ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

ANEKS WNIOSKI NAUKOWE I PODSTAWY DO ODMOWY PRZEDSTAWIONE PRZEZ EMEA

OGÓLNE PODSUMOWANIE OCENY NAUKOWEJ PREPARATU IMPULSOR Preparat Impulsor zawiera milnacipran, znaną substancję czynną należącą do klasy inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, która działa poprzez preferencyjne hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny w większym stopniu niż 5-HT. Proponowanym wskazaniem jest leczenie zespołu fibromialgii. Jakość Dane dotyczące opracowania, wytwarzania i kontroli substancji czynnej, chlorowodorku milnacipranu oraz produktu leczniczego Impulsor 25 mg, 50 mg i 100 mg kapsułki twarde zostały przedstawione w sposób zadowalający. Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na odpowiedni sposób wytwarzania produktu leczniczego i jego stabilność. Niekliniczne dane farmakologiczne i toksykologiczne W badaniach dotyczących toksyczności ostrej po podaniu doustnym wykazano, że toksyczność milnacipranu jest umiarkowana. Wartości LD50 wyniosły 240 mg/kg p.o. i 36 mg/kg i.v. u myszy oraz 228 mg/kg p.o. i 51,2 mg/kg i.v. u szczurów. Głównymi objawami klinicznymi były drgawki, obniżenie aktywności i prostracja. W badaniach dotyczących podostrej toksyczności wykazano uszkodzenia przede wszystkim w wątrobie. Obserwowano łagodne i umiarkowane powiększenie masy wątroby i/lub przerost komórek wątrobowych w środkowej części zrazika. Wymienione objawy nie pociągały za sobą niepożądanych zmian biochemicznych ani znacznych zmian histologicznych. Podczas stosowania dawek o przekraczającym stężeniu, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (ang. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), występował głównie przerost i wakuolizacja hepatocyów, przeważnie w części środkowej zrazika, czasami z niewielkim gromadzeniem się lipidów, ale bez istotnych zmian stężeń enzymów wątrobowych. W badaniach przedklinicznych nie wykryto wpływu rakotwórczego, genotoksycznego, embriotoksycznego, teratogennego, fototoksycznego ani immunotoksycznego milnacipranu. W badaniach toksykokinetycznych wykazano, że milnacipran jest szybko wchłaniany i nie gromadzi się w dużych ilościach w tkankach. Skuteczność Skuteczność milnacipranu w zespole fibromialgii (ang. fibromyalgia syndrome, FMS) została oceniona w siedmiu badaniach klinicznych: jednym badaniu fazy II z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, czterech badaniach głównych fazy III z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo oraz w trzech badaniach długoterminowych fazy III, z podwójnie ślepą próbą, będących kontynuacją poprzednich badań. Celem pierwszoplanowym badań głównych była ocena skuteczności milnacipranu podawanego w dawce 200 mg/dobę (2xdz.), a także w dawce 100 mg/dobę (2xdz., w badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych), w porównaniu z placebo w leczeniu całego zespołu objawów fibromialgii, takich jak ból oraz konsekwencje dla stanu fizycznego i psychicznego. W analizach pierwszoplanowych trzech głównych badań po trzech miesiącach leczenia (w przypadku badania FM031 analizy post hoc) wykazano statystycznie istotną poprawę w pierwszoplanowym złożonym kryterium dla milnacipranu 200 mg/dobę i częściowo także dla

milnacipranu 100 mg/dobę. W analizach pierwszoplanowych punktów końcowych i dalszych odpowiedzi na leczenie wykazano jednak nieznaczny wpływ kliniczny, niejednolity i o wątpliwym znaczeniu. W badaniu FMS031 początkowo nie udało się wykazać statystycznie istotnego wpływu leku w odniesieniu do zakładanego złagodzenia bólu w fibromialgii i leczenia zespołu fibromialgii, dla żadnej z dawek. Mimo, iż w zaproponowanej przez FDA analizie post hoc po wprowadzeniu 3 zmian do wcześniej określonej analizy uzyskano istotność statystyczną, badanie nie dostarczyło ugruntowanych dowodów skuteczności. W analizach czułości nie potwierdzono spójnie trwałego charakteru korzystnych wpływów leku. W dodatkowych analizach pierwszoplanowych punktów końcowych oraz w dalszych analizach drugoplanowych parametrów skuteczności wykazano tendencję do lepszego wpływu leczenia milnacipranem, bez ścisłej spójności z parametrami wyników pierwszoplanowych.

