Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku

PRACA POGLĄDOWA ISSN 1643 0956 Tadeusz Parnowski II Klinika Psychiatryczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku Treatment of depression in old age STRESZCZENIE Zespoły depresyjne występujące u osób w podeszłym wieku są uwarunkowane polietiologiczne, co wpływa na szczególną charakterystykę kliniczną. Leczenie depresji jest trudne z powodu znacznej oporności na stosowane leki, dużej liczby objawów niepożądanych i powikłań. Aktualnie uważa się, że w związku z niekorzystnym profilem objawów niepożądanych trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne powinno się stosowane jak najrzadziej. Zaleca się natomiast jako bezpieczniejsze podawanie inhibitorów transportera serotoniny oraz leków działających na dwa układy neuroprzekaźnikowe. Słowa kluczowe: depresja, wiek podeszły, leczenie ABSTRACT Depressions in old age are conditioned by a huge number of different factors, which are responsible for clinical picture. Treatment of depression is difficult due to resistance to treatment, wide unwanted effects and complications. Due to unfavourable profile, TCA are not recommended. SSRI s, NaSSA, SNRI s are between much more safe drugs. Key words: depression, old age, treatment Depresje u osób w podeszłym wieku są najczęstszymi zaburzeniami psychicznymi, występują u 6 50% chorych. Patogeneza depresji jest zróżnicowana; występują zaburzenia afektywne dwubiegunowe i nawracające, zespoły depresyjne psychogenne, depresje w chorobach ośrodkowego układu nerwowego i w chorobach somatycznych. Adres do korespondencji: dr med. Tadeusz Parnowski Instytut Psychiatrii i Neurologii w Warszawie Al. Sobieskiego 9, 02 957 Warszawa tel. (0 prefiks 22) 842 27 34, faks (0 prefiks 22) 321 35 50 e-mail: parnow@ipin.edu.pl Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2 Copyright 2002 Via Medica Zróżnicowana patogeneza, zmienne objawy kliniczne, zmiana farmakodynamiki i farmakokinetyki leków powodują, że leczenie takich depresji sprawia trudności. Podstawowe zasady leczenia depresji powinny uwzględnić: wiek chorego i masę ciała, obecność choroby somatycznej lub choroby ośrodkowego układu nerwowego, stosowane leczenie internistyczne, ogólny stan somatyczny chorego, obraz psychopatologiczny (depresja z zahamowaniem lub z niepokojem), głębokość depresji (odmowa przyjmowania posiłków i płynów), ocenę ryzyka samobójstwa, ocenę nasilenia zaburzeń funkcji poznawczych, przeciwwskazania do stosowanych leków i ryzyko ich interakcji. Większość publikowanych wyników badań odnosi się do depresji występującej u osób poniżej 60 roku życia; niewiele jest badań dotyczących efektywności i bezpieczeństwa stosowania leków przeciwdepresyjnych u chorych starszych. W planowaniu leczenia należy uwzględnić zarówno znajomość działania leku, profil objawów niepożądanych, sposób dawkowania, jak i cenę. Małe dawki leków i znacznie dłuższy czas terapii (12 tygodni) niż w przypadku depresji u osób w wieku średnim wymagają od lekarza dużej cierpliwości w utrzymaniu stałej dawki, bez prób zmian dawkowania lub odstawienia leku. Decyzja o wyborze leku przeciwdepresyjnego zależy od obrazu klinicznego i rodzaju depresji (zaburzenia afektywne dwubiegunowe, zaburzenia depresyjne nawracające), a także od reakcji na poprzednio stosowane leki (większa efektywność leków, na które chory reagował; uwzględnienie objawów niepożądanych, jeśli występowały po wcześniejszym www.psychiatria.med.pl 109

