Porównanie stê eñ fibrynogenu w osoczu chorych na udar niedokrwienny mózgu spowodowany chorob¹ du ych naczyñ i chorob¹ ma³ych naczyñ

Transkrypt

1 ARTYKU ORYGINALNY/ORIGINAL PAPER Porównanie stê eñ fibrynogenu w osoczu chorych na udar niedokrwienny mózgu spowodowany chorob¹ du ych naczyñ i chorob¹ ma³ych naczyñ Comparison of plasma concentrations of fibrinogen in patients with ischemic stroke due to large vessel disease and small vessel disease Wojciech Turaj, Agnieszka S³owik, Roman Pu³yk, Mateusz Adamski, Andrzej Szczudlik Klinika Neurologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagielloñskiego w Krakowie Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4: Streszczenie Wstêp i cel pracy: Hiperfibrynogenemia jest czynnikiem ryzyka wielu chorób uk³adu kr¹ enia, ale jej znaczenie jako czynnika ryzyka zawa³u mózgu jest kontrowersyjne. W wiêkszoœci badañ na ten temat nie brano pod uwagê zró nicowanej etiologii udaru niedokrwiennego. Celem pracy by³o porównanie stê enia fibrynogenu i czêstoœci wystêpowania hiperfibrynogenemii u chorych w ostrym okresie udaru niedokrwiennego spowodowanego chorob¹ du ych naczyñ (ChDN) lub chorob¹ ma³ych naczyñ (ChMN). Materia³ i metody: W badaniu wziê³o udzia³ 203 chorych na udar niedokrwienny mózgu, w tym 107 chorych z ChMN i 96 z ChDN. Etiologiê udaru okreœlano na podstawie kryteriów TOAST w oparciu o wyniki tomografii komputerowej g³owy, ultrasonografii têtnic domózgowych i badania echokardiograficznego. Stê enie fibrynogenu by³o mierzone we krwi ylnej pobranej do 48 godz. od zachorowania. Wyniki: Wœród chorych z ChDN wiêcej by³o mê czyzn i czêœciej wystêpowa³a choroba niedokrwienna serca. Mediana stê enia fibrynogenu w grupie chorych z ChDN wynosi³a 3,7 g/l (2,9 4,9 g/l) i by³a wiêksza ni w grupie chorych z ChMN [3,2 g/l (2,6 3,8 g/l); p=0,0001]. Hiperfibrynogenemia (tj. stê enie fibrynogenu >3,5 g/l) by³a czêstsza u chorych z udarem w przebiegu ChDN Abstract Background and purpose: Hyperfibrinogenemia is a known cardiovascular risk factor, but its role as a risk factor for ischemic stroke remains controversial. Most studies on this topic did not consider the different etiologies of ischemic stroke. We designed this study to compare plasma fibrinogen concentrations in patients with acute ischemic stroke due to large vessel disease (LVD) or small vessel disease (SVD). Material and methods: We studied 203 patients with acute ischemic stroke, including 107 patients with SVD and 96 subjects with LVD. Etiology of stroke was established according to the TOAST criteria, using computed tomography, ultrasonography of the carotid and vertebral arteries as well as echocardiography. The plasma concentration of fibrinogen was measured in venous blood samples drawn within 48 hours from the onset of stroke. Results: Patients with LVD were more likely to be men and more likely to have ischemic heart disease. The median plasma concentration of fibrinogen was higher in patients with LVD [3.7 g/l ( g/l)] than in patients with SVD [3.2 g/l ( g/l); p=0.0001]. Hyperfibrinogenemia (i.e. plasma fibrinogen concentration >3.5 g/l) occurred more frequently in patients with LVD (54.2%) than in patients with SVD (35.5%; p=0.008). Adres do korespondencji: dr med. Wojciech Turaj, Klinika Neurologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloñski, ul. Botaniczna 3, Kraków, tel , faks , turaj@cm-uj.krakow.pl Pracê otrzymano: ; przyjêto do druku: Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4 297

