suplement 2013 Ocena biorównoważności produktu generycznego Ibandronat Polpharma Polpril preparat odtwórczy ramiprilu wysoce równoważny z lekiem referencyjnym Ocena biorównoważności leku generycznego desloratadyny Delortan lek firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma
Farmacja Praktyczna Redaktor Merytoryczna: Barbara Misiewicz-Jagielak Redaguje zespół: Dominika Bandurska, Lilianna Bartowska-Lewicka, Michał Borysiuk, Anna Cielemęcka, Marta Gawrylik, Justyna Grudniak, Monika Jasłowska, Magdalena Kochańska, Marcin Lewandowski, Barbara Misiewicz-Jagielak, Joanna Ordańska-Kucińska, Paulina Pol, Bożenna Płatos, Anna Robak-Reczek, Patryk Starak, Wiktor Zajchowski. Na zlecenie: Polpharma Biuro Handlowe Sp. z o.o., ul. Bobrowiecka 6, 00-728 Warszawa Wydawca: Valkea Media S.A., ul. Elbląska 15/17, 01-747 Warszawa Redaktor naczelny: Anna Dąbrowska Dyrektor projektu: Tomasz Opiela Projekt graficzny: Wojciech Jastrzębski zdjęcia: shutterstock
Ocena biorównoważności produktu generycznego Ibandronat Polpharma Każdy lekarz chce leczyć skutecznie, bezpiecznie i tanio. W czasach dynamicznie rosnącego rynku leków odtwórczych staje on przed dylematem wyboru właściwego preparatu. Miarą jakości leku generycznego jest jego wysoka biorównoważność z lekiem referencyjnym. autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi BBisfosfoniany znane są od 40 lat i stosowane w leczeniu osteoporozy, najczęściej pomenopauzalnej i posteroidowej. Udowodniono, że zmniejszają ryzyko złamania kręgosłupa o 48%, a szyjki kości udowej o 51%. Najbardziej znanymi pochodnymi bisfosfonianów są między innymi pochodne kwasu alendronowego, klodronowego, ibandronowego i rizedronowego. Problemem terapeutycznym wszystkich bisfosfonianów jest ich bardzo niska wchłanialność (0,5 1,5%), biodostępność (1-10%) oraz silne drażniące działanie na błonę śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego. Powyższe właściwości skłaniają do przestrzegania dyscypliny przyjmowania tabletek, które muszą być zażywane na czczo (30-60 minut przed posiłkiem), w pozycji siedzącej lub stojącej oraz popijane szklanką, tylko i wyłącznie, przegotowanej wody. Pokarmy, napoje, woda mineralna, płyny o dużej zawartości wapnia istotnie zmniejszają biodostępność bisfosfonianów. Słaba rozpuszczalność substancji czynnej decyduje o tym, że nawet nie- www.farmacjapraktyczna.pl 3
wielkie zmiany dotyczące schematu dawkowania, rozpadu postaci recepturowych i rozpuszczania substancji leczniczej mogą w znacznym stopniu zmieniać biodostępność. To z kolei przekłada się w sposób pośredni na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo terapii. Omawiana grupa leków to także wyzwanie technologiczne dla firm farmaceutycznych. Należy bowiem zminimalizować problem potencjalnej adsorpcji substancji aktywnej na polimerowych substancjach pomocniczych przy jednoczesnym zapewnieniu pełnej dostępności farmaceutycznej. Różnice standardów wytwarzania i związane z postacią leku mogą powodować istotne zmiany w biodostępności substancji leczniczej. W takiej sytuacji dla leków generycznych bisfosfonianów, przed dopuszczeniem do lecznictwa, wymagane jest bardzo dokładne, precyzyjnie przeprowadzone badanie równoważności leku generycznego z preparatem oryginalnym. Badanie przeprowadzono w sposób typowy, zgodnie z zasadami GCP (good clinical practice), za pomocą randomizowanej otwartej próby krzyżowej, z postacią doustną kwasu ibandronowego (produkt referencyjny Bonviva, firma: Roche Pharma i odtwórczy Ibandronat Polpharma, firma: Polpharma SA). Badanie składało się z dwóch faz (I-20.03.2009, II-17.04.2009), przedzielonych okresem wypłukiwania metabolitów trwającym 28 dni. W badaniu wzięło udział 23 4 Suplement / 2013
