kwartalnik dla lekarzy alergologów

Transkrypt

1 Alergologia Współczesna kwartalnik dla lekarzy alergologów Problemy alergologii stosowanej Katowice IV (04)

2 OD REDAKCJI Szanowni Państwo! Czwarty numer Alergologii Współczesnej będzie głównie poświęcony szeroko rozpowszechnionym w otoczeniu roztoczom kurzu domowego oraz alergenom grzybów pleśniowych. Uczulenie na roztocza jest niezwykle dokuczliwe dla chorego niezależnie od lokalizacji narządowej. Objawy choroby trwają najczęściej przez cały rok. Największym utrudnieniem jest ich eliminacja z otoczenia chorego. Prof. D. Jurkiewicz omówi zasady rozpoznawania i leczenia całorocznego zapalenia błony śluzowej nosa wywołanego właśnie alergią na roztocza kurzu domowego. Dr J. Nizio-Mąsior wprowadzi Państwa natomiast w problem znaczenia alergologicznego rzadziej rozpoznawanych roztoczy spiżarnianych. Szczepienia stanowią istotny element zapobiegania wielu chorobom. O zastosowaniu szczepionek przeciwbakteryjnych i przeciwwirusowych w chorobach układu oddechowego opowie prof. T.Płusa. Leki podawane wziewnie są stosowane powszechnie w leczeniu astmy oskrzelowej. Czy w okresie odchodzenia od leków zawierających freon, chorzy na astmę w Polsce będą leczeni innymi lekami inhalacyjnymi? Odpowiedź znajdziecie Państwo w artykule prof. J.Alkiewicza. W literaturze fachowej coraz więcej miejsca poświęca się problemie alergii na zarodniki grzybów pleśniowych. W kolejnych opracowaniach omówimy postępy w standaryzacji alergenów pleśniowych oraz ich roli w powstawaniu ciężkiej astmy oskrzelowej. W dalszym ciągu obserwujemy, jak zachowują się stężenia alergizujących pyłków roślin. Tym razem dr A. Lipiec i dr P. Rapiejko omówią problem monitorowania stężeń zarodników grzybów pleśniowych. Kontynuujemy także rubrykę prawną. W tym numerze o błędzie leczniczym podczas prowadzenia swoistej immunoterapii pisze adw. A. Różyk. Pozdrawiam wszystkich czytelników i zachęcam do wspólnej redakcji pisma Karina Jahnz-Różyk Redaktor Naczelna krozyk@poczta.onet.pl Spis treści prof. nadzw. dr hab. med. K. Jahnz Różyk Od redakcji str. 1 prof. nadzw dr hab. med. D. Jurkiewicz Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa wywołane przez roztocza kurzu domowego str. 2 lek. med. J. Nizio Mąsior Znaczenie alergologiczne roztoczy spiżarnianych str.7 Astma zawodowa wywołana przez Lepidoglyphus destructor - opis przypadku str. 9 K.U.Blank, F.M.Kniest, ERC Bischof, Allergopharma. Jak zwalczać roztocza spiżarniane str. 10 Czy wiesz, że? str. 11 prof. dr hab. med. T. Płusa. Leczenie szczepionkami przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi str. 13 prof. dr hab. med. J. Alkiewicz Czy na przełomie wieków dokonuje się istotny postęp we współczesnej aerozoloterapii? str. 19 Postępy w standaryzacji ekstraktów pleśni str. 25 Czy uczulenie na Alternaria alternata jest czynnikiem ryzyka ciężkiej astmy? str. 26 dr A. Lipiec, dr P. Rapiejko Stężenie alergogennych zarodników z rodzaju Alternaria i Cladosporium w powietrzu atmosferycznym w 1999 roku str. 27 adw. A. Różyk Błąd leczniczy w immunoterapii swoistej str. 32 Wydawca: NEXTER Sp. z o.o. ul Jordana 7b Katowice tel. (0-32) fax (0-32) http// nexter@demo.pl NEXTER Sp. z o.o. jest autoryzowanym dystrybutorem firmy Allergopharma Skład, redakcja techniczna, korekta: ARTIS, tel artis@poczta.onet.pl Druk: Drukarnia TRIADA K-ce, ul. Gliwicka 224 tel. (032) fot. na okładce - P. Rapiejko, Allergopharma ISSN

