Prezentacje grup 11/12 WWL:

Prezentacje grup 11/12 WWL: 1.Receptory OUN, depresja + TLPD -Klaudia Tachasiuk, gr. 11 ------------------------------------------------------------------------------ 2. SSRI + porównanie TLPD i SSRI + interakcje SSRI -Elżbieta Stelmaszczyk, gr. 11 ------------------------------------------------------------------------------ 3. NL klasyczne + Parkinsonizm polekowy -Magdalena Skarbińska, gr. 12 ------------------------------------------------------------------------------ 4.NL atypowe + zespół serotoninowy -Mariusz Kozłowski, gr. 11

Klaudia Tachasiuk WWL WWL

Ach (acetylocholina) NA (noradrenalina/ norepinefryna) D (dopamina) 5- HT (serotonina/5- hydroksytryptotrofan) A (adrenalina) H (histamina) GABA Glicyna Kwasy: glutaminowy i asparaginowy peptydy

Mechanizm działania: Pobudzenie psychoruchowe Silny wzrost ciśnienia (poprzez skurcz naczyń krwionośnych) Glikogenoliza, uwalnianie WKT z adipocytów (podobnie jak adrenalina, ale przy dopiero dużych dawkach)

3 DROGI : 1) Wychwyt zwrotny NA 2) Pobudzenia Rα2 poprzez sprzężenie zwrotne (-) 3) Rozkładanie NA przez MAO Rα1- receptor postsynaptyczny (pobudzjący układ współczulny); głównie w naczyniach krwionośnych Rα2- receptor presynaptyczny (zwrotnie hamujący układ współczulny) MAO- monoaminooksydaza-> enzym rozkładający NA (COMT także rozkłada NA) PRE 1) POST 2) 3)

Odpowiada za: Sen Emocje Pobudzenie ruchowe Popęd seksualny Łaknienie Moduluje ból Tak zwany hormon szczęścia

3 DROGI : 1) Wychwyt zwrotny serotoniny 2) Pobudzenia 5HT1 poprzez sprzężenie zwrotne (-) 3) Rozkładanie serotoniny przez MAO 5-HT2- receptor postsynaptyczny (pobudzjący działanie serotoniny); 5-HT1- receptor presynaptyczny (zwrotnie hamujący) MAO- monoaminooksydaza-> enzym rozkładający serotoninę (COMT także rozkłada serotoninę) PRE 1) 1) POST 2) 2) 3) 3)

5 HT-1 Presynaptyczny, hamujący -> jego pobudzenie zmniejsza ilość uwalnianej serotoniny Leki działające poprzez 5- HT1 p/lękowe np. Buspiron (pożądany efekt- zmniejszenie pobudzenia=lęku) agonista 5 -HT1 -> zmniejsza ilość serotoniny -> zmniejsza pobudzenie Leki p/depresyjne (pożądany efekt- zwiększenie pobudzenia= pozbycie się anergii/depresji) zmniejszają akt. 5-HT1 -> zwiększa ilość serotoniny -> zwiększa pobudzenie

Reguluje: Emocje działając na układ limbiczny Procesy ruchowe (napęd ruchowy, koordynacja, napięcie mięśniowe) działając na układ pozapiramidowy Wydzielanie hormonów, głównie prolaktynydziałając na podwzgórze

Receptory: D1-D4 Odpowiadają za pobudzenie motoryczne i emocjonalne Tzw. Wyrzuty dopaminowesilny wzrost D w organizmie wywołujące euforię. Dzieje się tak m.in. po spożyciu narkotyków (np. amfetamina, kokaina). Po zaprzestaniu ich działania odczuwane jest silne zapotrzebowanie na D (uzależnienie). Spotykamy je także podczas zdobywania jedzenia, picia, aktywności seksualnej itp. a także agresji, co odczuwamy jako przyjemność czy satysfakcję. Brak D objawia się m.in. Chorobą Parkinsona czy ADHD.

Spowodowana niedoborem dopaminy w OUN Jedną z grup stosowanych leków są antagoniści rec. Muskarynowych (ponieważ istnieje antagonizm między Ach, a D) Ach = D

Mechanizm działania: W mózgu wywiera działanie pobudzające (sen/czuwanie, pamięć) Receptory Muskarynowe- głównie w układzie oddechowym (skurcz oskrzeli + wydzielanie śluzu- duszność) Nikotynowe w płytce nerwowo mięśniowej (pobudzenie pracy mięśni)

Mechanizm działania w zależności od pobudzenia receptorów: H1- działanie głównie w alergii/ zapaleniu: Skurcz oskrzeli, wydzielanie NO i PGI2, rozszerzenie + wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych (zaczerwienienie, obrzęki, bąble) H2 w żołądku (pobudzenie uwalniania HCl), wzrost wydzielania śluzu przez oskrzela, pobudzenie wydzielania Tsupr oraz hamowanie wydzielania przeciwciał H3- hamowanie neurotransmisji, hamowanie wydzielania histaminy

Zaburzenia depresyjne to grupa zaburzeń, gdzie dominującym objawem jest subiektywne odczucie OBNIŻENIA NASTROJU. Odczucie to może być niezauważalne z zewnątrz. Występują m.in w przebiegu: zaburzeń adaptacyjnych do trudnej sytuacji zatruć i działań niepożądanych leków zaburzeń schizoafektywnych depresja popsychotyczna Neurastenia (nerwica wywołana ciągłym stresem, szybkim tempem życia tzw. zespół zmęczenia ) zespoły poabstynencyjne Zmiany dotyczą głównie układu limbicznego

