Lek. med. Izabela Wnuczek-Mazurek Ultrasonograficzna ocena wzrastania płodów w I i II trymestrze ciąży w populacyjnym programie badań prenatalnych wad wrodzonych w regionie lubelskim Promotor: Dr hab. med. Janusz Kraczkowski Lublin 2017 Prawidłowe wzrastanie płodu jest jednym z najlepszych wskaźników jego dobrostanu, a z drugiej strony, zaburzenia rozwoju płodu powodują zwiększone ryzyko powikłań zarówno w przebiegu ciąży, jak i w okresie okołoporodowym. Rozwój ciąży i wzrastanie płodu przebiegają w charakterystycznej sekwencji zbliżonej dla wszystkich płodów. Masa i wymiary ciała płodu w kolejnych tygodniach ciąży mogą jednak niekiedy wykazywać znaczne odchylenia od średniej dla wieku ciążowego. Z tego powodu ocena właściwych proporcji pomiędzy wzrostem, prognozowaną masą płodu i wiekiem ciążowym stanowi ważny wyznacznik dobrostanu płodu, kontrolowany w czasie monitorowania rozwoju ciąży. Wiarygodna informacja potwierdzająca aktualny wiek ciążowy oraz możliwość wczesnego wykrywania zaburzeń w jej rozwoju oraz we wzrastaniu płodu są niezbędne we współczesnej opiece przedporodowej. Badanie ultrasonograficzne wczesnej ciąży stosowane do oceny wewnątrzmacicznego wzrastania płodów może być wykorzystywane jako kliniczna metoda identyfikacji kobiet, u których istnieje podwyższone ryzyko nieprawidłowego rozwoju ciąży. W późniejszym okresie ciąży jest także narzędziem służącym do oceny reakcji płodu na zmiany stanu zdrowia ciężarnej. Obserwowana w szeregu badań klinicznych zbyt niska dokładność diagnostyczna biometrii płodu wynika z nadal istniejących ograniczeń metodologicznych. Biometria ultrasonograficzna jest biofizyczną metodą oceny rozwoju płodu, polegającą na ocenie wymiarów wybranych narządów i struktur w zależności od wieku ciążowego. W trakcie badania wykonywane są najczęściej pomiary odległości i
obwodów, ale też niekiedy przekrojów, objętości czy pola powierzchni wybranych struktur. Aktualnie najczęściej wykorzystywanymi pomiarami biometrii płodu są: О długość ciemieniowo-siedzeniowa (CRL) О wymiar dwuciemieniowy (BPD) О długość kości udowej (FL) О obwód główki (HC) i brzucha płodu (AC) О przezierność karkowa (NT).
STRESZCZENIE 89 W przedstawionej pracy analizowano dane z prospektywnego badania kohortowego mającego przede wszystkim na celu skrining trisomii u płodów. W celu konstrukcji krzywych wzrastania z analizy wykluczono wszystkie płody z wadami wrodzonymi oraz płody, które obumarły przed porodem. Celem badań było przedstawienie nowych, opartych o badania ultradźwiękowe norm biometrycznych
płodów w populacji polskiej oraz analiza czynników mogących być przydatnymi w ocenie prawidłowego wzrastania płodu. W przedstawionej pracy zaprezentowano wyniki kompleksowej analizy biometrycznej wzrastania płodów w I i II trymestrze ciąży u kobiet objętych ogólnokrajowym programem populacyjnych badań prenatalnych mających na celu wczesną diagnostykę wad wrodzonych płodu. W badaniach własnych analizowano zależności pomiędzy ocenianą w biometrii ultradźwiękowej szybkością wzrastania płodów w I i II trymestrze z masą urodzeniową, terminem ukończenia ciąży oraz powikłaniami późnej ciąży, takimi jak
poród przedwczesny, IUGR czy preeklampsja. Normy biometryczne określające wzrastanie płodu w I trymestrze ciąży i porównanie ich z danymi biometrycznymi tych samych płodów w II trymestrze nie zostały do tej pory opracowane dla polskiej populacji. Konstrukcja specyficznych i uaktualnianych siatek centylowych dla grup ciężarnych należących do populacji kobiet z danego makroregionu może wspomagać decyzje kliniczne podczas prowadzenia ciąży niskiego ryzyka oraz prognozowania czasu i sposobu jej rozwiązania. W szerszej perspektywie, opracowanie nowych zaleceń mogłyby w przyszłości przyczynić się do
poprawy opieki perinatalnej w naszym kraju. Celem przedstawionej pracy były: 3. konstrukcja własnych norm biometrii płodu i siatek centylowych u ciężarnych badanych w I i II trymestrze ciąży w populacyjnym programie badań prenatalnych prowadzonych w kierunku wykrycia wad wrodzonych w regionie lubelskim; 4. zbadanie czy markery biochemiczne lub wyniki biometrii płodu oznaczane w I i II trymestrze ciąży mogą być przydatne w prognozowaniu i mieć związek z wybranymi powikłaniami późnej ciąży lub powikłaniami okołoporodowymi.