3 dr hab. med. Dariusz Jurkiewicz, prof. nadzw. CSK WAM Z Kliniki Otolaryngologicznej CSK WAM w Warszawie Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. A. Ligęziński Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa wywołane przez roztocza kurzu domowego Zapalenie błony śluzowej nosa (rhinitis), zwane też nieżytem nosa, charakteryzuje się występowaniem jednego lub więcej z następujących objawów: niedrożność nosa, wydzielina, kichanie i świąd. Definicja ta została przedstawiona przez międzynarodową grupę ekspertów w 1994 roku w Kopenhadze (5). Przedstawiona definicja opiera się na występowaniu określonych objawów chorobowych, nie wnika w patomechanizm choroby oraz nie określa zmian patologicznych w obrębie nosa. Wśród nieżytów nosa dużą grupę stanowią nieżyty alergiczne, które z kolei dzielimy na całoroczne i sezonowe. Całoroczne alergiczne nieżyty nosa wywołane są przez roztocza kurzu domowego, sierści zwierząt, pleśnie, a sezonowe przez pyłki kwitnących roślin. Ich sezonowe występowanie związane jest z okresem pylenia poszczególnych roślin. Szczególne znaczenie w całorocznym zapaleniu błony śluzowej nosa mają roztocza kurzu domowego. Roztocze są pajęczakami o wielkości kilkuset mikrometrów do 1 mm, występującymi najczęściej w glebie. Obecnie rozpoznano około gatunków roztoczy i ciągle Objawy nosowe Świąd Kichanie Wyciek z nosa Niedrożność nosa się również wiek chorych, w którym występują objawy wywołane roztoczami kurzu domowego. Prowadzone badania wskazują, że uczulenie na roztocze występuje częściej w młodym wieku (ok lat) w porównaniu z pyłkowicą u dzieci starszych (15-19 lat). Stężenie alergenu odgrywa istotną rolę w wywoływaniu i nasilaniu objawów nosowych. Stężenie roztoczy, które wywołuje objawy kliniczne choroby, wynosi u atopików 2 mg/gram kurzu domowego, natomiast u niealergików stężenie to wynosi 80 mg/gram kurzu. Wśród objawów klinicznych całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa przeważa kichanie, wodnisty wyciek, świąd i niedrożność nosa (3,4, 6,10). Niekiedy może występować napadowe kichanie o charakterze salw. Czasami mogą występować uporczywe blokady nosa z rzadkimi napadami kichania i z niewielką ilością wodnistej wydzieliny. Powyższe objawy mogą występować razem lub każdy osobno. Za objawy te odpowiedzialne są mediatory alergiczne (1,2,11). W tabeli I. przedstawiono wpływ poszczególnych mediatorów na występowanie objawów nosowych. Tabela I. Wpływ poszczególnych mediatorów na występowanie objawów nosowych Nadwrażliwość błony śluzowej nosa Mediatory histamina, prostaglandyny histamina, leukotrieny histamina, leukotrieny histamina, leukotrieny, prostaglandyny, VIP, PAF, SP białka eozynofila Strona 2 są opisywane nowe. Aktualnie znanych jest ponad 130 gatunków roztoczy występujących w domach. Alergeny te częściej niż pyłki roślin wywołują objawy ze strony dolnych dróg oddechowych. Różna wielkość cząsteczek alergenów roztoczy powoduje, że część z nich zatrzymywana jest w nosie, natomiast reszta przenika do oskrzeli. W ostatnich latach obserwujemy wzrost uczulenia na roztocza kurzu domowego. Zmienia Często chorzy z niedrożnością nosa skarżą się na wyciek zanosowy, spowodowany spływaniem wydzieliny z nosa przez nozdrza tylne do nosogardła. W związku z obrzękiem ujść naturalnych zatok przynosowych może występować ból nad zatokami przynosowymi lub uogólniony ból głowy. Obserwuje się także utratę przez chorych węchu i smaku, co spowodowane jest obrzękiem błony śluzowej nosa i w związku