2 Wojciech Turaj, Agnieszka S³owik, Roman Pu³yk, Mateusz Adamski, Andrzej Szczudlik (54,2%) ni u chorych z udarem w przebiegu ChMN (35,5%; p=0,008). Wnioski: Chorzy z udarem mózgu w przebiegu ChDN maj¹ wiêksze stê enie fibrynogenu ni chorzy na ChMN, czêœciej równie wystêpuje u nich hiperfibrynogenemia. W dalszych badaniach nad czynnikami ryzyka zawa³u mózgu konieczne jest uwzglêdnianie zró nicowanej etiologii udaru niedokrwiennego. S³owa kluczowe: udar niedokrwienny mózgu, fibrynogen, etiologia, choroba du ych naczyñ, choroba ma³ych naczyñ, czynniki ryzyka. Conclusions: Patients with ischemic stroke due to LVD have a higher concentration of plasma fibrinogen than patients with SVD, they also present more frequently with hyperfibrinogenemia. Further studies of risk factors for stroke should take into account various etiologies of ischemic stroke. Key words: ischemic stroke, fibrinogen, etiology, large vessel disease, small vessel disease, risk factors. Wstêp Zwiêkszone stê enie fibrynogenu w osoczu jest czynnikiem ryzyka wielu chorób uk³adu kr¹ enia [1,2]. Znaczenie hiperfibrynogenemii jako czynnika ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu jest jednak kontrowersyjne. W czêœci prac potwierdzono taki zwi¹zek [3,4], w innych natomiast nie obserwowano zale noœci miêdzy stê- eniem fibrynogenu a póÿniejszym zawa³em mózgu [5]. W wiêkszoœci badañ nie brano pod uwagê zró nicowanej etiologii udaru mózgu, co mo e stanowiæ jedn¹ z przyczyn wspomnianych rozbie noœci [6]. Udar niedokrwienny mózgu, w przeciwieñstwie do choroby niedokrwiennej serca i zawa³u serca [7], jest zespo³em klinicznym o wielu przyczynach. Choroba du ych naczyñ, w której blaszki mia d ycowe zwê aj¹ œwiat³o du ych têtnic domózgowych i mózgowych, jest przyczyn¹ ok. 50% zawa³ów mózgu [8]. Zwi¹zek innych przyczyn udaru niedokrwiennego (np. choroby ma³ych naczyñ lub zatorowoœci pochodzenia sercowego) z mia d yc¹ jest mniej jednoznaczny. Ustalanie czynników ryzyka dla wielu przyczyn zawa³u mózgu ³¹cznie mo e prowadziæ do b³êdnych uogólnieñ. Dlatego przyjêliœmy robocz¹ hipotezê, wed³ug której zró nicowanie etiologii udaru mo- e byæ pierwszym krokiem w ustaleniu roli kontrowersyjnych dotychczas czynników ryzyka udaru niedokrwiennego, w tym fibrynogenu. Celem pracy by³o porównanie stê enia fibrynogenu i czêstoœci wystêpowania hiperfibrynogenemii u chorych w ostrym okresie udaru niedokrwiennego spowodowanego chorob¹ du ych naczyñ (ChDN) lub chorob¹ ma- ³ych naczyñ (ChMN). Materia³ i metody W badaniu wziê³o udzia³ 203 kolejnych chorych leczonych na Oddziale Udarowym Kliniki Neurologii CM UJ w Krakowie z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Kryteria w³¹czenia do badania obejmowa³y: 1) rozpoznanie udaru niedokrwiennego mózgu i 2) rozpoznanie ChMN lub ChDN jako przyczyny udaru niedokrwiennego. Z badania wy³¹czono osoby przyjête do szpitala po up³ywie 24 godz. od wyst¹pienia objawów. Rozpoznanie udaru mózgu stawiano w oparciu o kryteria WHO [9], na podstawie wywiadu i badania fizykalnego, w których stwierdzano obecnoœæ ogniskowych objawów neurologicznych o nag³ym pocz¹tku. U wszystkich chorych w dobie przyjêcia do szpitala wykonano tomografiê komputerow¹ (TK) g³owy i na jej podstawie wykluczano krwotok œródmózgowy i inne potencjalne przyczyny ogniskowych objawów uszkodzenia mózgu. Drugie badanie TK wykonywano