ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. * rekombnowany nterferon alfa-2a otrzymywany metodą nżyner genetycznej z bakter Eschercha col, skonugowany z bs-monometoksyglkolem poletylenowym o mase cząsteczkowej M n 40 000. Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań. Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Preparat jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem lub/ włóknenem wątroby (patrz 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Preparat wskazany jest w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych, ze stwerdzanym HCV RNA w surowcy krw, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (lub) współstnejącym, klnczne stablnym zakażenem HIV (patrz 4.4). Optymalnym sposobem leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C preparatem jest jego zastosowane w skojarzenu z rybawryną. To skojarzene jest zalecane zarówno u chorych wcześnej ne leczonych, jak u pacjentów, u których po wcześnejszym skutecznym leczenu nterferonem alfa doszło do nawrotu choroby. Monoterapa jest wskazana główne w przypadkach netolerancj rybawryny lub gdy jest ona przecwwskazana. 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Przed zastosowanem terap skojarzonej preparatem z rybawryną należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Dawk czas trwana leczena 2

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Zalecane jest stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z preparatem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Pacjenc zakażen genotypem 2/3, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez 24 tygodne (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka preparatu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 2/3 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne Ogólne zakażene genotypem 4 uważane jest za trudne do leczena. Dawkowane, na podstawe dotychczasowych badań, ogranczone do wąskej grupy chorych (n = 66) jest zbeżne z dawkowanem jak dla genotypu 1. Podejmując decyzję o długośc leczena, należy uwzględnać obecność dodatkowych czynnków ryzyka. Dla chorych zakażonych genotypem 5 lub 6 należy rozważać równeż ten schemat dawkowana. Zalecany czas leczena preparatem w monoterap wynos 48 tygodn. Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawkową preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z dawką 800 mg rybawryny jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn, nezależne od genotypu wrusa. Ne badano bezpeczeństwa skutecznośc stosowana leczena skojarzonego z rybawryną w dawce wększej nż 800 mg na dobę, an skrócena czasu terap do mnej nż 48 tygodn. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 8). 3

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana preparatu w skojarzenu z rybawryną Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak Brak trwałej Wartość Odpowedź Trwała Wartość odpowedz po odpowedz prognostycz po 12. odpowedź prognostyczna 12. tygodnu wrusologcznej na tygodnu wrusologczna Genotyp 1 95% 58% 102 97 467 271 (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) W monoterap preparatem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych preparatem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów na tydzeń. Nemnej jednak, w nektórych przypadkach, może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz także 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) Redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene preparatem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 4

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene preparatu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk preparatu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene preparatem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas stosowana preparatu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz także 4.4). U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk preparatu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz także 4.4). Szczególne grupy chorych Chorzy w podeszłym weku 5

Stosowane preparatu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz 5.2). Chorzy ponżej 18. roku życa Bezpeczeństwo stosowana oraz skuteczność preparatu ne zostały określone w tej grupe chorych. jest przecwwskazany u noworodków dzec ponżej 3 lat, ze względu na zawartość w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.3). Chorzy z zaburzenem czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Chorzy z zaburzenem czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność preparatu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc preparatu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = μmol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub dowolną substancję pomocnczą preparatu. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Noworodk dzec ponżej 3. roku życa, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego. 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 6

Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz 4.4). Rozpoczęce leczena preparatem jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam 6 w skal Chld-Pugh W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam do stosowana rybawryny zameszczonym w jej Charakterystyce Produktu Lecznczego. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena preparatem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obnserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasaem skerowane wobec nnych osób), splątane oraz zmany stanu psychcznego. Pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana preparatu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene preparatem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C przed włączenem do badań klncznych, mel wykonaną bopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażen genotypem 2 lub 3) podjęce leczena jest możlwe bez potwerdzena hstologcznego. Przed rozpoczęcem leczena decyzję o wykonanu bopsj należy podejmować w odnesenu do aktualne obowązujących zaleceń. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą AlAT progresja włóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą AlAT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne krytera np. genotyp wrusa, wek pacjenta, obecność pozawątrobowych manfestacj objawów, ryzyko przenesena zakażena tp. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane (n=51) dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczenu pacjentów z nską lczbą lmfocytów CD4. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena preparatem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). 7

Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap. W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane preparatu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz także 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osagal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena preparatem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz także 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego preparatem rybawryną.częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz 4.8, Tabela 4). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, w raze podawana preparatu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym preparatu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene preparatem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz 4.8). Tak jak w przypadku nnych nterferonów, podczas leczena preparatem obserwowano przypadk hpoglkem, hyperglkem cukrzycy (patrz 4.8). Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym preparatem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowo-naczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena preparatem, podobne jak w przypadku nnych preparatów nterferonu alfa, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz także 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem preparatu u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków 8

czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę preparatu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących preparaty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4 4.8). Gorączka Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną,. Zmany w narządze wzroku Podobne jak w przypadku leczena nnym nterferonam, równeż podczas leczena preparatem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap preparatem chorzy ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene preparatem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas leczena preparatem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana preparatu u chorych z przeszczeponą wątrobą. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu 9

ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony preparatu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość wystepowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap preparatem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z preparatem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). U chorych leczonych, u których występuje zakażene HCV HIV, prowadzć należy ścsłą obserwację, ocenając systematyczne stan wg skal Chld-Pugh. Terapę należy przerwać, jeżel w jej trakce nastąp pogorszene stanu ocenane w skal Chld-Pugh na 7 lub węcej punktów. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną preparatem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy preparatem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz preparatem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. 10

4.6 Cąża laktacja Brak jest odpowednch danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Preparat można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ne wadomo, czy składnk produktu lecznczego przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych preparatem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę oraz ch partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu Ne przeprowadzono badań wpływu preparatu na zdolność prowadzena pojazdów obsług urządzeń mechancznych. Chorzy, u których w trakce leczena wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ponformowan, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Dośwadczene z badań klncznych Częstość naslene najczęścej zgłaszanych reakcj nepożądanych w przypadku preparatu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a. Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane zwązane z preparatem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana preparatu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, chocaż częstość zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne nższa w tej perwszej grupe pacjentów (patrz tabela 5). Reakcje nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych preparatem wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych preparatem 4% osób leczonych lamwudyną. Pęć procent pacjentów zrezygnowało z leczena preparatem ze względu na wystąpene zdarzeń nepożądanych lub neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 11

U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV (patrz tabela 4 5). Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustepował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane preparatu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone (N=31) dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela 4 stanow podsumowane bezpeczeństwa terap w przypadku różnych schematów leczena skojarzonego preparatem z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Tabela 4. Bezpeczeństwo terap preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Mononfekcja HCV rybawryna 800 mg 24 tygodne Mononfekcja HCV rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn Współstnejące zakażene HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn Poważne zdarzena nepożądane 3% 11% 17% Nedokrwstość 3% 15% 14% (hemoglobna < 10 g/dl) Modyfkacja dawk rybawryny 19% 39% 37% Przerwane terap z powodu 4% 10% 12% zdarzeń nepożądanych Przerwane terap z powodu neprawdłowych wartośc parametrów laboratoryjnych 1% 3% 3% Tabela 5. Objawy nepożądane (częstość występowana 10% w którejkolwek z leczonych grup) u pacjentów zakażonych wrusem HBV lub HCV HBV HCV Układ, narząd HBV HCV HCV rybawryna 800 mg 12 HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 % % % % % % Metabolzm odżywane Anoreksja 13 16 20 27 26 23 Zmnejszene 4 5 2 7 10 16 masy cała Zaburzena układu nerwowego psychczne Ból głowy 23 52 48 47 49 35 Bezsenność 6 20 30 32 37 19 Drażlwość 3 17 28 24 27 15 Depresja 4 18 17 21 28 22

Układ, narząd HBV HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 Zawroty głowy 6 14 13 15 14 7 Zaburzena 2 9 8 10 13 2 koncentracj uwag Lęk 3 6 8 8 12 8 Zaburzena oddechowe Duszność 1 5 11 13 14 7 Kaszel 2 4 8 13 7 3 Zaburzena żołądkowojeltowe Nudnośc 6 24 29 28 28 24 Begunka 6 16 15 14 10 16 Ból brzucha 4 15 9 10 9 7 Skóra Utrata włosów 17 22 25 24 33 10 Śwąd 6 12 25 21 18 5 Zapalene skóry <1 9 15 16 13 1 Suchość skóry 1 5 13 12 13 4 Układ męśnowo szkeletowy Ból męśn 25 37 42 38 49 32 Ból stawów 10 26 20 22 23 16 Objawy ogólne Zmęczene 21 49 45 49 53 40 Gorączka 52 35 37 39 54 41 Dreszcze 6 30 30 25 34 16 Reakcja w 7 22 28 21 15 10 mejscu wstrzyknęca Osłabene 11 7 18 15 16 26 Ból 1 11 9 10 9 6 Tabela 6. Objawy nepożądane (częstość występowana <10%) zgłaszane w monoterap preparatem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV. Układ, narząd Zakażena nfestacje Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Częstość występowana (często) <10% - 5% Częstość występowana (często) <5% - 1% opryszczka, zakażena górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych, małopłytkowość Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zakażena skóry, zapalene płuc, zapalene ucha zewnętrznego, zapalene wserdza nowotwór wątroby 13

Układ, narząd Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Częstość występowana (często) <10% - 5% zmany nastroju, zaburzena emocjonalne zaburzena pamęc Częstość występowana (często) <5% - 1% nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, agresja zaburzena smaku, osłabene, parestezje, nedoczulca, drżene, mgrena, senność, przeczulca dotykowa, koszmary nocne, omdlena zaburzena ostrośc wzroku, zapalene oczu, zeskórnene spojówek, ból oczu Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa, zapalene tarczycy, łuszczyca, reumatodalne zapalene stawów, toczeń rumenowaty układowy, sarkodoza, anaflaksja cukrzyca myśl samobójcze, samobójstwa, zaburzena psychotyczne, omamy neuropata obwodowa, śpączka Zaburzena ucha błędnka zawroty głowy, ból uszu Utrata słuchu Zaburzena serca kołatana serca, obrzęk obwodowe, tachykarda owrzodzene rogówk, retnopata, zaburzena naczynowe satkówk, krwotok do satkówk, obrzek tarczy nerwu wzrokowego, neuropata nerwu wzrokowego, utrata wdzena zaburzena rytmu, częstoskurcz nadkomorowy, mgotane przedsonków, zastonowa newydolność serca, dławca, zawał męśna sercowego, zapalene oserdza Zaburzena naczyń nagłe zaczerwenena krwotok mózgowy, nadcśnene Zaburzena oddechowe, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądkowojeltowe Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej wymoty, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nestrawność wysypka, wzmożone pocene sę ból gardła, duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, neżyt nosa, przekrwene śluzówk nosa owrzodzene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, krwawena z dząseł, zapalene jamy ustnej, utrudnene połykana, zapalene języka wyprysk, nocne poty, łuszczyca, nadwrażlwość na śwatło, pokrzywka, zmany skórne sapane śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, przemjające krwawena z przewodu pokarmowego, podrażnene trzustk (m.n. zwększene aktywnośc lpazy lub amylazy z bólem lub bez bólu brzucha) newydolność wątroby, zaburzena czynnośc wątroby, stłuszczene wątroby, zapalene dróg żółcowych obrzęk naczynoruchowy 14

Układ, narząd Zaburzena męśnowoszkeletowe, tkank łącznej kośc Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Urazy zatruca Częstość występowana (często) <10% - 5% ból pleców Częstość występowana (często) <5% - 1% skurcze męśnowe, ból karku, bóle męśnowo-szkeletowe, bóle kośc, bóle stawów, osłabene sły męśnowej Impotencja złe samopoczuce, letarg, ból w klatce persowej, uderzena gorąca, wzmożone pragnene, objawy grypopodobne Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko nterferony alfa, równeż Pagasys, stosowane w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną mogą być zwązane z wystąpenem pancytopen, w tym anem plastycznej. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone preparatem rybawryną zgłaszano następujące nne dzałana nepożądane, które wystepowały z częstoścą 1%, ale 2%: kwasca mleczanow, grypa, zapalene płuc, nestablność emocjonalna, apata, tnntus, ból w okolcy jamy nosowo-gardłowej, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Wartośc wynków badań laboratoryjnych Leczene preparatem wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene pozomu blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz 4.4). Do 2% chorych leczonych preparatem, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone preparatem (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych preparatem. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene preparatem wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone preparatem rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wartośc wynków badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 15

Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów. 4.9 Przedawkowane Podczas leczena preparatem opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek mmunostymulujący/cytokna, kod ATC: L03A B11 Pegylowana postać nterferonu alfa-2a () powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Preparat wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene preparatem w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk preparatu. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano preparat w skojarzenu z placebo z preparatem w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. 16

Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w tabel 7. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. Tabela 7: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 placebo (N=271) lamwudyna 100 mg (N=271) Lamwudyna 100 mg (N=272) placebo (N=177) lamwudyna 100 mg (N=179) Lamwudyna 100 mg (N=181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48% (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42% (41/97) 59% (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez 17

marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80% chorych z marskoścą około 20% pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz tabela 10). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Trwają badana klnczne w grupe chorych ne odpowadających na leczene oraz chorych z nawrotam. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w tabelach 8, 9 10. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 8. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV w monoterap w monoterap w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Interferon alfa-2a 6 mln j.m./ 3 mln j.m. 3 mln j.m. pacjenc z marskoścą Badane NV15495 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15942 rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** * 95% CI dla różnc: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI dla różnc: 3% do 16% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u chorych leczonych preparatem w monoterap terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu początkowej wartośc wrem zestawone są w tabel 9 10, odpowedno dla pacjentów z mononfekcją HCV, jak ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp dostarczyły wynk badana NV15942 (patrz Tabela 1). Wartość wrem obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1, 2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 18

Tabela 9. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Badane NV15942 Badane NV15801 rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Wększą skuteczność preparatu w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą /lub współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Tabela 10. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn placebo 48 tygodn rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59) 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66) 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67) * rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * rybawryna 800 mg, vs. : Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. : Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących 180 mcg tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy ne otrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 19

5.2 Właścwośc farmakoknetyczne U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów preparatu we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80% wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność preparatu wynos 84%, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Ne opsano w pełn metabolzmu preparatu, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne preparat są nerk. U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane preparatu. Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C preparatu jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana preparatu. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25% w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45%. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka preparatu po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Osoby w weku podeszłym W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane preparatu po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz 20

tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek preparatu u chorych w weku podeszłym (patrz 4.2). Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka preparatu jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego preparatu pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30% wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc preparatu jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa-2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. z rybawryną Stosując leczene preparatem w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z preparatów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, preparatu ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres trwałośc 3 lata 21

6.4 Specjalne środk ostrożnośc przy przechowywanu Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 1 ml roztworu do wstrzykwań w folce (szkło slkonowe typu 1) z korkem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk. 6.6 Szczególne środk ostrożnośc dotyczące usuwana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Utylzacja każdego ne zużytego produktu lub odpadu pownna odbywać sę zgodne z lokalnym przepsam w tym zakrese. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/001 EU/1/02/221/002 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 20 czerwca 2002 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 22

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. * rekombnowany nterferon alfa-2a otrzymywany metodą nżyner genetycznej z bakter Eschercha col, skonugowany z bs-monometoksyglkolem poletylenowym o mase cząsteczkowej M n 40 000 Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań. Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Preparat jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem lub/ włóknenem wątroby (patrz. 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Preparat wskazany jest w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych, ze stwerdzanym HCV RNA w surowcy krw, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (lub) współstnejącym klnczne stablnym zakażenem HIV (patrz 4.4). Optymalnym sposobem leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C preparatem jest jego zastosowane w skojarzenu z rybawryną. To skojarzene jest zalecane zarówno u chorych wcześnej ne leczonych, jak u pacjentów, u których po wcześnejszym skutecznym leczenu nterferonem alfa doszło do nawrotu choroby. Monoterapa jest wskazana główne w przypadkach netolerancj rybawryny lub gdy jest ona przecwwskazana. 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lubc. Przed zastosowanem terap skojarzonej preparatem z rybawryną należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Dawk czas trwana leczena 23

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Zalecane jest stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z preparatem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Pacjenc zakażen genotypem 2/3, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez 24 tygodne (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka preparatu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 2/3 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne Ogólne zakażene genotypem 4 uważane jest za trudne do leczena. Dawkowane, na podstawe dotychczasowych badań, ogranczone do wąskej grupy chorych (n = 66) jest zbeżne z dawkowanem jak dla genotypu 1. Podejmując decyzję o długośc leczena, należy uwzględnać obecność dodatkowych czynnków ryzyka. Dla chorych zakażonych genotypem 5 lub 6 należy rozważać równeż ten schemat dawkowana. Zalecany czas leczena preparatem w monoterap wynos 48 tygodn. Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawkową preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z dawką 800 mg rybawryny jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn, nezalezne od genotypu wrusa. Ne badano bezpeczeństwa skutecznośc stosowana leczena skojarzonego z rybawryną w dawce wększej nż 800 mg na dobę, an skrócena czasu terap do mnej nż 48 tygodn. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 8). 24

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana preparatu w skojarzenu z rybawryną Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak Brak trwałej Wartość Odpowedź Trwała Wartość odpowedz po odpowedz prognostycz po 12. odpowedź prognostyczna 12. tygodnu wrusologcznej na tygodnu wrusologczna Genotyp 1 95% 58% 102 97 467 271 (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) W monoterap preparatem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych preparatem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów na tydzeń. Nemnej jednak, w nektórych przypadkach, może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz także 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) Redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene preparatem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 25

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene preparatu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk preparatu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene preparatem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas stosowana preparatu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz także 4.4). U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk preparatu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz także 4.4). Szczególne grupy chorych Chorzy w podeszłym weku 26

Stosowane preparatu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz 5.2). Chorzy ponżej 18. roku życa Bezpeczeństwo stosowana oraz skuteczność preparatu ne zostały określone w tej grupe chorych. jest przecwwskazany u noworodków dzec ponżej 3 lat, ze względu na zawartość w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.3). Chorzy z zaburzenem czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Chorzy z zaburzenem czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność preparatu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc preparatu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = μmol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub dowolną substancję pomocnczą preparatu. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Noworodk dzec ponżej 3. roku życa, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego. 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 27

Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz 4.4). Rozpoczęce leczena preparatem jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam 6 w skal Chld-Pugh W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam do stosowana rybawryny zameszczonym w jej Charakterystyce Produktu Lecznczego. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena preparatem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obnserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasaem skerowane wobec nnych osób), splątane oraz zmany stanu psychcznego. Pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana preparatu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene preparatem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C przed włączenem do badań klncznych, mel wykonaną bopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażen genotypem 2 lub 3) podjęce leczena jest możlwe bez potwerdzena hstologcznego. Przed rozpoczęcem leczena decyzję o wykonanu bopsj należy podejmować w odnesenu do aktualne obowązujących zaleceń. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą AlAT progresja włóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą AlAT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne krytera np. genotyp wrusa, wek pacjenta, obecność pozawątrobowych manfestacj objawów, ryzyko przenesena zakażena tp. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane (n=51) dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczenu pacjentów z nską lczbą lmfocytów CD4. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena preparatem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). 28

Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap. W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane preparatu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz także 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osagal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena preparatem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz 4.8).W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz także 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego preparatem rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz 4.8, Tabela 4). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, w raze podawana preparatu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym preparatu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene preparatem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz 4.8). Tak jak w przypadku nnych nterferonów, podczas leczena preparatem obserwowano przypadk hpoglkem, hyperglkem cukrzycy (patrz 4.8). Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym preparatem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowo-naczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena preparatem, podobne jak w przypadku nnych preparatów nterferonu alfa, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz także 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem preparatu u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków 29

czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę preparatu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących preparaty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4. 4.8). Gorączka Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną. Zmany w narządze wzroku Podobne jak w przypadku leczena nnym nterferonam, równeż podczas leczena preparatem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap preparatem chorzy ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene preparatem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas leczena preparatem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana preparatu u chorych z przeszczeponą wątrobą. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu 30

ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony preparatu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość wystepowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap preparatem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z preparatem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). U chorych leczonych, u których występuje zakażene HCV HIV, prowadzć należy ścsłą obserwację, ocenając systematyczne stan wg skal Chld-Pugh. Terapę należy przerwać, jeżel w jej trakce nastąp pogorszene stanu ocenane w skal Chld-Pugh na 7 lub węcej punktów. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną preparatem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy preparatem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz preparatem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. 31

4.6 Cąża laktacja Brak jest odpowednch danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Preparat można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ne wadomo, czy składnk produktu lecznczego przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych preparatem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę oraz ch partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu Ne przeprowadzono badań wpływu preparatu na zdolność prowadzena pojazdów obsług urządzeń mechancznych. Chorzy, u których w trakce leczena wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ponformowan, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Dośwadczene z badań klncznych Częstość naslene najczęścej zgłaszanych reakcj nepożądanych w przypadku preparatu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a. Najczęścej zgłaszane dzałana nepożądane zwązane z preparatem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana preparatu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, chocaż częstość zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne nższa w tej perwszej grupe pacjentów (patrz tabela 5). Reakcje nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych preparatem wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych preparatem 4% osób leczonych lamwudyną. Pęć procent pacjentów zrezygnowało z leczena preparatem ze względu na wystąpene zdarzeń nepożądanych lub neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 32

U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV (patrz tabela 4 5). Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustepował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane preparatu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone (N=31) dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela 4 stanow podsumowane bezpeczeństwa terap w przypadku różnych schematów leczena skojarzonego preparatem z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Tabela 4. Bezpeczeństwo terap preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV Mononfekcja HCV rybawryna 800 mg 24 tygodne Mononfekcja HCV rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn Współstnejące zakażene HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn Poważne zdarzena nepożądane 3% 11% 17% Nedokrwstość 3% 15% 14% (hemoglobna < 10 g/dl) Modyfkacja dawk rybawryny 19% 39% 37% Przerwane terap z powodu 4% 10% 12% zdarzeń nepożądanych Przerwane terap z powodu neprawdłowych wartośc parametrów laboratoryjnych 1% 3% 3% Tabela 5. Objawy nepożądane (częstość występowana 10% w którejkolwek z leczonych grup) u pacjentów zakażonych wrusem HBV lub HCV HBV HCV Układ, narząd HBV HCV HCV rybawryna 800 mg 33 HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 % % % % % % Metabolzm odżywane Anoreksja 13 16 20 27 26 23 Zmnejszene 4 5 2 7 10 16 masy cała Zaburzena układu nerwowego psychczne Ból głowy 23 52 48 47 49 35 Bezsenność 6 20 30 32 37 19 Drażlwość 3 17 28 24 27 15 Depresja 4 18 17 21 28 22

Układ, narząd HBV HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 Zawroty głowy 6 14 13 15 14 7 Zaburzena 2 9 8 10 13 2 koncentracj uwag Lęk 3 6 8 8 12 8 Zaburzena oddechowe Duszność 1 5 11 13 14 7 Kaszel 2 4 8 13 7 3 Zaburzena żołądkowojeltowe Nudnośc 6 24 29 28 28 24 Begunka 6 16 15 14 10 16 Ból brzucha 4 15 9 10 9 7 Skóra Utrata włosów 17 22 25 24 33 10 Śwąd 6 12 25 21 18 5 Zapalene skóry <1 9 15 16 13 1 Suchość skóry 1 5 13 12 13 4 Układ męśnowo szkeletowy Ból męśn 25 37 42 38 49 32 Ból stawów 10 26 20 22 23 16 Objawy ogólne Zmęczene 21 49 45 49 53 40 Gorączka 52 35 37 39 54 41 Dreszcze 6 30 30 25 34 16 Reakcja w 7 22 28 21 15 10 mejscu wstrzyknęca Osłabene 11 7 18 15 16 26 Ból 1 11 9 10 9 6 Tabela 6. Objawy nepożądane (częstość występowana <10%) zgłaszane w monoterap preparatem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zakażena nfestacje Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Częstość występowana (często) <10% - 5% Częstość występowana (często) <5% - 1% opryszczka, zakażena górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych, małopłytkowość Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zakażena skóry, zapalene płuc, zapalene ucha zewnętrznego, zapalene wserdza nowotwór wątroby 34

Układ, narząd Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Częstość występowana (często) <10% - 5% zmany nastroju, zaburzena emocjonalne zaburzena pamęc Częstość występowana (często) <5% - 1% nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, agresja zaburzena smaku, osłabene, parestezje, nedoczulca, drżene, mgrena, senność, przeczulca dotykowa, koszmary nocne, omdlena zaburzena ostrośc wzroku, zapalene oczu, zeskórnene spojówek, ból oczu Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa, zapalene tarczycy, łuszczyca, reumatodalne zapalene stawów, toczeń rumenowaty układowy, sarkodoza, anaflaksja cukrzyca myśl samobójcze, samobójstwa, zaburzena psychotyczne, omamy neuropata obwodowa, śpączka Zaburzena ucha błędnka zawroty głowy, ból uszu utrata słuchu Zaburzena serca kołatana serca, obrzęk obwodowe, tachykarda owrzodzene rogówk retnopata, zaburzena naczynowe satkówk, krwotok do satkówk, obrzek tarczy nerwu wzrokowego, neuropata nerwu wzrokowego, utrata wdzena zaburzena rytmu, częstoskurcz nadkomorowy mgotane przedsonków, zastonowa newydolność serca, dławca, zawał meśna sercowego, zapalene oserdza Zaburzena naczyń nagłe zaczerwenena krwotok mózgowy nadcśnene Zaburzena oddechowe, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądkowojeltowe Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej wymoty, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nestrawność wysypka, wzmożone pocene sę ból gardła, duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, neżyt nosa, przekrwene śluzówk nosa owrzodzene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, krwawena z dząseł, zapalene jamy ustnej, utrudnene połykana, zapalene języka wyprysk, nocne poty, łuszczyca, nadwrażlwość na śwatło, pokrzywka, zmany skórne sapane, śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, przemjające krwawena z przewodu pokarmowego, podrażnene trzustk (m.n. zwększene aktywnośc lpazy lub amylazy z bólem lub bez bólu brzucha) newydolność wątroby, zaburzena czynnośc wątroby, stłuszczene wątroby, zapalene dróg żółcowych obrzęk naczynoruchowy 35

Układ, narząd Zaburzena męśnowoszkeletowe, tkank łącznej kośc Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Urazy zatruca Częstość występowana (często) <10% - 5% ból pleców Częstość występowana (często) <5% - 1% skurcze męśnowe, ból karku, bóle męśnowo-szkeletowe, bóle kośc, bóle stawów, osłabene sły męśnowej Impotencja złe samopoczuce, letarg, ból w klatce persowej, uderzena gorąca, wzmożone pragnene, objawy grypopodobne Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko nterferony alfa, równeż Pagasys, stosowane w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną mogą być zwązane z wystąpenem pancytopen, w tym anem plastycznej. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone preparatem rybawryną zgłaszano następujące nne dzałana nepożądane, które wystepowały z częstoścą 1%, ale 2%: kwasca mleczanow, grypa, zapalene płuc, nestablność emocjonalna, apata, tnntus, ból w okolcy jamy nosowo-gardłowej, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Wartośc wynków badań laboratoryjnych Leczene preparatem wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene pozomu blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz 4.4). Do 2% chorych leczonych preparatem, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone preparatem (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych preparatem. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene preparatem wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone preparatem rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wartośc wynków badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 36

Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów. 4.9 Przedawkowane Podczas leczena preparatem opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek mmunostymulujący/cytokna, kod ATC: L03A B11 Pegylowana postać nterferonu alfa-2a () powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Preparat wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene preparatem w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk preparatu. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano preparat w skojarzenu z placebo z preparatem w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. 37

Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w tabel 7. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. Tabela 7: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 placebo (N=271) lamwudyna 100 mg (N=271) Lamwudyna 100 mg (N=272) placebo (N=177) lamwudyna 100 mg (N=179) Lamwudyna 100 mg (N=181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48% (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42% (41/97) 59% (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez 38

marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80% chorych z marskoścą około 20% pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz tabela 10). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Trwają badana klnczne w grupe chorych ne odpowadających na leczene oraz chorych z nawrotam. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w tabelach 8, 9 10. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok.6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 8. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV w monoterap w monoterap w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Interferon alfa-2a 6 mln j.m./ 3 mln j.m. 3 mln j.m. pacjenc z marskoścą Badane NV15495 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15942 rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** * 95% CI dla różnc: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI dla różnc: 3% do 16% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u chorych leczonych preparatem w monoterap terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu początkowej wartośc wrem zestawone są w tabel 9 10, odpowedno dla pacjentów z mononfekcją HCV, jak ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp dostarczyły wynk badana NV15942 (patrz Tabela 1). Wartość wrem obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 39

Tabela 9. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Badane NV15942 Badane NV15801 rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Wększą skuteczność preparatu w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą /lub współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Tabela10. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn placebo 48 tygodn rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59) 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66) 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67) * rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * rybawryna 800 mg, vs. : Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. : Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących 180 mcg tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy ne otrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 40

5.2 Właścwośc farmakoknetyczne U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów preparatu we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80% wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność preparatu wynos 84%, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Ne opsano w pełn metabolzmu preparatu, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne preparat są nerk. U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane preparatu. Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C preparatu jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana preparatu. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25% w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45%. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka preparatu po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Osoby w weku podeszłym W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane preparatu po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62. roku życa vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz 41

tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek preparatu u chorych w weku podeszłym (patrz 4.2). Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka preparatu jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego preparatu pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30% wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc preparatu jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa-2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. z rybawryną Stosując leczene preparatem w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z preparatów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, preparatu ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres trwałośc 3 lata 42

6.4 Specjalne środk ostrożnośc przy przechowywanu Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 1 ml roztworu do wstrzykwań w folce (szkło slkonowe typu 1) z korkem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk. 6.6 Szczególne środk ostrożnośc dotyczące usuwana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Utylzacja każdego ne zużytego produktu lub odpadu pownna odbywać sę zgodne z lokalnym przepsam w tym zakrese. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/003 EU/1/02/221/004 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 20 czerwca 2002 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 43

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Jedna ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. * rekombnowany nterferon alfa-2a otrzymywany metodą nżyner genetycznej z bakter Eschercha col, skonugowany z bs-monometoksyglkolem poletylenowym o mase cząsteczkowej M n 40 000. Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce. Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Preparat jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem lub/ włóknenem wątroby (patrz. 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Preparat wskazany jest w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych, ze stwerdzanym HCV RNA w surowcy krw, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (lub) współstnejącym klnczne stablnym zakażenem HIV (patrz 4.4). Optymalnym sposobem leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C preparatem jest jego zastosowane w skojarzenu z rybawryną. To skojarzene jest zalecane zarówno u chorych wcześnej ne leczonych, jak u pacjentów, u których po wcześnejszym skutecznym leczenu nterferonem alfa doszło do nawrotu choroby. Monoterapa jest wskazana główne w przypadkach netolerancj rybawryny lub gdy jest ona przecwwskazana. 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Przed zastosowanem terap skojarzonej preparatem z rybawryną należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Dawk czas trwana leczena 44

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Zalecane jest stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z preparatem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Pacjenc zakażen genotypem 2/3, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez 24 tygodne (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych wrusem HCV Genotyp Dawka preparatu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 2/3 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne Ogólne zakażene genotypem 4 uważane jest za trudne do leczena. Dawkowane, na podstawe dotychczasowych badań, ogranczone do wąskej grupy chorych (n=66) jest zbeżne z dawkowanem jak dla genotypu 1. Podejmując decyzję o długośc leczena, należy uwzględnać obecność dodatkowych czynnków ryzyka. Dla chorych zakażonych genotypem 5 lub 6 należy rozważać równeż ten schemat dawkowana. Zalecany czas leczena preparatem w monoterap wynos 48 tygodn. Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawkową preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z dawką 800 mg rybawryny jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn, nezalezne od genotypu wrusa. Ne badano bezpeczeństwa skutecznośc stosowana leczena skojarzonego z rybawryną w dawce wększej nż 800 mg na dobę, an skrócena czasu terap do mnej nż 48 tygodn. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 8). 45

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana preparatu w skojarzenu z rybawryną Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak Brak trwałej Wartość Odpowedź Trwała Wartość odpowedz po odpowedz prognostycz po 12. odpowedź prognostyczna 12. tygodnu wrusologcznej na tygodnu wrusologczna Genotyp 1 95% 58% 102 97 467 271 (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) W monoterap preparatem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych preparatem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów na tydzeń. Nemnej jednak, w nektórych przypadkach, może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz także 4.4 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) Redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene preparatem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 46

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene preparatu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk preparatu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene preparatem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas stosowana preparatu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz także 4.4). U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk preparatu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz także 4.4). Szczególne grupy chorych Chorzy w podeszłym weku 47

Stosowane preparatu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz 5.2). Chorzy ponżej 18. roku życa Bezpeczeństwo stosowana oraz skuteczność preparatu ne zostały określone w tej grupe chorych. jest przecwwskazany u noworodków dzec ponżej 3 lat, ze względu na zawartość w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.3). Chorzy z zaburzenem czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Chorzy z zaburzenem czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność preparatu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc preparatu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = μmol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub dowolną substancję pomocnczą preparatu. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Noworodk dzec ponżej 3. roku życa, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego. 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 48

Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz 4.4). Rozpoczęce leczena preparatem jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam 6 w skal Chld-Pugh W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam do stosowana rybawryny zameszczonym w jej Charakterystyce Produktu Lecznczego. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena preparatem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obnserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasaem skerowane wobec nnych osób), splątane oraz zmany stanu psychcznego. Pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana preparatu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene preparatem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C przed włączenem do badań klncznych, mel wykonaną bopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażen genotypem 2 lub 3) podjęce leczena jest możlwe bez potwerdzena hstologcznego. Przed rozpoczęcem leczena decyzję o wykonanu bopsj należy podejmować w odnesenu do aktualne obowązujących zaleceń. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą AlAT progresja włóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą AlAT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne krytera np. genotyp wrusa, wek pacjenta, obecność pozawątrobowych manfestacj objawów, ryzyko przenesena zakażena tp. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane (n=51) dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczenu pacjentów z nską lczbą lmfocytów CD4. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena preparatem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). 49

Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap. W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane preparatu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz także 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osagal wartośc sprzed leczena.. W trakce leczena preparatem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz 4.). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz także 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego preparatem rybawryną.częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz 4.8, Tabela 4). Ryzyko wystapena nedokrwstośc jest weksze w populacj kobet. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, w raze podawana preparatu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym preparatu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene preparatem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz 4.8). Tak jak w przypadku nnych nterferonów, podczas leczena preparatem obserwowano przypadk hpoglkem, hyperglkem cukrzycy (patrz 4.8). Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym preparatem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowo-naczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena preparatem, podobne jak w przypadku nnych preparatów nterferonu alfa, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz także 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem preparatu u osób zakażonych wrusem HBV 50

znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę preparatu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących preparaty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4 4.8). Gorączka Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną,. Zmany w narządze wzroku Podobne jak w przypadku leczena nnym nterferonam, równeż podczas leczena preparatem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą prowadzć do utraty wdzena. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap preparatem chorzy ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene preparatem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas leczena preparatem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana preparatu u chorych z przeszczeponą wątrobą. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w 51

szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony preparatu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość wystepowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap preparatem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z preparatem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). U chorych leczonych, u których występuje zakażene HCV HIV, prowadzć należy ścsłą obserwację, ocenając systematyczne stan wg skal Chld-Pugh. Terapę należy przerwać, jeżel w jej trakce nastąp pogorszene stanu ocenane w skal Chld-Pugh na 7 lub węcej punktów. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną preparatem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy preparatem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV oraz preparatem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny), ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. 52

4.6 Cąża laktacja Brak jest odpowednch danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Preparat można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ne wadomo, czy składnk produktu lecznczego przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych preparatem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę oraz ch partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu Ne przeprowadzono badań wpływu preparatu na zdolność prowadzena pojazdów obsług urządzeń mechancznych. Chorzy, u których w trakce leczena wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ponformowan, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Dośwadczene z badań klncznych Częstość naslene najczęścej zgłaszanych objawów nepożądanych w przypadku preparatu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a. Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z preparatem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana preparatu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, chocaż częstość zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne nższa w tej perwszej grupe pacjentów (patrz tabela 5). Reakcje nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych preparatem wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych preparatem 4% osób leczonych lamwudyną. Pęć procent pacjentów zrezygnowało z leczena preparatem ze względu na wystąpene zdarzeń nepożądanych lub neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 53

U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV (patrz tabela 4 5). Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustepował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane preparatu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone (N=31) dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela 4 stanow podsumowane bezpeczeństwa terap w przypadku różnych schematów leczena skojarzonego preparatem z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Tabela 4. Bezpeczeństwo terap preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Mononfekcja HCV Mononfekcja HCV rybawryna 800 mg 24 tygodne 54 rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn Współstnejące zakażene HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn Poważne zdarzena nepożądane 3% 11% 17% Nedokrwstość 3% 15% 14% (hemoglobna < 10 g/dl) Modyfkacja dawk rybawryny 19% 39% 37% Przerwane terap z powodu 4% 10% 12% zdarzeń nepożądanych Przerwane terap z powodu neprawdłowych wartośc parametrów laboratoryjnych 1% 3% 3% Tabela 5. Objawy nepożądane (częstość występowana 10% w którejkolwek z leczonych grup) u pacjentów zakażonych wrusem HBV lub HCV HBV HCV Układ, narząd HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 % % % % % % Metabolzm odżywane Anoreksja 13 16 20 27 26 23 Zmnejszene 4 5 2 7 10 16 masy cała Zaburzena układu nerwowego psychczne Ból głowy 23 52 48 47 49 35 Bezsenność 6 20 30 32 37 19 Drażlwość 3 17 28 24 27 15 Depresja 4 18 17 21 28 22

Układ, narząd HBV HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 Zawroty głowy 6 14 13 15 14 7 Zaburzena 2 9 8 10 13 2 koncentracj uwag Lęk 3 6 8 8 12 8 Zaburzena oddechowe Duszność 1 5 11 13 14 7 Kaszel 2 4 8 13 7 3 Zaburzena żołądkowojeltowe Nudnośc 6 24 29 28 28 24 Begunka 6 16 15 14 10 16 Ból brzucha 4 15 9 10 9 7 Skóra Utrata włosów 17 22 25 24 33 10 Śwąd 6 12 25 21 18 5 Zapalene skóry <1 9 15 16 13 1 Suchość skóry 1 5 13 12 13 4 Układ męśnowo szkeletowy Ból męśn 25 37 42 38 49 32 Ból stawów 10 26 20 22 23 16 Objawy ogólne Zmęczene 21 49 45 49 53 40 Gorączka 52 35 37 39 54 41 Dreszcze 6 30 30 25 34 16 Reakcja w 7 22 28 21 15 10 mejscu wstrzyknęca Osłabene 11 7 18 15 16 26 Ból 1 11 9 10 9 6 Tabela 6. Objawy nepożądane (częstość występowana <10%) zgłaszane w monoterap preparatem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub w terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zakażena nfestacje Nowotwory łagodne złoślwe Częstość występowana (często) <10% - 5% Częstość występowana (często) <5% - 1% opryszczka, zakażena górnych dróg oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zakażena skóry, zapalene płuc, zapalene ucha zewnętrznego, zapalene wserdza nowotwór wątroby 55