Zdiagnozowanie opiera się na kilku kryteriach: A) Objawy emocjonalne (2 z 3) Anhedonia niemożność odczuwania radości Anergia- brak energii Przewlekłe obniżenie nastroju B) Objawy somatyczne Zaburzenia snu Zaburzenia łaknienia Zahamowanie ruchowe Zaburzenia seksualne C) Objawy poznawcze Niska samoocena Poczucie winy Myśli samobójcze

1. Efekty takiego leczenia następują najwcześniej po 2 tyg. Zmiana leczenia może nastąpić dopiero po 6 tyg. niezadawalającego efektu 2. Farmakoterapia epizodu depresji powinna być kontynuowana przez >/ 6 mies. po ustąpieniu objawów (3 epizody w ciągu 5 lat- terapia wieloletnia) 3. We wszystkich postaciach zaburzeń depresyjnych zaleca się łączenie farmakoterapii z psychoterapią! 4. Nagle lub stopniowe odstawienie leków p/depresyjnych może wywołać zespół odstawienia (discontinuation syndrome) może objawiać się zarówno somatycznie jak i psychicznie. Należy jednak pamiętać, że leki te nie powodują uzależnienia!

Objawy somatyczne: zaburzenia równowagi, ataksja Zaburzenia żołądkowo- jelitowe: nudności, wymioty Objawy grypopodobne: osłabienie, bóle mięśniowe, dreszcze Zaburzenia czucia: parestezje Zaburzenia snu: bezsenność/barwność snów

Zaburzenia psychiczne: Niepokój, pobudzenie Drażliwość, płaczliwość Zaburzenia koncentracji i pamięci Spowolnione myślenie Obniżenie nastroju

Ponieważ za depresję odpowiadają zmiany w układzie limbicznym, gdzie największą rolę odgrywają D NA Serotonina Uważa się, że ich spadek odpowiedzialny jest za tę chorobę. Leki przeciwdepresyjne mają za zadanie zwiększyć ilość tych transmiterów w OUN.

Na tej zasadzie działają TLPD (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Blokują wychwyt NA i serotoniny -> zwiększenie ich ilości w przestrzeni międzysynaptycznej Są nieselektywne- brudne wywierają wpływ na inne rodzaje neuroprzekaźników (D, Ach, H1, H2, α1) przez co wywołują wiele skutków ubocznych.

Amitryptylina (może być stosowana jako koanalgetyk) Doksepina Opipramol Klomipramina

Obowiązuje recepta na Doksepinę, która występuję w postaci tabletek w dawkach 10 i 25 mg. Rp. Doxepin 0.01 In tabulettis Op. 1 S. 3 x dziennie 1 tabletkę w stanie długo utrzymującego się złego samopoczucia, niepokoju. Rp. Doxepin 0.025 In tabulettis Op. 1 S. 3 x dziennie 1 tabletkę w stanie długo utrzymującego się złego samopoczucia, niepokoju.

Nie tylko stany depresyjne z lękiem i niepokojem, ale również: zespoły depresyjno-lękowe w przebiegu choroby alkoholowej zaburzeń nerwicowych z objawami depresji lub lęku

Wynikają z wpływu na różne neuroprzekaźniki: Cholinolityczne (blokada rec. muskarynowych układu przywspółczulnego) Wysychanie błon śluzowych Zaburzenia oddawania moczu Zaburzenia akomodacji Nasilenie jaskry Tachykardia Zaburzenia świadomości (przy zatruciu) Niekorzystny wpływ na funkcje poznawcze (przy długotrwałym stosowaniu) Zaparcia atoniczne CZĘSTO

P/histaminowe i α1 adrenolityczne Sedacja, senność Spadek ciśnienia tętniczego (α1 adrenolityczne) Przyrost masy ciała (działanie p/histaminowe) CZĘSTO

Związane z wychwytem zwrotnym amin Zaburzenia erekcji i ejakulacji Osłabienie łaknienia, biegunka, nudności Pobudzenie psychoruchowe Drżenia mięśniowe RZADKO

Działanie kardiotoksyczne Bloki przedsionkowo- komorowe Arytmie komorowe (VT, VF) Ryzyko nagłego zgonu torsade de pointes walet serca (bo zwiększa się odstęp QT) A także wzmożona potliwość (mechanizm nieznany) BARDZO RZADKO

Należy pamiętać o wszystkich skutkach ubocznych zapisując receptę na Doxepin! PRZECIWWSKAZANIA: mania ciężkie choroby wątroby okres karmienia piersią jaskra skłonność do zatrzymywania moczu stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) równolegle lub w ciągu ostatnich 14 dni. Szczególnie ostrożnie preparat powinien być stosowany u osób: z ciężkimi zaburzeniami pracy serca (arytmia, blok serca, świeży zawał mięśnia sercowego) z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek z rozrostem gruczołu krokowego, gdyż podczas leczenia może się u nich zwiększyć skłonność do zatrzymywania moczu z napadami padaczkowymi w wywiadzie przyjmujących jednocześnie inne leki (szczególnie o działaniu cholinolitycznym) z innymi współistniejącymi chorobami w podeszłym wieku Preparat może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Podczas jego stosowania zachowaj ostrożność!

TLPD mają niski indeks terapeutycznystosunek dawki leku wywołującej objawy toksyczne do dawki wywołującej efekt terapeutyczny. A więc: istnieje niewielka różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną!