Uznano, że przedstawione analizy i dalsze wyjaśnienia podane przez wnioskodawcę są wystarczające do wykazania stałej i klinicznie istotnej korzyści dla pacjentów w odniesieniu do łagodzenia bólu i poprawy sprawności. Dotyczyło to leczenia milnacipranem w dawce 100 mg/dobę, ale w szczególności w dawce 200 mg/dobę. Ponieważ nie uzyskano zadowalającego wpływu przy stosowaniu wyższej dawki (200 mg), wyniki badania dotyczące dawki niższej (100 mg/dobę) mają znikome znaczenie. Przedstawione badania nie dają odpowiedzi na pytanie, czy lepszym podejściem jest stosowanie leku raz czy dwa razy na dobę. Dlatego nie określono całkowicie odpowiedzi na podaną dawkę, ani też nie ustalono dawki optymalnej. W przedstawionych analizach dodatkowych ze stratyfikacją rozróżniającą pacjentów pod względem płci nie wykazano istotnych ani klinicznie znaczących wpływów w populacji mężczyzn. W populacji europejskiej przeprowadzono tylko jedno badanie dotyczące oceny skuteczności krótkoterminowej. Pomiędzy tym badaniem a dwoma badaniami głównymi przeprowadzonymi w Stanach Zjednoczonych wystąpiło wiele niezgodności metodologicznych. Wnioskodawca nie podał właściwych wyjaśnień w celu dostatecznego uzasadnienia powyższych różnic. Z uwagi na te rozbieżności zbiorcze dane wydają się zbyt wątpliwe, aby na ich podstawie wykazać skuteczność leczenia. Należy pamiętać o tym, że pomimo obserwowanej tendencji wpływu leku, jedno z trzech badań nie dało pozytywnego wyniku analizy pierwszoplanowej. Należy wziąć to pod uwagę podczas oceny wartości analizy zbiorczej przedstawionej przez wnioskodawcę. Ponieważ badany lek ma właściwości przeciwdepresyjne, należałoby wyraźnie wykazać, że obserwowana wielkość wpływu nie wynika z poprawy nastroju. Na podstawie dotychczas przedstawionych danych nie można ocenić, czy wpływ leczenia w fibromialgii jest niezależny od złagodzenia objawów depresji. Wydaje się jednak, że istnieje związek pomiędzy wpływem leku a nastrojem. W populacji Stanów Zjednoczonych nie wykazano długoterminowej skuteczności milnacipranu w przekonujący sposób. Dyskusja dotycząca trwałości wpływu leku opiera się na badaniach, które zostały przeprowadzone wyłącznie w Stanach Zjednoczonych. Zewnętrzna wiarygodność tych nadal wątpliwych dowodów w odniesieniu do populacji europejskiej jest niepewna z powodu wyraźnych różnic w podejściu do fibromialgii, leczeniu i postrzeganiu choroby oraz w interpretacji skuteczności. Dlatego też niezbędne jest uzyskanie wyników dotyczących utrzymania skuteczności w populacji europejskiej. W odpowiedzi na listę nierozwiązanych problemów ze 180. dnia procedury wnioskodawca przedstawił badanie GE 304, które było badaniem długoterminowym bez grupy kontrolnej, zaprojektowanym w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa milnacipranu stosowanego w leczeniu fibromialgii przez okres 12 miesięcy w dawkach 100, 150 i 200 mg/dobę. Drugoplanowym celem badania była ocena skuteczności długoterminowej (w tym trwałości skuteczności) milnacipranu w powyższych dawkach w odniesieniu do łagodzenia bólu, poprawy ogólnej oceny zmian przez pacjenta i sprzyjania ustępowaniu objawów towarzyszących fibromialgii. Badanie przeprowadzono metodą zaślepionej dawki. Liczba pacjentów wycofanych z badania była wysoka, zwłaszcza z powodu zdarzeń niepożądanych, braku odpowiedzi na leczenie i samodzielnych decyzji pacjenta. Ogólnie rzecz ujmując, przedstawione dane wskazują na znikomy wpływ milnacipranu w leczeniu pacjentów z fibromialgią. W punkcie końcowym obserwowano tendencję do wywierania znaczniejszego wpływu dla dawki 200 mg. Jednak z uwagi na brak grupy kontrolnej placebo znaczenie kliniczne ocenionych wpływów nie zostało do końca wyjaśnione. Z uwagi na fakt, że celem pierwszoplanowym była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia milnacipranem, a także z powodu braku grupy