Układ, narząd Zaburzena krw układu chłonnego Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Częstość występowana (często) <10% - 5% zmany nastroju, zaburzena emocjonalne zaburzena pamęc Częstość występowana (często) <5% - 1% nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych, małopłytkowość nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, agresja zaburzena smaku, osłabene, parestezje, nedoczulca, drżene, mgrena, senność, przeczulca dotykowa, koszmary nocne, omdlena zaburzena ostrośc wzroku, zapalene oczu, zeskórnene spojówek, ból oczu Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa, zapalene tarczycy, łuszczyca, reumatodalne zapalene stawów, toczeń rumenowaty układowy, sarkodoza, anaflaksja cukrzyca myśl samobójcze, samobójstwa, zaburzena psychotyczne, omamy neuropata obwodowa, śpączka Zaburzena ucha błędnka zawroty głowy, ból uszu utrata słuchu Zaburzena serca kołatana serca, obrzęk obwodowe, tachykarda owrzodzene rogówk retnopata, zaburzena naczynowe satkówk, krwotok do satkówk, obrzek tarczy nerwu wzrokowego, neuropata nerwu wzrokowego, utrata wdzena zaburzena rytmu, częstoskurcz nadkomorowy, mgotane przedsonków, zastonowa newydolność serca, dławca, zawał męśna sercowego, zapalene oserdza Zaburzena naczyń nagłe zaczerwenena krwotok mózgowy nadcśnene Zaburzena oddechowe, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądkowojeltowe Zaburzena wątroby dróg żółcowych wymoty, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nestrawność ból gardła, duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, neżyt nosa, przekrwene śluzówk nosa owrzodzene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, krwawena z dząseł, zapalene jamy ustnej, utrudnene połykana, zapalene języka sapane, śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, przemjające krwawena z przewodu pokarmowego, podrażnene trzustk (m.n. zwększene aktywnośc lpazy lub amylazy z bólem lub bez bólu brzucha) newydolność wątroby, zaburzena czynnośc wątroby, stłuszczene wątroby, zapalene dróg żółcowych 56

Układ, narząd Zaburzena skóry tkank podskórnej Zaburzena męśnowoszkeletowe, tkank łącznej kośc Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Urazy zatruca Częstość występowana (często) <10% - 5% wysypka, wzmożone pocene sę ból pleców Częstość występowana (często) <5% - 1% wyprysk, nocne poty, łuszczyca, nadwrażlwość na śwatło, pokrzywka, zmany skórne skurcze męśnowe, ból karku, bóle męśnowo-szkeletowe, bóle kośc, bóle stawów, osłabene sły męśnowej Impotencja złe samopoczuce, letarg, ból w klatce persowej, uderzena gorąca, wzmożone pragnene, objawy grypopodobne Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% obrzęk naczynoruchowy zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko nterferony alfa, równeż Pagasys, stosowane w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną mogą być zwązane z wystąpenem pancytopen, w tym anem plastycznej. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone preparatem rybawryną zgłaszano następujące nne dzałana nepożądane, które wystepowały z częstoścą 1%, ale 2%: kwasca mleczanow, grypa, zapalene płuc, nestablność emocjonalna, apata, tnntus, ból w okolcy jamy nosowo-gardłowej, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Wartośc wynków badań laboratoryjnych Leczene preparatem wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene pozomu blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz 4.4). Do 2% chorych leczonych preparatem, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone preparatem (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych preparatem. Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene preparatem wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene 57

skojarzone preparatem rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wartośc wynków badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów. 4.9 Przedawkowane Podczas leczena preparatem opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek mmunostymulujący/cytokna, kod ATC: L03A B11 Pegylowana postać nterferonu alfa-2a () powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Preparat wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene preparatem w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk preparatu. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano preparat w skojarzenu z placebo z preparatem w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do 58

tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w tabel 7. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. Tabela 7: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 placebo (N=271) lamwudyna 100 mg (N=271) Lamwudyna 100 mg (N=272) placebo (N=177) lamwudyna 100 mg (N=179) Lamwudyna 100 mg (N=181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48% (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42% (41/97) 59% (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz 4.2, Tabela 2. 59

Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80% chorych z marskoścą około 20% pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz tabela 10). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Trwają badana klnczne w grupe chorych ne odpowadających na leczene oraz chorych z nawrotam. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV przedstawono w tabelach 8, 9 10. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 8. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakazonych wrusem HCV w monoterap w monoterap w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Interferon alfa-2a 6 mln j.m./ 3 mln j.m. 3 mln j.m. pacjenc z marskoścą Badane NV15495 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15942 rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 55-69% 22-28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** * 95% CI dla różnc: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI dla różnc: 3% do 16% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u chorych leczonych preparatem w monoterap terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu początkowej wartośc wrem zestawone są w tabel 9 10, odpowedno dla pacjentów z mononfekcją HCV, jak ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp dostarczyły wynk badana NV15942 (patrz Tabela 1). Wartość wrem obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 60

Tabela 9. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Badane NV15942 Badane NV15801 rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Wększą skuteczność preparatu w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą /lub współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Tabela 10. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn placebo 48 tygodn rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59) 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66) 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67) * rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * rybawryna 800 mg, vs. : Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. : Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących 180 mcg tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy 61

ne otrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 5.2 Właścwośc farmakoknetyczne U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów preparatu we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80% wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność preparatu wynos 84%, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Ne opsano w pełn metabolzmu preparatu, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne preparat są nerk. U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a wynos u zdrowych osobnków około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane preparatu. Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C preparatu jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana preparatu. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25% w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45%. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka preparatu po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Osoby w weku podeszłym W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane preparatu po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale 62

maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek preparatu u chorych w weku podeszłym (patrz 4.2). Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka preparatu jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego preparatu pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30% wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc preparatu jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa-2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. z rybawryną Stosując leczene preparatem w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z preparatów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, preparatu ne wolno meszać z nnym lekam. 63

6.3 Okres trwałośc 3 lata 6.4 Specjalne środk ostrożnośc przy przechowywanu Przechowywać w lodówce ( 2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Rodzaj zawartość opakowana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z tłoczkem nasadką (z gumy butylowej zalamnowaną od strony produktu fluorożywcą) na głę. Dostępne w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek. 6.6 Szczególne środk ostrożnośc dotyczące usuwana Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne, czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Utylzacja każdego ne zużytego produktu lub odpadu pownna odbywać sę zgodne z lokalnym przepsam w tym zakrese. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/005 EU/1/02/221/006 EU/1/02/221/009 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 20 czerwca 2002 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 64

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH Jedna ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. * rekombnowany nterferon alfa-2a otrzymywany metodą nżyner genetycznej z bakter Eschercha col, skonugowany z bs-monometoksyglkolem poletylenowym o mase cząsteczkowej M n 40 000. Pełny wykaz substancj pomocnczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce. Roztwór jest klarowny bezbarwny do jasnożółtego. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazana do stosowana Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Preparat jest wskazany w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakam replkacj wrusowej z podwyższoną aktywnoścą AlAT lub z potwerdzonym hstologczne zapalenem lub/ włóknenem wątroby (patrz 4.4 5.1). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Preparat wskazany jest w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C u dorosłych, ze stwerdzanym HCV RNA w surowcy krw, równeż w przypadkach z wyrównaną marskoścą wątroby (lub) współstnejącym klnczne stablnym zakażenem HIV (patrz 4.4). Optymalnym sposobem leczena przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C preparatem jest jego zastosowane w skojarzenu z rybawryną. To skojarzene jest zalecane zarówno u chorych wcześnej ne leczonych, jak u pacjentów, u których po wcześnejszym skutecznym leczenu nterferonem alfa doszło do nawrotu choroby. Monoterapa jest wskazana główne w przypadkach netolerancj rybawryny lub gdy jest ona przecwwskazana. 4.2 Dawkowane sposób podawana Leczene pownno być rozpoczynane wyłączne przez lekarza mającego dośwadczene w leczenu chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Przed zastosowanem terap skojarzonej preparatem z rybawryną należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Dawk czas trwana leczena 65

Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B z obecnoścą antygenu HBeAg jak bez zaleca sę stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu przez 48 tygodn, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Zalecane jest stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów, podawanej jeden raz w tygodnu, w postac wstrzyknęca podskórnego w okolcę brzucha lub uda, w skojarzenu z doustne podaną rybawryną lub w monoterap. Dawk rybawryny zalecane w terap skojarzonej z preparatem przedstawono w Tabel 1. Rybawryna pownna być przyjmowana w trakce posłków. Czas leczena Czas leczena skojarzonego z rybawryną w przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu C zależy od genotypu wrusa. Pacjenc zakażen genotypem 1, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez okres 48 tygodn. Pacjenc zakażen genotypem 2/3, bez względu na wartość wrem, pownn być leczen przez 24 tygodne (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecane dawkowane w terap skojarzonej u pacjentów zakażonych HCV Genotyp Dawka preparatu Dawka rybawryny Czas terap Genotyp 1 180 mkrogramów < 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 2/3 180 mkrogramów 800 mg 24 tygodne Ogólne zakażene genotypem 4 uważane jest za trudne do leczena. Dawkowane, na podstawe dotychczasowych badań, ogranczone do wąskej grupy chorych (n=66) jest zbeżne z dawkowanem jak dla genotypu 1. Podejmując decyzję o długośc leczena, należy uwzględnać obecność dodatkowych czynnków ryzyka. Dla chorych zakażonych genotypem 5 lub 6 należy rozważać równeż ten schemat dawkowana. Zalecany czas leczena preparatem w monoterap wynos 48 tygodn. Współstnejące zakażena HIV-HCV Zalecaną dawkową preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z dawką 800 mg rybawryny jest 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu podskórne przez okres 48 tygodn, nezalezne od genotypu wrusa. Ne badano bezpeczeństwa skutecznośc stosowana leczena skojarzonego z rybawryną w dawce wększej nż 800 mg na dobę, an skrócena czasu terap do mnej nż 48 tygodn. Przewdywane odpowedz na leczene jej braku Wczesna odpowedź wrusologczna po 12. tygodnu leczena, defnowana jako spadek wrem o 2 log lub obnżene sę pozomu HCV RNA ponżej progu wykrywalnośc, okazała sę być wartoścą prognostyczną dla uzyskana trwałej odpowedz wrusologcznej (patrz Tabele 2 8). 66

Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowedz wrusologcznej po 12. tygodnu w przypadku stosowana zalecanego schematu dawkowana preparatu w skojarzenu z rybawryną Genotyp Wynk negatywny Wynk pozytywny Brak Brak trwałej Wartość Odpowedź Trwała Wartość odpowedz po odpowedz prognostycz po 12. odpowedź prognostyczna 12. tygodnu wrusologcznej na tygodnu wrusologczna Genotyp 1 95% 58% 102 97 467 271 (n=569) (97/102) (271/467) Genotyp 2 3 (n=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93) W monoterap preparatem negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowedz wrusologcznej wynos 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV leczonych preparatem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną (odpowedno 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczną wynoszącą 45% (50/110) 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 genotypu 2/3 u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone. Modyfkacja dawk w przypadku dzałań nepożądanych Zasady ogólne Jeżel nezbędne jest zredukowane dawk leku spowodowane przez średno naslone lub cężke dzałana nepożądane (klnczne (lub) stwerdzane w badanach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmnejszene do 135 mkrogramów na tydzeń. Nemnej jednak, w nektórych przypadkach, może być koneczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mkrogramów. Ponowne zwększane dawk lub powrót do dawk początkowej można rozważyć po zmnejszenu sę stopna naslena dzałań nepożądanych (patrz także 4.4 oraz 4.8). Układ krwotwórczy (patrz także Tabela 3) Redukcja dawk leku jest zalecana w przypadku zmnejszena sę lczby neutroflów do wartośc < 750/mm 3. U chorych z bezwzględną lczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 500/mm 3 należy przerwać leczene preparatem do czasu, gdy wartość ANC osągne > 1000/mm 3. Leczene można wówczas wznowć w początkowej dawce 90 mkrogramów montorować lczbę neutroflów. Redukcja dawk do 90 mkrogramów zalecana jest także w przypadku zmnejszena lczby płytek krw do < 50 000/mm 3. W przypadku zmnejszena tej lczby do wartośc < 25 000/mm 3 zalecane jest przerwane leczena. W raze wystąpena nedokrwstośc w trakce terap należy natychmast postępować według ponższych zasad. Dawkę rybawryny należy zredukować do 600 mlgramów/dobę (200 mlgramów rano 400 mlgramów weczorem), jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 10 g/dl ale 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego dojdze do zmnejszena stężena hemoglobny o 2 g/dl w trakce 4 kolejnych tygodn w dowolnym okrese leczena. Ne zaleca sę powrotu do dawk początkowej rybawryny. Leczene rybawryną pownno zostać całkowce przerwane, jeśl dojdze do wystąpena jednego z następujących objawów nepożądanych: (1) u chorego bez stotnych chorób układu sercowo naczynowego nastąp zmnejszene stężena hemoglobny do wartośc < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stablną chorobą układu sercowo naczynowego utrzymuje sę stężene hemoglobny < 12 g/dl pommo 4 tygodn leczena dawką zredukowaną. Jeżel neprawdłowość ustąp, można wznowć leczene rybawryną w dawce 600 mlgramów na dobę; dalsze zwększane dawk do 800 mlgramów na dobę zależy od ndywdualnej decyzj lekarza prowadzącego. Powrót do dawk początkowej ne jest zalecany. 67

Tabela 3. Dawkowane w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych (dalsze wskazówk patrz tekst powyżej). Redukcja dawk rybawryny do 600 mg Odstawene rybawryny Odstawene preparatu Bezwzględna lczba neutroflów (ANC) Redukcja dawk preparatu do 135 lub 90 lub 45 mkrogramów < 750/mm 3 < 500/mm 3 Przerwane leczena skojarzonego Lczba płytek krw < 50 000/mm 3 < 25 000/mm 3 > 25 000/mm 3 Stężene Hb < 10 g/dl < 8,5 g/dl - bez choroby układu 8,5 g/dl sercowonaczynowego Stężene Hb - stablna choroba układu sercowo naczynowego spadek o 2 g/dl w trakce kolejnych 4 tygodn w dowolnym okrese leczena < 12 g/dl pommo leczena przez 4 tygodne zredukowaną dawką W przypadku netolerancj rybawryny, leczene preparatem należy kontynuować w monoterap. Czynność wątroby U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C często występują wahana neprawdłowych wartośc wynków badań czynnośc wątroby. Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas stosowana preparatu obserwowano zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowych, także u chorych, u których uzyskwano odpowedź wrusologczną. W badanach klncznych nad przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapą skojarzoną, obserwowano zolowane zwększene aktywnośc AlAT ( 10 x górna granca wartośc prawdłowych lub 2 x wartość początkowa dla chorych z wartoścą początkową AlAT 10 x górna granca wartośc prawdłowych), które ustąpło bez redukcj dawek stosowanych leków. Jeżel jednak obserwowane jest stopnowe zwększene lub utrzymujące sę w czase zwększene aktywnośc AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mkrogramów. Jeśl pommo redukcj dawk nadal postępuje zwększene aktywnośc AlAT lub jeżel oprócz zwększena aktywnośc AlAT występuje także zwększene stężena blrubny lub objawy newyrównanej newydolnośc wątroby, leczene należy przerwać (patrz także 4.4). U pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B nerzadko stwerdza sę przejścowe zwększena aktywnośc AlAT, czasem do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy, co może być odzwercedlenem klrensu mmunologcznego. Leczena ne należy na ogół rozpoczynać, jeżel aktywność AlAT przekracza 10 razy górną grancę normy. Należy rozważyć kontynuowane terap z częstszą kontrolą czynnośc wątroby w momentach wzrostu aktywnośc AlAT. W raze obnżena dawk preparatu lub przerwana stosowana tego leku leczene można podjąć na nowo po powroce prawdłowych wartośc omawanego parametru (patrz także 4.4). Szczególne grupy chorych Chorzy w podeszłym weku 68

Stosowane preparatu u chorych w podeszłym weku ne wymaga modyfkacj w stosunku do ogólne zalecanego dawkowana 180 mkrogramów jeden raz na tydzeń (patrz 5.2). Chorzy ponżej 18. roku życa Bezpeczeństwo stosowana oraz skuteczność preparatu ne zostały określone w tej grupe chorych. jest przecwwskazany u noworodków dzec ponżej 3 lat, ze względu na zawartość w preparace alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.3). Chorzy z zaburzenem czynnośc nerek U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczene zaczynać należy od dawk 135 mkrogramów (patrz 5.2). Nezależne od dawk początkowej oraz stopna zaawansowana newydolnośc nerek, należy ścśle montorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpena dzałań nepożądanych, odpowedno zredukować dawkę. Chorzy z zaburzenem czynnośc wątroby Wykazano bezpeczeństwo skuteczność preparatu w przypadku stosowana u chorych z wyrównaną marskoścą wątroby (grupa A wg klasyfkacj Chld-Pugh). Ne ocenano bezpeczeństwa skutecznośc preparatu u chorych z newyrównaną marskoścą wątroby (grupa B lub C w klasyfkacj Chld-Pugh lub chorzy z krwawenam z żylaków przełyku) (patrz 4.3). Klasyfkacja Chld-Pugh dzel chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umarkowanym lub cężkm stopnem naslena objawów), co odpowada wartoścom skal punktowej odpowedno: 5 6, 7 9 10-15. Ocena zmodyfkowana Ocenany parametr Stopeń zaawansowana Wartość punktowa Encefalopata Wodobrzusze Blrubna w surowcy krw (mg/dl) w jednostkach SI = μmol/l) Stężene albumny w surowcy krw (g/dl) Brak Stopeń 1-2 Stopeń 3-4* Brak Newelke Średno naslone <2 2,0-3 >3 <34 34-51 >51 >3,5 3,5-2,8 <2,8 INR <1,7 1,7-2,3 >2,3 * stopnowane według Trey, Burns and Saunders (1966) 4.3 Przecwwskazana Nadwrażlwość na substancję czynną, nterferony alfa lub dowolną substancję pomocnczą preparatu. Zapalene wątroby o etolog autommunologcznej. Cężke zaburzena czynnośc wątroby lub newyrównana marskość wątroby. Noworodk dzec ponżej 3. roku życa, ze względu na obecność w preparace alkoholu benzylowego. 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 69

Wywad obcążony cężką chorobą serca, w tym nestablną lub nedostateczne kontrolowaną chorobą serca w okrese ostatnch 6 mesęcy (patrz 4.4). Rozpoczęce leczena preparatem jest przecwwskazane u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV marskoścą wątroby lub zmanam 6 w skal Chld-Pugh W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z przecwwskazanam do stosowana rybawryny zameszczonym w jej Charakterystyce Produktu Lecznczego. 4.4 Specjalne ostrzeżena środk ostrożnośc dotyczące stosowana Zaburzena psychczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U nektórych pacjentów podczas leczena preparatem, jak równeż, nawet po jego zakończenu (w wększośc, w cągu perwszych sześcu mesęcy obnserwacj po zakończenu leczena), opsywano występowane cężkch objawów ze strony OUN, w szczególnośc depresj, jak równeż myśl prób samobójczych. Ponadto, podczas leczena nterferonam alfa, obserwowano nne objawy ze strony OUN, w tym zachowana agresywne (czasaem skerowane wobec nnych osób), splątane oraz zmany stanu psychcznego. Pacjenc pownn być poddawan ścsłej obserwacj w kerunku występowana objawów przedmotowych podmotowych śwadczących o zaburzenach psychcznych. W przypadku stwerdzena takch objawów, lekarz prowadzący pownen rozważyć potencjalny stopeń cężkośc tych dzałań nepożądanych leku ocenć wskazana do zastosowana odpowednch środków lecznczych. Jeśl objawy psychczne utrzymują sę lub ulegają naslenu, lub też wystąpą myśl samobójcze, zaleca sę przerwane podawana preparatu, obserwację pacjenta zapewnene mu odpowednej pomocy psychatrycznej. Pacjenc chorujący obecne lub w przeszłośc na poważne choroby psychczne: Jeśl leczene preparatem u pacjenta chorującego obecne lub w przeszłośc na poważną chorobę psychczną jest w opn lekarza nezbędne, można je rozpocząć jedyne pod warunkem zapewnena pacjentow odpowednej, zndywdualzowanej dagnostyk terap zaburzeń psychcznych. W przypadku planowana terap skojarzonej preparatem z rybawryną, należy zapoznać sę równeż z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. Wszyscy chorzy na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C przed włączenem do badań klncznych, mel wykonaną bopsję, ale w pewnych przypadkach (np. chorzy zakażen genotypem 2 lub 3) podjęce leczena jest możlwe bez potwerdzena hstologcznego. Przed rozpoczęcem leczena decyzję o wykonanu bopsj należy podejmować w odnesenu do aktualne obowązujących zaleceń. U pacjentów z prawdłową aktywnoścą AlAT progresja włóknena przebega wolnej nż u pacjentów z podwyższoną aktywnoścą AlAT. Dlatego należy przed podjęcem decyzj o leczenu rozważyć nne krytera np. genotyp wrusa, wek pacjenta, obecność pozawątrobowych manfestacj objawów, ryzyko przenesena zakażena tp. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV dostępne są tylko ogranczone dane (n=51) dotyczące skutecznośc bezpeczeństwa u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4 ponżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność przy leczenu pacjentów z nską lczbą lmfocytów CD4. Badana laboratoryjne przed rozpoczęcem leczena oraz w czase jego prowadzena U wszystkch chorych przed rozpoczęcem leczena preparatem zalecane jest wykonane standardowego zestawu badań hematologcznych bochemcznych. Ponższe wartośc mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęca leczena: - lczba płytek krw 90000/mm 3 ; - bezwzględna lczba neutroflów 1500/mm 3 ; - prawdłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH T4). 70

