Farmakologia leków stosowanych w chorobach afektywnych Prof. UM dr hab. Przemysław Mikołajczak Katedra i Zakład Farmakologii Uniwersytet Medyczny im. K.Marcinkowskiego w Poznaniu 1 Depresja Obniżony nastrój Poczucie: - bezradności, - beznadziejności, - bezwartościowości Anhedonia Mania Mania wielkości Nadaktywność Roztargnienie Nieadekwatne zachowanie Wzmożony apetyt Zaburzenia samooceny 3 Choroby afektywne Nastrój jest to ogólny ton emocji odczuwany przez dłuższy czas, obejmujący stany od smutku do szczęścia. Choroby afektywne charakteryzują się występowaniem zaburzeń nastroju w postaci jego obniżenia (depresji) lub podwyższenia (manii), którym w ciężkich przypadkach towarzyszą objawy psychotyczne. Wśród chorób afektywnych wyróżnia się zaburzenia: jednobiegunowe(depresyjne), dwubiegunowe(maniakalno-depresyjne). 2 4 1
Depresja - epidemiologia Duża depresja jest rozpowszechnionym zaburzeniem, Wskaźniki rozpowszechnienia depresji wynoszą od 5.2% do 17.1% U kobiet depresja występuje dwukrotnie częściej niż u mężczyzn, Dziewczęta i chłopcy w okresie adolescencji chorują równie często na depresję. Częstość w populacji ogólnej 10-15%. Najczęstsza choroba przewlekła w populacji ogólnej. Występują międzykulturowe różnice w rozpowszechnieniu depresji 5 Depresja a śmiertelność cd. Na świecie najwięcej samobójstw występuje na Litwie (44 osoby/100.000 mieszkańców, gdy w Grecji współczynnik ten wynosi 3,6/100.000 osób). Drugie miejsce zajmuje Rosja (rocznie 50-60 tysięcy osób popełnia samobójstwa, w tym 2.8 tysiąca stanowią dzieci i młodzież w wieku 5-19 lat). 7 Depresja a śmiertelność 15%pacjentów z depresją ginie śmiercią samobójczą. Rocznie 820 000zgonów na świecie jest spowodowanych samobójstwami. Depresja pogarsza rokowanie w chorobach somatycznych. (wg. Andrzeja Czernikiewicza) - czynniki biochemiczne- aktywność biogennych amin takich jak serotonina, noradrenalina, dopamina zmniejsza się w depresji, a wzrasta w manii. W chorobach afektywnych występują też zaburzenia równowagi między układami adrenergicznym a cholinergicznym z tendencją do przewagi układu cholinergicznego w depresji. W badaniach post mortem stwierdzono, że w depresji wzrastailośćreceptorówα 1,α 2 i5-ht 2 (upregulation). 6 8 2
czynniki biochemiczne cd. W niektórych przypadkach zachowań agresywnych oraz samobójczych stwierdzono obniżenie stężenia 5-HIAA(kwasu 5-hydroksy-indolooctowego) metabolitu serotoniny w płynie mózgowordzeniowym. Badania neurochemiczne łączą noradrenalinę (NA) z manią/depresją i serotoninę(5-ht) z depresją. Zmienia się stężenie metabolitów amin biogennych w surowicy, moczu, oraz w płynie mózgowordzeniowym. 9 Stopień dziedziczenia jest większy w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Rodzaj choroby: pokrewieństwo Ryzyko dla dziecka choroba dwubiegunowa Jeden rodzic 25% Dwoje rodziców 50-70% Jedno z bliźniąt jednojajowych Dla drugiego dziecka 40-70% choroba jednobiegunowa Jeden rodzic 10-13% Silny wpływ genetyki na ryzyko rozwoju chorób psychicznych nie jest dziełem jednego genu. Steven E. Heyman 11 -zaburzenia snu-depresję cechuje wydłużenie czasu całkowitego trwania snu REM, oraz skrócenie IV stadium snu, LEKI PRZECIWDEPRESYJNE Leki te stanowią niejednorodną grupę pod względem budowy chemicznej, mechanizmów działania oraz właściwości psychotropowych(pużyński S. 1996). Mechanizm działania LPD Podstawowym mechanizmem działania leków przeciwdepresyjnych jest nasilanie neurotransmisji w układach noradrenergicznym i serotoninergicznym. W manii czas trwania snu jest skrócony i obserwuje się 10 częste przebudzenia. Działanie leków pojawiające się po pojedynczych dawkach można określić następująco: Hamowanie (selektywne lub nieselektywne) wychwytu neuronalnego monoamin: serotoniny, noradrenaliny i w wyjątkowych przypadkach dopaminy, Hamowanie aktywności monoaminooksydaz, Blokada niektórych receptorów. 12 3
LPD - skuteczność LPD są skuteczne u 65-75% pacjentów z depresją Właściwą ocenę skuteczności LPD można dokonać po 4-6 tygodniach podawania leku we właściwej dawce 13 15 14 16 4