w dobie od zachorowania i na jej podstawie oceniano wielkoœæ ogniska zawa³owego. Etiologiê udaru okreœlono wed³ug kryteriów badania TOAST [8] w oparciu o obraz tomografii komputerowej g³owy, USG têtnic domózgowych i badania echokardiograficznego. ChDN rozpoznawano u chorych z klinicznymi objawami udaru mózgu, u których w badaniu obrazowym stwierdzono ognisko niedokrwienia wiêksze ni 1,5 cm i u których w badaniu ultrasonograficznym stwierdzono, e têtnica wewn¹trz- lub wewn¹trzczaszkowa, w zakresie której dosz³o do niedokrwienia, jest zwê ona o ponad 50%. Chorobê ma³ych naczyñ rozpoznawano u chorych z klinicznym zespo³em lakunarnym, u których w badaniu obrazowym uwidoczniono ognisko o œrednicy nieprzekraczaj¹cej 1,5 cm (lub nie uwidoczniono ogniska zawa³owego), natomiast zwê enie odpowiednich têtnic domózgowych nie przekracza³o 50%. Z badania wykluczono chorych z udarem spowodowanym zatorowoœci¹ pochodzenia sercowego i udarem o etiologii rzadkiej lub niejasnej (wed³ug kryteriów TOAST). Badane osoby podzielono na dwie grupy: w pierwszej znalaz³o siê 96 osób z udarem mózgu spowodowa- 298 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4

3 Fibrynogen w udarach niedokrwiennych o ró nej etiologii nym ChDN, a w drugiej 107 chorych z udarem w przebiegu ChMN. Na podstawie wywiadu od chorych (lub od opiekunów) ustalano obecnoœæ czynników ryzyka chorób uk³adu kr¹ enia. Dane z wywiadu uzupe³niano po analizie dostêpnej dokumentacji medycznej (karty informacyjne z poprzednich hospitalizacji i karty leczenia ambulatoryjnego). Odnotowywano wiek i p³eæ chorych oraz obecnoœæ nadciœnienia têtniczego, choroby niedokrwiennej serca, fakt przebycia zawa³u serca i wczeœniejszego udaru niedokrwiennego, obecnoœæ migotania przedsionków (na podstawie EKG wykonywanego przy przyjêciu do szpitala) i cukrzycy. Za osoby obci¹ one paleniem tytoniu uznawano pal¹cych papierosy obecnie lub w przesz³oœci. Oty³oœæ rozpoznawano u pacjentów ze wskaÿnikiem masy cia³a 30. Rejestrowano wyst¹pienie udaru mózgu u cz³onków najbli szej rodziny (rodzice, rodzeñstwo, dzieci). Stê enie fibrynogenu mierzono we krwi ylnej pobranej maksymalnie do 48 godz. od zachorowania. Do pomiaru stê enia fibrynogenu u ywano zmodyfikowanej metody Claussa (Multifibren U, Dade Behring Marburg GmbH, Marburg, Niemcy). Hiperfibrynogenemiê okreœlono jako stê enie fibrynogenu w surowicy >3,5 g/l. Liczba krwinek bia³ych by³a obliczana w tej samej próbce krwi. Czynniki ryzyka i inne dane jakoœciowe przedstawiono na skali nominalnej. Zmienne iloœciowe o rozk³adzie normalnym (wiek) opisywano za pomoc¹ œredniej arytmetycznej i odchylenia standardowego (SD). Zmienne o innym rozk³adzie (np. stê enie fibrynogenu) opisywano za pomoc¹ mediany i rozstêpu kwartylnego (q 1 -q 3 ). Istotnoœæ ró nic w czêstoœci oczekiwanej i obserwowanej zmiennych jakoœciowych analizowano testem χ 2. Istotnoœæ ró nic miêdzy dwoma grupami zmiennych iloœciowych analizowano testem t Studenta lub testem U Manna-Whitneya, w zale noœci od rozk³adu. Korelacje miêdzy zmiennymi wyra ano wspó³czynnikiem korelacji rang Spearmana. Obliczenia prowadzono przy u yciu pakietu statystycznego STATISTICA PL, v Za istotn¹ statystycznie przyjêto wartoœæ p<0,05. Wyniki Charakterystykê kliniczn¹ obu badanych grup przedstawiono szczegó³owo w tab. 1. W porównaniu z osobami z udarem mózgu w przebiegu ChMN w grupie chorych z udarem w przebiegu ChDN by³o wiêcej mê czyzn, pacjentów