Badana hematologczne należy powtarzać po 2 4 tygodnach, a badana bochemczne w 4. tygodnu leczena. Dodatkowe badana należy wykonywać okresowo w trakce całej terap. W badanach klncznych stwerdzono, że stosowane preparatu wązało sę ze zmnejszenem zarówno całkowtej lczby leukocytów jak bezwzględnej lczby neutroflów (ANC) we krw obwodowej, zazwyczaj w cągu perwszych 2 tygodn leczena (patrz 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmnejszene wymenonych parametrów po 8 tygodnach leczena. Zmnejszene wartośc ANC było odwracalne po redukcj dawk leku lub jego odstawenu (patrz także 4.2), wększość pacjentów osągała wartośc meszczące sę w grancach normy w cągu 8 tygodn, a wszyscy pacjenc po około 16 tygodnach osagal wartośc sprzed leczena. W trakce leczena preparatem obserwowano zmnejszene lczby płytek krw; wartośc te w okrese obserwacj po leczenu, powracały do wartośc sprzed rozpoczęca terap (patrz 4.8). W nektórych przypadkach może okazać sę koneczna modyfkacja dawk leku (patrz także 4.2). Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano z częstoścą do 15 % wśród pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C w badanach klncznych dotyczących leczena skojarzonego preparatem rybawryną. Częstość zależała od czasu trwana terap dawk rybawryny (patrz 4.8, Tabela 4). Ryzyko wystąpena nedokrwstośc jest wększe w populacj kobet). Podobne jak w przypadku nnych nterferonów, w raze podawana preparatu w skojarzenu z nnym lekam mogącym hamować czynność szpku, zachować należy szczególną ostrożność. Układ wewnątrzwydzelnczy W trakce podawana nterferonów alfa, w tym preparatu, obserwowano zaburzena czynnośc tarczycy lub naslene uprzedno stnejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęcem leczena należy ocenć stężene TSH T4. Leczene preparatem można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możlwe jest utrzymane stężena TSH w zakrese wartośc prawdłowych stosując odpowedne leczene farmakologczne. W trakce leczena należy oznaczać stężene TSH, w przypadku wystąpena objawów mogących sugerować zaburzena czynnośc tarczycy (patrz 4.8). Tak jak w przypadku nnych nterferonów, podczas leczena preparatem obserwowano przypadk hpoglkem, hyperglkem cukrzycy (patrz 4.8). Układ sercowo naczynowy W trakce leczena nterferonem alfa, w tym preparatem, mogą wystąpć: nadcśnene tętncze, arytme pochodzena nadkomorowego, zastonowa newydolność serca, ból w klatce persowej zawał serca. Zaleca sę, aby przed rozpoczęcem leczena u chorych z rozpoznaną wcześnej chorobą serca wykonać badane elektrokardografczne. Należy czasowo lub całkowce zaprzestać leczena w przypadku pogorszena sę czynnośc układu krążena. Wskazanem do zmnejszena dawk rybawryny lub zaprzestana jej podawana chorym ze współstnejącym chorobam układu sercowo-naczynowego, może być także wystąpene nedokrwstośc (patrz 4.2). Czynność wątroby Leczene przerwać należy u chorych, u których w trakce terap dojdze do dekompensacj czynnośc wątroby. W trakce leczena preparatem, podobne jak w przypadku nnych preparatów nterferonu alfa, obserwuje sę zwększene aktywnośc AlAT powyżej wartośc początkowej, równeż u chorych z odpowedzą wrusologczną. Leczene należy przerwać, jeżel zwększene aktywnośc AlAT ma charakter postępujący klnczne stotny pommo redukcj dawk lub jeśl towarzyszy mu zwększene stężena blrubny bezpośrednej (patrz także 4.2 4.8). W przewlekłym wrusowym zapalenu wątroby typu B, w odróżnenu od przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C, nerzadko dochodz do zaostrzena przebegu choroby w trakce leczena, charakteryzującego sę przejścowym potencjalne stotnym wzrostem aktywnośc AlAT w surowcy. W badanach klncznych nad stosowanem preparatu u osób zakażonych wrusem HBV znacznym zwększenom aktywnośc transamnaz towarzyszyły łagodne zmany nnych wskaźnków 71

czynnośc wątroby ale bez oznak dekompensacj tej czynnośc. W około połowe przypadków podwyższena aktywnośc transamnaz do pozomu dzesęcokrotne przewyższającego górną grancę normy zredukowano dawkę preparatu lub odstawono lek do chwl normalzacj omawanego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczene kontynuowano bez zman. We wszystkch przypadkach zalecano częstsze kontrole czynnośc wątroby. Nadwrażlwość na lek W trakce leczena nterferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażlwośc (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynoruchowy, skurcz oskrzel, anaflaksja). W przypadku wystąpena takch reakcj leczene należy przerwać natychmast wdrożyć odpowedne postępowane. Przerwana terap ne wymagają przemjające wysypk skórne. Choroby autommunologczne U chorych otrzymujących preparaty nterferonu alfa obserwowano powstawane antyprzecwcał zaburzeń autommunologcznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju zaburzeń autommunologcznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawam charakterystycznym dla zaburzeń autommunologcznych pownn zostać poddan dokładnej ocene; w tej grupe chorych rozważyć należy powtórne korzyśc ryzyko kontynuacj terap nterferonem (patrz równeż Układ wewnątrzwydzelnczy 4.4. 4.8). Gorączka Chocaż gorączka może być zwązana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebegu leczena nterferonem, należy wykluczyć nne przyczyny utrzymywana sę gorączk, w szczególnośc cężke nfekcje (bakteryjne, wrusowe, grzybcze), zwłaszcza u chorych z neutropeną Zmany w narządze wzroku Podobne jak w przypadku leczena nnym nterferonam, równeż podczas leczena preparatem donoszono w rzadkch przypadkach o retnopat, w tym o krwotokach do satkówk, kłębków waty, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropat nerwu wzrokowego oraz nedrożnośc tętncy lub żyły satkówk, które mogą doprowadzć do utraty wzroku. Przed rozpoczęcem leczena wszyscy chorzy pownn meć wykonane badane okulstyczne. Każdy chory zgłaszający osłabene lub utratę wzroku mus meć przeprowadzone właścwe pełne badane okulstyczne. W trakce terap preparatem chorzy ze stwerdzonym wcześnej zaburzenam wzroku (np. chorzy z retnopatą cukrzycową lub nadcśnenową), pownn meć wykonywane okresowo badane okulstyczne. Leczene preparatem pownno zostać przerwane w przypadkach naslena sę lub wystąpena nowych zaburzeń wzroku. Zmany w płucach Podobne jak w przypadku leczena nnym preparatam nterferonu alfa, równeż podczas leczena preparatem obserwowano objawy płucne, take jak duszność, nacek w tkance płucnej, zapalene płuc śródmąższowe zapalene pęcherzyków płucnych. Leczene należy przerwać w przypadku utrzymujących sę naceków w tkance płucnej, naceków o nejasnym pochodzenu lub zaburzonej czynnośc płuc. Zmany skórne Leczene nterferonam alfa może wązać sę z zaostrzenem przebegu lub ujawnenem sę łuszczycy lub sarkodozy. U chorych z łuszczycą stosować należy ostrożne; w przypadku wystąpena lub naslena sę objawów łuszczycy rozważyć należy przerwane terap. Przeszczep narządów Ne określono bezpeczeństwa skutecznośc stosowana preparatu u chorych z przeszczeponą wątrobą. Współstnene zakażena HCV HIV Należy zapoznać sę z odpowednm Charakterystykam Produktu Lecznczego leków przecwretrowrusowych, które są stosowane jednocześne z nterferonem /lub rybawryną, w szczególnośc z dzałanam nepożądanym objawam toksycznośc dla każdego produktu 72

ewentualną możlwoścą naslena toksycznośc ze strony preparatu stosowanego w monoterap lub skojarzenu z rybawryną. W badanu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześne stawudynę nterferon z lub bez rybawryny, częstość wystepowana zapalena trzustk /lub kwascy mleczanowej wynosła 3% (12/398). U chorych ze współstnejącym zakażenem HIV, u których stosuje sę ntensywne leczene antyretrowrusowe (HAART - Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy), może wystąpć zwększone ryzyko rozwoju kwascy mleczanowej. Dlatego też w tej grupe chorych, w przypadku wprowadzana terap preparatem rybawryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Lecznczego dla rybawryny). Chorzy z zakażenem HIV zaawansowaną marskoścą wątroby, u których stosuje sę jednocześne HAART oraz rybawrynę w skojarzenu z nterferonem, w tym z preparatem, mają także zwększone ryzyko rozwoju newyrównanej newydolnośc wątroby zgonu. Wartośc wyjścowe u pacjentów ze współstnejącym zakażenem, które mogą być zwązane z dekompensacją czynnośc wątroby obejmują: podwyższony pozom blrubny, obnżone stężene hemoglobny, zwększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmnejszene lczby płytek krw oraz leczene dydanozyną (ddi). U chorych leczonych, u których występuje zakażene HCV HIV, prowadzć należy ścsłą obserwację, ocenając systematyczne stan wg skal Chld-Pugh. Terapę należy przerwać, jeżel w jej trakce nastąp pogorszene stanu ocenane w skal Chld-Pugh na 7 lub węcej punktów. 4.5 Interakcje z nnym lekam nne rodzaje nterakcj Badana dotyczące nterakcj z nnym lekam zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowane preparatu w dawce 180 mkrogramów 1 raz w tygodnu przez 4 tygodne ne powodowało jakegokolwek wpływu na właścwośc farmakoknetyczne mefenytony, dapsonu, debryzochny tolbutamdu, co sugeruje, że w warunkach n vvo ne wpływa na czynność zoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badanu obserwowano zwększene o 25% wartośc AUC dla teoflny, będącej wskaźnkem aktywnośc zoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że jest nhbtorem właśne tego zoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześne teoflnę należy montorować stężene teoflny w surowcy krw odpowedno modyfkować jej dawkę. Interakcje pomędzy teoflną preparatem przejawać sę mogą najslnej po upływe ponad 4 tygodn leczena. Wynk analzy parametrów farmakoknetycznych oznaczanych w trakce głównych badań III fazy ne wykazały nterakcj pomędzy preparatem lamwudyną u pacjentów zakażonych wrusem HBV poraz preparatem rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, którzy ukończyl trwające 12 tygodn badane farmakoknetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawryny na procesy fosforyzacj wewnątrzkomórkowej nektórych nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (lamwudyny zydowudyny lub stawudyny) ne obserwowano oznak nterakcj mędzylekowych. Aczkolwek, z powodu dużej różnorodnośc, przedzał ufnośc był szerok. Jednoczesne podawane nukleozydowych nhbtorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs), ne wydaje sę wpływać na ekspozycję osoczową rybawryny. Jednoczesne podawane rybawryny dydanozyny ne jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawana rybawryny dydanozyny w warunkach n vtro, zwększa sę ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolt (5-trójfosforan ddeoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach newydolnośc wątroby zakończonych zgonem, jak równeż obwodowej neuropat, zapalenu trzustk objawowej kwascy mleczanowej podczas stosowana rybawryny. 73

4.6 Cąża laktacja Brak jest odpowednch danych klncznych dotyczących stosowana pegnterferonu alfa-2a u kobet w cąży. Badana przeprowadzone z nterferonem alfa-2a na zwerzętach ne wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludz ne jest znane. Preparat można stosować w cąży tylko wtedy, kedy potencjalne korzyśc przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Ne wadomo, czy składnk produktu lecznczego przenkają do mleka kobecego. Ze względu na mogące potencjalne wystąpć reakcje nepożądane u dzec karmonych persą, przed rozpoczęcem leczena należy zaprzestać karmena persą. Stosowane z rybawryną Wykazano stotne dzałane teratogenne (lub) embrotoksyczne u zwerząt poddanych dzałanu rybawryny. Rybawryna jest przecwwskazana u kobet w cąży. W celu unknęca cąży u kobet lub partnerek mężczyzn leczonych preparatem w skojarzenu z rybawryną, należy podjąć wszelke środk ostrożnośc. Pacjentk mogące potencjalne zajść w cążę oraz ch partnerzy muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 4 mesące po jego zakończenu. Pacjenc ch partnerk muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Należy zapoznać sę z Charakterystyką Produktu Lecznczego dla rybawryny. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzena pojazdów mechancznych obsługwana urządzeń mechancznych w ruchu Ne przeprowadzono badań wpływu preparatu na zdolność prowadzena pojazdów obsług urządzeń mechancznych. Chorzy, u których w trakce leczena wystąpą zawroty głowy, dezorentacja, senność lub zmęczene muszą być ponformowan, że ne pownn prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych. 4.8 Dzałana nepożądane Dośwadczene z badań klncznych Częstość naslene najczęścej zgłaszanych dzałań nepożądanych w przypadku preparatu jest podobna do występujących w przypadku nterferonu alfa-2a. Najczęścej zgłaszane objawy nepożądane zwązane z preparatem 180 mkrogramów mały w wększośc przypadków naslene łagodne do umarkowanego ne wymagały modyfkacj dawk lub przerwana terap. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: W badanach klncznych obejmujących 48 tygodn leczena 24 tygodne obserwacj parametry bezpeczeństwa stosowana preparatu u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B były podobne do stwerdzanych u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu C, chocaż częstość zgłaszanych reakcj nepożądanych była zauważalne nższa w tej perwszej grupe pacjentów (patrz tabela 5). Reakcje nepożądane wystąpły u 88% chorych leczonych preparatem wobec 53% pacjentów w grupe porównawczej leczonej lamwudyną, przy czym cężke zdarzena nepożądane wystąpły w trakce badań u 6% osób leczonych preparatem 4% osób leczonych lamwudyną. Pęć procent pacjentów zrezygnowało z leczena preparatem ze względu na wystąpene zdarzeń nepożądanych lub neprawdłowych wynków badań laboratoryjnych, podczas gdy mnej nż 1% wycofało sę z leczena lamwudyną ze względów bezpeczeństwa. Częstość wycofana sę z próby pacjentów z marskoścą wątroby była podobna do stwerdzanej w populacj ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 74

U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, profl klnczny dzałań nepożądanych preparatu stosowanego w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z mononfekcją HCV (patrz tabela 4 5). Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem całkowtej lczby lmfocytów CD4+ w okrese perwszych 4 tygodn bez zmnejszena odsetka lmfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny ustepował po redukcj dawk lub zaprzestanu terap. Stosowane preparatu ne mało negatywnego wpływu na wartośc kontrolne HIV RNA podczas leczena lub w okrese obserwacj po zakończenu leczena. Ogranczone (N=31) dane są dostępne u pacjentów z lczbą lmfocytów CD4+ < 200 µl. Tabela 4 stanow podsumowane bezpeczeństwa terap w przypadku różnych schematów leczena skojarzonego preparatem z rybawryną u pacjentów z mononfekcją HCV ze współstnejącą nfekcją HIV-HCV. Tabela 4. Bezpeczeństwo terap preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów zakażonych wrusem HCV HIV-HCV Mononfekcja HCV Mononfekcja HCV rybawryna 800 mg 24 tygodne 75 rybawryna 1000/1200 mg 48 tygodn Współstnejące zakażene HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn Poważne zdarzena nepożądane 3% 11% 17% Nedokrwstość 3% 15% 14% (hemoglobna < 10 g/dl) Modyfkacja dawk rybawryny 19% 39% 37% Przerwane terap z powodu 4% 10% 12% zdarzeń nepożądanych Przerwane terap z powodu neprawdłowych wartośc parametrów laboratoryjnych 1% 3% 3% Tabela 5. Objawy nepożądane (częstość występowana 10% w którejkolwek z leczonych grup) u pacjentów zakażonych wrusem HBV lub HCV HBV HCV Układ, narząd HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 % % % % % % Metabolzm odżywane Anoreksja 13 16 20 27 26 23 Zmnejszene 4 5 2 7 10 16 masy cała Zaburzena układu nerwowego psychczne Ból głowy 23 52 48 47 49 35 Bezsenność 6 20 30 32 37 19 Drażlwość 3 17 28 24 27 15 Depresja 4 18 17 21 28 22

Układ, narząd HBV HBV HCV HCV rybawryna 800 mg HCV HCV rybawryna 1000/1200 mg HCV IFN alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg HIV-HCV rybawryna 800 mg 48 tygodn N=448 48 tygodn N=827 24 tygodne N=207 48 tygodn N=887 48 tygodn N=443 48 tygodn N=288 Zawroty głowy 6 14 13 15 14 7 Zaburzena 2 9 8 10 13 2 koncentracj uwag Lęk 3 6 8 8 12 8 Zaburzena oddechowe Duszność 1 5 11 13 14 7 Kaszel 2 4 8 13 7 3 Zaburzena żołądkowojeltowe Nudnośc 6 24 29 28 28 24 Begunka 6 16 15 14 10 16 Ból brzucha 4 15 9 10 9 7 Skóra Utrata włosów 17 22 25 24 33 10 Śwąd 6 12 25 21 18 5 Zapalene skóry <1 9 15 16 13 1 Suchość skóry 1 5 13 12 13 4 Układ męśnowo szkeletowy Ból męśn 25 37 42 38 49 32 Ból stawów 10 26 20 22 23 16 Objawy ogólne Zmęczene 21 49 45 49 53 40 Gorączka 52 35 37 39 54 41 Dreszcze 6 30 30 25 34 16 Reakcja w 7 22 28 21 15 10 mejscu wstrzyknęca Osłabene 11 7 18 15 16 26 Ból 1 11 9 10 9 6 Tabela 6. Objawy nepożądane (częstość występowana <10%) zgłaszane w monoterap preparatem osób zakażonych wrusem HBV lub HCV lub terap skojarzonej z rybawryną pacjentów zakażonych wrusem HCV Układ, narząd Zakażena nfestacje Nowotwory łagodne złoślwe Zaburzena krw układu chłonnego Częstość występowana (często) <10% - 5% 76 Częstość występowana (często) <5% - 1% opryszczka, zakażena górnych dró oddechowych, zapalene oskrzel, zakażene drożdżakowe jamy ustnej nedokrwstość, uogólnone powększene węzłów chłonnych, małopłytkowość Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zakażena skóry, zapalene płuc,zapalene ucha zewnętrznego, zapalene wserdza nowotwór wątroby

Układ, narząd Zaburzena układu mmunologcznego Zaburzena endokrynologczne Zaburzena psychczne Zaburzena układu nerwowego Zaburzena oka Częstość występowana (często) <10% - 5% zmany nastroju, zaburzena emocjonalne zaburzena pamęc Częstość występowana (często) <5% - 1% nedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy nerwowość, zmnejszene popędu płcowego, agresja zaburzena smaku, osłabene, parestezje, nedoczulca, drżene, mgrena, senność, przeczulca dotykowa, koszmary nocne, omdlena zaburzena ostrośc wzroku, zapalene oczu, zeskórnene spojówek, ból oczu Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% samostna lub zakrzepowa plamca małopłytkowa, zapalene tarczycy, łuszczyca, reumatodalne zapalene stawów, toczeń rumenowaty układowy, sarkodoza, anaflaksja cukrzyca myśl samobójcze, samobójstwa, zaburzena psychotyczne, omamy neuropata obwodowa, śpączka Zaburzena ucha błędnka zawroty głowy, ból uszu utrata słuchu Zaburzena serca kołatana serca, obrzęk obwodowe, tachykarda owrzodzene rogówk, retnopata, zaburzena naczynowe satkówk, krwotok do satkówk, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, neuropata nerwu wzrokowego, utrata wdzena zaburzena rytmu, częstoskurcz nadkomorowy, mgotane przedsonków, zastonowa newydolność serca, dławca, zawał meśna sercowego, zapalene oserdza Zaburzena naczyń nagłe zaczerwenena krwotok mózgowy, nadcśnene Zaburzena oddechowe, klatk persowej śródpersa Zaburzena żołądkowojeltowe Zaburzena wątroby dróg żółcowych Zaburzena skóry tkank podskórnej wymoty, suchość błon śluzowych jamy ustnej, nestrawność wysypka, wzmożone pocene sę ból gardła, duszność wysłkowa, krwawene z nosa, zapalene nosogardzel, przekrwene zatok, neżyt nosa, przekrwene śluzówk nosa owrzodzene jamy ustnej, wzdęca z oddawanem watrów, krwawena z dząseł, zapalene jamy ustnej, utrudnene połykana, zapalene języka wyprysk, nocne poty, łuszczyca, nadwrażlwość na śwatło, pokrzywka, zmany skórne sapane, śródmąższowe zapalene płuc z zejścem śmertelnym, zator tętncy płucnej wrzód trawenny, przemjające krwawena z przewodu pokarmowego, podrażnene trzustk (m.n. zwększene aktywnośc lpazy lub amylazy z bólem lub bez bólu brzucha) newydolność wątroby, zaburzena czynnośc wątroby, stłuszczene wątroby, zapalene dróg żółcowych obrzęk naczynoruchowy 77

