusem grypy. 260
Tabela 14.1. Powikłania grypy Grypa złośliwa (malignant influenza) Powikłanie Pogorszenie uprzednio istniejącej niewydolności (pathology decompensation) Bakteryjne nadkażenia skojarzone z zakażeniem wirusowym: nosa (rhinitis) ucha (otitis) zatok (sinusitis) oskrzeli (bronchitis) płuc (pneumonia) Powikłania swoiste u kobiet ciężarnych Inne powikłania: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (meningitis) zapalenie mózgu (encephalitis) zapalenie mięśni (myositis, rhabdomyoly sis) mioglobinuria zapalenie mięśnia sercowego (myocarditis) zapalenie osierdzia (pericarditis) zespół Reye a zespół Guillaina-Barrégo poprzeczne zapalenie rdzenia (transverse myelitis) Wstrząs toksyczny (toxic shock) Charakterystyka 1) uszkodzenie układu oddechowego: zapalenie płuc krwotoczne zapalenie oskrzeli (krwioplucie, u osób starych niewydolność oddechowa) 2) każdy chory ze względu na wiek i stan zdrowia 3) zwykle zdarza się w okresie pandemii 1) natychmiastowa i dramatyczna zmiana pod postacią niewydolności oddechowej, nerek i wstrząsu kardiogennego u osób ze stanami astmatycznymi i chorych na cukrzycę 1) nadkażenia bakteryjne są ułatwione z powodu uszkodzenia nabłonka migawkowego przez wirusy 2) powodują wzrost śmiertelności podczas epidemii wśród całej populacji 1) ryzyko poronienia 1) mogą występować rzadko lub seryjnie 2) zespół Reye a może występować u dzieci podczas i po długotrwałym leczeniu kwasem acetylosalicylowym spowodowany przez S. aureus towarzyszący wirusowi grypy (Myxovirus influenzae) Gram ujemnymi, ponieważ mogą wywołać wystąpienie mnogich i gwałtownie powiększających się ropni. Rozpoznanie. Obraz kliniczny w okresie epidemii wystarcza do rozpoznania, ale jest ono trudniejsze w okresie międzyepidemicznym. W diagnostyce pomocne są badania laboratoryjne: 261
izolacja wirusa materiał do badania to wymaz z nosa i(lub) gardła, popłuczyny z nosa lub jamy nosowo gardłowej, aspirat z nosa, popłuczyny z drzewa oskrzelowego; wykrywanie antygenów wirusa albo kwasu nukleinowego; oznaczanie swoistych przeciwciał w surowicy i porównanie miana przeciwciał w fazie ostrej i fazie zdrowienia; stwierdzenie co najmniej czterokrotnego narastania miana jest obowiązujące; opracowano szybki test diagnostyczny możliwy do wykonania nawet przy łóżku chorego. Rycina 14.2. Objawy kliniczne grypy. 262
Objawy grypy nie są charakterystyczne, podobne mogą być spotykane w infekcjach adenowirusowych, Myxovirus parainfluenzae, wirusem RS u dzieci i enterowirusowych. Badania laboratoryjne składu morfologicznego krwi obwodowej są charakterystyczne dla chorób wirusowych (leukopenia z limfocytozą). W przypadkach powikłań bakteryjnych stwierdza się wzrost leukocytów powyżej 15 tys. w 1 mm 3 i podwyższone wartości OB. Różnicowanie. Obejmuje podobne pod względem objawów klinicznych zakaże nie wirusami paragrypowymi 1 4, zakażenie RSV (respiratory syncytial virus), zakaże nie adenowirusowe, rynowirusowe wywołane przez Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae i Legionella spp. Tabela 14.2. Różnicowanie grypy Objawy Wirus grypy Czynnik etiologiczny Wirus grypy rzekomej, RSV, adenowirus, rynowirus Bakterie Okres wylęgania 0 2 dni 3 14 dni trudny do ustalenia Początek choroby zwykle bardzo ostry zwykle ostry lub powolny powolny Stopień intoksykacji znaczny umiarkowany słaby Szczyt intoksykacji 1. 2. doba choroby 2. 3. doba choroby i dalsze po kilku dniach choroby Temperatura ciała powyżej 39 C do 38 C stany podgorączkowe Nasilenie objawów nieżytowych Pojawienie się objawów nieżytowych umiarkowane umiarkowane do znacznego 2. 3. doba choroby równocześnie z zachorowaniem znaczne równocześnie z zachorowaniem Nieżyt nosa u 1 / 3 chorych brak zawsze zawsze Najbardziej charakterystyczne objawy nieżytowe rhinopharyngitis, rhinopharyngotracheitis (76%) pharyngitis (RS do 50%), rhinopharyngolaryngitis (grypa rzekoma 72%), rhinopharyngotonsillitis, coniunctivitis (adeno 60%) Niezdolność do pracy zawsze często rzadko Rola czynników meteorologicznych względna względna częsta rhinopharyngitis, rhinopharyngobronchitis 263