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2 leczeniu tym samym lekiem). Należy także zwrócić uwagę na rodzaj powikłań po przyjęciu nadmiernej dawki, czas biologicznego półtrwania leku i czas działania aktywnych metabolitów [1]. Liczba chorób somatycznych, w których depresja występuje często, jest znaczna. Należą do nich nowotwory (szczególnie rak trzustki), choroby układu sercowo-naczyniowego, zaburzenia endokrynne (choroby tarczycy i nadnerczy, przytarczyc), niedobory witamin (np. witaminy B 12 ), infekcje (np. zapalenie wirusowe wątroby) i choroby układowe (np. toczeń rumieniowaty) [2]. Do najczęstszych chorób somatycznych występujących u osób w podeszłym wieku należy nadciśnienie tętnicze (ok. 50% chorych), cukrzyca (ok. 30% chorych) i choroba nowotworowa. Z powodu chorób somatycznych starszym osobom podaje się leki, które poza swoim działaniem podstawowym często wykazują niewielkie lub średnie działanie antycholinergiczne. Do najczęściej stosowanych należą glikozydy naparstnicy (np. digoksyna), leki moczopędne (np. furosemid, hydrochlorotiazyd), leki blokujące kanały wapniowe (np. nifedypina) lub inhibitory konwertazy angiotensyny (np. kaptopril). Leki te często wchodzą we wzajemne interakcje (np. antagoniści wapnia z inhibitorami konwertazy nasilenie działania hipotensyjnego), zmieniają także stężenie leków przeciwdepresyjnych (TLPD), zwiększając ryzyko wystąpienia ośrodkowego zespołu antycholinergicznego (majaczenia). Podobnie jak w leczeniu depresji występującej u osób w średnim wieku, w leczeniu depresji o późnym początku nadal najczęściej stosuje się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD). Wykazują one znaczącą efektywność, ale mają też niekorzystny dla ludzi starych profil objawów niepożądanych. Do najważniejszych należy zaliczyć silne działanie antycholinergiczne (np. nasilenie suchości śluzówek jamy ustnej, zaparć, sedacja, pogorszenia sprawności intelektualnej, nasilenie objawów jaskry) i wpływ na układ krążenia (np. ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego, wydłużenie przewodnictwa w mięśniu sercowym). Silne działanie chinidynopodobne TLPD może spowodować lub nasilić obecne już zaburzenia rytmu serca (np. blok przedsionkowo-komorowy). W zapisie EKG wydłużenie czasu QTc powyżej 450 ms jest wskazaniem do odstawienia leku. Równolegle stosowane leki internistyczne zwiększają dodatkowo siłę działania antycholinergicznego TLPD. Zaparcia i suchość śluzówek jamy ustnej u osób w podeszłym wieku przyczyniają się do kłopotów z przyjmowaniem pokarmów (wypadanie protez, stany zapalne dziąseł, złe trawienie). Zaleca się raczej podawanie amin drugorzędowych o słabszym działaniu antycholinergicznym (nortryptyliny i dezmetyloimipraminy) niż trzeciorzędowych (amitryptyliny, imipraminy). Z tego względu nie powinno się stosować TLPD (amin trzeciorzędowych) u osób powyżej 75 roku życia [3]. Podsumowując wyniki badań dotyczących depresji współwystępujących z chorobami somatycznymi u osób w wieku podeszłym, Pużyński [4] podkreśla, że depresje występujące w chorobach somatycznych to problem złożony, dotyczący nie tylko współzależności między depresją a chorobą somatyczną, ale także stosowanych leków. W chorobach afektywnych odnotowuje się częstsze występowanie chorób somatycznych, ale też u chorych somatycznie w wieku podeszłym obserwuje się znacznie częściej depresję o obrazie endogennym. Podstawowym problemem w leczeniu depresji jest dobór leku, powinien to być lek o bezpiecznym profilu farmakokinetycznym, charakteryzujący