4 z tym trudnością dotarcia substancji zapachowych do okolicy węchowej nosa, która jest umieszczona w jego górnej części. Zatkanie uszu i niedosłuch typu przewodzeniowego są wynikiem zaburzenia funkcji trąbki słuchowej, spowodowanego obrzękiem jej ujścia gardłowego. W tabeli II. przedstawiono objawy mogące występować w alergicznym nieżycie nosa. W tabeli III. przedstawiono metody diagnostyczne stosowane w rozpoznawaniu całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. blada, czasami żywoczerwona, obrzęknięta, rozpulchniona, pokryta śluzową wydzieliną. W okresie późniejszym mogą tworzyć się przerosty małżowin nosowych. Testy skórne u chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa są dodatnie. Występuje podwyższone stężenie całkowite oraz obecność swoistych przeciwciał klasy IgE w surowicy. Tabela II. Objawy całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa nej (roztocze kurzu domowego), a także pozwala na ocenę zastosowanego leczenia. Ocena cytologiczna błony śluzowej nosa wykazuje u tych chorych występowanie eozynofilii miejscowej. Występowanie eozynofili wskazuje na wysoką skuteczność leczniczą kortykosteroidoterapii miejscowej. Poprawa stanu chorego koreluje z odsetkiem tych komóv NIEDROŻNOŚĆ NOSA v WYCIEK Z NOSA v KICHANIE v ŚWIĄD NOSA v WYCIEK ZANOSOWY v BÓL NAD ZATOKAMI PRZYNOSOWYMI v BÓL GŁOWY v UTRATA WĘCHU v UTRATA SMAKU v ZATYKANIE USZU v NIEDOSŁUCH Tabela III. Metody diagnostyczne stosowane w rozpoznawaniu całorocznych alergicznych zapaleń błony śluzowej nosa v WYWIAD v BADANIE LARYNGOLOGICZNE v TESTY SKÓRNE v POZIOM CAŁKOWITY PRZECIWCIAŁ IGE W SUROWICY v OBECNOŚĆ SWOISTYCH PRZECIWCIAŁ IGE W SUROWICY v RYNOMANOMETRIA v CYTOLOGIA BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA v OCENA CZYNNOŚCI APARATU ŚLUZOWO-RZĘSKOWEGO v DIAGNOSTYKA OBRAZOWA ZATOK PRZYNOSOWYCH (RTG, CT) v KONSULTACJA PNEUMONOLOGICZNA Wywiad obejmuje ustalenie charakterystycznych dolegliwości oraz wpływ kurzu domowego na ich występowanie. Badanie laryngologiczne powinno obejmować pełne badanie nosa, gardła, krtani i uszu. Najczęściej zmiany występują w obrębie nosa. Badaniem rynoskopowym obserwujemy różny obraz błony śluzowej nosa. Błona śluzowa może być o prawidłowym zabarwieniu, Zastosowanie rynomanometrii do oceny drożności nosa pozwala na obiektywizację badania oraz umożliwia wykonanie swoistej próby prowokacyj- Strona 3

5 Strona 4 CECHY RÓŻNICUJĄCE PRZYCZYNA MECHANIZM WYSTĘPOWANIE WSPÓŁISTNIENIE CHORÓB ALERGICZNYCH WYSTĘPOWANIE RODZINNE OBJAWY OCENA RYNOSKOPOWA WPŁYW CZYNNIKÓW ZEWNĘTRZNYCH TESTY SKÓRNE IgE CAŁKOWITE IgE ALERGENOWO SWOISTE WYSTĘPOWANIE POLIPÓW NOSA CAŁOROCZNE ALERGICZNE ZAPALENIE BŁONY ŚLUZOWEJ NOSA Alergeny Zależny od IgE Całoroczne Tak Tak Często wodnisty wyciek z nosa i łzawienie, rzadziej niedrożność nosa Z reguły zasinienie błony śluzowej nosa, obrzęk, zwiększone wydzielanie gruczołów śluzowych Zależy od stężenia alergenu i środowiska Dodatnie Podwyższone Podwyższone na jeden lub kilka alergenów Rzadko rek występujących na powierzchni błony śluzowej nosa. Ocena czynności aparatu śluzowo- -rzęskowego umożliwia różnicowanie z chorobami