z chorob¹ niedokrwienn¹ serca i przebytym udarem oraz nieznacznie wiêcej osób z nadciœnieniem têtniczym. Grupy te nie ró ni³y Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych chorych na udar niedokrwienny mózgu spowodowany chorob¹ du ych naczyñ lub chorob¹ ma³ych naczyñ Table 1. Clinical characteristics of the studied patients with ischemic stroke due to large vessel disease or small vessel disease Chorzy z udarem Choroba du ych naczyñ Choroba ma³ych naczyñ Wartoœæ P dla ró nicy Zmienna ogó³em (ChDN) (ChMN) miêdzy Variable All stroke patients Large vessel disease Small vessel disease ChDN i ChMN (n=203) (LVD) (n=96) (SVD) (n=107) P-value for the difference between LVD and SVD wiek (œrednia ±SD) 64,2±12,3 65,8±12,1 62,8±12,4 0,78** age (mean ±SD) mê czyÿni 62,6% 69,8% 54,2% 0,02* men nadciœnienie têtnicze 76,8% 82,3% 72,0% 0,08* hypertension choroba niedokrwienna serca 39,4% 47,9% 31,8% 0,02* ischemic heart disease cukrzyca 18,3% 17,9% 18,7% 0,88* diabetes palenie papierosów 40,5% 42,2% 39,0% 0,65* smoking oty³oœæ 30,0% 28,9% 31,0% 0,75* obesity udar mózgu w rodzinie 18,9% 15,6% 22,% 0,26* family history of stroke przebyty udar mózgu 21,7% 30,2% 14,0% 0,005* previous stroke * test χ 2, ** test t-studenta SD odchylenie standardowe Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4 299

4 Wojciech Turaj, Agnieszka S³owik, Roman Pu³yk, Mateusz Adamski, Andrzej Szczudlik Tabela 2. Porównanie stê eñ fibrynogenu i czêstoœci hiperfibrynogenemii u chorych na udar niedokrwienny mózgu spowodowany chorob¹ du ych naczyñ lub chorob¹ ma³ych naczyñ Table 2. Comparison of fibrinogen concentration and frequency of hyperfibrinogenemia in patients with ischemic stroke due to large vessel disease or small vessel disease Zmienna Chorzy z udarem Choroba du ych naczyñ Choroba ma³ych naczyñ Wartoœæ p dla ró nicy miêdzy Variable ogó³em (ChDN) (ChMN) ChDN i ChMN All stroke patients (Large vessel disease Small vessel disease P-value for the difference (n=203) (LVD) (n=96) (SVD) (n=107) between LVD and SVD fibrynogen (g/l) 3,4 (2,8 4,4) 3,7 (2,9 4,9) 3,2 (2,6 3,8) 0,0001* fibrinogen hiperfibrynogenemia 44,3% 54,2% 35,5% 0,008** hyperfibrinogenemia OB (mm/godz.) 16 (8 30) 20 (10 40) 14 (6 25) 0,007* erythrocyte sedimentation rate (mm/h) leukocytoza (1000/mm 3 ) 7,5 (5,9 7,6) 7,6 (6,0 10,2) 7,4 (4,9 9,2) 0,16* white blood cell count (1000/mm 3 ) * test U Manna-Whitneya, ** test χ 2 siê natomiast pod wzglêdem wieku pacjentów ani czêstoœci wystêpowania cukrzycy lub oty³oœci (tab. 1.). U chorych na udar mózgu w przebiegu ChDN mediana stê enia fibrynogenu by³a wiêksza ni u chorych na udar mózgu w przebiegu ChMN (p<0,0001), czêœciej równie wystêpowa³a u nich hiperfibrynogenemia (p=0,008) (tab. 2.). U pacjentów z ChDN szybkoœæ opadania krwinek czerwonych (OB) by³a wiêksza ni wœród chorych z ChMN, natomiast liczba krwinek bia- ³ych by³a zbli ona (tab. 2.). Nie stwierdzono ró nicy median stê enia fibrynogenu miêdzy mê czyznami i kobietami w ca³ej badanej grupie (odpowiednio 3,6 i 3,3 g/l; p=0,27), wœród chorych na ChDN (odpowiednio 3,5 i 3,8 g/l; p=0,39) ani wœród chorych na ChMN (odpowiednio 2,9 i 2,9 g/l; p=0,76). Ró nica stê eñ fibrynogenu miêdzy chorymi na ChDN i ChMN dotyczy³a zarówno mê czyzn (p=0,005), jak i kobiet (p=0,02). Nie stwierdzono ró nicy median stê enia fibrynogenu miêdzy osobami pal¹cymi [3,5 g/l (2,7 4,2 g/l)] i niepal¹cymi [3,3 g/l (2,8 4,5 g/l; p=0,98)]. Stwierdzono