się jak najmniejszą liczbą interakcji z innymi lekami, krótkim czasem biologicznego półtrwania, brakiem aktywnych metabolitów i wysokim stopniem wiązania z białkami. Warunków tych nie spełniają klasyczne trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Od kilku lat w Polsce szeroko stosuje się inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI, serotonin reuptake inhibitors) (fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, citalopram, sertralina). Są bezpieczne zarówno u osób z depresją występującą w chorobach somatycznych, jak i z depresją współistniejącą z chorobami ośrodkowego układu nerwowego. Leki te nie wpływają na funkcje poznawcze ani na układ sercowo-naczyniowy. Stwierdzono efektywne działanie przeciwdepresyjne fluoksetyny i citalopramu w depresjach poudarowych, a fluwoksaminy i paroksetyny w depresjach psychotycznych [5, 6]. Wykazano także pozytywny wpływ fluwoksaminy i sertraliny na zmniejszenie nawrotów depresji w ciągu 3 lat. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym powinno się zmniejszać o 30 50% [7]. Odstawianie leków powinno być stopniowe o 25% stosowanej dawki w ciągu tygodnia, ponieważ zbyt szybkie przerwanie terapii może spowodować wystąpienie objawów somatycznych (ataksja, zawroty głowy), ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty), objawów grypopodobnych (zmęczenie, mialgia, dreszcze), objawów neurologicznych (dyskinezy, objawy pozapiramidowe) i psychiatrycznych (pobudzenie, lęk, drażliwość, napady płaczu) [8]. Leki te są silnymi inhibitorami układu CYP450, powodującymi liczne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez poszczególne izoformy tego układu enzymatycznego, a w krańcowych przypadkach może się to przyczynić do wystąpienia zespołu serotoninowego (tab. 1). Zespół serotoninowy może wystąpić przy łączeniu SRI 110 www.psychiatria.med.pl

Tadeusz Parnowski, Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku Tabela 1. Wybrane interakcje inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny z innymi lekami Table 1. Selected SRI interactions with other drugs Leki Efekt kliniczny Fluoksetyna + metoprolol Paroksetyna + cymetydyna Fluoksetyna, sertralina + diuretyki Fluwoksamina + doustne antykoagulanty Fluwoksamina + teofilina SRI + leki przeciwcukrzycowe SRI + leki przeciwarytmiczne typu 1C Fluoksetyna + karbamazepina Częstsza bradykardia Zwiększenie stężenia paroksetyny SIADH Ryzyko krwawienia, zwiększenie stężenia warfaryny Zwiększenie stężenia teofiliny (tachykardia nadkomorowa) Nasilenie hipoglikemii Zwiększenie stężenia leków antyarytmicznych Zwiększenie stężenia karbamazepiny SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) zespół nieprawidłowego wydzielania ADH; SRI (serotonin reuptake inhibitors) inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny z inhibitorami monoaminooksydazy (MAOI, monoamine oxidase inhibitors), TLPD i innymi SRI nawet w dawkach terapeutycznych. W celu zmniejszenia ryzyka powikłań leczenia SRI i innym lekiem przeciwdepresyjnym (np. MAOI) należy zaprzestać terapii na czas od kilku dni do 3 tygodni (w przypadku fluoksetyny do 3 miesięcy) [9]. Wśród nowych leków przeciwdepresyjnych stosowanych u osób w podeszłym wieku z depresją należy wymienić leki o różnym mechanizmie działania: wpływie na układ serotoninergiczny (tianeptyna), serotoninergiczny i noradrenergiczny (wenlafaksyna, mirtazapina), monoaminooksydazę A (moklobemid). Dawki leków powinny być mniejsze od stosowanych w depresjach u