Nie powodują uzależnienia! Skuteczne działanie p/depresyjne (z wyjątkiem fobii społecznych) Mały koszt leków Początek działania po 2-6 tygodniach Ryzyko zgonu w wyniku przedawkowania Wiele skutków ubocznych

Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii UMED Łódź Interna Szczeklika 2015/16 S. Maśliński, Patofizjologia www. bioinfo.mol.uj.edu.pl www.mp.pl

SSRI interakcje SSRI TLPD porównanie SSRI i TLPD

SSRI Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitors) Leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny to leki działające antydepresyjnie. Nasilają neurotransmsję serotonergiczną poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny z przestrzeni synaptycznej. W wyniku wyższego stężenia serotoniny w przestrzeni synaptycznej dochodzi do desensytyzacji autoreceptorów serotoninowych (które są receptorami hamującymi) a w efekcie nasilenia funkcji układu serotonergicznego.

! W przeciwieństwie do TLPD, SSRI nie wpływają na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników monoaminowych (NA, DA).

SSRI Poza depresją, leki z grupy SSRI są używane w leczeniu: - zaburzeń lękowych - zaburzeń obsesywno-kompulsywnych - zaburzeń odżywiania - zespołu stresu pourazowego - przedwczesnego wytrysku - epizodów depresywnych CHAD - objawów naczynioruchowych związanych z menopauzą - bólu przewlekłego (jako koanalgetyk)

-efekty leczenia pojawiają się po 2-4 tygodniach terapii. SSRI SSRI zarejestrowane w Polsce: - Fluoksetyna - Fluwoksamina - Sertralina - Citalopram - Escitalopram - Paroksetyna

Efekty uboczne SSRI - Zaburzenia ze strony układu pokarmowego nudności, wymioty, biegunki - Zaburzenia snu - Drżenia mięśniowe - Bóle i zawroty głowy - zespół serotoninowy - stany lękowe - krwawienia

interakcje SSRI 1. Oddziaływanie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym pojawia się ryzyko zespołu serotoninowego. Zespół serotoninowy-objawy - zmiana zachowania, - upośledzone napięcie mięśniowe, - drżenia, - objawowa niestabilność układu autonomicznego - hipertermia

interakcje SSRI o leki wpływające na metabolizm serotoniny inhibitory monoaminooksydazy (MAOI) - moklobemid, seligilina sugeruje się odstęp 5 tygodni między stosowaniem MAOI a fluoksetyny, oraz 2 tygodni dla innych SSRI.

Interakcje SSRI o Leki hamujące wychwyt zwrotny serotoniny inne SSRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD), selektywne inhibitory serotoniny oraz noradrenaliny (SNRI) o Leki mające właściwości agonistyczne w stosunku do receptora serotoninergicznego 5HT1 - dihydroergotamina - triptany oprócz zespołu serotonergicznego mogą pojawić się zaburzenia koordynacji, osłabienie, hiperrefleksja.

o Leki niespecyficznie zwiększające neuronalną aktywność serotoninergiczną, jak sole litu zespół serotonergiczny, drżenia mięśniowe, ataksja, poliuria, polidypsja

Interakcje SSRI 2. Oddziaływania SSRI z lekami wpływającymi na hemostazę brak wychwytu serotoniny z krwioobiegu przez płytki krwi, co skutkuje niższą zawartością serotoniny w płytkach I zaburzeniami hemostazy. -Antagoniści witaminy K, tj. pochodne kumaryny (acenokumarol) i warfaryna -zwiększone ryzyko krwawień z poza przewodu pokarmowego kwas acetylosalicylowy I inne nlpz ryzyko krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD) Grupa pochodnych dibenzoazepiny i cykloheptadienu. Podstawowe TLPD to amitryptylina i imipramina. Tak jak SSRI, hamują proces wychwytu zwrotnego, jednak nie wykazują selektywności dla receptorów serotoninowych.

SSRI vs TLPD porównanie Zasadniczą różnicą w działaniu tych dwóch grup leków jest wybiórczość receptorów serotoninowcyh przez SSRI, w przeciwieństwie do TLPD, które hamują równierz wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny.

SSRI vs TLPD porównanie - SSRI oraz TLPD wykazują podobną skuteczność w leczeniu depresji - SSRI mają znacznie mniejsze działanie cholinolityczne oraz mniej powikłań sercowo naczyniowych - TLPD dają mniej efektów ubocznych związanych z funkcjami seksualnymi, mniej obawów żołądkowojelitowych - SSRI są lepiej tolerowane, co daje większą skuteczność leczenia - SSRI są bezpieczniejsze w wypadku przedawkowania.

bibliografia Materiały Zakładu Farmakologii i Toksykologii UM Łódź http://www.emedexpert.com/compare/s sris-vs-tca.shtml#10-05.01.2016

Neuroleptyki klasyczne

Neuroleptyki Są substancjami, które potrafią szczególnie u pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii- łagodzić objawy psychiczne, bez wpływania w niekorzystny sposób na świadomość i funkcje intelektualne. Klasyczne neuroleptyki oddziałują prawie wyłącznie na objawy pozytywne, tzn. zmniejszają stany pobudzenia psychoruchowego, stany afektywnego napięcia, lęki, doznania omamowe.