Prospektywne badanie przekrojowe objęło grupę ciężarnych z regionu lubelskiego, które samodzielnie zdecydowały o wykonaniu badań prenatalnych albo zostały skierowane na badania przez lekarza położnika po ich pierwszej wizycie kontrolnej. Do badania włączono ostatecznie 765 kobiet w ciąży potwierdzonej w STRESZCZENIE 90 badaniu ultrasonograficznym, wykonanym w trakcie pierwszej wizyty u lekarza
prowadzącego, z terminem porodu w okresie od kwietnia 2010 do maja 2013 roku. Pomiary biometryczne wykonano podczas rutynowych badań ultrasonograficznych kobiet z ciążami jednopłodowymi o niepowikłanym przebiegu w ramach populacyjnego programu badań prenatalnych. Wszystkie badania ultrasonograficzne wykonano przy wykorzystaniu aparatu GE Voluson E8 Expert (General Electric, Zipf, Austria) i sond wolumetrycznych RAB 4-8MHz oraz RIC 6-9MHz. Uczestniczące kobiety badano dwa razy w czasie ciąży, to znaczy pod koniec I trymestru ciąży (od
11+0 tygodni do 13+6 tygodni) oraz w połowie ciąży (od 20. do 23. tygodnia). Biometrię płodu, na którą składały się pomiary parametrów: CRL, BPD, HC, AC, FL i NT, wykonano u każdej ciężarnej. Dodatkowo, w trakcie pierwszego badania USG, pacjentki miały wykonany biochemiczny test podwójny z oceną stężenia wolnej podjednostki β-hcg oraz białka PAPP-A, a wyniki przedstawiono w jednostkach MoM. Badania biochemiczne wykonano przy zastosowaniu analizatora firmy Roche, certyfikowanego przez Polskie Towarzystwo Ginekologów i Położników i Fetal Medicine Foundation do oznaczeń stężenia obu białek wykorzystywanych do badań
prenatalnych. Analizy statystyczne wykonano przy wykorzystaniu oprogramowania komputerowego STATISTICA v. 10.0 (StatSoft, Polska). Wiek badanych kobiet wahał się od 17 do 47 lat i wynosił średnio 35,4±4,7 lata. Poniżej 35. roku życia były 192 kobiety (25,1%), pozostałe 573 ciężarne miały 35 lub więcej lat (74,9%). Wśród badanych kobiet było 208 pierwiastek (27,2%) oraz 557 wieloródek (72,8%). Odsetek noworodków płci żeńskiej (49,3%) zbliżony był do odsetka noworodków płci męskiej (50,7%). W grupie badanych noworodków masa urodzeniowa mieściła się w zakresie od 460 g do 500 g, przy czym średnia (±SD)
wynosiła 3388,4±559,8g, a mediana wynosiła 3400 g. Niską masę urodzeniową (SGA) stwierdzono u 61 (8%) noworodków. Poród przed 37. tygodniem ciąży wystąpił u 57 kobiet (7,5%), w tym u 14 kobiet (1,8%) ciąża zakończyła się przed 34. tygodniem. Wśród pozostałych 708 (92,5%) ciężarnych poród odbył się w terminie zgodnym z wyznaczonym wg ostatniej miesiączki. Masa urodzeniowa noworodka była istotnie związana z występowaniem nadciśnienia u matki (p=0,03). Odsetek noworodków z SGA w grupie ciężarnych w wieku powyżej 35 lat (573 pacjentki) i poniżej 35. roku życia (192 ciężarne) był podobny i wynosił odpowiednio 8,3% (48 noworodków) i
6,8% (13 noworodków). Wskaźnik masy ciała w I trymestrze istotnie różnił się w grupach ciężarnych, które urodziły noworodki o prawidłowej masie ciała a grupą STRESZCZENIE 91 kobiet, u których masa urodzeniowa noworodków kwalifikowała je do grupy SGA (p=0,03). Zależność pomiędzy grupami kobiet, które urodziły noworodki z SGA a