chorych w wieku średnim, a zwiększanie dawek bardzo powolne (np. co 7 dni) (tab. 2 za [10]). Chociaż badania nad efektywnością działania nowych leków przeciwdepresyjnych u osób w podeszłym wieku są nieliczne, niektóre obserwacje wskazują na konieczność ostrożnego ich stosowania, na przykład najczęstsze objawy niepożądane po wenlafaksynie to bóle głowy, zaburzenia snu, zawroty głowy, niepokój i zależne od wysokości dawki (> 300 mg/d.) podwyższenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego [11]. Następnym problemem w leczeniu depresji jest zwrócenie uwagi na interakcje leków przeciwdepresyjnych z lekami stosowanymi w chorobach wewnętrznych. Wynik interakcji może wpłynąć na wzrost stężenia leku przeciwdepresyjnego, powodując zwiększenie efektywności działania, zmniejszenie efektywności leku przeciwdepresyjnego, obniżenie efektu terapeutycznego leku stosowanego w chorobie somatycznej lub nasilenie objawów niepożądanych jednego lub obu stosowanych leków (tab. 1). Tabela 2. Zalecane dawki niektórych leków przeciwdepresyjnych i normotymizujących u osób w wieku podeszłym Table 2. Suggested doses of selected antidepressents in the elderly Grupa/lek Zakres dawki [mg] Uwagi Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Fluoksetyna 5 20 Bardzo długi czas półtrwania (CYP4502D6) Fluwoksamina 50 150 Częste nudności, sedatywny (CYP4501A2) Paroksetyna 5 20 Sedatywny, objawy antycholinergiczne (CYP4502D6) Sertralina 12,5 150 Sedatywny, objawy antycholinergiczne (CYP4503A4) Citalopram 5 20 Najbardziej selektywny (CYP4502C19) Atypowe Mirtazapina 7,4 45 Działanie sedatywne Wenlafaksyna 12,5 225 Bóle głowy, podwyższone ciśnienie tętnicze Moklobemid 75 450 Czasem stymuluje, zwiększa niepokój Tianeptyna 12,5 25 Rzadko wywołuje niepokój Leki stabilizujące nastrój Karbamazepina 200 600 Agranulocytoza, interakcje z inhibitorem CYP4503A4 Kwas walproinowy 125 1800 Przyrost masy ciała, zaburzenia funkcji poznawczych www.psychiatria.med.pl 111

Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2002, tom 2, nr 2 Stosowanie leków trójpierścieniowych z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE, angiotensine converting enzyme) (np. enalapril), z lekami przeciwarytmicznymi (np. prokainamid, chinidyna), z lekami blokującymi kanały wapniowe (np. nifedypina, diltiazem, werapamil) lub hormonami tarczycy (np. trójjodotyronina, l-tyroksyna) powoduje wzrost stężenia leków przeciwdepresyjnych i zwiększenie ich siły działania. Stosowanie TLPD z innymi lekami przeciwdepresyjnymi zwykle powoduje działanie addytywne i i wykorzystuje się je w depresjach opornych na leczenie. Dodanie leków przeciwdepresyjnych do leków stosowanych w chorobie somatycznej zwiększa ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych. Dotyczy to stosowania odwracalnego inhibitora MAO (moklobemid), leków z grupy SRI lub inhibitora wychwytu zwrotnego dopaminy (bupropion) [12]. Łączne podawanie TLPD i nefazodonu z lekami przeciwdrgawkowymi (np. karbamazepina, fenytoina) prowadzi do obniżenia ich stężenia. Stosowanie nifedypiny z TLPD powoduje osłabienie wpływu przeciwdepresyjnego. Także podawanie TLPD z lekami o działaniu hipotensyjnym (metyldopa, fentolamina, klonidyna, guanetydyna, betanidyna) wpływa na osłabienie lub zniesienie działania hipotensyjnego i zmniejszenie wpływu tymoleptycznego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne stosowane z lekami moczopędnymi, lekami blokującymi b-adrenoceptor (propranolol) lub lekami blokującymi kanały wapniowe