Układ, narząd Zaburzena męśnowoszkeletowe, tkank łącznej kośc Zaburzena układu rozrodczego pers Zaburzena ogólne stany w mejscu podana Urazy zatruca Częstość występowana (często) <10% - 5% ból pleców Częstość występowana (często) <5% - 1% skurcze męśnowe, ból karku, bóle męśnowo-szkeletowe, bóle kośc, bóle stawów, osłabene sły męśnowej Impotencja złe samopoczuce, letarg, ból w klatce persowej, uderzena gorąca, wzmożone pragnene, objawy grypopodobne Poważne zdarzena nepożądane występujące nezbyt często lub rzadko <1% - <0,1% zapalene męśn przedawkowane leku Bardzo rzadko nterferony alfa, równeż Pagasys, stosowane w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną mogą być zwązane z wystąpenem pancytopen, w tym anem plastycznej. U pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV otrzymujących leczene skojarzone preparatem rybawryną zgłaszano następujące nne dzałana nepożądane, które wystepowały z częstoścą 1%, ale 2%: kwasca mleczanow, grypa, zapalene płuc, nestablność emocjonalna, apata, tnntus, ból w okolcy jamy nosowo-gardłowej, zapalene czerwen warg, nabyta lpodystrofa chromatura. Wartośc wynków badań laboratoryjnych Leczene preparatem wązało sę z odchylenam w wynkach badań laboratoryjnych. Obserwowano zwększene aktywnośc AlAT, podwyższene pozomu blrubny, zaburzena elektroltowe (hpokalemę, hpokalcemę, hpofosfatemę), hperglkemę, hpoglkemę zwększene stężena trójglcerydów (patrz 4.4). Do 2% chorych leczonych preparatem, zarówno w monoterap, jak terap skojarzonej z rybawryną, wymagało modyfkacj dawk lub odstawena leku z powodu zwększena aktywnośc AlAT. Leczene preparatem było zwązane ze zmnejszenem wartośc parametrów hematologcznych (leukopena, neutropena, lmfopena, trombocytopena zmnejszene stężena hemoglobny), które zazwyczaj ulegały poprawe po modyfkacj dawk powracały do wartośc sprzed leczena po 4 8 tygodnach po zakończenu terap (patrz 4.2 4.4). Umarkowana (ANC w zakrese 0,749 0,5 x 10 9 /l) oraz cężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropena wystąpły odpowedno u 24% (216/887) 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodnowe leczene skojarzone preparatem (180 mkrogramów) z rybawryną (1000 lub 1200 mlgramów). Przecwcała przecwnterferonowe Do wytworzena neutralzujących przecwcał przecwnterferonowych dochodzło u 1 5% chorych leczonych preparatem.podobne jak w przypadku nnych nterferonów, wększą częstość występowana tego powkłana obserwowano u osób z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B. Jednak ne stwerdzono korelacj pomędzy obecnoścą przecwcał brakem reakcj na leczene w żadnej z omawanych chorób. Czynność tarczycy Leczene preparatem wązało sę z klnczne stotnym odchylenam w wynkach badań czynnośc tarczycy, co wymagało podjęca odpowednego leczena (patrz 4.4). Częstość występowana tych zaburzeń wynosła 4,9% w grupe chorych, u których stosowano leczene skojarzone preparatem rybawryną (badane NV15801) była podobna do obserwowanej w przypadku leczena nnym nterferonam. Wartośc wynków badań laboratoryjnych u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV 78

Chocaż objawy hematologczne, take jak neutropena, trombocytopena nedokrwstość występowały częścej u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV, wększość z nch można było opanować poprzez modyfkację dawkowana lub stosowane czynnków wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześne zakończyć leczene. Obserwowano zmnejszene ANC ponżej 500 kom/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz u 11% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Zmnejszene lczby płytek krw ponżej 50 000/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących preparat w monoterap oraz 8% otrzymujących leczene skojarzone z rybawryną. Nedokrwstość (stężene hemoglobny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowedno, 7 14% pacjentów 4.9 Przedawkowane Podczas leczena preparatem opsano przypadk przedawkowana leku po podanu dwóch dawek przez dwa kolejne dn (zamast po przerwe tygodnowej) oraz podawana dawek codzenne przez tydzeń (łączne dawk 1260 mkrogramów w cągu tygodna). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowana leku, ne wystąpły neoczekwane, poważne lub unemożlwające dalsze leczene zdarzena nepożądane. Dawk do 540 mkrogramów na tydzeń podawano w próbach klncznych leczena raka nerk, a dawk do 630 mkrogramów na tydzeń w przewlekłych bałaczkach szpkowych. Obserwowanym objawam toksycznośc ogranczającym dawkowane były: zmęczene, zwększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropena małopłytkowość objawy charakterystyczne dla terap nterferonem. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właścwośc farmakodynamczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek mmunostymulujący/cytokna, kod ATC: L03A B11 Pegylowana postać nterferonu alfa-2a () powstaje w wynku sprzężena cząsteczk nterferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bs-monometoksyglkolu poletylenowego). Preparat wykazuje w warunkach n vtro dzałane przecwrusowe antyprolferacyjne typowe dla nterferonu alfa-2a. U chorych na przewlekłe zapalene wątroby typu C odpowadających na leczene preparatem w dawce 180 mkrogramów do zmnejszena mana HCV RNA dochodz w dwóch fazach. W faze perwszej mano to zmnejsza sę w cągu 24 do 36 godzn od podana perwszej dawk preparatu. W drugej faze (w kolejnych 4 do 16 tygodnach) do zmnejszena mana dochodz u tych chorych, którzy ostateczne osągają trwałą odpowedź wrusologczną. Rybawryna w leczenu skojarzonym z pegylowanym nterferonem alfa-2a lub nterferonem alfa ne wywera znaczącego wpływu na knetykę wrusa w cągu perwszych 4-6 tygodn. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: Wynk badań klncznych Do wszystkch badań klncznych kwalfkowano pacjentów z przewlekłym wrusowym zapalenem wątroby typu B, u których występowała aktywna replkacja wrusowa stwerdzana na podstawe obecnośc DNA HBV, podwyższonej aktywnośc AlAT oraz wynku bopsj wątroby wskazującego na przewlekłe zapalene tego narządu. Do badana WV16240 kwalfkowano pacjentów z dodatnm wynkem oznaczena antygenu HBeAg, natomast do badana WV16241 pacjentów z ujemnym wynkem oznaczena antygenu HBeAg dodatnm wynkem oznaczena przecwcała anty-hbe. W obu badanach leczene było prowadzone przez 48 tygodn, po czym następował 24-tygodnowy okres obserwacj bez leczena. W obu badanach porównywano preparat w skojarzenu z placebo z preparatem w skojarzenu z lamwudyną oraz z lamwudyną w monoterap. Do tych badań klncznych ne włączano chorych ze współwystępującym zakażenem wrusam HBV/ HIV. 79

Odsetk odpowedz pod konec okresu obserwacj obu badań przedstawono w tabel 7. W badanu WV 16240 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była serokonwersja HBeAg HBV- DNA ponżej 10 5 kop/ml. W badanu WV 16241 perwotnym punktem końcowym oceny skutecznośc była normalzacja aktywnośc AlAT HBV-DNA ponżej 2 x 10 4 kop/ml. DNA HBV oznaczano przy użycu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granca wykrywalnośc: 200 kop/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1351 (21%) występowało zaawansowane włóknene lub marskość, u 85 ze 1351 (6%) marskość. Ne wykazano różnc w odpowedz pomędzy tą grupą a pacjentam bez zaawansowanego włóknena lub marskośc. Tabela 7: Odpowedź serologczna, wrusologczna bochemczna u chorych na wrusowe zapalene wątroby typu B Z obecnoścą antygenu HBeAg Bez antygenu HBeAg/z obecnoścą Badane WV16240 przecwcała anty-hbe Parametr odpowedz Serokonwersja HBeAg Badane WV16241 placebo (N=271) lamwudyna 100 mg (N=271) Lamwudyna 100 mg (N=272) placebo (N=177) lamwudyna 100 mg (N=179) Lamwudyna 100 mg (N=181) 32% # 27% 19% N/A N/A N/A Odpowedź ze strony HBV DNA* Normalzacja AlAT Serokonwersja HBsAg 32% # 34% 22% 43% # 44% 29% 41% # 39% 28% 59% # 60% 44% 3% # 3% 0% 3% 2% 0% * U pacjentów z obecnoścą antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kop/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnoścą przecwcała anty-hbe: HBV DNA < 2 x 10 4 kop/ml # wartość p (w porównanu do lamwudyny) < 0,01 (stratyfkowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowedź hstologczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą sę odpowedzą po 24 tygodnach od zakończena leczena stnało stotne wększe prawdopodobeństwo wystąpena równeż poprawy wynków badań hstologcznych. Wszyscy pacjenc, którzy zakończyl fazę III badana zakwalfkowal sę do długotermnowego badana obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badana WV 16240, którzy otrzymywal w monoterap weszl do długotermnowego badana obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersj HBeAg ocenanej po 12 mesącach po zakończenu leczena wynósł 48% (73/153). U pacjentów, którzy otrzymywal w monoterap w badanu WV 16241, odsetek odpowedz HBV-DNA normalzacj aktywnośc AlAT ocenanych 12 mesęcy po zakończenu leczena wynósł odpowedno 42% (41/97) 59% (58/99). Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C Przewdywane reakcj na leczene Patrz 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawk w monoterap W bezpośrednm porównanu z dawką 90 mkrogramów dawka 180 mkrogramów charakteryzowała sę z lepszą trwałą odpowedzą wrusologczną u chorych z marskoścą wątroby. U chorych bez 80

marskośc wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowana dawk 135 jak 180 mkrogramów. Badana klnczne Do wszystkch badań klncznych włączano chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C, wcześnej neleczonych, z potwerdzonym manem HCV RNA w surowcy krw, zwększoną aktywnoścą AlAT (z wyjątkem badana NR 16071) potwerdzonym w badanu bopsyjnym wątroby przewlekłym zapalenem wątroby. Około 80% chorych z marskoścą około 20% pacjentów z dokonującą sę marskoścą zostało włączonych do badana NV15495. Tylko pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV zostal włączene do badana NR 15961 (patrz tabela 10). Pacjenc c byl w faze stablnej zakażena HIV ze średną lczbą lmfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Trwają badana klnczne w grupe chorych ne odpowadających na leczene oraz chorych z nawrotam. Schematy dawkowana, czas trwana terap wynk badań u pacjentów z mononfekcją HCV, jak współstnejącym zakażenem HIV-HCV.przedstawono w tabelach 8, 9 10. Odpowedź wrusologczna została zdefnowana jako newykrywalna wartość HCV RNA merzona testem COBAS AMPLICOR HCV Test, wersja 2.0 (lmt wykrywalnośc 100 kop/ml, co odpowada 50 mędzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowedź wrusologczna jako negatywny wynk HCV RNA ok. 6 mesęcy po zakończenu terap. Tabela 8. Odpowedź wrusologczna u pacjentów zakażonych wrusem HCV w monoterap w monoterap w terap skojarzonej pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15496 + NV15497 + NV15801 Interferon alfa-2a 6 mln j.m./ 3 mln j.m. 3 mln j.m. pacjenc z marskoścą Badane NV15495 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. pacjenc bez marskośc z marskoścą Badane NV15942 rybawryna 1000/1200 mg Badane NV 15801 rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg Odpowedź na konec leczena Całkowta trwała odpowedź (N=701) 48 tyg. (N=478) 48 tyg. (N=87) 48 tyg. (N=88) 48 tyg. (N=436) 48 tyg. (N=453) 48 tyg. (N=444) 48 tyg. 55-69% 22 28% 44% 14% 68% 69% 52% 28-39% 11-19% 30%* 8%* 63% 54%** 45%** * 95% CI dla różnc: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95% CI dla różnc: 3% do 16% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wynk dotyczące odpowedz wrusologcznej u chorych leczonych preparatem w monoterap terap skojarzonej z rybawryną w zależnośc od genotypu początkowej wartośc wrem zestawone są w tabel 9 10, odpowedno dla pacjentów z mononfekcją HCV, jak ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowana w oparcu o genotyp dostarczyły wynk badana NV15942 (patrz Tabela 1). Wartość wrem obecność lub brak marskośc w zasadze ne mały wpływu na różnce w schematach dawkowana, dlatego też zalecena terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są nezależne od tej początkowej charakterystyk. 81

Tabela 9. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów z zakażenem HCV Badane NV15942 Badane NV15801 rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 800 mg rybawryna 1000/1200 mg rybawryna 1000/1200 mg Interferon alfa-2b 3 mln j.m. rybawryna 1000/1200 mg 24 tygodne 24 tygodne 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn 48 tygodn Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 29% (29/101) 41% (21/51) 16% (8/50) 84% (81/96) 85% (29/34) 84% (52/62) 42% (49/118)* 52% (37/71) 26% (12/47) 81% (117/144) 83% (39/47) 80% (78/97) 41% (102/250)* 55% (33/60) 36% (69/190) 79% (78/99) 88% (29/33) 74% (49/66) 52% (142/271)* 65% (55/85) 47% (87/186) 80% (123/153) 77% (37/48) 82% (86/105) 45% (134/298) 53% (61/115) 40% (73/182) 71% (100/140) 76% (28/37) 70% (72/103) Genotyp 4 (0/5) (8/12) (5/8) (9/11) (10/13) (5/11) 36% (103/285) 44% (41/94) 33% (62/189) 61% (88/145) 65% (34/52) 58% (54/93) * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 800 mg, 48 tygodn: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * rybawryna 1000/1200 mg, 48 tygodn vs. rybawryna 1000/1200 mg, 24 tygodne: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Wększą skuteczność preparatu w porównanu do nterferonu alfa-2a wykazano równeż pod względem odpowedz hstologcznej, w tym u chorych z marskoścą /lub współstnejącym zakażenem HIV-HCV. Pacjenc ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Tabela 10. Trwała odpowedź wrusologczna z uwzględnenem genotypu początkowej wrem po leczenu preparatem w skojarzenu z rybawryną u pacjentów ze współstnejącym zakażenem HIV-HCV Badane 15961 Interferon alfa-2a 3 mln j.m. rybawryna 800 mg 48 tygodn placebo 48 tygodn rybawryna 800 mg 48 tygodn Wszyscy pacjenc 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Genotyp 1 Nska wrema Wysoka wrema Genotyp 2/3 Nska wrema Wysoka wrema 7% (12/171) 19% (8/42) 3% (4/129) 20% (18/89) 27% (8/30) 17% (10/59) 14% (24/175) 38% (17/45) 5% (7/130) 36% (32/90) 38% (9/24) 35% (23/66) 29% (51/176) 61% (28/46) 18% (23/130) 62% (59/95) 61% (17/28) 63% (42/67) * rybawryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * rybawryna 800 mg, vs. : Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m rybawryna 800 mg,vs. : Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 Pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT W badanu NR 16071 pacjenc zakażen wrusem C z prawdłową aktywnoścą AlAT przydzelen byl losowo do grup otrzymujących 180 mcg tygodnowo rybawrynę w dawce 800 mg/dobę leczonych przez 24 lub 48 tygodn z następowym 24 tygodnowym okresem obserwacj lub do grupy ne otrzymującej żadnego leczena przez 72 tygodne. Trwała odpowedź wrusologczna (SVR) uzyskana w obu ramonach otrzymujących leczene była podobna do uzyskanej w badanu NV 15942. 82

5.2 Właścwośc farmakoknetyczne U zdrowych ochotnków, po podanu pojedynczej dawk 180 mkrogramów preparatu we wstrzyknęcu podskórnym pegnterferon alfa-2a był wykrywalny w surowcy krw po 3-6 godznach. W cągu 24 godzn stężene leku w surowcy osągało ok. 80% wartośc maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czase, a maksymalne stężene w surowcy krw osągane jest po 72-96 godznach od podana. Całkowta bodostępność preparatu wynos 84%, podobne jak bodostępność nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym u ludz pegnterferon alfa-2a jest wykrywany główne we krw płyne pozakomórkowym, a objętość dystrybucj (V d ) w stane stacjonarnym wynos 6 do 14 ltrów. Z badań blansu masy, dystrybucj tkankowej oraz badań autoradolumnografcznych całego cała przeprowadzonych na szczurach wynka, że pegnterferon alfa-2a poza osąganem dużego stężena we krw, znajduje sę także w wątrobe, nerkach szpku kostnym. Ne opsano w pełn metabolzmu preparatu, nemnej badana na szczurach wskazują, że głównym narządem elmnującym znakowany radoaktywne preparat są nerk. U ludz klrens pegnterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolnejszy w porównanu z klrensem endogennego nterferonu alfa-2a. Po podanu dożylnym, okres półtrwana pegnterferonu alfa-2a u zdrowych osobnków wynos około 60-80 godzn, podczas gdy standardowego nterferonu około 3-4 godzn. U pacjentów okres półtrwana po podanu podskórnym jest dłuższy wynos średno 160 godzn (84-353 godzny). Okres półtrwana może odzwercedlać ne tylko fazę elmnacj zwązku, ale także przedłużone wchłanane preparatu. Po podanu raz w tygodnu, zarówno u osób zdrowych, jak u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawk wzrost ekspozycj na. W porównanu do dawk jednorazowej, stosowane u chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C preparatu jeden raz w tygodnu przez perwsze 6-8 tygodn prowadz do 2-3 krotnego zwększena stężena pegnterferonu alfa-2a w surowcy krw. W przypadku dalszego stosowana (ponad 8 tygodn, jedna dawka na tydzeń) ne obserwuje sę dalszej kumulacj. Stosunek stężena maksymalnego do mnmalnego po 48 tygodnach leczena wynos 1,5 do 2,0. Stężene pegnterferonu alfa-2a utrzymuje sę w surowcy krw przez cały tydzeń (168 godzn). Pacjenc z zaburzenem czynnośc nerek Zaburzene czynnośc nerek wąże sę z newelkm zmnejszenem wartośc całkowtego klrensu oraz wydłużenem okresu półtrwana preparatu. U 3 chorych z wartoścą klrensu kreatynny pomędzy 20 40 ml/mn, średna wartość całkowtego klrensu była mnejsza o 25% w porównanu do chorych z prawdłową czynnoścą nerek. U chorych ze schyłkową newydolnoścą nerek leczonych hemodalzą, klrens leku jest zmnejszony o 25 do 45%. W przypadku stosowana dawk 135 mkrogramów osągano podobną ekspozycję na lek, jak w przypadku podawana 180 mkrogramów u chorych z prawdłową czynnoścą nerek (patrz 4.2). Płeć U zdrowych kobet mężczyzn farmakoknetyka preparatu po pojedynczym wstrzyknęcu podskórnym jest podobna. Osoby w weku podeszłym W porównanu do młodych zdrowych ochotnków, u chorych powyżej 62. roku życa wchłanane preparatu po podanu podskórnym pojedynczej dawk 180 mkrogramów było neco opóźnone, ale nadal stałe (t max 115 godzn u osób w weku powyżej 62 lat vs. 82 godzny u młodszych). Wartość pola powerzchn pod krzywą stężena leku w surowcy krw (AUC) była neznaczne wększa u osób w podeszłym weku (1663 w porównanu do 1295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężene w surowcy krw było podobne u osób powyżej 62. roku życa młodych (9,1 w porównanu do 10,3 ng/ml). Wynk analzy ekspozycj na lek, odpowedz farmakodynamcznej oraz 83

tolerancj leku pozwalają na stwerdzene, że ne ma konecznośc stosowana mnejszych dawek preparatu u chorych w weku podeszłym (patrz 4.2). Zaburzene czynnośc wątroby Farmakoknetyka preparatu jest podobna u zdrowych ochotnków chorych na przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profl farmakoknetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskoścą (grupa A według Chld-Pugh) jak bez marskośc. Mejsce podawana leku Mejsce wstrzykwana podskórnego preparatu pownno być ogranczone do okolcy brzucha ud, poneważ welkość wchłanana oblczona w oparcu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknęcu w okolcę brzucha ud wchłanane jest o około 20 30% wększe. W porównanu do podana w okolcę brzucha ud, podane w okolcę ramena prowadzło do zmnejszonej ekspozycj na. 5.3 Przedklnczne dane o bezpeczeństwe Wartość badań neklncznych dotyczących toksycznośc preparatu jest ogranczona ze względu na ndywdualną, gatunkową wrażlwość na nterferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badana toksycznośc ostrej przewlekłej wykazały, że wynk uzyskane dla pegnterferonu były podobne do wynków uzyskanych w badanach nterferonu alfa-2a. Ne przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu preparatu na procesy rozrodcze. Podobne jak mało to mejsce w przypadku nnych nterferonów alfa, u samc małp otrzymujących pegnterferon alfa-2a obserwowano przedłużene cyklu mesączkowego. Leczene nterferonem alfa-2a powodowało statystyczne znamenną wększą częstość poroneń u małp rezus. Jakkolwek u noworodków małp urodzonych o czase ne obserwowano dzałań teratogennych, ne można wykluczyć ch wystąpena u ludz. z rybawryną Stosując leczene preparatem w skojarzenu z rybawryną u małp ne obserwowano żadnych nowych objawów, które ne występowałyby wcześnej w przypadku podawana każdego z leków osobno. Głównym objawem nepożądanym zwązanym z leczenem skojarzonym była łagodna lub umarkowana przemjająca nedokrwstość, a jej stopeń naslena był wększy, nż w przypadku podawana każdego z preparatów osobno. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancj pomocnczych chlorek sodu polsorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykwań 6.2 Nezgodnośc farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących nezgodnośc, preparatu ne wolno meszać z nnym lekam. 6.3 Okres trwałośc 3 lata 84