Jedynie w niewielkim stopnu klasyczne neuroleptyki znoszą objawy negatywne tzw. osiowe- chatakterystyczne dla schozofrenii - zaburzenia myślenia, stępienie uczuciowe, rozszczep osobowości. Ponadto wszystkie neuroleptyki wykazują działanie profilaktyczne względem zapobiegania nawrotom choroby. Cechują się różnie nasilonym : działaniem uspokajającym działaniem przeciwwymiotnym p/ czkawkowe w premedykacji w neurolpetoanalgezji ( rodzaj znieczulenia, gdzie podaje się lek neuroleptyczny równocześnie z opioidem co prowadzi do stanu, w którym pacjent jest uspokojony i pozbawiony lęku, jak również dalece obojętny w stosunku do otoczenia, ale ma zachowaną świadomość i utrzymuje kontakt z otoczeniem (bez utraty przytomności).

Mechanizm działania Podstawowym mechanizmem działania neuroleptyków klasycznych jest hamowanie funkcji receptorów dopaminergicznych. Wiąże się głównie z blokadą receptorów D2 (i D3).

Efekt blokowania D2 Działanie p/psychotyczne Działanie p/wymiotne (Nudności i wymioty są związane z aktywacją obszaru chemoiwrażliwej strefry wyzwalającej w pniu mózgu. W miejscu tym znajduje się duża ilość receptorów dopaminowych D 2. W związku z tym substancje aktywujące receptory D 2 często powodują nudności) Zaburzenia pozapiramimdowe Im silniej lek blokuje r. D2 tym większe ryzyko działań niepożądanych tj obj. Pozapiramidowych! Zaburzenia termoregulacji Wzrost wydzielania prolaktyny (w podwzgórzu jest związana głównie z regulacją wydzielania hormonów, a szczególnie prolaktyny -stąd inną nazwą dopaminy jest prolaktostatyna (ang. prolactin inhibitory hormone PIH)

Siła działania neuroleptycznego Neuroleptyki można podzielić ze względu na ich aktywność neuroleptyczną na związki o aktywności: Małej w stanach pobudzenia psychoruchowego i stanach lękowych Średniej- w schizofreniach, ostrych epizodach maniakalnych Dużej- w ostrych zespołach psychotycznych i w schizofrenii przewlekłej Bardzo dużej- j.w Za substancję o referencyjnym charakterze przyjmuje się chloropromazynę, której aktywność neuroleptyczną wyznacza się jako 1. Wraz ze wzrostem siły działania neuroleptycznego zwiększa się ich działanie uspokajające, jak również nasilają się objawy wegetatywne oraz objawy pozapiramidowe.

Neuroleptyki o słabej aktywności Sulpiryd 0,2 perazyna 0,5 promazyna 0,5 lewomepromazyna 0,5 tiorydazyna 0,5 Neuroleptyki o średniej aktywności chloropromazyna 1 Neuroleptyki o dużej aktywności Perfenazyna 15 Trifluperazyna 10-20 Neuroleptyki o bardzo dużej aktywności haloperidol 50 benperidol 75

Działania niepożądane 1. Objawy pozapiraidowe (przez blokadę receptorów dopaminergicznych w obrębie prążkowia) a) Wczesne dyskinezy ( występują prawie wyłącznie w początkowej fazie leczenia neuroleptykami). Charakteryzują się takimi objawami jak : wysuwanie języka porażenie mięśni okoruchowych wzmożone napięcie karku i szyi grymasy

b) Późne dyskinezy ( za przyczynę uznaję się zwiększenie ilości r. dopaminergicznych tzw. up- regulation, będące skutkiem blokady r. postsynaptycznych. Następnie w wyniku hamowania presynaptycznego, uwalnia się dopamina z pęcherzyków ją gromadzących. W wyniku długotrwałego stosowania leków zmniejsza się również neurotransmisja GABA-ergiczna w obrębie układu pozapiramidowego. Zapadalność na późne dyskinezy zwiększa się z wiekiem chorych, zwłaszcza u płci żeńskiej. Charakteryzują się nieprawidłowymi i często stereotypowymi ruchami, typowymi dla zaburzeń hiperkinetycznych np. Bruksizm (zgrzytanie zębami) Chrząkanine Cmokanie Kręcz karku pląsawicy, mioklonii drżenia

c) Akatyzja (niepokój ruchowy) Uczucie niepokoju ruchowego kończyn górnych, tułowia i kończyn dolnych, które związane jest z niemożnością pozostania przez chwile w spoczynku, nieustanna potrzeba poruszania się. Obserwuje się zwykle później już po ujawnieniu się zespołu Parkinsona. d)złośliwy zespół neuroleptyczny Jest to stan zagrażający życiu! Występuje dość rzadko, ale śmiertelność wynosi ok. 20 %. Charakteryzuje się ciężkimi objawami pozapiramidowymi ( sztywność mięśni, osłupienie ), zaburzenia świadomości, zaburzenia krążeniowo-oddechowe, gorączka, ślinienie, drżenie, tachykardia, arytmia, śpiączka, u połowy chorych podwyższone jest stężenie kinazy kreatynowej. W leczeniu stosuje się środki stymulujące układ dopaminergiczny oraz dożylnie dantrolen lek blokujący ucieczkę jonów wapnia z mięśni.

e) Parkinsonizm polekowy Najczęciej opisuje się parkinsonizm polekowy w związku z leczeniem neuroleptykami objawów psychotycznych, ale leki te bywają również zapisywane w terapii depresji, niepokoju i zaburzeń snu, i wtedy również mogą powodować parkinsonizm. Leki stosowane w przypadku wymiotów, zwłaszcza takie jak metoklopramid, mogą powodować parkinsonizm. Dobrze znane jest takie działanie 2 często zapisywanych leków, tzw. naczyniowych cinaryzyny (antagoniasta wapnia) i flunaryzyny Jak wynika z badań na zwierzętach, leki te blokują r. dopaminergiczny. Parkinsonizm po cinaryzynie nieco częściej opisuje się u kobiet. Donoszono o przypadkach parkinsonizmu po stosowaniu litu, amiodaronu, fluoksetyny oraz rzadziej progesteronu i kwasu walproinowego. Parkinsonizm polekowy, w odróżnieniu od choroby Parkinsona, jest z reguły symetryczny i ta symetryczna obustronność objawów ujawnia się, inaczej niż w chorobie Parkinsona, od początku.