grupą kobiet z nadciśnieniem w ciąży, była statystycznie istotna (p=0,006). Wśród 58 ciężarnych mających nadciśnienie indukowane przez ciążę, 10 kobiet (17,2%) urodziło noworodki z niską masą urodzeniową. Nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach poszczególnych parametrów biometrycznych pomiędzy grupą ciężarnych z nadciśnieniem w ciąży i grupą pacjentek o prawidłowym ciśnieniu tętniczym krwi. Jedyną istotną różnicą pomiędzy badanymi grupami było stężenie wolnej podjednostki β-hcg w surowicy w I trymestrze ciąży. Mediana wartości MoM β-hcg w grupie pacjentek z nadciśnieniem
była istotnie niższa w porównaniu do mediany dla grupy ciężarnych z ciśnieniem prawidłowym. Wartości te wynosiły odpowiednio MoM=0,89 oraz MoM=1,04. W przypadku parametru NT odnotowano jego nieznacznie niższe wartości w grupie ciężarnych z cukrzycą (p=0,07). Średnia wartość NT u płodów była nieznacznie niższa w grupie kobiet, u których wystąpiła cukrzyca ciążowa w porównaniu do zdrowych ciężarnych. Masa urodzeniowa noworodka była istotnie związana z szybkością wzrastania obwodu brzucha płodu w mm/tydzień (p=0,01), szerokością przezierności karkowej płodu mierzonej pod koniec I trymestru ciąży (p=0,0004) oraz ze stężeniem
białek ciążowych β-hcg i PAPP-A w surowicy krwi matki wyrażonych w MoM (odpowiednio: p=0,02 i p<0,005). W grupie noworodków o niskiej masie urodzeniowej średnia szybkość wzrastania obwodu brzucha (AC) płodu wynosiła 11,1 mm/tydzień, natomiast w grupie noworodków o prawidłowej masie ciała wzrost AC był istotnie wyższy i wynosił średnio 11,7 mm/tydzień (p=0,002). Podobne różnice dotyczyły wzrastania kości udowej (FL). Średnia szybkość wzrostu długości FL w przypadku noworodków o prawidłowej masie ciała wynosiła 3,1 mm/tydzień, natomiast w przypadku noworodków z SGA 2,9 mm/tydzień (p=0,01). Mediana
wartości NT u płodów wynosiła 1,67 mm w przypadku noworodków o prawidłowej masie urodzeniowej i była istotnie wyższa (p=0004) w porównaniu do NT płodów, które następnie urodziły się ze zbyt niską masą urodzeniową. Wartości średnie stężenia białka PAPP-A w I trymestrze ciąży różniły się istotnie pomiędzy grupami uwzględniającymi masę urodzeniową (p<0,0005). W grupie noworodków z SGA wartości MoM dla stężenia PAPP-A w surowicy krwi ciężarnych w I trymestrze ciąży były istotnie niższe w porównaniu do grupy
STRESZCZENIE 92 noworodków o prawidłowej masie urodzeniowej i wynosiły odpowiednio: 0,74 MoM oraz 1,04 MoM. Podobne różnice stwierdzono w przypadku stężenia β-hcg w I trymestrze ciąży. W grupie noworodków o prawidłowej masie ciała wartości MoM dla białka β-hcg były wyższe niż w grupie noworodków urodzonych z SGA i wynosiły odpowiednio: 1,34 MoM oraz 1,08 MoM. Zaobserwowane różnice pomiędzy grupami