istotn¹ korelacjê stê enia fibrynogenu z leukocytoz¹ wœród wszystkich chorych na udar mózgu (r=0,31; p<0,001). Korelacja ta by³a jednak znacznie silniejsza wœród chorych na ChDN (r=0,41; p<0,001) w porównaniu z chorymi na ChMN (r=0,19; p=0,046). Omówienie W badaniu udokumentowano ró nice w œrednich stê eniach fibrynogenu w ostrym okresie udaru niedokrwiennego w zale noœci od jego przyczyny. Fibrynogen jest znanym i dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca [1,10,11]. Spoœród wielu przyczyn udaru niedokrwiennego mózgu, jedynie ChDN mo e stanowiæ odpowiednik choroby wieñcowej, poniewa tu równie g³ówn¹ rolê odgrywa mia d yca naczyñ o du ej œrednicy. Uzasadnione wydaje siê przypuszczenie, e czynniki ryzyka obu tych chorób mog¹ byæ zbli one. Udar w przebiegu ChMN ma inn¹ etiopatogenezê. G³ówn¹ rolê przypisuje siê tu zmianom o charakterze szkliwienia w œcianach drobnych têtniczek przeszywaj¹cych. W wielu pracach stwierdzono, e zwiêkszone stê- enie fibrynogenu jest czynnikiem ryzyka udaru niedokrwiennego [4,10,12]. W innych badaniach wykazano jednak brak istnienia takiego zwi¹zku [5,11]. Wymienione badania obejmowa³y du e grupy chorych, których obserwowano przez kilka lat. Wspólnym mankamentem tych prac jest fakt, e nie brano w nich pod uwagê zró nicowanej etiologii udaru niedokrwiennego mózgu. Przeprowadzony niedawno przegl¹d systematyczny badañ nad czynnikami ryzyka w zale noœci od etiologii udaru wskazuje na istotne ró nice miêdzy wp³ywem rozmaitych zmiennych klinicznych i chorób wspó³istniej¹cych na ryzyko wyst¹pienia udaru o okreœlonej etiologii [6]. W badaniu nie uwzglêdniono jednak stê eñ fibrynogenu jako potencjalnego czynnika ryzyka. Ponadto wykazano korelacjê pomiêdzy stê eniem fibrynogenu i leukocytoz¹, zdecydowanie wiêksz¹ u pacjentów z ChDN w porównaniu z chorymi na udar spowodowany ChMN. Jest to zgodne ze spostrze eniami Bakera i wsp. [11], którzy stwierdzili taki zwi¹zek i podkreœlili jego znaczenie jako czynnika 300 Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4

5 Fibrynogen w udarach niedokrwiennych o ró nej etiologii ryzyka choroby niedokrwiennej serca, ale nie udaru niedokrwiennego. W tej pracy równie nie wziêto pod uwagê zró nicowanej etiologii udaru. Znaczenie fibrynogenu jako czynnika ryzyka choroby niedokrwiennej serca i powik³añ mia d ycy wynika z ró norodnych mechanizmów regulacyjnych, w których bierze udzia³ to bia³ko. Fibrynogen przyspiesza proces aterogenezy poprzez wnikanie w œcianê têtnicy i wi¹zanie w niej cz¹steczek LDL i czynników krzepniêcia, a produkty jego degradacji pobudzaj¹ proliferacjê miêœniówki g³adkiej naczyñ. Fibrynogen jest g³ównym czynnikiem wp³ywaj¹cym na lepkoœæ krwi i agregacjê p³ytek, a jego zwiêkszone stê enia powoduj¹ zmiany struktury zakrzepów w³óknikowych [13]. Fibrynogen mo e byæ równie traktowany jako jeden z wyk³adników przewlek³ego stanu zapalnego, powi¹zanego na wiele sposobów z przyspieszonym postêpem mia d ycy [14]. Interpretacja uzyskanych wyników jest ograniczona wzglêdnie ma³¹ liczb¹ chorych w³¹czonych do badania. Istniej¹ równie w¹tpliwoœci, czy profile czynników ryzyka u chorych hospitalizowanych z powodu udaru s¹ takie same, jak w badaniach populacyjnych [6]. Warto jednak zwróciæ uwagê, e jednoznaczne ustalenie etiologii udaru niedokrwiennego bez badañ wykonanych w ostrym okresie udaru w warunkach szpitalnych bêdzie mo liwe jedynie u niewielkiej czêœci du ych populacji