kontrolnej placebo, badanie GE 304 ma jedynie wartość pomocniczą w ocenie skuteczności milnacipranu w leczeniu fibromialgii. Nadal uważa się, że konieczne są długoterminowe dane dotyczące populacji europejskiej. Bezpieczeństwo Zawarte w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa informacje na temat wszystkich reakcji niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i po dopuszczeniu leku do obrotu zostały zamieszczone w charakterystyce produktu leczniczego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne milnacipranu jako inhibitora wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, w profilu reakcji niepożądanych nie stwierdzono niczego nieprzewidywalnego. Na efekt klasy składa się podwyższenie ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca, potencjalne interakcje z inhibitorami MAO, zespół serotoninowy oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi w badaniach z udziałem pacjentów z zespołem fibromialgii były: nudności, ból głowy, zaparcie, nadmierna potliwość i uderzenia gorąca, zaś ich typologia nie różniła się zbytnio od profilu zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych milnacipranem z powodu poważnych zaburzeń depresyjnych (ang. Major Depressive Disorder, MDD). W grupie pacjentów leczonych milnacipranem obserwowano istotnie częstszą rezygnację z udziału w badaniu z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie kontrolnej placebo, z wyraźną zależnością od dawki w przypadku nudności, bólu głowy, nadmiernej potliwości, bezsenności, zwiększonej częstości akcji serca, wymiotów, zaparcia i bólów brzucha. Przedstawiony jako jedna z odpowiedzi na listę nierozwiązanych problemów ze 180. dnia procedury skrócony raport dotyczący profilu zdarzeń niepożądanych w trwającym 12 tygodni badaniu MLN-MD-O3 nie różnił się od wcześniej przedstawionych danych krótkoterminowych. W wymienionym badaniu nie zgłoszono reakcji niepożądanych związanych z układem moczowym. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w długoterminowym europejskim badaniu F02207 GE 3 04, przedstawiony jako jedna z odpowiedzi na listę nierozwiązanych problemów ze 180. dnia procedury, był zadowalający, zaś podczas długoterminowego stosowania milnacipranu w leczeniu fibromialgii nie obserwowano nieoczekiwanych reakcji niepożądanych ani innych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Dane nie wskazują na zależność zdarzeń niepożądanych od dawki leku podczas stosowania długoterminowego. Mimo to odsetek rezygnacji z leczenia został oceniony jako zbyt wysoki (39,5%). 28,6% pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Działanie milnacipranu polega na modulacji noradrenergicznego przekaźnictwa nerwowego, i dlatego może prowadzić do zmian ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca oraz wykazuje predyspozycje do wywoływania działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Duża częstość występowania podwyższonego skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz duża częstość występowania zwiększonej częstości akcji serca podczas stosowania milnacipranu są bardzo dobrze udokumentowane. Istnieją dowody, że fibromialgia w niezależny sposób wiąże się ze wzrostem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Ryzyko to wzrasta przy zasadniczo występującym nadciśnieniu tętniczym oraz wskutek leczenia fibromialgii. Dlatego wprowadzono przeciwwskazanie dla pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z rozpoznanym bardzo wysokim ryzykiem poważnych zaburzeń rytmu serca (np. chorych ze znacznego stopnia niewydolnością lewokomorową klasy III/IV w klasyfikacji NYHA),