6.4 Specjalne środk ostrożnośc przy przechowywanu Przechowywać w lodówce (2ºC 8ºC). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. 6.5 Szczególne środk ostrożnośc dotyczące usuwana 0,5 ml roztworu do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (szkło slkonowe typu 1) z tłoczkem nasadką (z gumy butylowej zalamnowaną od strony produktu fluorożywcą) na głę. Dostępne w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowana leku do stosowana usuwana jego pozostałośc Roztwór do wstrzykwań wyłączne do jednorazowego użyca. Przed użycem należy skontrolować wzualne czy roztwór ne zawera cząstek lub ne ma zmenonej barwy. Utylzacja każdego ne zużytego produktu lub odpadu pownna odbywać sę zgodne z lokalnym przepsam w tym zakrese. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/007 EU/1/02/221/008 EU/1/02/221/010 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 20 czerwca 2002 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 85

ANEKS II A. WYTWÓRCA(Y) SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ(YCH) ORAZ WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 86

A. WYTWÓRCA(Y) SUBSTANCJI BIOLOGICZNIE CZYNNEJ ORAZ WYTWÓRCA(Y) ODPOWIEDZIALNY(I) ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa adres wytwórcy(ów) substancj bologczne czynnej(ych) Hoffmann-La Roche Inc. 340 Kngsland Street Nutley, New Jersey 07110 USA Roche Dagnostcs GmbH Nonnenwald 2 D-82377 Penzberg Nemcy Nazwa adres wytwórcy(ów) odpowedzalnego(ych) za zwolnene ser Roche Pharma AG Eml-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach- Wyhlen Nemcy B. WARUNKI POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Produkt lecznczy wydawany na podstawe zastrzeżonej recepty (Patrz Aneks I: Charakterystyka Produktu Lecznczego, punkt 4.2) WARUNKI LUB OGRANICZENIA W ODNIESIENIU DO BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO UŻYWANIA PRODUKTÓW LECZNICZYCH Ne dotyczy. INNE WARUNKI Podmot posadający nnejsze pozwolene na dopuszczene do obrotu mus powadomć Komsję Europejską o planach zwązanych z obrotem produktem lecznczym posadającym pozwolene na mocy tej decyzj. 87

ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA DLA PACJENTA 88

A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 89

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 135 μg FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 folka 135 mkrogramów w 1 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 90

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/001 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 91

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 135 μg FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 folka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 4 folk 135 mkrogramów w 1 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 92

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/002 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 93

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH DAWKA POJEDYNCZA 135 μg FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Podane podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 135 μg w 1 ml 6. INNE 94

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 folka 180 mkrogramów w 1 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 95

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/003 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 96

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 folka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 4 folk 180 mkrogramów w 1 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 97

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/004 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 98

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH DAWKA POJEDYNCZA FIOLKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Podane podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK w 1 ml 6. INNE 99

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x 135 μg AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 ampułkostrzykawka + 1 gła do strzykawk 135 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 100

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/005 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 101

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x 135 μg AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 4 ampułkostrzykawk + 4 gły do strzykawek 135 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 102

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/006 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 103

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x 135 μg AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 135 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 12 ampułkostrzykawek + 12 geł do strzykawek 135 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 104

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/009 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 105

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH DAWKA POJEDYNCZA 135 μg AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Podane podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK 135 μg w 0,5 ml 6. INNE 106

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 1 x AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 1 ampułkostrzykawka + 1 gła do strzykawk 180 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 107

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/007 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 108

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 4 x AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 4 ampułkostrzykawk + 4 gły do strzykawek 180 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 109

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/008 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 110

INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH OPAKOWANIE ZEWNĘTRZNE (KARTONIK) 12 x AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ (CZYNNYCH) 1 ampułkostrzykawka zawera 180 mkrogramów pegnterferonu alfa-2a. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH Zawera równeż chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy, wodę do wstrzykwań. 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 12 ampułkostrzykawek + 12 geł do strzykawek 180 mkrogramów w 0,5 ml 5. SPOSÓB I DROGA (DROGI) PODANIA Podane podskórne Przed użycem należy przeczytać ulotkę dla pacjenta 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEDOSTĘPNYM I NIEWIDOCZNYM DLA DZIECI Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE 8. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Przechowywać w lodówce Ne zamrażać Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem 111

10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana 12. NUMER (NUMERY) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/02/221/010 13. NUMER SERII Nr ser 14. KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI Lek wydawany na receptę 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA BRAJLEM 112

MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA MAŁYCH OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH DAWKA POJEDYNCZA AMPUŁKOSTRZYKAWKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO I DROGA (DROGI) PODANIA 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Podane podskórne 2. SPOSÓB PODAWANIA 3. TERMIN WAŻNOŚCI Termn ważnośc 4. NUMER SERII Nr ser 5. ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA Z PODANIEM MASY, OBJĘTOŚCI LUB LICZBY JEDNOSTEK w 0,5 ml 6. INNE 113

B. ULOTKA DLA PACJENTA 114

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. - Należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa nformacja. - Lek ten został przepsany ścśle określonej osobe ne należy go przekazywać nnym, gdyż może m zaszkodzć, nawet jeśl objawy ch choroby są take same. - Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę. Sps treśc ulotk: 1. Co to jest w jakm celu sę go stosuje 2. Zanm zastosuje sę 3. Jak stosować 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek 6. Inne nformacje 1. CO TO JEST PEGASYS I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE, roztwór do wstrzykwań w folce (1 ml), jest dostępny w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk do jednorazowego podana. Lek to nterferon o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu w celu zwalczana zakażena cężkch chorób. jest stosowany w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C, które jest wywołane przez zakażene wrusam. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Najlepsze efekty leczncze uzyskuje sę wówczas, gdy stosuje sę w skojarzenu z nnym lekem - rybawryną. Jeżel u pacjenta stosuje sę leczene skojarzone lekem z rybawryną, pacjent pownen zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Leczene samym preparatem jest stosowane wyłączne w przypadkach, gdy stneją jakekolwek przecwwskazana do stosowana rybawryny. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU PEGASYS Ne stosować leku : - jeżel pacjent jest uczulony na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny preparat nterferonu lub na którykolwek składnk leku. - jeżel pacjent przebył atak serca lub ma nną chorobę serca. - jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. - jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby (co objawa sę np. żółtaczką). - jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. Zachować szczególną ostrożność stosując : Należy ponformować lekarza: 115

- o planowanej lub stwerdzonej cąży przed rozpoczęcem leczena lekem (patrz Cąża ). - o łuszczycy; leczene lekem może naslć jej objawy. - o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). - o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. - o wystąpenu jakchkolwek zaburzeń wdzena. - w trakce leczena nterferonem może przejścowo zwększyć sę ryzyko zakażeń. Należy zgłosć sę do lekarza w przypadku podejrzena lub wystąpena zakażena (np. zapalena płuc). - w przypadku zaobserwowana objawów przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (takch jak: kaszel, gorączka, trudnośc z oddychanem). - w przypadku, gdy pacjent zauważy jakekolwek krwawene lub powstawane sńców na skórze, pownen natychmast zgłosć sę do lekarza. - jeżel w trakce leczena wystąpą jakekolwek objawy sugerujące cężką reakcję uczulenową (take, jak: duszność, trudnośc z oddychanem, śwszczący oddech lub pokrzywka), należy plne wezwać pomoc medyczną. - jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. - jeżel pacjent ma chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. - jeżel pacjent ma depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.) pojawą sę w trakce leczena lekem (patrz punkt 4). - jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. - jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. Stosowane nnych leków: Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. Należy zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Należy ponformować lekarza o wszystkch przyjmowanych ostatno lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Cąża: Przed stosowanem jakegokolwek leku należy zasęgnąć porady lekarza lub farmaceuty. W badanach u cężarnych zwerząt wykazano, że nterferony mogą czasam powodować poronena. Dzałane na cążę u kobet ne jest poznane. Podczas stosowana preparatu w skojarzenu z rybawryną, jeżel stneje możlwość zajśca w cążę, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: - kobety w weku rozrodczym, przyjmujące lek w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta jej partner muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. - mężczyźn przyjmujący w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale jest w weku rozrodczym, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Zarówno mężczyzna, jak jego partnerka muszą stosować skuteczną 116

antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Karmene persą: Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Prowadzene pojazdów obsługa maszyn: Ne należy prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych, jeżel w trakce leczena lekem pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. 3. JAK STOSOWAĆ PEGASYS Lek przyjmować należy zawsze zgodne z zalecenam lekarza. W przypadku jakchkolwek wątplwośc, należy skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Lek został przepsany dla konkretnej osoby w określonym stane, ne wolno go przekazywać nnym osobom. Dawkowane leku Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 6 mesęcy do 1 roku, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak samodzelne wstrzyknąć sobe lek ). Lek należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. W przypadku zastosowana wększej nż zalecana dawk leku : Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W przypadku pomnęca dawk leku : Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). 117

Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając preparat w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze wątplwośc zwązanych ze stosowanem leku, należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, może powodować dzałana nepożądane, choć ne u każdego one wystepują. Część osób podczas leczena lekem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną ma objawy depresj, część ma myśl samobójcze lub zachowuje sę w agresywny sposób (czasem skerowany wobec nnych osób). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Lekarz prowadzący będze w trakce leczena regularne poberał krew do badań laboratoryjnych, w celu sprawdzena, czy ne nastapły zmany w lczbe krwnek bałych (komórk zwalczające zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), kontrolowana czynnośc wątroby lub nnych badań laboratoryjnych. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena..objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (u 10 na 100 pacjentów) objawy nepożądane podczas jednoczesnego stosowana leku z rybawryną to: - objawy grypopodobne take, jak: bóle głowy, gorączka, osłabene, zmęczene, dreszcze; - kaszel: krótk oddech; - zawroty głowy, - bóle męśn stawów, - nudnośc begunka; bóle brzucha; utrata apetytu; chudnęce; - utrudnone zasypane; drażlwość; trudnośc z koncentracją; nepokój; uczuce smutku, - utrata włosów, podrażnene w mejscu wstrzyknęca, odczyny skórne (w tym śwąd,, zapalene lub suchość skóry). Do częstych objawów nepożądanych (u 5 na 100 pacjentów) należą zaburzena nastroju lub zaburzena emocjonalne; osłabene pamęc; wymoty; uczuce suchośc w jame ustnej; nestrawność; wysypka; wzmożone pocene sę, ból pleców. Inne, mnej często występujące objawy nepożądane (u 1 na 100 pacjentów) to:,zakażena nosa, zatok, gardła lub dróg oddechowych, zapalene błony śluzowej jamy ustnej, warg, języka, nosa lub gardła, obrzęk zatok, zakażena grzybcze jamy ustnej, zapalene gardła; trudnośc z połykanem; zaburzena 118

smaku; wycek z nosa; zapalene jamy ustnej; krwawena z nosa; krwawene dząseł; bóle uszu, wzdęca lub watry; neostre wdzene; zapalene oczu; suchość oczu; bóle oczu; zdrętwene lub mrowene; drżena; mgrena; senność; koszmary nocne; poty nocne; nerwowość; zmnejszene popędu płcowego; mpotencja;omdlene; zwększona wrażlwość; osłabene męśnowe; kurcze; bóle kośc; zapalene stawów; nedokrwstość; zmnejszene lczby płytek krw; zaburzena tarczycy; powększene węzłów chłonnych; zawroty głowy; obrzęk; przyspeszone bce serca; kołatana serca; wypek; krótk oddech podczas wykonywana wysłku; wyprysk; łuszczyca; zwększona wrażlwość na śwatło swędzaca wysypka. Do nezbyt częstych lub rzadkch dzałań nepożądanych (u mnej nż 1 na 100 pacjentów) należą zapalene płuc; zakażena ucha zewnętrznego; zapalene opłucnej; zakrzepy w płucach; cężke reakcje nadwrażlwośc; zakażena skóry; cukrzyca; śpączka; zaburzena ze strony oczu (owrzodzene, krwawene lub obrzęk); utrata wzroku lub słuchu; problemy z sercem (zawał męśna serca, zaburzena rytmu lub zapalene męśna sercowego); nadcśnene tętncze; krwotok mózgowy; zaburzena ze strony przewodu pokarmowego (wrzód trawenny krwawene z przewodu pokarmowego); lub problemy z wątrobą (zaburzene czynnośc lub newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych); guz wątroby; zapalene męśn, omamy zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc upośledzene funkcj społecznych). Rzadko zgłaszano zjawska autommunologczne (kedy organzm jest atakowany przez własne komórk) take, jak samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość; osłabene znaczego stopna), zapalene tarczycy, układowy toczeńrumenowaty, reumatodalne zapalene stawów sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne). Bardzo rzadko stosowany w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną może powodować nedokrwstość aplastyczną (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny krwnek czerwonych, bałych płytek krw). Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w tej ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK PEGASYS Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Folk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne należy stosować leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń danego mesąca. Ne stosować leku, jeżel folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj lub domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę co zrobć z lekam, których sę już ne potrzebuje. Take postępowane pomoże chronć środowsko. 119

6. INNE INFORMACJE Co zawera lek - Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a (cząsteczka nterferonu alfa-2a sprzężona z cząsteczką bs-monometoksyglkolu poletylenowego o mase cząsteczkowej M n 40 000), 135 mkrogramów w folce do jednorazowego podana. - Inne składnk to chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek co zawera opakowane 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Podmot odpowedzalny wytwórca Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 112 401 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (See Unted Kngdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 120

España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-7 039831 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 608 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Data zatwerdzena ulotk: JAK SAMODZIELNIE WSTRZYKNĄĆ SOBIE LEK PEGASYS Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób samodzelnego podana leku z jednorazowej folk. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: - folkę z roztworem leku do wstrzyknęć Ne dołączone do opakowana: - strzykawkę o objętośc 1 ml - długą głę do pobrana leku z folk - krótką głę służącą do wstrzyknęca podskórnego - mały kawałek jałowego bandaża lub gazy - opatrunek samoprzylepny 121

- pojemnk na zużyte materały Odmerzane dawk leku Usunąć zewnętrzną przykrywkę zabezpeczającą folkę z lekem (1). Przemyć gumowy korek zamykający folkę gazkem nasączonym roztworem odkażającym. Ten sam gazk może służyć do odkażena skóry w mejscu, w które zostane wstrzyknęty lek. Wyjąć strzykawkę z opakowana, ne dotykając jej końcówk. Wyjąć długą głę umocować na strzykawce (2). Zdjąć z gły osłonkę zabezpeczającą, ne dotykając samej gły. Trzymać strzykawkę wraz z głą w dłon. Przebjając gumowy korek, wprowadzć głę do folk zawerającej (3). Trzymając strzykawkę wraz z głą wkłutą do folk, obrócć ją do góry dnem (4). 122

4 Upewnć sę, czy w obecnym położenu końcówka gły jest zanurzona w roztworze leku. Wolną ręką pocągnąć tłok strzykawk. Powol cągnąć tłok strzykawk tak, aby pobrać neco węcej leku nż wynos zalecona przez lekarza dawka. Trzymając nadal strzykawkę wraz z głą skerowaną ku górze w folce, odłączyć strzykawkę od pozostającej w folce gły ne dotykając końcówk strzykawk. Wząć krótką głę połączyć mocno z końcówką strzykawk (5). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę trzymając strzykawkę głą w górę. Sprawdzć, czy w strzykawce są obecne pęcherzyk powetrza. Jeżel tak, cofnąć lekko tłok. Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam 123

Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć bezpeczne w zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 124

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. - Należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa nformacja. - Lek ten został przepsany ścśle określonej osobe ne należy go przekazywać nnym, gdyż może m zaszkodzć, nawet jeśl objawy ch choroby są take same. - Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę Sps treśc ulotk: 1. Co to jest w jakm celu sę go stosuje 2. Zanm zastosuje sę 3. Jak stosować 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek 6. Inne nformacje 1. CO TO JEST PEGASYS I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE, roztwór do wstrzykwań w folce (1 ml), jest dostępny w opakowanach zawerających 1 lub 4 folk do jednorazowego podana. Lek to nterferon o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu w celu zwalczana zakażena cężkch chorób. jest stosowany w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C, które jest wywołane przez zakażene wrusam. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Najlepsze efekty leczncze uzyskuje sę wówczas, gdy stosuje sę w skojarzenu z nnym lekem - rybawryną. Jeżel u pacjenta stosuje sę leczene skojarzone lekem z rybawryną, pacjent pownen zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Leczene samym preparatem jest stosowane wyłączne w przypadkach, gdy stneją jakekolwek przecwwskazana do stosowana rybawryny. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU PEGASYS Ne stosować leku : - jeżel pacjent jest uczulony na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny preparat nterferonu lub na którykolwek składnk leku. - jeżel pacjent przebył atak serca lub ma nną chorobę serca. - jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. - jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby (co objawa sę np. żółtaczką). - jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. Zachować szczególną ostrożność stosując : Należy ponformować lekarza: 125