zdrowych ochotników, w wieku 18-55, z BMI 18,5-24,9 kg/ m 2. Podawano doustnie jednorazowo 150 mg produktu testowanego lub referencyjnego z zaleceniem wypicia po przyjęciu preparatu 240 ml wody. W każdej fazie obserwacji pobrano kilkanaście razy krew celem określenia wartości parametrów farmakokinetycznych. Na wykresie przedstawiono średnie wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami. W tabeli umieszczono porównanie wartości parametrów dostępności biologicznej. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic w żadnym z ocenianych parametrów. Średnia wartość AUC leku badanego w porównaniu z referencyjnym wyniosła 90,0%, C max - 90,5%, przy zachowanym przedziale ufności 90%. W trakcie badania łącznie odnotowano 37 różnych niepożądanych działań, w większości przypadków nie wymagających interwencji medycznej, w tym 16 po przyjęciu leku testowanego i 21 po zażyciu leku oryginalnego. Nie obserwowano żadnych poważnych działań ubocznych. Profile bezpieczeństwa badanych preparatów były zbliżone. Powyższe wyniki badania upoważniają do stwierdzenia o biorównoważności i zamienności preparatu Ibandronat Polpharma z preparatem referencyjnym Bonviva firmy Roche-Pharma. Tabela: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych leku Ibandronat Polpharma i produktu referencyjnego Parametr Ibandronat Polpharma (B) Średnia geometryczna Produkt referencyjny (A) Współczynnik (B/A)% 90% CI przedział ufności C max (ng/ml) 100,630 111,181 90,5 82,72-99,03 % AUC 0-72h (ng.h/ml) 485,054 538,914 90,0 82,81-97,83 % www.farmacjapraktyczna.pl 5
Polpril - preparat odtwórczy ramiprilu wysoce równoważny z lekiem referencyjnym Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najczęstszych i najgroźniejszych czynników ryzyka chorób układu krążenia, znacząco zwiększającym śmiertelność sercowo-naczyniową. W Polsce zaledwie 12,5% pacjentów jest skutecznie leczonych, a 1/3 pacjentów nie jest świadoma swojej choroby. autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi JJedną z zalecanych grup leków w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I). Korzyści stosowania jednego z leków tej grupy ramiprilu zostały udowodnione w wielu dużych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych między innymi HOPE, SECURE, AIREX, Micro-HOPE, REIN, a w ostatnich latach w badaniu ONTARGET. Spośród grupy ACE-I w przypadku ramiprilu istnieje najwięcej zarejestrowanych wskazań: nadciśnienie tętnicze, ostry zawał serca, niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca oraz jej prewencja. Ramipril jest lekiem o istotnym działaniu hipotensyjnym, utrzymującym się przez całą dobę. Przyjmuje się, że najmniejsza dawka leku powodująca redukcję ciśnienia tętniczego wynosi 2,5 mg/dobę, chociaż w niektórych badaniach klinicznych (MARPLE, DIAB-HYCAR) obserwowano spadek ciśnienia już w przypadku stosowania dawki 1,25 mg. Ramipril w dawce 10 mg/dobę ma podobną skuteczność, jak kaptopril w dawce 100 mg/dobę, enalapril w dawce 20 mg/dobę. Powszechność stosowania ramiprilu 6 Suplement / 2013
Rycina 1. Stężenie ramiprilu w surowicy Rycina 2. Stężenie ramiprilatu w surowicy i duża ilość leków odtwórczych zmusza do rzetelnej weryfikacji badań biorównoważności. Leki uznaje się za biologiczne równoważne, jeżeli zawierają tę samą substancję leczniczą w tej samej postaci i dawce. Istotnym elementem oceny skuteczności leków jest ich dostępność biologiczna, która oznacza szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego. Charakteryzują ją trzy parametry: maksymalne stężenie leku (C max ), czas po którym osiągane jest C max (T max ) oraz pole powierzchni pod krzywą zależności zmian stężenia od czasu (AUC). Najczęściej biorównoważność jest określana na podstawie badania biodostępności leku referencyjnego i odtwórczego po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom, wykonując pomiary stężeń substancji czynnej we krwi, w różnych punktach czasowych. Na podstawie uzyskanych wyników wykreśla się krzywą zależności stężenia od czasu. Dopuszczalne różnice w zakresie wartości AUC mogą wynosić ±20%, natomiast w zakresie C max różnice między lekiem referencyjnym i odtwórczym mogą sięgać do 25%. www.farmacjapraktyczna.pl 7