nieprawidłowo kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym oraz z poważną lub niestabilną chorobą niedokrwienną serca, ponieważ te zasadnicze schorzenia mogą ulec pogorszeniu wskutek podwyższonego ciśnienia tętniczego lub zwiększenia częstości akcji serca. Ponadto wymienione dolegliwości powinny zostać ujęte w planie postępowania w przypadku ryzyka. W związku z powyższym, w dniu 23 lipca 2009 r. CHMP uznał, że stosunek korzyści do ryzyka dla preparatu Impulsor w leczeniu zespołu fibromialgii jest niekorzystny i zalecił odmowę udzielenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu na następujących podstawach: 1. Brak jest ugruntowanych dowodów na poparcie skuteczności krótkoterminowej milnacipranu, zwłaszcza w przypadku zalecanej dawki 100 mg/dobę. Ponadto nie wykazano w przekonujący sposób, by obserwowany wpływ leku miał znaczenie kliniczne. 2. Nie wykazano w dostateczny sposób utrzymania wpływu w odpowiednio zaprojektowanych badaniach, które miałyby znaczenie dla populacji europejskiej. 3. Wyniki badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych nie mogą zostać przeniesione na populację europejską ze względu na różnice proceduralne. 4. Biorąc pod uwagę brak ugruntowanych dowodów skuteczności, nie można uznać, by korzyści wynikające z leczenia przeważały nad profilem bezpieczeństwa, mimo, iż został on dobrze opisany. 5. Z powodu wyżej wymienionych zastrzeżeń na tym etapie nie można ustalić spójnej charakterystyki produktu leczniczego.

PROCEDURA PONOWNEJ OCENY W dniu 24 września 2009 r. wnioskodawca przedstawił szczegółowe przesłanki do ponownej oceny podstaw do odmowy, przedstawiając swoje argumenty na poparcie ponownej oceny. W związku z prośbą wnioskodawcy CHMP zwrócił się o opinię do naukowej grupy doradczej (ang. Scientific Advisory Group, SAG) ds. neurofizjologii klinicznej dotyczącą podstaw do przeprowadzenia procedury ponownej oceny. CHMP otrzymał sprawozdanie grupy SAG i uwzględnił je przy wydawaniu opinii. Wnioskodawca udzielił również wyjaśnień ustnych na posiedzeniu CHMP w listopadzie 2009 r. W odniesieniu do pierwszej podstawy do odmowy wnioskodawca stwierdził, że program rozwoju klinicznego przeprowadzony dla milnacipranu jest wyczerpujący i zawierał zarówno badania mechanistyczne (przedkliniczne i kliniczne), jak i pełny program do oceny skuteczności/bezpieczeństwa. Dlatego też zdaniem wnioskodawcy skład i zakres tego programu są wystarczające, by w odpowiedni sposób wykazać skuteczność i bezpieczeństwo. We wszystkich badaniach skuteczność milnacipranu została oceniona w sposób bardzo jasny i właściwy: na podstawie wyników klinicznych oceniono różne objawy fibromialgii przy zastosowaniu zatwierdzonych skal samooceny pacjenta. CHMP uznał, że podstawową kwestią jest znaczenie kliniczne zaobserwowanych wyników, co jest szczególnie ważne w przypadku fibromialgii, w której wiele metod postępowania wydaje się mieć pewien wpływ, ale odpowiedź na każdy osobny rodzaj leczenia wydaje się znikoma. CHMP zgłosił także zastrzeżenia dotyczące utrzymania wpływu leku (druga podstawa do odmowy). Wnioskodawca przedstawił ponowną analizę danych na poparcie długoterminowego wpływu leczenia milnacipranem i zaproponował zawężenie wskazania w celu ograniczenia krótkotrwałego leczenia objawów fibromialgii u osób dorosłych, z możliwością kontynuacji leczenia u pacjentów wykazujących dobrą odpowiedź po 3 miesiącach terapii. CHMP uznał, że nie wykazano w dostateczny sposób długoterminowej skuteczności milnacipranu w leczeniu fibromialgii, ponieważ dane nie były sprawdzane i istnieje możliwość efektu odstawienia. W odniesieniu do przeniesienia wyników badania z USA na populację europejską (trzecia podstawa do odmowy) podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przedstawił uzasadnienie wykazujące podobieństwo cech demograficznych pacjentów oraz wyniki dotyczące skuteczności badań przeprowadzonych w obu rejonach świata (Stany Zjednoczone i Europa). Zostało to uznane, niemniej jednak CHMP stwierdził, że zespół fibromialgii wykazuje osobliwe cechy, dla których lokalne warunki, postrzeganie i dostępność dodatkowych środków opieki zdrowotnej mają szczególne znaczenie. Dlatego też w tym kontekście konieczne są ugruntowane dane europejskie dotyczące skuteczności (i bezpieczeństwa), zaś wyniki z innych rejonów świata (tj. dane ze Stanów Zjednoczonych) powinny być traktowane jako pomocnicze. W odniesieniu do czwartej podstawy do odmowy CHMP zgodził się z wnioskodawcą, że długoterminowy profil bezpieczeństwa milnacipranu jest wystarczająco dobrze poznany, a główne zagrożenia zostały właściwie określone. Nie oznacza to jednak braku ryzyka dla pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zatem tylko jednoznacznie pozytywna ocena skuteczności mogłaby przeważyć nad potencjalnymi zagrożeniami poważnego leczenia długoterminowego. CHMP uznał tę kwestię za nierozwiązaną.