- o planowanej lub stwerdzonej cąży przed rozpoczęcem leczena lekem (patrz Cąża ). - o łuszczycy; leczene lekem może naslć jej objawy. - o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). - o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. - o wystąpenu jakchkolwek zaburzeń wdzena. - w trakce leczena nterferonem może przejścowo zwększyć sę ryzyko zakażeń. Należy zgłosć sę do lekarza w przypadku podejrzena lub wystąpena zakażena (np. zapalena płuc). - w przypadku zaobserwowana objawów przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (takch jak: kaszel, gorączka, trudnośc z oddychanem). - w przypadku, gdy pacjent zauważy jakekolwek krwawene lub powstawane sńców na skórze, pownen natychmast zgłosć sę do lekarza. - jeżel w trakce leczena wystąpą jakekolwek objawy sugerujące cężką reakcję uczulenową (take, jak: duszność, trudnośc z oddychanem, śwszczący oddech lub pokrzywka), należy plne wezwać pomoc medyczną. - jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. - jeżel pacjent ma chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. - jeżel pacjent ma depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.) pojawą sę w trakce leczena lekem (patrz punkt 4). - jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. - jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. Stosowane nnych leków: Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. Należy zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Należy ponformować lekarza o wszystkch przyjmowanych ostatno lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Cąża: Przed stosowanem jakegokolwek leku należy zasęgnąć porady lekarza lub farmaceuty. W badanach u cężarnych zwerząt wykazano, że nterferony mogą czasam powodować poronena. Dzałane na cążę u kobet ne jest poznane. Podczas stosowana preparatu w skojarzenu z rybawryną, jeżel stneje możlwość zajśca w cążę, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: - kobety w weku rozrodczym, przyjmujące lek w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta jej partner muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. - mężczyźn przyjmujący w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale jest w weku rozrodczym, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Zarówno mężczyzna, jak jego partnerka muszą stosować skuteczną 126

antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Karmene persą: Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Prowadzene pojazdów obsługa maszyn: Ne należy prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych, jeżel w trakce leczena lekem pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. 3. JAK STOSOWAĆ PEGASYS Lek przyjmować należy zawsze zgodne z zalecenam lekarza. W przypadku jakchkolwek wątplwośc, należy skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Lek został przepsany dla konkretnej osoby w określonym stane, ne wolno go przekazywać nnym osobom. Dawkowane leku Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 6 mesęcy do 1 roku, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak samodzelne wstrzyknąć sobe lek ). Lek należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. W przypadku zastosowana wększej nż zalecana dawk leku : Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W przypadku pomnęca dawk leku : Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). 127

Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając preparat w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze wątplwośc zwązanych ze stosowanem leku należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, może powodować dzałana nepożądane, choć ne u każdego one wystepują. Część osób podczas leczena lekem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną ma objawy depresj, część ma myśl samobójcze lub zachowuje sę w agresywny sposób (czasem skerowany wobec nnych osób). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Lekarz prowadzący będze w trakce leczena regularne poberał krew do badań laboratoryjnych, w celu sprawdzena, czy ne nastapły zmany w lczbe krwnek bałych (komórk zwalczające zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), kontrolowana czynnośc wątroby lub nnych badań laboratoryjnych. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogąbyc poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (u 10 na 100 pacjentów) objawy nepożądane podczas jednoczesnego stosowana leku z rybawryną to: - objawy grypopodobne take, jak: bóle głowy, gorączka, osłabene, zmęczene, dreszcze; - kaszel: krótk oddech; - zawroty głowy, - bóle męśn stawów, - nudnośc begunka; bóle brzucha; utrata apetytu; chudnęce; - utrudnone zasypane; drażlwość; trudnośc z koncentracją; nepokój; uczuce smutku, - utrata włosów, podrażnene w mejscu wstrzyknęca, odczyny skórne (w tym śwąd,, zapalene lub suchość skóry). Do częstych objawów nepożądanych (u 5 na 100 pacjentów) należą zaburzena nastroju lub zaburzena emocjonalne; osłabene pamęc; wymoty; uczuce suchośc w jame ustnej; nestrawność; wysypk; wzmożone pocene sę, ból pleców. Inne, mnej często występujące objawy nepożądane (u 1 na 100 pacjentów) to: zakażena nosa, zatok, gardła lub dróg oddechowych zapalene błony śluzowej jamy ustnej, warg, języka, nosa lub gardła obrzęk zatok;; zakażena grzybcze jamy ustnej zapalene gardła; trudnośc z połykanem; zaburzena 128

smaku; wycek z nosa; zapalene jamy ustnej; krwawena z nosa; krwawene dząseł; bóle uszu wzdęca lub watry; neostre wdzene; zapalene oczu; suchość oczu; bóle oczu; zdrętwene lub mrowene; drżena; mgreny; senność; koszmary nocne; poty nocne; nerwowość; zmnejszene popędu płcowego; mpotencja; omdlene; zwększona wrażlwość; osłabene męśnowe; kurcze; bóle kośc; zapalene stawów; nedokrwstość; zmnejszene lczby płytek krw; zaburzena tarczycy; powększene węzłów chłonnych; zawroty głowy; obrzęk; przyspeszone bce serca; kołatana serca; wypek; krótk oddech podczas wykonywana wysłku; wyprysk; łuszczyca; zwększona wrażlwość na śwatło swędzaca wysypka. Do nezbyt częstych lub rzadkch dzałań nepożądanych (u mnej nż 1 na 100 pacjentów) należą zapalene płuc; zakażena ucha zewnętrznego; zapalene opłucnej; zakrzepy w płucach; cężke reakcje nadwrażlwośc; zakażena skóry; cukrzyca; śpączka; zaburzena ze strony oczu (owrzodzene, krwawene lub obrzęk); utrata wzroku lub słuchu; problemy z sercem (zawał męśna serca, zaburzena rytmu lub zapalene męśna sercowego); nadcśnene tętncze; krwotok mózgowy; zaburzena ze strony przewodu pokarmowego (wrzód trawenny krwawene z przewodu pokarmowego); lub problemy z wątrobą (zaburzene czynnośc lub newydolnośc wątroby, zapalene dróg żółcowych); guz wątroby; zapalene męśn, omamy zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc upośledzene funkcj społecznych). Rzadko zgłaszano zjawska autommunologczne, (kedy organzm jest atakowany przez własne komórk) take, jak samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość; osłabene znaczego stopna), zapalene tarczycy, układowy toczeń rumenowaty, reumatodalne zapalene stawów sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne). Bardzo rzadko stosowany w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną może powodować nedokrwstość aplastyczną (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny krwnek czerwonych, bałych bałych płytek krw). Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w tej ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK PEGASYS Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Folk przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne należy stosować leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń mesąca. Ne stosować leku, jeżel folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj lub domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę co zrobć z lekam, których sę już ne potrzebuje. Take postepowane pomoże chronć środowsko. 129

6. INNE INFORMACJE Co zawera lek - Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a (cząsteczka nterferonu alfa-2a sprzężona z cząsteczką bs-monometoksyglkolu poletylenowego o mase cząsteczkowej M n 40 000), 180 mkrogramów w folce do jednorazowego podana. - Inne składnk to chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek co zawera opakowane 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań Pegnterferon alfa-2a Podmot odpowedzalny wytwórca Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 112 401 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (See Unted Kngdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 130

España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-7 039831 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 608 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Data zatwerdzena ulotk: JAK SAMODZIELNIE WSTRZYKNĄĆ SOBIE LEK PEGASYS Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób samodzelnego podana leku z jednorazowej folk. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotyczące sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: - folkę z roztworem leku do wstrzyknęć Ne dołączone do opakowana: - strzykawkę o objętośc 1 ml - długą głę do pobrana leku z folk - krótką głę służącą do wstrzyknęca podskórnego - mały kawałek jałowego bandaża lub gazy - opatrunek samoprzylepny 131

- pojemnk na zużyte materały Odmerzane dawk leku Usunąć zewnętrzną przykrywkę zabezpeczającą folkę z lekem (1). Przemyć gumowy korek zamykający folkę gazkem nasączonym roztworem odkażającym. Ten sam gazk może służyć do odkażena skóry w mejscu, w które zostane wstrzyknęty lek. Wyjąć strzykawkę z opakowana, ne dotykając jej końcówk. Wyjąć długą głę umocować na strzykawce (2). Zdjąć z gły osłonkę zabezpeczającą, ne dotykając samej gły. Trzymać strzykawkę wraz z głą w dłon. Przebjając gumowy korek, wprowadzć głę do folk zawerającej (3). Trzymając strzykawkę wraz z głą wkłutą do folk, obrócć ją do góry dnem (4). 132

4 Upewnć sę, czy w obecnym położenu końcówka gły jest zanurzona w roztworze leku. Wolną ręką pocągnąć tłok strzykawk. Powol cągnąć tłok strzykawk tak, aby pobrać neco węcej leku nż wynos zalecona przez lekarza dawka. Trzymając nadal strzykawkę wraz z głą skerowaną ku górze w folce, odłączyć strzykawkę od pozostającej w folce gły ne dotykając końcówk strzykawk. Wząć krótką głę połączyć mocno z końcówką strzykawk (5). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę trzymając strzykawkę głą w górę. Sprawdzć, czy w strzykawce są obecne pęcherzyk powetrza. Jeżel tak, cofnąć lekko tłok. Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam 133

Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć bezpeczne w zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 134

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. - Należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa nformacja. - Lek ten został przepsany ścśle określonej osobe ne należy go przekazywać nnym, gdyż może m zaszkodzć, nawet jeśl objawy ch choroby są take same. - Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę Sps treśc ulotk: 1. Co to jest w jakm celu sę go stosuje 2. Zanm zastosuje sę 3. Jak stosować 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek 6. Inne nformacje 1. CO TO JEST PEGASYS I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (0,5 ml), jest dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek do jednorazowego podana. Preparat to nterferon o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu celem zwalczana zakażena cężkch chorób. jest stosowany w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C, które jest wywołane przez zakażene wrusam. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Najlepsze efekty leczncze uzyskuje sę wówczas, gdy stosuje sę w skojarzenu z nnym lekem - rybawryną. Jeżel pacjent otrzymuje leczene skojarzone preparatem z rybawryną, pownen zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Leczene samym preparatem jest stosowane wyłączne w przypadkach, gdy stneją jakekolwek przecwwskazana do stosowana rybawryny. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU PEGASYS Ne stosować leku : - jeżel pacjent jest uczulony na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny preparat nterferonu lub na którykolwek składnk leku. - jeżel pacjent przebył atak serca lub ma nną chorobę serca. - jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. - jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby (co objawa sę np. żółtaczką). - jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. Zachować szczególną ostrożność stosując : Należy ponformować lekarza: 135

- o planowanej lub stwerdzonej cąży przed rozpoczęcem leczena lekem (patrz Cąża ). - o łuszczycy; leczene lekem może naslć jej objawy. - o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). - o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. - o wystąpenu jakchkolwek zaburzeń wdzena. - w trakce leczena nterferonem może przejścowo zwększyć sę ryzyko zakażeń. Należy zgłosć sę do lekarza w przypadku podejrzena lub wystąpena zakażena (np. zapalena płuc). - w przypadku zaobserwowana objawów przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (takch jak: kaszel, gorączka, trudnośc z oddychanem). - w przypadku, gdy pacjent zauważy jakekolwek krwawene lub powstawane sńców na skórze, pownen natychmast zgłosć sę do lekarza. - jeżel w trakce leczena wystąpą jakekolwek objawy sugerujące cężką reakcję uczulenową (take, jak: duszność, trudnośc z oddychanem, śwszczący oddech lub pokrzywka), należy plne wezwać pomoc medyczną. - jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. - jeżel pacjent ma chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. - jeżel pacjent ma depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.) pojawą sę w trakce leczena lekem (patrz punkt 4). - jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. - jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. Stosowane nnych leków: Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. Należy zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Należy ponformować lekarza o wszystkch przyjmowanych ostatno lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Cąża: Przed stosowanem jakegokolwek leku należy zasęgnąć porady lekarza lub farmaceuty. W badanach u cężarnych zwerząt wykazano, że nterferony mogą czasam powodować poronena. Dzałane na cążę u kobet ne jest poznane. Podczas stosowana preparatu w skojarzenu z rybawryną, jeżel stneje możlwość zajśca w cążę, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: - kobety w weku rozrodczym, przyjmujące lek w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta jej partner muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. - mężczyźn przyjmujący w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale jest w weku rozrodczym, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Zarówno mężczyzna, jak jego partnerka muszą stosować skuteczną 136

antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Karmene persą: Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Prowadzene pojazdów obsługa maszyn: Ne należy prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych, jeżel w trakce leczena lekem pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. 3. JAK STOSOWAĆ PEGASYS Lek przyjmować należy zawsze zgodne z zalecenam lekarza. W przypadku jakchkolwek wątplwośc, należy skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Lek został przepsany dla konkretnej osoby w określonym stane, ne wolno go przekazywać nnym osobom. Dawkowane leku Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 6 mesęcy do 1 roku, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak samodzelne wstrzyknąć sobe lek ). Lek należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. W przypadku zastosowana wększej nż zalecana dawk leku : Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W przypadku pomnęca dawk leku : Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). 137

Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając preparat w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze wątplwośc zwązanych ze stosowanem leku należy zwrócć sę do lakarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, może powodować dzałana nepożądane, choć ne u każdego one wystepują. Część osób podczas leczena lekem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną ma objawy depresj, część ma myśl samobójcze lub zachowuje sę w agresywny sposób (czasem skerowany wobec nnych osób). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Lekarz prowadzący będze w trakce leczena regularne poberał krew do badań laboratoryjnych, w celu sprawdzena, czy ne nastapły zmany w lczbe krwnek bałych (komórk zwalczające zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), kontrolowana czynnośc wątroby lub nnych badań laboratoryjnych. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (u 10 na 100 pacjentów) objawy nepożądane podczas jednoczesnego stosowana leku z rybawryną to: - objawy grypopodobne take, jak: bóle głowy, gorączka, osłabene, zmęczene, dreszcze; - kaszel: krótk oddech; - zawroty głowy, - bóle męśn stawów, - nudnośc begunka; bóle brzucha; utrata apetytu; chudnęce; - utrudnone zasypane; drażlwość; trudnośc z koncentracją; nepokój; uczuce smutku, - utrata włosów, podrażnene w mejscu wstrzyknęca, odczyny skórne (w tym śwąd,, zapalene lub suchość skóry). Do częstych objawów nepożądanych (u 5 na 100 pacjentów) należą zaburzena nastroju lub zaburzena emocjonalne; osłabene pamęc; wymoty; uczuce suchośc w jame ustnej; nestrawność; wysypk; wzmożone pocene sę, ból pleców. Inne, mnej często występujące objawy nepożądane (u 1 na 100 pacjentów) to: zakażena nosa, zatok, gardła lub dróg oddechowych zapalene błony śluzowej jamy ustnej, warg, języka, nosa lub gardła obrzęk zatok; zakażena grzybcze jamy ustnej zapalene gardła; trudnośc z połykanem; zaburzena 138

smaku; wycek z nosa; zapalene jamy ustnej; krwawena z nosa; krwawene dząseł; bóle uszu wzdęca lub watry; neostre wdzene; zapalene oczu; suchość oczu; bóle oczu; zdrętwene lub mrowene; drżena; mgrena; senność; koszmary nocne; poty nocne; nerwowość; zmnejszene popędu płcowego; mpotencja; omdlene; zwększona wrażlwość; osłabene męśnowe; kurcze; bóle kośc; zapalene stawów; nedokrwstość; zmnejszene lczby płytek krw; zaburzena tarczycy; powększene węzłów chłonnych; zawroty głowy; obrzęk; przyspeszone bce serca; kołatana serca; wypek; krótk oddech podczas wykonywana wysłku; wyprysk; łuszczyca; zwększona wrażlwość na śwatło swędzaca wysypka. Do nezbyt częstych lub rzadkch dzałań nepożądanych (u mnej nż 1 na 100 pacjentów) należą zapalene płuc; zakażena ucha zewnętrznego; zapalene opłucnej; zakrzepy w płucach; cężke reakcje nadwrażlwośc; zakażena skóry; cukrzyca; śpączka; zaburzena ze strony oczu (owrzodzene, krwawene lub obrzęk); utrata wzroku lub słuchu; problemy z sercem (zawał męśna serca, zaburzena rytmu lub zapalene męśna sercowego); nadcśnene tętncze; krwotok mózgowy; zaburzena ze strony przewodu pokarmowego (wrzód trawenny krwawene z przewodu pokarmowego); lub problemy z wątrobą (zaburzene czynnośc lub newydolność wątroby, zapalene dróg żółcowych); guz wątroby;, zapalene męśn, omamy zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc upośledzene funkcj społecznych). Rzadko zgłaszano zjawska autommunologczne, (kedy organzm jest atakowany przez własne komórk) take, jak samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość; osłabene znaczego stopna), zapalene tarczycy, układowy toczeń rumenowaty, reumatodalne zapalene stawów sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne). Bardzo rzadko stosowany w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną może powodować nedokrwstość aplastyczną (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny krwnek czerwonych, bałych bałych płytek krw). Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w tej ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK PEGASYS Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne należy stosować leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń danego mesąca. Ne stosować leku, jeżel folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj lub domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę co zrobć z lekam, których sę już ne potrzebuje. Take postepowane pomoże chronć środowsko. 139

6. INNE INFORMACJE Co zawera lek - Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a (cząsteczka nterferonu alfa-2a sprzężona z cząsteczką bs-monometoksyglkolu poletylenowego o mase cząsteczkowej M n 40000), 135 mkrogramów w ampułkostrzykawce do jednorazowego podana. - Inne składnk to chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek co zawera opakowane 135 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Podmot odpowedzalny wytwórca Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 112 401 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (See Unted Kngdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 140

España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-7 039831 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 608 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Data zatwerdzena ulotk: JAK SAMODZIELNIE WSTRZYKNĄĆ SOBIE LEK PEGASYS Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób samodzelnego podana leku z użycem ampułkostrzykawk. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotycząca sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: - ampułkostrzykawkę z roztworem leku do wstrzyknęć - głę do wstrzykwań Ne dołączone do opakowana: - gazk - mały kawałek jałowego bandaża lub gazy - opatrunek samoprzylepny - pojemnk na zużyte materały 141

Przygotowane strzykawk gły do wstrzyknęca Usunąć osłonkę zabezpeczającą nasadę gły (1-2). Usunąć gumową osłonkę zabezpeczającą końcówkę ampułkostrzykawk (3). Ne dotykać jej końcówk. Mocno połączyć głę z ampułkostrzykawką (4). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę (5). Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk, lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). 142

Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć w bezpeczne zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 143

ULOTKA DLA PACJENTA: INFORMACJA DLA UŻYTKOWNIKA 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Należy zapoznać sę z treścą ulotk przed zastosowanem leku. - Należy zachować tę ulotkę, aby w raze potrzeby móc ją ponowne przeczytać. - Należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty, gdy potrzebna jest rada lub dodatkowa nformacja. - Lek ten został przepsany ścśle określonej osobe ne należy go przekazywać nnym, gdyż może m zaszkodzć, nawet jeśl objawy ch choroby są take same. - Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę Sps treśc ulotk: 1. Co to jest w jakm celu sę go stosuje 2. Zanm zastosuje sę 3. Jak stosować 4. Możlwe dzałana nepożądane 5. Jak przechowywać lek 6. Inne nformacje 1. CO TO JEST PEGASYS I W JAKIM CELU SIĘ GO STOSUJE, roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce (0,5 ml), jest dostępny w opakowanach zawerających 1, 4 lub 12 ampułkostrzykawek do jednorazowego podana. Preparat to nterferon o przedłużonym dzałanu. Interferon jest bałkem, które modyfkuje odpowedź układu mmunologcznego organzmu celem zwalczana zakażena cężkch chorób. jest stosowany w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C, które jest wywołane przez zakażene wrusam. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu B: jest zwykle stosowany w monoterap, jako jedyny lek. Przewlekłe wrusowe zapalene wątroby typu C: Najlepsze efekty leczncze uzyskuje sę wówczas, gdy stosuje sę w skojarzenu z nnym lekem - rybawryną. Jeżel pacjent otrzymuje leczene skojarzone preparatem z rybawryną, pownen zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Leczene samym preparatem jest stosowane wyłączne w przypadkach, gdy stneją jakekolwek przecwwskazana do stosowana rybawryny. 2. INFORMACJE WAŻNE PRZED ZASTOSOWANIEM LEKU PEGASYS Ne stosować leku : - jeżel pacjent jest uczulony na pegnterferon alfa-2a, jakkolwek nny preparat nterferonu lub na którykolwek składnk leku. - jeżel pacjent przebył atak serca lub ma nną chorobę serca. - jeżel pacjent cerp na tzw. autommunologczne zapalene wątroby. - jeżel pacjent ma znaczne zaawansowaną chorobę wątroby (co objawa sę np. żółtaczką). - jeżel pacjentem jest dzecko ponżej 3. roku życa. Zachować szczególną ostrożność stosując : Należy ponformować lekarza: 144