chorych, g³ównie z powodu olbrzymich kosztów i ograniczonej dostêpnoœci badañ. Ze wzglêdu na mo liwoœæ wzrostu stê enia fibrynogenu w kolejnych dobach po udarze (stanowi¹cego czêœæ reakcji ostrej fazy) do badania w³¹czano jedynie chorych przyjêtych do szpitala w ci¹gu 24 godz. od zachorowania. U niektórych chorych mechanizm ten móg³ wp³yn¹æ mimo wszystko na wzrost stê enia fibrynogenu w osoczu, w porównaniu z wartoœciami sprzed zachorowania. Brak jednak danych, które uzasadnia³yby wystêpowanie takiego wzrostu jedynie u chorych z ChDN. Wyniki naszego badania potwierdzaj¹ s³usznoœæ uwzglêdniania etiologii udaru mózgu w badaniach czynników ryzyka tej choroby. W przysz³oœci mo e to doprowadziæ do bardziej skutecznego zapobiegania udarowi mózgu o okreœlonej przyczynie. Uzyskane wyniki traktujemy jako wstêpne potwierdzenie przyjêtej hipotezy. Wskazane jest ich potwierdzenie w dalszych badaniach przeprowadzonych na wiêkszej liczbie chorych. Wnioski 1. Chorzy z udarem mózgu w przebiegu ChDN maj¹ wiêksze stê enie fibrynogenu ni chorzy na ChMN, czêœciej równie wystêpuje u nich hiperfibrynogenemia. 2. W dalszych badaniach nad czynnikami ryzyka zawa³u mózgu konieczne jest uwzglêdnianie zró nicowanej etiologii udaru niedokrwiennego. Piœmiennictwo 1. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P. i wsp. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study. JAMA 1987; 258: Smith F.B., Lee A.J., Fowkes F.G. i wsp. Hemostatic factors as predictors of ischemic heart disease and stroke in the Edinburgh Artery Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: Bots M.L., Elwood P.C., Salonen J.T. i wsp. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health 2002; 56 (supl. 1): i14-i Kofoed S.C., Wittrup H.H., Sillesen H. i wsp. Fibrinogen predicts ischaemic stroke and advanced atherosclerosis but not echolucent, rupture-prone carotid plaques: the Copenhagen City Heart Study. Eur Heart J 2003; 24: Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E. i wsp. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischaemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Circulation 1999; 100: Schulz U.G., Rothwell P.M. Differences in vascular risk factors between etiological subtypes of ischemic stroke. Importance of population-based studies. Stroke 2003; 34: Fuster V., Badimon L., Badimon J.J. i wsp. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1). N Engl J Med 1992; 326: Adams H.P. Jr, Bendixen B.H., Kappelle L.J. i wsp. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24: Report of the WHO task force on stroke and other cerebrovascular disorders. Stroke Recommendations on stroke prevention, diagnosis and therapy. Stroke 1989; 20: Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengtsen K. i wsp. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med 1984; 311: Baker I.A., Pickering J., Elwood P.C. i wsp. Fibrinogen, viscosity and white blood cell count predict myocardial, but not cerebral infarction: evidence from the Caerphilly and Speedwell cohort. Thromb Haemost 2002; 87: Rothwell P.M., Howard S.C., Power D.A. i wsp. Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke 2004; 35: Haverkate F. Levels of haemostatic factors, arteriosclerosis and cardiovascular disease. Vascul Pharmacol 2002; 39: Lindsberg P.J., Grau A.J. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke 2003; 34: Neurologia i Neurochirurgia Polska 2006; 40, 4 301