Ramipril jest prolekiem aktywnego metabolitu ramiprilatu, szybko wchłania się z przewodu pokarmowego w 50% do 60%, niezależnie od przyjmowanych posiłków. Działanie pojedynczej dawki podanej doustnie rozpoczyna się po około 1h. Ramipril wiąże się z białkami osocza w 73%, a jego biologiczny okres półtrwania wynosi około 5 godzin. Wydalany jest w 60% przez nerki w moczu i w 40% przez przewód pokarmowy z kałem. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne ramiprilu i planując badanie biorównoważności należy pamiętać o konieczności oceny wartości podstawowych parametrów (C max, T max, AUC) zarówno dla proleku jak i jego czynnego metabolitu-ramiprilatu. W badaniu biorównoważności preparatu odtwórczego Polpril-tabletki 10mg (Polpharma) z lekiem referencyjnym Aventis Pharma-tabletki 10mg, średnie wartości parametrów farmakokinetycznych były bardzo zbliżone. Przy zachowanym 90% przedziale ufności względna biodostępność ramiprilu w leku generycznym wyniosła 106%, ramiprilatu-103,5% i C max wynosił 106% zarówno dla proleku i metabolitu. Linie zależności zmian stężenia od czasu dla wszystkich dwóch substancji czynnych w preparacie odtwórczym pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami z krzywymi dla leku oryginalnego. Na podstawie uzyskanych wyników należy stwierdzić, że Polpril tabletki jest lekiem wysoce biorównoważnym z lekiem referencyjnym Aventis Pharma i może być stosowany zamiennie. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych leku Polpril i produktu referencyjnego (Sanofi Aventis) Parametr Ramipril Polpril vs Produkt referencyjny Parametr Ramiprilat Polpril vs Produkt referencyjny AUC 0-t 106,0 % (98,0 114,6 %) AUC inf 106,1 % (98,6 114,3 %) C max 106,0 % (93,0 119,0 %) AUC 0-t 103,5 % (100,8 106,2 %) AUC inf 105,2 % (102,0 108,6 %) C max 106,0 % (99,4 112,9 %) 8 Suplement / 2013
Ocena biorównoważności leku generycznego desloratadyny - Delortan - lek firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma W ostatnich latach obserwuje się wzrost częstości zachorowań na choroby alergiczne. W związku z tym istotnie zwiększa się zapotrzebowanie na leki przeciwhistaminowe. Ogromną popularnością cieszą się leki będące metabolitami niektórych starszych substancji czynnych np.: hydroksyzynycetyryzyna, loratadyny-desloratadyna, terfenadyny-feksofenadyna. Leki te nie podlegając już metabolizmowi wątrobowemu, nie mają istotnego wpływu na kanały potasowe mięśnia sercowego. Stosowane w zalecanej dawce działają szybko, mają wysoką skuteczność i nie wpływają na czynność OUN. Często określane są mianem leków III generacji, spośród których na szczególną uwagę zasługuje desloratadyna. autor: prof. nadzw. dr hab. n. med. Marlena Broncel Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi W praktyce klinicznej znana jest od lat i okres ten pozwolił na zdobycie doświadczenia potwierdzającego jej skuteczność w łagodzeniu objawów związanych z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i pokrzywki. Główną zaletą kliniczną jest znoszenie blokady nosa w przebiegu nieżytów, czego nie obserwuje się w przypadku starszych leków przeciwhistaminowych. Desloratadyna charakteryzuje się wysoką selektywnością, 15-50 razy słabiej działa na receptory H2 i muskarynowe niż na H1. Hamuje degranulację komórek tucznych, dodatkowo zmniejsza uwalnianie nie tylko histaminy, ale także tryptazy, leukotrienu C4 (LTC4), prostaglandyny D2 (PGD2), zmniejsza syntezę cytokin w stopniu istotnie większym niż cetyryzyna, deksametazon. W szeregu badań wykazano, że zapobiega ona uwalnianiu histaminy w mechanizmie www.farmacjapraktyczna.pl 9
LEK REFERENCYJNY IgE-zależnym. Wpływ obniżający produkcję IL-4 i IL-13 jest siedmiokrotnie silniejszy niż blokada receptora H1 i obniżenie syntezy LTC4. Po podaniu doustnym dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego, a spożycie pokarmu lub soku grejpfrutowego nie wpływa na dostępność biologiczną. T max wynosi ok. 3h. Lek w 83 87% wiąże się z białkami osocza, a okres półtrwania T1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 27h. Biodostępność desloratadyny jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 5mg do 20mg. Desloratadyna metabolizowana jest do 3-hydroksydesloratadyny, która następnie ulega sprzężeniu z kwasem glukuronowym. Nie zidentyfikowano enzymu odpowiedzialnego za metabolizm leku. In vivo nie hamuje aktywności CYP3A4, a badania in vitro wskazują, że nie hamuje aktywności CYP2D6 i nie jest substratem ani inhibitorem glikoproteiny P. Lek jest wydalany w podobnych proporcjach zarówno z moczem, jak z kałem. Ze względu na dużą popularność desloratadyny wśród lekarzy coraz więcej