wywołanymi zmianami w obrębie tego aparatu (np. zespół Kartagenera). Diagnostyka obrazowa zatok przynosowych (RTG, CT) umożliwia określenie, czy zmiany chorobowe obejmują oprócz nosa także zatoki przynosowe. Konsultacja pneumonologiczna jest konieczna u chorych ze współistniejącymi z zapaleniem błony śluzowej nosa objawami ze strony dolnych dróg oddechowych. Ma to na celu wczesne wykrycie astmy oskrzelowej. W przebiegu całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, w zależności od czasu trwania ekspozycji na czynniki wywołujące chorobę oraz reakcji organizmu na te czynniki, można prześledzić występowanie poszczególnych etapów rozwoju zmian w organizmie. Początkowo kichanie i wodnista wydzielina zmieniają się w znaczną niedrożność nosa oraz zmiany przerostowe w nosie i zatokach szczękowych, rzadko występują polipy nosa. Najczęstsze powikłania towarzyszące alergicznemu zapaleniu błony śluzowej nosa to zapalenie ucha środkowego, zapalenie zatok przynosowych, polipy nosa i astma (15). W diagnostyce różnicowej całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa należy uwzględnić całoroczne niealergiczne nieżyty nosa (np. naczynioruchowe, eozynofilowe niealergiczne nieżyty nosa, hormonalne czy strukturalne) (9,13,14). W tabeli IV. przedstawiono cechy różnicujące cało- Tabela IV. Różnicowanie całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i całorocznego niealergicznego nieżytu nosa CAŁOROCZNY NIEALERGICZNY NIEŻYT NOSA Nieznana Niezależny od IgE Całoroczne Nie Nie Często niedrożność nosa, rzadziej wodnisty wyciek z nosa i łzawienie Prawidłowe zabarwienie błony śluzowej nosa, znaczny obrzęk, niewielka ilość lub brak wydzieliny Zależy od zmian temperatury i ciśnienia Ujemne W normie Nieobecne Często

6 roczne alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i całoroczny niealergiczny nieżyt nosa. W leczeniu całorocznych alergicznych zapaleń błony śluzowej nosa możemy wyróżnić profilaktykę, leczenie przyczynowe, objawowe i chirurgiczne (7,8,12). Szczególne znaczenie w leczeniu całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa ma eliminacja alergenu. Polega to głównie na utrzymaniu pomieszczeń w odpowiedniej czystości (odkurzacz ze specjalnym filtrem) i odpowiednie urządzenie mieszkania (bez kotar, zasłon i dywanów). Najbardziej znanym i najczęściej stosowanym środkiem roztoczobójczym jest Acarosan, dostępny w formie proszku, pianki i aerozolu. Jest to środek usuwający roztocza i ich alergeny z dywanów, wykładzin, mebli tapicerowanych, wykorzystujący roztoczobójcze działanie benzoesanu Tabela V. benzylu. Preparat zawiera także środki czyszczące, które ułatwiają późniejsze usuwanie za pomocą odkurzacza zmienionych cząstek alergenu. Skuteczne również może być zastosowanie specjalnej, nieprzepuszczalnej dla roztoczy pościeli (Allergocover, Mitecare). Najlepszą metodą usunięcia roztoczy z zabawek pluszowych jest dobowe zamrożenie zabawek w temperaturze -15 C. W tej temperaturze przeżywa przez 6 godzin zaledwie 40% roztoczy. Pranie odzieży i pościeli powinno odbywać się w temperaturze co najmniej 60 C. Do prania wstępnego w pralce automatycznej oraz do namoczenia przed praniem ręcznym można użyć Acarilu, który znacznie eliminuje alergen roztoczy podczas prania. Immunoterapia swoista pozwala na przyczynowe leczenie choroby. Zadaniem immunoterapii jest wywołanie