Tabela 14.3. Lokalizacja zmian w grypie Lokalizacja grypy grypy rzekomej Wirus adenowirus wirus RS rynowirus Oczy + ++ Nos ++ + ++ + +++ Gardło ++ + +++ + + Krtań + +++ + Tchawica +++ + + Oskrzela + + + +++ Oskrzeliki + Leczenie. Grypa bez powikłań jest chorobą samoustępującą, zwykle wymaga leczenia objawowego: leżenie w łóżku, środki przeciwgorączkowe i przeciwkaszlowe, dieta lekko strawna, wyrównanie zaburzeń wodno elektrolitowych. W grypie powikłanej leczenie uzależnione jest od rodzaju powikłań: antybiotyki w bakteryjnym zapaleniu płuc, w postaci wstrząsowej pełne leczenie przeciwwstrząsowe; chorzy z powikłaniami krążeniowymi i neurologicznymi wymagają leczenia ukierunkowanego, np. lekami odwadniającymi, nasercowymi, przeciwobrzękowymi czy też kortykosteroidami. Należy pamiętać, że grypa nie jest wskazaniem do antybiotykoterapii ani do osłony antybiotykowej. Swoiste leczenie grypy sprowadza się do podania chemioterapeutyków hamujących replikację wirusa. Stosuje się: 264 substancje blokujące kanały jonowe, hamujące odpłaszczanie cząstek wirusowych przez działanie na białko M2 (amantadyna, rimantydyna skuteczność na wirusy A); inhibitory neuraminidazy (zanamiwir, oseltamiwir skuteczność na wirusy A i B); analogi nukleozydowe (ribawiryna aktywna in vitro, jest nieskuteczna klinicznie). Największą skuteczność leczenia obserwuje się w pierwszych 24 h od zachorowania. Leki te są zalecane osobom z grup zwiększonego ryzyka. Ostatnio rosnącym problemem jest lekooporność na amantadyny, obserwowana u 95% szczepów wirusów A izolowanych w USA. Między amantadyną a rimantydyną występuje oporność krzyżowa. Dawkowanie: amantadyna, rimantydyna leczenie trwa 3 5 dni lub 1 2 dni po ustąpieniu objawów, u dorosłych 100 mg 2 razy dziennie doustnie, u dzieci 2,5 mg/ /kg mc. 2 razy dziennie poniżej 10. roku życia, a 200 mg dziennie powyżej 10. roku
życia. Zanamiwir podaje się w dawce 2 wziewów (10 mg) 2 razy dziennie. Oseltamiwir w dawce 75 mg doustnie 2 razy dziennie u chorych powyżej 12. roku życia. Obserwuje się objawy niepożądane: zanamiwir może wywoływać skurcz oskrzeli, oseltamiwir nudności i wymioty, rimantydyna zwiększone napięcie nerwowe, bezsenność i inne zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, brak łaknienia, nudności, zaparcia. Zapobieganie. Zaleca się immunoprofilaktykę, chemioprofilaktykę oraz przestrzeganie podstawowych zasad higieny, unikanie kontaktów i skupisk w okresie zwiększonej zachorowalności, zachowanie wzmożonej higieny podczas kaszlu, kichania i mówienia. Szczepionki inaktywowane i żywe uwzględniają dominujące danego roku szczepy, zwykle 2 szczepy wirusa grypy A i 1 typu B. Szczepionka inaktywowana indukuje powstanie przeciwciał przeciwko hemaglutyninie i neuraminidazie, dwóm podstawowym antygenom z punktu widzenia odporności na grypę. Szczepionki nowej generacji zawierają immunogenne elementy inaktywowanych szczepów wirusa (TIV trivalent inactivated influenza vaccine), rozszczepione wiriony (szczepionki typu split) oraz oczyszczone antygeny powierzchniowe wirusa (szczepionki typu subunit). Szczepionkę żywą LAIV live attenuated influenza vaccine, stosowaną od 2003 r. w USA, zawierającą żywe atenuowane szczepy wirusa (cold-adapted), podaje się osobom zdrowym od 5. do 50. roku życia. Nie powinna być podawana osobom z grup zwiększonego ryzyka, kobietom w ciąży, współmieszkańcom osób z immunosupresją oraz dzieciom przewlekle leczonym kwasem acetylosalicylowym. W Polsce od 1994 r. szczepienia przeciwko grypie są zalecane ze wskazań klinicznych, epidemiologicznych i indywidualnych. Szczepionka inaktywowana powinna być podawana w dawce 0,5 ml domięśniowo dorosłym, dzieciom w wieku 3 10 lat dawka pierwotna przypominająca 0,5 ml, natomiast w wieku 6 35 miesięcy 0,25 ml w odstępach miesięcznych. Zastosowanie chemioprofilaktyki jest szczególnie ważne w grupie osób zagrożonych ciężkimi powikłaniami grypy. Należy ją rozpocząć nie później niż 2 dni od wystąpienia zachorowania i stosować co najmniej przez 5 dni. Ocenia się, że jest skuteczna (50%) w zagrożeniach zapaleniem płuc oraz w ograniczaniu liczby zachorowań na grypę (80 90%). Tematy kontrolne: 1. Grypa a choroba przeziębieniowa. 2. Wskazania do szczepień przeciwko grypie. 265