2. Objawy ze strony układu wegetatywnego ( zablokowanie r. adrenergicznych i muskarynowych r. cholinergicznych): Hipotonia ortostatyczna Zaburzenia rytmu przewodnictwa w ukł. sercowo- nacz. Zaparcia Zaburzenia mikcji Zaburzenia akomodacji Suchość w jamie ustnej Tachykardia 3. Objawy ze strony układu hormonalnego: Hiperprolaktynemia, a w konsekwencji : Mlekotok Ginekomastia Brak miesiączki Zaburzenia owulacji Osłabienie libido i potencji

4. Objawy ze strony OUN stany depresyjne Sedacja, senność Napday padaczkowe( obniżenie progu drgawkowego) Niepokój ruchowy 5. Inne: Wzrost masy ciała Uszkodzenie wątroby Fotosensybilizacja Leukopenia agranulocytoza

Przeciwwskazania a) bezwzględne: Ostre zatrucie środkami działającymi depresyjnie na OUN (barbituranami, narkotycznymi lekami przeciwbólowymi, alkoholem, a także w zatruciu środkami fosfoorganicznymi) Przebyty złośliwy zespół poneuroleptyczny b) względne: Choroba Parkinosna Uszkodzenie układu białokrwinkowego w miastenii, w jaskrze z zamkniętym kątem przesączania, w przeroście gruczołu krokowego Niewydolności serca Niewydolność nadnerczy I inne..

Interakcje Z lekami o działaniu hamującym na OUN Z lekami antycholinergicznymi Z inhibitorami r. alfa i beta-cholinergicznych Zatrucia neuroleptykami W zależności od substancji działającej objawia się jako: senność, pobudzenie, zmiana ciepłoty ciała, zaburzenia pozapiramidowe, hipotonia, tachykardia lub bradykardia, drgawki. Podaje się antycholinergiczne leki przeciwparkinsonowskie i diazepam w celu opanowania drgawek.

chlorpromazyna Promazyna lewomepromazyna Tiorydazyna Prometazyna Perazyna Perfenazyna Thietylperazyna Haloperidol chlorprotiksen Sulpiryd FENTOTIAZYNY Alifatyczne Fenactil Promazin Tisercin Piperydynowe Thioridazin Diphergan Piperazynowe Perazyna Trilafon Torecan (lek p/wymiotny) POCHODNE BUTYROFENONU Haloperidol POCHODNE TIOKSANTENU Chloroprotixen POCHODNE BENZAMIDU Sulpiryd

Fentotiazyny Tzw. Neuroleptyki trójcykliczne ze względu na obecność w ich strukturze niemal płaskiego układu trzech pierścieni. W zależności od łańcucha bocznego dzieli się je na fentotiazyny : otwartym łańcuchu (alifatyczne) Z łańcuchem pierydynoalkilowym Z łańcuchem piperyzynoalkilowym Głównym przedstawicielem jest chloropromazyna, blokująca rozliczne typy receptorów. ( szerokie działanie): p/psychotyczne p/wymiotnie Miejscowo znieczulająco Antycholinergicznie p/adrenergicznie p/histaminowo Wpływa na ośrodek termoregulacji- prowadząc do zaburzeń w zakresie utrzymywania określonej temperatury ciała.

Fenactil amp- 0.025/5ml; 0.05/2ml ( 25-50mg w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym), można powtarzać co 6 8 h) roztwór doustny 0.04/ml ( 10 i 100g) (p/wymiotnie, w leczeniu czkawki - 3x 25-50mg p/psychotycznie od 3x25mg do 3x 100-200mg lub 75mg/noc) Torecan tabl, amp (i.m., i.v.), czopki 0.0065 lek p/wymiotny, a nie p/psychotyczny dawkowanie 3 x 1 tabl ( czopek, amp) Nie stosować <15rż

POCHODNE BUTYROFENONU Są skutecznymi neuroleptykami, o sile porównywalnej do silnie działających fentotiazyn typu prefenazyny. Głównym przedstawicielem jest Haloperidol około 50 razy silniejszy niż chloropromazyna. Stosowany jako: p/psychotyczny p/wymiotny skuteczny w chorobach przebiegających z hiperkinezami (Zespół Tourette a) w neuroleptoanalgezji (Droperidol) np. 5-10mg Droperidolu i.v. powoli w połączeniu z 0.1mg fentanylu (powtarzanym co 30 min) Haloperidol tabl 0.001, 0.005g Haloperidol WZF 0.2% krople doustne 0.002/ml Dawkowanie 1-3mg x 2-3x /dobę Decaldol amp 0.05/ml ( dawkowanie co ok. 30 dni)

POCHODNE TIOKSANTENU Chloroprotiksen wykazuje działanie: p/psychotyczne (nie jest szczególnie silne ) p/depresyjne p/lękowe POCHODNE BENZAMIDU Sulpiryd jest wysoce selektywnym antagonistą receptorów D2. Wykazuje on działanie : Neuroleptyczne (słabe) p/depresyjne Wzmaga napęd i poprawia nastój.