17 Skuteczne Znane od lat Tanie TLPD zalety i wady Kardiotoksyczne Liczne przeciwwskazania Ryzyko zatrucia Objawy uboczne działanie na receptor muskarynowy Możliwość złej współpracym z pacjentem (pacjent-lekarz) 19 Najczęściej występujące objawy niepożądane po TLPD SSRI Wysychanie błon śluzowych jamy ustnej, nosa, dróg oddechowych, zaburzenia akomodacji, tachykardia, zmiany ciśnienia krwi, utrudnione oddawanie moczu, zaburzenia erekcji, Citalopram Fluoksetyna Norfluoksetyna Fluwoksamina Paroksetyna Sertralina zaburzenia pamięci. 18 20 5
Objawy niepożądane i powikłania stosowania SSRI Nudności, Wymioty, Biegunka, Bóle głowy, Zaburzenia snu (bezsenność), Lęk, niepokój, podniecenie lękowe (głównie w pierwszych dniach), Zespół serotoninowy. 21 SSRI - wspólne cechy Szeroki indeks terapeutyczny minimalny efekt cholinolityczny i antyhistaminowy minimalny wpływ na układ krążenia nie obniżają progu drgawkowego Niewielkie ryzyko zmiany fazy choroby afektywnej dobra tolerancja dobra współpraca małe ryzyko teratogenności możliwy negatywny wpływ na funkcje psychoseksualne 23 SSRI - OBJAWY UBOCZNE DYSFUNKCJE SEKSUALNE: WSZYSTKIE SSRI Z WYJĄTKIEM FLUWOKSAMINY HIPONATREMIA: WSZYSTKIE SSRI ZNACZĄCE INTERAKCJE NA POZIOMIE CYP450 Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) Nieselektywne: phenelzyna, trancylpromina Selektywne MAO-B: selegilina Selektywne, odwracalne inhibitory MAO A (RIMA): moklobemid 22 24 6
Inhibitory monoaminooksydazy A ZALETY Skuteczne przy terapii depresji atypowej Mała liczba interakcji Bezpieczne w terapii osób w wieku podeszłym Brak dysfunkcji seksualnych Stosowany w dpresji atypowej ze zwiększonym apetytem Lek z wyboru w terapii fobii socjalnej Dawkowanie 300-600 mg/p.d./bid WADY Mniej skuteczne w terapii depresji typowej możliwość interakcji z innymi lekami, pokarmem 25 Podstawą leczenia depresji jest monoterapia W przypadku konieczności zmiany LPD z jednej grupy na lek o innym mechanizmie działania należy przestrzegać odpowiednich przerw przed podaniem kolejnego leku terapia I lekiem IMAO przerwa między kuracją 3 tygodnie terapia II lekiem SI-5HT TLPD Fluoksetyna 5 tygodni I-MAO IMAO 2 tygodnie Wenlafaksyna Mirtazapina Maprotylina 27 Objawy niepożądane i powikłania stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO-A i MAO-B hipotonia ortostatyczna, która prowadzi do zawrotów głowy, zaburzeń równowagi, omdleń, zapaści ortostatycznej, bezsenność, pobudzenie psychoruchowe, skurcze mięśniowe, parestezje, wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przełomy nadciśnieniowe, Zespół serotoninowy (w niektórych przypadkach stanowi zagrożenie życia!). 26 PODOBIEŃSTWO DZIAŁANIA PRZETWORÓW Hypericum perforatum DO SYNTETYCZNYCH LPD 1. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT (SEROTONINY) setrelina, paroksetyna, fluoksetyna, trazodon 2. LEKI HAMUJĄCE SELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE NA (NORADRENALINY) reboksetyna wiloksazyna, karbamazepina, 3. LEKI HAMUJĄCE NIESELEKTYWNIE WYCHWYTYWANIE ZWROTNE 5-HT, NA (TLPD trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) imipramina, klomipramina, amitryptylina, metapramina 4. INHIBITORY MONOAMINOOKSYDAZY (MAO) NIESELEKTYWNE trancylpromina, SELEKTYWNE selegilina Zahamowanie wychwytu zwrotnego przez związki czynne dziurawca Zahamowanie aktywności MAO A i/lub B oraz COMT 28 (wg. P. Mrozikiewicz) 7
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE PRZETWORÓW Herba Hyperici 1. Zaburzenia gastryczne (8%), 2. Zawroty głowy (4.5%), 3. Uczucie zmęczenia i nadmiernego uspokojenia polekowego (4.3%), 4. Suchość w ustach (4.0%), 5. Niepokój (2.6%), 6. Bóle głowy (1.7%) i bezsenność(0.9%). 7. Fototoksyczność (fotouczulenie) Uwaga! Należy pamiętać, że potencjalnie zagrażająca życiu choroba jaką jest depresja nie może wchodzić w zakres samoleczenia. Stosowanie wyciągu z dziurawca w ciężkich depresjach 29 jest przeciwskazana!!! 8