Ogólne wnioski dotyczące podstawy do ponownej oceny CHMP ocenił wszystkie szczegółowe podstawy do ponownej oceny oraz argumenty przedstawione przez wnioskodawcę, uwzględniając opinię grupy SAG. W podstawach do ponownego zbadania wnioskodawca kolejny raz zajął to samo stanowisko w sprawie uchybień stwierdzonych w ocenie CHMP i przedstawił dalsze omówienie kwestii stanowiących podstawę do odmowy wydanej przez CHMP. Wnioskodawca zaproponował ograniczenie wskazania do krótkoterminowego leczenia zespołu fibromialgii u osób dorosłych. CHMP po raz kolejny jednak uznał, że ocena wielkości wpływu nie jest wystarczająca. Dotyczy to nie tylko bólu, lecz także ocen odnoszących się do stanu sprawności. CHMP podsumował więc, że nawet dla proponowanego ograniczonego wskazania ocena stosunku korzyści do ryzyka dla milnacipranu pozostaje negatywna, ponieważ wielkość wpływu jest znikoma i ma wątpliwe znaczenie kliniczne. Bez poparcia ugruntowanymi danymi długoterminowymi nie można uznać, by zmniejszony krótkoterminowy wpływ wystarczał do zatwierdzenia wskazania w leczeniu przewlekłej dolegliwości. CHMP uznał zatem pierwsze podstawy do odmowy za wciąż zasadne.

PODSTAWY DO ODMOWY Zważywszy, że: Brak jest ugruntowanych dowodów na poparcie skuteczności krótkoterminowej, zwłaszcza w przypadku zalecanej dawki 100 mg/dobę. Ponadto nie wykazano w przekonujący sposób, by obserwowany wpływ leku miał znaczenie kliniczne. Nie wykazano w dostateczny sposób utrzymania wpływu w odpowiednio zaprojektowanych badaniach, które miałyby znaczenie dla populacji europejskiej. Wyniki badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych nie mogą zostać przeniesione na populację europejską ze względu na różnice proceduralne. Biorąc pod uwagę brak ugruntowanych dowodów skuteczności, nie można uznać, by korzyści wynikające z leczenia przeważały nad profilem bezpieczeństwa mimo, iż został on dobrze opisany. Z powodu wyżej wymienionych zastrzeżeń na tym etapie nie można ustalić spójnej charakterystyki produktu leczniczego. Biorąc pod uwagę wszystkie powyższe zastrzeżenia, CHMP zalecił odmowę przyznania pozwolenia na dopuszczenie preparatu Impulsor do obrotu.