- o planowanej lub stwerdzonej cąży przed rozpoczęcem leczena lekem (patrz Cąża ). - o łuszczycy; leczene lekem może naslć jej objawy. - o nnych chorobach wątroby (oprócz wrusowego zapalena wątroby typu B lub C). - o cukrzycy lub nadcśnenu; lekarz prowadzący może zlecć badane okulstyczne w celu oceny dna oka. - o wystąpenu jakchkolwek zaburzeń wdzena. - w trakce leczena nterferonem może przejścowo zwększyć sę ryzyko zakażeń. Należy zgłosć sę do lekarza w przypadku podejrzena lub wystąpena zakażena (np. zapalena płuc). - w przypadku zaobserwowana objawów przezębena lub nnego zakażena układu oddechowego (takch jak: kaszel, gorączka, trudnośc z oddychanem). - w przypadku, gdy pacjent zauważy jakekolwek krwawene lub powstawane sńców na skórze, pownen natychmast zgłosć sę do lekarza. - jeżel w trakce leczena wystąpą jakekolwek objawy sugerujące cężką reakcję uczulenową (take, jak: duszność, trudnośc z oddychanem, śwszczący oddech lub pokrzywka), należy plne wezwać pomoc medyczną. - jeżel pacjent cerp na chorobę tarczycy nedostateczne kontrolowaną stosowanym dotychczas lekam. - jeżel pacjent ma chorobę układu nerwowego lub chorobę psychczną. - jeżel pacjent ma depresję lub objawy depresj (np. uczuce smutku, przygnębene tp.) pojawą sę w trakce leczena lekem (patrz punkt 4). - jeżel pacjent mał kedykolwek nedokrwstość. - jeżel pacjent jest zakażony wrusem HIV przyjmuje lek przecw temu zakażenu. Stosowane nnych leków: Należy ponformować lekarza prowadzącego o przyjmowanych lekach przecw astme, poneważ ch dawkowane może wymagać zmany. Chory pownen ponformować lekarza, jeśl przyjmuje lek w zwązku z zakażenem HIV. Kwasca mleczanowa pogorszene czynnośc wątroby są objawam nepożądanym zwązanym ze stosowanem wysoce aktywnej terap antyretrowrusowej (HAART Hghly Actve Ant-Retrovral Therapy) leczenem zakażena HIV. Leczene lekem z rybawryną dodane do terap HAART może naslć ryzyko kwascy mleczanowej lub newydolnośc wątroby. Lekarz będze kontrolował, czy u pacjenta ne występują objawy przedmotowe podmotowe tych stanów. Należy zapoznać sę równeż z nformacją o leku dołączoną do opakowana rybawryny. Należy ponformować lekarza o wszystkch przyjmowanych ostatno lekach, nawet tych, które wydawane są bez recepty. Cąża: Przed stosowanem jakegokolwek leku należy zasęgnąć porady lekarza lub farmaceuty. W badanach u cężarnych zwerząt wykazano, że nterferony mogą czasam powodować poronena. Dzałane na cążę u kobet ne jest poznane. Podczas stosowana preparatu w skojarzenu z rybawryną, jeżel stneje możlwość zajśca w cążę, zarówno mężczyźn, jak kobety muszą stosować podczas współżyca seksualnego szczególne środk zapobegana cąży, poneważ rybawryna może okazać sę bardzo szkodlwa dla nenarodzonego dzecka: - kobety w weku rozrodczym, przyjmujące lek w skojarzenu z rybawryną, muszą meć ujemny test cążowy przed rozpoczęcem leczena, co mesąc w trakce terap przez 4 mesące od zakończena leczena. Kobeta jej partner muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas trwana leczena przez 4 mesące po zaprzestanu terap. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. - mężczyźn przyjmujący w skojarzenu z rybawryną muszą podczas stosunku płcowego z kobetą w cąży stosować prezerwatywę. Zmnejszy to ryzyko przedostana sę rybawryny do organzmu kobety. Jeżel partnerka leczonego mężczyzny ne jest w cąży, ale jest w weku rozrodczym, mus meć wykonywany test cążowy co mesąc przez cały okres leczena przez 7 mesęcy po jego zakończenu. Zarówno mężczyzna, jak jego partnerka muszą stosować skuteczną 145

antykoncepcję przez okres terap przez 7 mesęcy od jej zakończena. Należy to przedyskutować z lekarzem prowadzącym. Karmene persą: Przed zastosowanem jakegokolwek leku należy zwrócć sę o poradę do lekarza lub farmaceuty. Ne wadomo, czy ten lek przenka do mleka matk. Dlatego ne należy karmć persą dzecka podczas leczena lekem. Podczas stosowana leczena skojarzonego z rybawryną należy zapoznać sę z odpowedną nformacją o produkce lecznczym zawerającym rybawrynę. Prowadzene pojazdów obsługa maszyn: Ne należy prowadzć pojazdów obsługwać urządzeń mechancznych, jeżel w trakce leczena lekem pacjent odczuwa senność, zmęczene lub ma zaburzena orentacj. 3. JAK STOSOWAĆ PEGASYS Lek przyjmować należy zawsze zgodne z zalecenam lekarza. W przypadku jakchkolwek wątplwośc, należy skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Lek został przepsany dla konkretnej osoby w określonym stane, ne wolno go przekazywać nnym osobom. Dawkowane leku Lekarz ustal dokładny sposób dawkowana leku ponformuje, jak często go stosować. W raze potrzeby, dawkowane może ulec zmane w trakce leczena. Ne należy przekraczać zalecanej dawk. stosowany sam lub w skojarzenu z rybawryną jest zazwyczaj podawany w dawce 180 mkrogramów jeden raz w tygodnu. Czas leczena skojarzonego wynos 6 mesęcy do 1 roku, w zależnośc od typu wrusa, który spowodował zakażene. Należy skonsultować sę ze swom lekarzem stosować sę do zalecanego czasu leczena. Wstrzyknęca leku dokonuje sę zazwyczaj weczorem, przed pójścem spać. jest przeznaczony do wstrzyknęć podskórnych. Oznacza to, że lek należy podawać do tkank tłuszczowej pod skórę brzucha lub uda przy użycu krótkej gły. Jeśl pacjent będze podawał lek samodzelne, pownen zostać przeszkolony w zakrese sposobu jego podana. Szczegółowa nstrukcja znajduje sę na końcu nnejszej ulotk (patrz Jak samodzelne wstrzyknąć sobe lek ). Lek należy stosować dokładne według zaleceń lekarza przez zalecony przez nego okres. Jeżel pacjentow wydaje sę, że dzałane leku jest za slne lub za słabe, pownen skonsultować sę z lekarzem lub farmaceutą. Terapa skojarzona z rybawryną w leczenu przewlekłego wrusowego zapalena wątroby typu C W przypadku leczena skojarzonego lekem z rybawryną należy stosować sę do zaleceń lekarskch dotyczących dawkowana obu leków. W przypadku zastosowana wększej nż zalecana dawk leku : Należy jak najszybcej skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą. W przypadku pomnęca dawk leku : Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 1 lub 2 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejną dawkę należy przyjąć w uprzedno zaplanowanym termne. Jeżel pacjent spostrzegł, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, a od czasu, w którym należało ją podać, upłynęło 3 do 5 dn, należy podać zalecaną dawkę najszybcej, jak to możlwe. Kolejne dawk należy przyjąć w odstępach pęcodnowych do czasu powrotu do planowanego termnu (tj. do podawana w wyznaczonym uprzedno dnu tygodna). 146

Przykład: Dnem podawana leku jest ponedzałek, a pacjent spostrzegł w pątek (tj. po czterech dnach), że ne przyjął leku w ponedzałek weczorem. Należy przyjąć lek natychmast, w pątek, a następną dawkę w środę (tj. 5 dn po wstrzyknęcu pątkowym). Następnego wstrzyknęca dokonać po kolejnych 5 dnach będze to ponedzałek (5 dn po wstrzyknęcu środowym). W ten sposób pacjent powrócł do poprzedno zaplanowanego termnu dawkowana. Należy kontynuować leczene podając preparat w kolejne ponedzałk. Jeżel pacjent spostrzegł 6 dn po termne, że ne przyjął we właścwym czase zaplanowanej dawk leku, należy zaczekać do następnego dna przyjąć kolejną dawkę zgodne z ustalonym termnem (w ten sposób jedna dawka zostane pomnęta). Należy skontaktować sę z lekarzem prowadzącym lub farmaceutą w celu omówena postępowana zwązanego z omnęcem jednej dawk leku. Ne wolno przyjmować podwójnej dawk wówczas, gdy poprzedna dawka została pomnęta. W raze wątplwośc zwązanych ze stosowanem leku należy zwrócć sę do lekarza lub farmaceuty. 4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Jak każdy lek, może powodować dzałana nepożądane, choć ne u każdego one wystepują. Część osób podczas leczena lekem w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną ma objawy depresj, część ma myśl samobójcze lub zachowuje sę w agresywny sposób (czasem skerowany wobec nnych osób). Część osób próbuje popełnć samobójstwo. Jeśl pojawą sę objawy depresj, myśl samobójcze lub zmany w zachowanu należy natychmast powadomć o tym lekarza. Można rozważyć poproszene członka rodzny lub przyjacół o pomoc w rozpoznanu oznak depresj lub zman w zachowanu. Lekarz prowadzący będze w trakce leczena regularne poberał krew do badań laboratoryjnych, w celu sprawdzena, czy ne nastapły zmany w lczbe krwnek bałych (komórk zwalczające zakażena), krwnek czerwonych (komórk, które przenoszą tlen), płytek krw (komórk odpowadające za krzepnęce krw), kontrolowana czynnośc wątroby lub nnych badań laboratoryjnych. Trzeba natychmast skontaktować sę z lekarzem prowadzącym, jeśl wystąpą następujące objawy nepożądane: slny ból w klatce persowej; utrzymujący sę kaszel; neregularne bce serca - uczuce kołatana ; utrudnone oddychane (duszność); zaburzena śwadomośc; depresja; slny ból brzucha; obecność krw w kale (lub czarne, smolste stolce); slny krwotok z nosa; gorączka lub dreszcze; zaburzena wdzena. Objawy te mogą być poważne wymagać natychmastowej pomocy lekarskej. Bardzo często występujące (u 10 na 100 pacjentów) objawy nepożądane podczas jednoczesnego stosowana leku z rybawryną to: - objawy grypopodobne take, jak: bóle głowy, gorączka, osłabene, zmęczene, dreszcze; - kaszel: krótk oddech; - zawroty głowy, - bóle męśn stawów, - nudnośc begunka; bóle brzucha; utrata apetytu; chudnęce; - utrudnone zasypane; drażlwość; trudnośc z koncentracją; nepokój; uczuce smutku, - utrata włosów, podrażnene w mejscu wstrzyknęca, odczyny skórne (w tym śwąd,, zapalene lub suchość skóry). Do częstych objawów nepożądanych (u 5 na 100 pacjentów) należą zaburzena nastroju lub zaburzena emocjonalne; osłabene pamęc; wymoty; uczuce suchośc w jame ustnej; nestrawność; wysypk; wzmożone pocene sę, ból pleców. Inne, mnej często występujące objawy nepożądane (u 1 na 100 pacjentów) to: zakażena nosa, zatok, gardła lub dróg oddechowych zapalene błony śluzowej jamy ustnej, warg, języka, nosa lub gardła obrzęk zatok;; zakażena grzybcze jamy ustnej zapalene gardła; trudnośc z połykanem; zaburzena 147

smaku; wycek z nosa; zapalene jamy ustnej; krwawena z nosa; krwawene dząseł; bóle uszu wzdęca lub watry; neostre wdzene; zapalene oczu; suchość oczu; bóle oczu; zdrętwene lub mrowene; drżena; mgrena; senność; koszmary nocne; poty nocne; nerwowość; zmnejszene popędu płcowego; mpotencja; omdlene; zwększona wrażlwość; osłabene męśnowe; kurcze; bóle kośc; zapalene stawów; nedokrwstość; zmnejszene lczby płytek krw; zaburzena tarczycy; powększene węzłów chłonnych; zawroty głowy; obrzęk; przyspeszone bce serca; kołatana serca; wypek; krótk oddech podczas wykonywana wysłku; wyprysk; łuszczyca; zwększona wrażlwość na śwatło swędzaca wysypka. Do nezbyt częstych lub rzadkch dzałań nepożądanych (u mnej nż 1 na 100 pacjentów) należą zapalene płuc; zakażena ucha zewnętrznego; zapalene opłucnej; zakrzepy w płucach; cężke reakcje nadwrażlwośc; zakażena skóry; cukrzyca; śpączka; zaburzena ze strony oczu (owrzodzene, krwawene lub obrzęk); utrata wzroku lub słuchu; problemy z sercem (zawał męśna serca, zaburzena rytmu lub zapalene męśna sercowego); nadcśnene tętncze; krwotok mózgowy; zaburzena ze strony przewodu pokarmowego (wrzód trawenny krwawene z przewodu pokarmowego); lub problemy z wątrobą (zaburzene lub newydolność czynnośc wątroby, zapalene dróg żółcowych); guz wątroby; zapalene męśn, omamy zaburzena psychotyczne (cężke zaburzena osobowośc upośledzene funkcj społecznych). Rzadko zgłaszano zjawska autommunologczne, (kedy organzm jest atakowany przez własne komórk) take, jak samostna (lub zakrzepowa) plamca małopłytkowa (zwększona skłonność do snaków, krwaweń, zmnejszona lczba płytek krw, nedokrwstość; osłabene znaczego stopna), zapalene tarczycy, układowy toczeń rumenowaty, reumatodalne zapalene stawów sarkodoza (rozsane w organzme ognska zapalne). Bardzo rzadko stosowany w monoterap lub w skojarzenu z rybawryną może powodować nedokrwstość aplastyczną (nezdolność do wytwarzana przez szpk kostny krwnek czerwonych, bałych bałych płytek krw). Nektóre objawy nepożądane pojawają sę rzadzej, gdy jest stosowany sam w leczenu przewlekłego zapalena wątroby typu B lub C. Jeśl nasl sę którykolwek z objawów nepożądanych lub wystapą jakekolwek objawy nepożądane ne wymenone w tej ulotce, należy powadomć lekarza lub farmaceutę. 5. JAK PRZECHOWYWAĆ LEK PEGASYS Lek przechowywać w mejscu nedostępnym newdocznym dla dzec. Przechowywać w lodówce (2 C 8 C). Ne zamrażać. Ampułkostrzykawk należy przechowywać w opakowanu zewnętrznym w celu ochrony przed śwatłem. Ne należy stosować leku po upływe termnu ważnośc zameszczonego na opakowanu. Termn ważnośc oznacza ostatn dzeń danego mesąca. Ne stosować leku, jeżel folka lub jej opakowane są uszkodzone, jeżel roztwór leku jest mętny lub zawera jakekolwek zaneczyszczena oraz gdy roztwór leku ma nne zabarwene nż bezbarwne do jasnożółtego. Leków ne należy wyrzucać do kanalzacj lub domowych pojemnków na odpadk. Należy zapytać farmaceutę co zrobć z lekam, których sę już ne potrzebuje. Take postepowane pomoże chronć środowsko. 148

6. INNE INFORMACJE Co zawera lek - Substancją czynną jest pegnterferon alfa-2a (cząsteczka nterferonu alfa-2a sprzężona z cząsteczką bs-monometoksyglkolu poletylenowego o mase cząsteczkowej M n 40 000), 180 mkrogramów w ampułkostrzykawce do jednorazowego podana. - Inne składnk to chlorek sodu, polsorbat 80, alkohol benzylowy, octan sodu, kwas octowy oraz woda do wstrzykwań. Jak wygląda lek co zawera opakowane 180 mkrogramów roztwór do wstrzykwań w ampułkostrzykawce Pegnterferon alfa-2a Podmot odpowedzalny wytwórca Roche Regstraton Lmted 6 Falcon Way Shre Park Welwyn Garden Cty AL7 1TW Welka Brytana Roche Pharma AG Eml-Barell-Str.1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Nemcy W celu uzyskana bardzej szczegółowych nformacj należy zwrócć sę do przedstawcela podmotu odpowedzalnego. Belgë/Belgque/Belgen N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11 Česká republka Roche s. r. o. Tel: +420-2 20382111 Danmark Roche a/s Tlf: +45-36 39 99 99 Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140 Eest Roche Eest OÜ Tel: + 372-6 112 401 Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100 Luxembourg/Luxemburg (Vor/sehe Belgque/Belgen) Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36-23 446 800 Malta (See Unted Kngdom) Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050 Norge Roche Norge AS Tlf: +47-22 78 90 00 Österrech Roche Austra GmbH Tel: +43 (0) 1 27739 149

España Roche Farma S.A. Tel: +34-91 324 81 00 France Roche Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00 Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700 Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Tel: +354 540 8000 Itala Roche S.p.A. Tel: +39-039 2471 Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357-22 76 62 76 Latvja Roche Latvja SIA Tel: +371-7 039831 Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48-22 608 18 88 Portugal Roche Farmacêutca Químca, Lda Tel: +351-21 425 70 00 Slovenja Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386-1 360 26 00 Slovenská republka Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421-2 52638201 Suom/Fnland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331 Sverge Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200 Unted Kngdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000 Letuva UAB Roche Letuva Tel: +370 5 2546799 Data zatwerdzena ulotk: JAK SAMODZIELNIE WSTRZYKNĄĆ SOBIE LEK PEGASYS Ponższa nstrukcja wyjaśna sposób samodzelnego podana leku z użycem ampułkostrzykawk. Należy przeczytać nstrukcję bardzo uważne postępować zgodne z zalecenam punkt po punkce. Lekarz prowadzący lub wskazana przez lekarza osoba przeprowadz szkolene dotycząca sposobu samodzelnego podawana leku. Przygotowane wstrzyknęca Przed podanem leku należy dokładne umyć ręce. Najperw należy przygotować wszystke nezbędne rzeczy: Zawarte w opakowanu: - ampułkostrzykawkę z roztworem leku do wstrzyknęć - głę do wstrzykwań Ne dołączone do opakowana: - gazk - mały kawałek jałowego bandaża lub gazy - opatrunek samoprzylepny - pojemnk na zużyte materały 150

Przygotowane strzykawk gły do wstrzyknęca Usunąć osłonkę zabezpeczającą nasadę gły (1-2). Usunąć gumową osłonkę zabezpeczającą końcówkę ampułkostrzykawk (3). Ne dotykać jej końcówk. Mocno połączyć głę z ampułkostrzykawką (4). Usunąć osłonkę zabezpeczającą głę (5). Aby usunąć pęcherzyk powetrza ze strzykawk, lekko postukać klka razy palcem, tak aby przesunęły sę ku górze (nadal trzymając strzykawkę skerowaną głą do góry). Powol popchnąć tłok odpowedno korygując dawkę leku (objętość roztworu). Ponowne założyć na głę osłonkę odłożyć strzykawkę w pozycj pozomej do momentu podana. Odczekać klka mnut, aby roztwór leku w strzykawce ogrzał sę do temperatury pokojowej lub ogrzać go trzymając strzykawkę w dłon. Obejrzeć roztwór bezpośredno przed wstrzyknęcem: ne podawać leku, jeżel roztwór ma zmenony kolor lub ne jest całkowce przejrzysty. Lek jest przygotowany do wstrzyknęca. Wstrzyknęce leku Wybrać mejsce podana na brzuchu (z wyjątkem pępka tal) lub udze. Przy każdym wstrzyknęcu zmenać mejsce wkłuca. Mejsce, w które zostane podany lek, zdezynfekować gazkem nasączonym środkem odkażającym. Zaczekać na wyschnęce odkażonej skóry. Usunąć osłonkę z gły. Jedną ręką chwycć fałd skórny. Drugą ręką trzymać strzykawkę w sposób podobny do trzymana długopsu. Całą głę wkłuć w fałd skóry pod kątem 45 do 90 (6). 151

Wstrzyknąć roztwór leku delkatne, całkowce wcskając tłok strzykawk. Wycągnąć głę. Mejsce wstrzyknęca ucsnąć przez klka sekund jałowym gazkem. Ne masować mejsca wkłuca. W przypadku krwawena opatrzyć samoprzylepnym opatrunkem. Postępowane ze zużytym materałam Strzykawka, gła wszystke używane do podana leku materały są przeznaczone do jednorazowego użyca pownny zostać wyrzucone po wstrzyknęcu leku. Strzykawkę głę umeścć w bezpeczne zamknętym pojemnku. Na prośbę pacjenta personel medyczny udostępn odpowedn pojemnk. 152