i inhibitorami ACE (kaptopril, enalapril) mogą powodować dodatkowy efekt hipotensyjny. Szczególnie często w zaburzeniach rytmu serca stosuje się leki blokujące b-adrenoceptor (propranolol, chinidyna, prokainamid). Ma to zwłaszcza znaczenie praktyczne w przypadku wystąpienia depresji. Klasyczne leki przeciwdepresyjne, działając zgodnie z mechanizmem chinidynopodobnym, mogą spowodować blok przedsionkowo-komorowy, zwłaszcza podawanie niektórych leków przeciwdepresyjnych (nortryptylina, mnefazodon) z lekami przeciwhistaminowymi (terfenadyna, astemizol) poprzez zahamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Stosowanie TLPD z lekami o działaniu cholinomimetycznym może powodować wzmocnienie efektu antycholinergicznego i wystąpienie ośrodkowego zespołu antycholinergicznego, zatrzymanie moczu, hipertermię. Podawanie TLPD z nieodwracalnym inhibitorem MAO-B (selegilina) może przyczynić się do wystąpienia zespołu serotoninergicznego. Nortryptylina przedłuża okres półtrwania i i zwiększa stężenie leków o działaniu przeciwzakrzepowym (pochodne dikumaryny), a podawanie TLPD z lekami przeciwcukrzycowymi (tolbutamid) powoduje nasilenie hipoglikemii [13]. Współwystępowanie depresji i choroby somatycznej może powodować trudności w leczeniu ambulatoryjnym. Depresja nasila objawy choroby somatycznej zarówno poprzez wpływ bezpośredni (np. wysoki poziom lęku), jak i pośredni (np. odmowa jedzenia i picia, odmowa regularnego przyjmowania leków). Chorzy z depresją o nasileniu umiarkowanym i głębokim przyjmują niewystarczające ilości posiłków i płynów znajdują się więc stale na granicy dekompensacji somatycznej. Pogarsza to możliwości terapii depresji lekami przeciwdepresyjnymi, które często powodują wystąpienie somatycznych objawów niepożądanych (hiponatremia po stosowaniu SRI, spadki ciśnienia tętniczego krwi po TLPD) lub nasilają objawy już istniejące (zaparcia, zaburzenia mikcji), przyczyniając się do dalszego pogorszenia stanu zdrowia. Zmiana obrazu klinicznego w postaci narastania objawów depresji, zwłaszcza wystąpienie wysokiego poziomu lęku, znacznych zaburzeń snu, urojeń depresyjnych, myśli i tendencji samobójczych, jest wskazaniem do hospitalizacji. Trudności w ocenie ryzyka samobójstwa powodują, że lekarz musi zwracać uwagę nie tylko na bezpośrednie czynniki (np. wypowiadane zamiary samobójcze, pisanie testamentu, próby samobójcze), ale także na pojawienie się nowych czynników psychospołecznych (np. utrata członka rodziny) lub somatycznych (np. rozpoznanie choroby o niekorzystnym rokowaniu). W związku z istotnym wpływem czynników psychospołecznych na przebieg i obraz kliniczny depresji osób w wieku podeszłym leczeniu farmakologicznemu powinny zawsze towarzyszyć oddziaływania psychoterapeutyczne. Taylor i wsp. [14] stwierdzili znaczący wpływ podtrzymującej psychoterapii interpersonalnej w zapobieganiu nawrotom depresji u chorych, którzy nie przyjmowali leków przeciwdepresyjnych. Wpływ psychoterapii był jeszcze wyraźniejszy, gdy u chorych stosowano leczenie łączone lek przeciwdepresyjny i psychoterapię. Podobne wyniki uzyskał Reynolds i wsp. [15] w badaniu wpływu psychoterapii interpersonalnej połączonej z leczeniem nortryptyliną. U osób jednocześnie otrzymujących lek i poddanych psychoterapii poprawa objawów dużej depresji wyzwolonej przez żałobę następowała znacząco szybciej. Wiele prac wykazuje także dużą efektywność terapii poznawczo-behawioralnej w zmniejszaniu nasilenia depresji i wydłużeniu okresu remisji [16]. Podsumowując, aktywne leczenie depresji osób w wieku podeszłym trwa długo (co najmniej 12 ty- 112 www.psychiatria.med.pl