pojawia się na rynku farmaceutycznym preparatów generycznych. Sytuacja taka wymusza konieczność rzetelnej weryfikacji badań biorównoważności. Firmy farmaceutyczne, o ustalonej renomie, ściśle przestrzegają zasad Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP- good manufacturing practice) aby osiągnąć produkt będący najlepszą kopią oryginału. Wyniki badań biorównoważności nie mogą być tajemnicą i każdy lekarz, farmaceuta powinien się z nimi zapoznać, przekonać czy zostały przeprowadzone w sposób prawidłowy, a wartości parametrów farmakokinetycznych mieszczą się w dopuszczalnym zakresie: 80-125%. Równoważność biologiczną określa się na podstawie krzywych zależności stężenia leku w osoczu od czasu, uzyskanych po podaniu pojedynczej dawki leku badanego bądź referencyjnego, ochotnikom (n=12-24), w badaniu z randomizacją, prowadzonym w układzie naprzemiennym. Odstęp czasu pomiędzy grupami w takim układzie doświadczalnym nie powinien być krótszy niż 3 lub 5, a nawet 10 x t1/2 (w ustroju pozostaje wtedy ok. 0.097% dawki początkowej). Porównuje się trzy podstawowe parametry dostępności biologicznej: AUC (area under the curve)- wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie, maksymalne stężenie leku we krwi (C max ), czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (T max ). Należy jednak pamiętać, że ryzyko wykazania braku równoważności biologicznej w badaniach in vivo rośnie wraz z ilością czynników, które wpływają na wzrost zmienności parametrów farmakokinetycznych leku. Najwięcej problemów sprawiają leki o nieliniowej farmakokinetyce, wąskim przedziale terapeutycznym, będące substratami dla CYP3A4 i jednocześnie dla glikoproteiny P, o modyfikowanej postaci, preparaty złożone. Wówczas niewielkie zmiany stężenia substancji czynnej we krwi mogą istotnie 10 Suplement / 2013
wpływać na skuteczność leczenia i bezpieczeństwo terapii. Korzystna liniowa farmakokinetyka desloratadyny, brak metabolizmu przez CYP3A4, sugerują, że zamiana preparatu referencyjnego na generyczny nie powinna wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo terapii, pod warunkiem wykazania biorównoważności w rzetelnie przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym zgodnie z zasadami GMP. W celu określenia biorównoważności preparatu generycznego desloratadyny (Delortan 5mg tabletka powlekana firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma) z odpowiednim lekiem innowacyjnym (Aerius - 5mg- -tabletka powlekana, firmy Eli Lilly) wykonano w Anapharm (Kanada) wymagane badania farmakokinetyczne. Badanie przeprowadzono w sposób typowy, metodą krzyżowej, randomizowanej otwartej próby z postacią doustną desloratadyny po jednorazowym podaniu, w 2 fazach, z 21-dniowym okresem wypłukiwania leków. W badaniu wzięło udział 24 zdrowych ochotników, w wieku 18-56. Uczestnikom badania podawano doustnie jednorazowo 1 tabletkę 5mg desloratadyny produktu testowanego lub referencyjnego. W każdej z faz pobrano 18 razy krew na oznaczenie stężenia substancji czynnej. Na wykresie przedstawiono średnie geometryczne wyniki pomiarów stężenia w surowicy preparatu badanego i referencyjnego w czasie. Linie i pola powierzchni (AUC) zależności stężenia od czasu dla dwóch badanych preparatów pokrywały się z niewielkimi, nieistotnymi statystycznie odstępstwami (Rycina). W trakcie badania łącznie odnotowano 25 działań niepożądanych u 17 ochotników, w tym 23- łagodne i 2- umiarkowane. Najczęstszymi zgłaszanymi dolegliwościami był ból głowy i senność. Profil bezpieczeństwa badanego preparatu odtwórczego nie różnił się istotnie od leku referencyjnego. W tabeli A umieszczono porównanie średnich wartości badanych parametrów farmakokinetycznych. Nie wykazano statystycznie znamiennych różnic pomiędzy preparatami. Wyniki te sprawiają, że preparat Delortan firmy Polfa Warszawa, grupa Polpharma, jest bardzo dobrą alternatywą dla leku referencyjnego, zapewniając wysoką skuteczność i bezpieczeństwo terapii przy istotnie niższych kosztach. Tabela A. Delortan (A) vs Aerius (B) Delortan (A) vs Aerius (B) AUC 0-72h C max Współczynnik A/B (%) 97,51% 100,07% 90% przedział ufności 92,84%-102,40% 95,11%-105,28% www.farmacjapraktyczna.pl 11