były bliskie statystycznej istotności (p=0,056). W próbie oceny możliwego wpływu poszczególnych parametrów biometrycznych oraz biochemicznych na masę urodzeniową noworodka uwzględniono również wiek ciężarnych. Stwierdzono, że w grupie kobiet powyżej 35. roku życia występuje istotna i wprost proporcjonalna zależność pomiędzy pomiarem przezierności karkowej płodu w I trymestrze a masą urodzeniową noworodka (p=0,001). Wraz ze wzrostem grubości NT wzrasta masa urodzeniowa noworodka. W grupie kobiet poniżej 35. roku życia nie stwierdzono takiej zależności (p=0,1),
natomiast zaobserwowano istotną wprost proporcjonalną zależność pomiędzy szybkością wzrastania wymiaru AC w mm/tydzień a masą urodzeniową noworodka (p=0,04). W obu grupach stwierdzono istotną korelację pomiędzy stężeniem białka PAPP-A w surowicy krwi ciężarnej wyrażanym w MoM w I trymestrze ciąży a masą urodzeniową noworodka (p<0,005). Stwierdzone w badaniach własnych istotne statystycznie zależności pomiędzy szybkością wzrastania obwodu brzucha AC i kości udowych FL oraz przeziernością karkową NT a niską masą urodzeniową sugerują niezależny wpływ charakterystyki
wczesnego wzrostu płodu pod koniec I trymestru ciąży na masę urodzeniową noworodka i wystąpienie powikłań okołoporodowych. Zmodyfikowanie i dostosowanie istniejących od 30 lat międzynarodowych norm wzrastania dla parametrów ultrasonograficznych do rzeczywistych pomiarów biometrycznych płodu w I i w II trymestrze ciąży w populacji polskich ciężarnych jest niezbędne. Nowe badania prospektywne biometrii płodu u kobiet w ciąży niskiego ryzyka i porównanie uzyskanych wyników z wynikami niniejszej pracy mogą być w
przyszłości przydatne w podejmowaniu decyzji co do wyboru odpowiedniego postępowania perinatalnego. Uzyskane wyniki na podstawie badań własnych pozwalają na sformułowanie następujących wniosków: 1. Skonstruowane nowe krzywe referencyjne biometrii płodu mogą być wykorzystane w ocenie prawidłowego lub nieprawidłowego wzrastania płodu u ciężarnych badanych STRESZCZENIE 93
w Polsce w populacyjnym programie badań przesiewowych w kierunku wad rozwojowych, w tym w szczególności aneuploidii; 2. Ocena wymiarów FL i AC pomiędzy 11. a 14. tygodniem ciąży oraz szybkości wzrastania wymiaru AC od końca I trymestru do końca II trymestru ciąży mogą być przydatne w prognozowaniu urodzenia noworodka ze zbyt niską masą urodzeniową; 3. Ocena rozszerzonej biometrii płodu pomiędzy 11. a 14. tygodniem ciąży nie jest
przydatna w prognozowaniu wystąpienia cukrzycy ciążowej i nadciśnienia indukowanego ciążą; 4. Każde odchylenie od normy wzrastania optymalnego dla danej populacji w seryjnie wykonywanej biometrii płodu powinno być wskazaniem do rozszerzenia diagnostyki prenatalnej i odpowiednio zmodyfikowanej opieki nad ciężarną i jej płodem; 5. Kliniczne wykorzystanie przedstawionych nowych norm biometrycznych może pozwolić na wiarygodne porównywanie wzrastania płodów w populacji polskich kobiet z grup
niskiego i wysokiego ryzyka ciąży, w tym przede wszystkim u ciężarnych w wieku powyżej 35 lat.