Tadeusz Parnowski, Leczenie depresji u osób w podeszłym wieku godni), leczenie podtrzymujące od roku do 2 lat. W wyborze leku należy kierować się profilem objawów niepożądanych, zwracając uwagę na interakcje z innymi stosowanymi lekami. Wskutek zmienionej farmakodynamiki i farmakokinetyki leków dawki powinny być jak najmniejsze, większe mogą wyzwalać liczne objawy niepożądane. W okresie leczenia podczas każdego badania należy zwracać uwagę na zmianę stanu psychicznego chorego i jego skargi (zwłaszcza somatyczne), które mogą zapowiadać pogorszenia tolerancji stosowanego leku. PIŚMIENNICTWO 1. Rivard M.F.T. Pharmacotherapy of affective disorders in old age. Can. J. Psychiat. 1997; 42 (supl. 1): 10 18. 2. Mayou R.A. Depression and types of physical disorder and treatment. W: Depression and Physical Illness. red. M.M. Robertson, C.L.E. Katona. J. Wiley & Sons, Wielka Brytania 1997: 21 38. 3. Pużyński S. Leki psychotropowe. Springer-PWN 1996. 4. Pużyński S. Zaburzenia afektywne. Interdyscyplinarne zagadnienie kliniczne i społeczne. Służba Zdrowia 1997; 5 6: 2 5. 5. Draper B.M. The effectiveness of the treatment of depression in the physically ill elderly. Ageing Mental Health 2000; 4: 9 20. 6. Schneider L.S. Treatment of depression in late life. Dialogues in Clinical Neuroscience 1999; 2: 113 124. 7. Franchini L., Gasperini M., Zanardi R., Smeraldi E. Four-year follow-up study of sertraline and fluvoxamine in long-term treatment of unipolar subjects with high recurrence rate. J. Affect. Disord. 2000; 58: 233 236. 8. Shatzberg A.F., Haddad P., Kaplan E.M., Lejoyeux M., Rosenbaum J.F., Young A.H., Zajecka J. Serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a hypothetical definition. J. Clin. Psychiatry 1997; 58 (supl. 7): 5 10. 9. Goldstein B.J., Goodnick P.J. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders-iii. Tolerability,safety and pharmacoeconomics. J. Psychopharmacol. 1998; 3 (supl. B): 55 87. 10. Patel J., Salzman C. Drug interactions with psychotropic medication. W: Clinical geriatric psychopharmacology. red. Carl Salzman. Wiliams & Wilkins 1998: 553 578. 11. Schneider L.S., Olin J.T. Efficacy of acute treatment for geriatric depression. Int. Psychogeriatr. 1995; 7: 25 29. 12. Pużyński S. Farmakoterapia zaburzeń depresyjnych. W: M. Bijak, W. Lasoń. red. Neuropsychofarmakologia 2000. Instytut Farmakologii PAN, Kraków 2000, 101 122. 13. Bezchlibnyk-Butler K.Z., Jeffries J.J. Clinical Handbook of Psychotropic Drugs. Hogrefe red. Huber Publishers. Clarke Institute of Psychiatry, Toronto 1996. 14. Taylor M.P., Reynolds III C.F., Frank E., Cornes C., Miller M.D., Stack J.A., Begley A.E., Mazumdar S., Dew M.A., Kupfer D.J. Which elderly depressed patients remain well on maintenance interpersonal psychotherapy alone?: report from the Pittsburgh study of maintenance therapies in late-life depression. Depression and Anxiety 1999; 10: 55 60. 15. Reynolds C.F., Miller M.D., Pasternak R.E., Frank E., Perel J.M., Cornes C., Houck P.R., Mazumdar S., Dew M.A., Kupfer D.J. Treatment of bereavement-related major depressive episodes in later life: a controlled study of acute and continuation treatment with nortryptyline and interpersonal psychotherapy. Am. J. Psychiatry 1999; 156: 202 208. 16. Habrat E. Psychoterapia poznawcza w leczeniu chorób afektywnych. Post. Psych. Neurol. 1997; 6: 181 186. www.psychiatria.med.pl 113