NEUROLEPTYKI O PRZEDŁUŻONYM DZIAŁANIU Dzięki przekształceniu klasycznych leków neuroleptycznych w estry- za pomocą kwasów węglowych o dłuższych łańcuchach otrzymuje się neuroleptyki o długim, przedłużonym okresie działania wynoszącym 1-2 (-4) tygodnie. Ułatwia to na przykład terapie u osób ze schizofrenią wymagających długoterminowej terapii. Np.. Dekanonian haloperidolu (Decaldol) Dekanonian flufenazyny (Mirenil prolongotum)

BIBLIOGRAFIA Friedman A., Polekowe zaburzenia ruchowe Mutschler E.,Farmakologia i toksykologia Mutschlera Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii UMED Łódź

Neuroleptyki atypowe - leki przeciwpsychotyczne II generacji Zespół serotoninowy Mariusz Kozłowski gr. 11 WWL

"Atypowość" leku neuroleptycznego Atypowymi mają być takie leki, które w przeciwieństwie do leków klasycznych: są skuteczne w tzw. schizofrenii lekoopornej mają niewielkie działanie na układ pozapiramidowy (nie powodują skurczów mięśni i drżenia typu parkinsonowskiego, a zwłaszcza dyskinez późnych), ponieważ im mniej dany lek blokuje receptor D2, tym mniej pojawia się objawów pozapiramidowych silniej blokują receptory 5-HT2A niż D2 są antagonistami jak i częściowymi agonistami receptorów D2 (np. aripiprazol) działają nie tylko na objawy pozytywne (wytwórcze) schizofrenii (urojenia, omamy, niepokój, ale także na grupę objawów tzw. negatywnych (anhedonia, zaburzenia myślenia abstrakcyjnego, stępienie uczuciowe) mają minimalny wpływ na poziom prolaktyny we krwi większe ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolicznych np. hiperlipidemia, hiperglikemia, wzrost masy ciała większe ryzyko wystąpienia agranulocytozy i wydłużenia QT

Podział neuroleptyków atypowych: Leki trójcykliczne: klozapina, olanzapina, kwetiapina, zotepina Benzamidy: sulpiryd, amisulpiryd Inne: aripiprazol, risperidon, ziprazidon

Charakterystyka szczegółowa wybranych neuroleptyków atypowych: Klozapina Neuroleptyk z grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, pochodna dibenzodiazepiny wykazująca działanie uspokajające, przeciwpsychotyczne i umiarkowane przeciwautystyczne, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii. wpływ na receptory: -D4=M=5HT2A> ALFA1> D1=D2 -wysokie powinowactwo do blokady receptorów 5-HT2 (powoduje mniej nasilone objawy pozapiramidowe i wpływa korzystnie na znoszenie objawów negatywnych psychoz, a więc pacjent przestaje wkrótce odczuwać swój stan jako szczególnie dokuczliwy i męczący, poprawia się jego nastrój, współpraca z nim) -silniej blokuje receptory D4 niż D2 ( zmniejsza to ryzyko objawów pozapiramidowych i hiperprolaktynemii) -hamuje również działanie receptorów muskarynowych, alfa1, H1

wskazania: -klozapina jest stosowana wyłącznie u chorych na schizofrenię, którzy nie reagują na inne leki stosowane w schizofrenii, bądź ich nie tolerują oraz u chorych z psychozami w przebiegu choroby Parkinsona, w przypadku gdy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. przeciwwskazania: -zaburzenia procesu hemopoezy (bo działaniem niepożądanym klozapiny może być agranulocytoza) -atonia układu pokarmowego (bo działanie przewicholinergiczne ma klozapina) farmakokinetyka: -biotransformacja za pomocą izoenzymu CYP1A2 cytochromu P-450, okres półtrwania ok. 6h, wydalana głównie przez nerki

Olanzapina Olanzapina to atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych tienobenzodiazepiny. wpływ na receptory: 5HT2A=M > D4=ALFA1=D2 > D1 wskazania: -schizofrenia oraz długoterminowe leczenie podtrzymujące chorych na schizofrenię, u których stwierdzono dobre wyniki leczenia olanzapiną w początkowej fazie terapii. Leczenie średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych u pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną przeciwwskazania: -nie stosować u chorych z ryzykiem wystąpienia jaskry z zamykającym się kątem przesączania farmakokinetyka: -dobrze wchłaniany w przewodzie pokarmowym, wyraźny efekt pierwszego przejścia rzędu 40%(bezpośrednia glukuronizacja i utlenianie przez CYP1A2 i CYP2D6), okres półtrwania w osoczu ok. 30h, wydalany głównie przez nerki

Kwetiapina Pochodna benzotiazepiny zaliczana do atypowych leków przeciwpsychotycznych. wpływ na receptory: -działanie przeciwpsychotyczne wynika głównie z blokady receptorów dopaminergicznych i serotoninergicznych 5-HT2. Największe powinowactwo wykazuje do receptorów histaminowych H1, oraz a1-adrenergicznych, znaczące zaś do receptorów serotoninowych 5-HT2, a2-adrenergicznych, dopaminergicznych D2 oraz w mniejszym stopniu D1 i 5-HT1A. Wykazuje też niewielkie powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych i cholinergicznych M1. wskazania: -leczenie schizofrenii, w tym zapobieganie nawrotom choroby u pacjentów ze stabilną schizofrenią, leczonych podtrzymująco preparatem o przedłużonym uwalnianiu, zapobieganie nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych (epizodom mieszanym, manii lub depresji) u pacjentów, którzy reagowali na wcześniejsze leczenie kwetiapiną. przeciwwskazania: -we wczesnej fazie poprawy klinicznej u osób z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego zwiększa się ryzyko myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw; ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji i w związku z tym pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy

Sulpiryd Neuroleptyk z grupy benzamidów wykazujący działanie antyautystyczne, aktywizujące i przeciwdepresyjne. Zajmuje ważną pozycję wśród leków przeciwpsychotycznych ze względu na szybki wpływ na omamy, zaburzenia myślenia, zahamowanie psychoruchowe, nastrój depresyjny. Uważany jest za jeden z silniejszych leków przeciwautystycznych. wpływ na receptory: -wykazuje wybiórcze blokowanie ośrodkowych receptorów D 2, zwłaszcza w układzie mezolimbicznym wskazania -ostre i przewlekłe psychozy w schizofrenii, zwłaszcza, z objawami upośledzonej aktywności, przewlekłe psychozy alkoholowe, zaburzenia psychosomatyczne, zaburzenia depresyjne, w przypadku gdy stosowanie innych leków przeciwdepresyjnych jest nieskuteczne przeciwwskazania: -pacjenci z pobudzeniem, padaczką, epizodami maniakalnymi farmakokinetyka: - przy przyjmowaniu doustnym wchłaniany długo i jedynie częściowo (biodostępność wynosi 30%), wydalany głównie przez nerki w formie niezmienionej

Amisulpiryd Neuroleptyk z grupy benzamidów, w przeciwieństwie do innych neuroleptyków nie prowadzi on do zwiększenia masy ciała wpływ na receptory: -wiąże się wybiórczo z receptorami dopaminowymi podtypu D 2 /D 3, do których wykazuje duże powinowactwo. Nie wykazuje powinowactwa do receptorów podtypów D 1, D 4 i D 5. W przeciwieństwie do klasycznych i atypowych neuroleptyków, amisulpryd nie wykazuje powinowactwa do receptorów serotoninowych, α-adrenergicznych, histaminowych H 1 i cholinergicznych. wskazania: -ostra i przewlekła schizofrenia z objawami pozytywnymi (np.: urojenia, omamy, zaburzenia myślenia) i/lub objawami negatywnymi (np.: stępienie uczuć, wycofanie emocjonalne i socjalne), także u chorych z przewagą objawów negatywnych przeciwwskazania: -nowotwory, których wzrost zależy od stężenia prolaktyny (np. gruczolak przysadki typu prolactinoma), guz chromochłonny, ciężka niewydolność nerek. Nie stosować u dzieci przed okresem pokwitania (<15. rż.).

Risperidon Atypowy lek przeciwpsychotyczny, pochodna benzizoksazolu, wpływ na receptory: D2=ALFA1=5HT2A>D4>D1 wskazania: -w leczeniu schizofrenii, epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych przeciwwskazania: -ostrożnie w niewydolności wątroby, nerek, w chorobie Parkinsona, w przypadku guzów wytwarzających prolaktynę, chorobach serca i układu krążenia farmakokinetyka: -po podaniu doustnym szybko wchłaniany, biodostępność zależna wyraźnie od sprawności metabolizowania leku (polimorfizm CYP2D6) wynosi 80% u osób z powolnym metabolizmem, aktywnym metabolitem jest 9-hydroksy-risperidon, wydalanie głównie z moczem

Ziprazidon -podobny we właściwościach neuroleptycznych do risperidonu, poza blokowaniem receptorów (D2, ALFA1, 5HT2A, D4, D1) hamuje również wychwyt zwrotny serotoniny i noradrenaliny ze szczeliny synaptycznej (działanie przeciwdepresyjne) -okres półtrwania po doustnym podaniu tylko 4-5h, przez co musi być podawany dwa razy dziennie

Aripiprazol Atypowy lek przeciwpsychotyczny, pochodna chinolinonu wpływ na receptory: -częściowy agonista i antagonista receptora D2, silny antagonista 5-HT2A, słaby antagonista H1, alfa1, wskazania: -leczenie schizofrenii u dorosłych i młodzieży po 15. rż. Leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym i ciężkim w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych przeciwwskazania: -w przypadku wystąpienia późnych dyskinez u chorych leczonych aripiprazolem należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, szczególną ostrożność u chorych na cukrzycę farmakokinetyka: -szybkie i dobre wchłanianie (biodostępność 85%), okres półtrwania w osoczu 75h, głównym metabolitem jest dehydroaripiprazol posiadający pewną aktywność wewnętrzną

Zespół serotoninowy przyczyny wystąpienia: -wzrost dawek leków, które nasilają przekaźnictwo serotoninergiczne - zwiększenie przekaźnictwa serotoninergicznego w OUN z wtórną hiperstymulacją receptorów 5-HT1A i 5-HT2A (należy dodać, że w przebiegu zespołu serotoninowego można zaobserwować również zwiększoną aktywność noradrenergiczną)

diagnostyka zespołu serotoninowego:

leki nasilające przekaźnictwo serotoninergiczne: TLPD (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) np. amitryptylina, klomipramina SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) np. sertralina, paroksetyna, citalopram, escitalopram, fluwoksamina, fluoksetyna SNRI ( selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny)- np. duloksetyna, wenlafaksyna Leki przeciwbólowe np. pentazocyna, tramadol, petydyna, nefopam, fentanyl Leki przeciwkaszlowe dekstrometorfan Leki przeciwmigrenowe leki mające właściwości agonistyczne w stosunku do receptora serotoninergicznego 5HT1 - tryptany: sumatriptan, zolmitriptan; dihydroergotamina Leki przeciwwymiotne prometazyna, metoklopramid, granisetron, ondansetron, palonosetron, tropisetron Leki stosowane w objawowym leczeniu przeziębienia i grypy bromfeniramina, chlorfeniramina, triprolidyna

Leki wpływające na metabolizm serotoniny: -moklobemid selektywny i odwracalny inhibitor monoaminooksydazy typu A -selegilina w niskich stężeniach selektywny i odwracalny inhibitor monoaminoksydazy typu B (stosowany w leczeniu choroby Parkinsona (zespół serotoninowy został opisany po zastosowaniu łącznie z nimi fluoksetyny i sertraliny) -inne leki hamujące aktywność monoaminooksydazy: izoniazyd (lek przeciwgruźliczy), linezolid (antybiotyk), furazolidon Leki niespecyficznie zwiększające neuronalną aktywność serotoninergiczną: -sole litu Leki mające pośredni wpływ na postsynaptyczną aktywność serotoniny: -buspiron- agonista receptorów 5HT-1 o działaniu anksjolitycznym, działa na układ limbiczny, nie toruje działania GABA, nie wchodzi w interakcje z alkoholem, nie działa przeciwdrgawkowo i miorelaksacyjnie, mniejsze ryzyko tolerancji i uzależnienia w porównaniu z BZD

Leki stymulujące synaptyczne uwalnianie serotoniny -leki psychostymulujące: amfetamina, fentermina (szczególnie przy stosowaniu w dawkach większych w zespole nadpobudliwości psychoruchowej-adhd, i u osób uzależnionych) objawy zespołu serotoninowego: Można je pogrupować według tzw. TRIADY OBJAWÓW ZESPOŁU SEROTONINOWEGO Objawy wegetatywne: wzrost temperatury, nudności, wymioty, zlewne poty, biegunka, tachykardia, rozszerzenie źrenic, przyspieszony oddech, ślinotok, wahania ciśnienia krwi Objawy nerwowo-mięśniowe: sztywność mięśni, dreszcze, mioklonie, drżenia, wzmożenie odruchów ścięgnistych, klonus stopy (rytmiczne drgania stopy po energicznym grzbietowym zgięciu stopy a następnie przytrzymaniu w uzyskanej pozycji; stopa nie przestaje drgać aż do zmiany jej ułożenia) Zmiany psychiczne: dysforia (nastrój dysforyczny stanowi jeden z rodzajów obniżenia nastroju, polega na wyolbrzymianiu pewnych sytuacji oraz innych bodźców, co powoduje reakcje nieadekwatne gniewne, złość, rozżalenie, żal, zniechęcenie lub wręcz agresję chorego),euforia, lęk, pobudzenie, niepokój, zaburzenia świadomości

postępowanie lecznicze w zespole serotoninowym: -łagodnie nasilone objawy zespołu serotoninowego ustępuje bez ingerencji po 24-48h od chwili odstawienia leków wywołujących zespół serotoninowy -silnie nasilone objawy, stan zagrożenia życia - odstawienie leków wywołujących zespół serotoninowy + farmakoterapia:

Cyproheptadyna -pochodna piperydyny -antagonista receptora H1 (I generacji), antagonista receptorów 5-HT2A -działanie: przeciwhistamionowe, silne działanie przeciwserotoninowe, cholinolityczne, hamuje kanały wapniowe Węgiel leczniczy -można zastosować kiedy od chwili zastosowania leków serotoninergicznych upłynął krótki czas -jest preparatem o silnych właściwościach adsorpcyjnych. Wykazuje właściwości przeciwbiegunkowe i zapierające. Działa również osłaniająco na błonę śluzową przewodu pokarmowego. Ponieważ charakteryzuje się dużą powierzchnią wchłaniającą, wiąże gazy jelitowe, bakterie, toksyny, białko oraz niektóre leki (salicylany, paracetamol, barbiturany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne), dzięki czemu może być wykorzystywany jako odtrutka po ich przedawkowaniu

Olanzapina -atypowy lek przeciwpsychotyczny z grupy pochodnych tienobenzodiazepiny, który wykazuje powinowactwo do receptorów: -ze względu na silne działanie antagonistyczne w stosunku do receptorów 5HT2A wykorzystywana w leczeniu zespołu serotoninowego

Esmolol -krótka działający lek beta-adrenolityczny (wskazanie gdy tachykardia i podwyższone ciśnienie tętnicze) -lek z grupy kardioselektywnych (blokuje receptory β1-adrenergiczne) beta-blokerów o szybkim i silnym działaniu. Nie posiada wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz działania stabilizującego błony -przy jego stosowaniu należy ciągle monitorować ciśnienie tętnicze i zapis EKG (przeznaczenie dla oddziałów intensywnej opieki medycznej) Nitroprusydek sodu -zastosowanie przy istotnym wzroście ciśnienia krwi - w organizmie uwalnia tlenek azotu, NO, który powoduje rozszerzenie tętniczek przedwłosowatych oraz zawłosowatych naczyń żylnych

Bibliografia: Mutschler E., Geisslinger G., Kroemer H.K., Ruth P., Schaefer-Korting M.:Kompednium farmakologii i toksykologii Mutschlera, MedPharm Polska, Wrocław, 2010. Materiały Zakładu Farmakiologii i Toksykologii UMED Łódź www.mp.pl