tolerancji i podwyższenie progu wrażliwości na określone alergeny. W wyniku stosowania stopniowo wzrastających dawek alergenu, podawanych podskórnie bądź doustnie, dochodzi do korzystnej zmiany odpowiedzi immunologicznej u chorych atopowych. Wskazaniem do immunoterapii jest silna nadwrażliwość na alergeny szeroko rozpowszechnione, potwierdzona danymi z wywiadu, wynikami testów skórnych i immunologicznych (wykrycie w surowicy odpowiednich przeciwciał IgE) Leczenie całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa Profilaktyka - eliminacja alergenu Leczenie przyczynowe - swoista immunoterapia Leczenie objawowe - kortykosteroidy donosowe - leki przeciwhistaminowe - antydegranulanty - pseudofedryna - miejscowe leki obkurczające błonę śluzową nosa - kapsaicyna - bromek ipratropium - leki przeciwleukotrienowe Leczenie chirurgiczne - operacja przegrody nosa - operacja polipów nosa - konchoplastyka - czynnościowa chirurgia endoskopowa zatok przynosowych (FESS) oraz ewentualnie prób prowokacyjnych. Pacjent musi być przygotowany do otrzymywania zastrzyków przez wiele miesięcy, a niekiedy lat. Najlepsze efekty immunoterapii uzyskuje się u osób młodych (5-35 lat), z niezbyt zaawansowanym w czasie procesie chorobowym, bez przewlekłych zakażeń i zmian organicznych w narządach. Bardzo ważnym warunkiem skuteczności leczenia odczulającego jest odpowiednio długi okres immunoterapii oraz od- Strona 5

7 powiednio duża dawka sumaryczna zastosowanego alergenu. Jak wynika z licznych opracowań, leczenie odczulające powinno być prowadzone przez 3 do 5. lat. Oczywiście znacznie wcześniej, z reguły już po roku terapii, można przekonać się o celowości przedłużenia leczenia, zależnie od uzyskanych wyników klinicznych. Należy podkreślić, że najczęstszą przyczyną niepowodzenia immunoterapii jest zbyt wczesne zaniechanie jej prowadzenia lub też zastosowanie zbyt małych dawek. Podobnie jak w stosowaniu innych leków, wielkość dawki powinna być indywidualizowana w zależności od stopnia nadwrażliwości chorego na dany alergen. Wyciągi alergenów przeważnie podaje się podskórnie, rozpoczynając od małych dawek, stopniowo zwiększanych. Leczenie objawowe jest podstawową metodą leczniczą powodującą doraźne ustąpienie dolegliwości nosowych. Leczenie chirurgiczne jest leczeniem wspomagającym, usuwającym zmiany wtórne powstałe w następstwie długotrwałego przebiegu nieżytu nosa. W tabeli V. przedstawiono metody leczenia całorocznego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. PIŚMIENNICTWO: 1. Anggard A.: Basic mechanisms in autonomic nervous responses in specific and non specific nasal hyperactivity. Acta Otolaryngol., 1993, 113, 394.l. 2. Baumgarten C.R., O'Connor A., Dokic D., Schultz K.D., Kunkel G.: Substance P. is generated in vivo following nasal challenge of allergic individuals with bradykinin. Clin. Exp. Allergy, 1997, 27, Hofman J.: Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Terapia 1998,60; Ligęziński A., Jurkiewicz D. (red.): Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu chorób górnych dróg oddechowych o podłożu immunologicznym. Urban&Partner, Wrocław, Lund V.J.: International Consensus Report on the Diagnosis and Management of Rhinitis. Allergy, 1994, 49, 19, (supl.). 6. MacKay I.S.: Classification and differential diagnosis of rhinitis. Eur. Resp. Rev., 1994, 4, Meltzer E.O.: An overviev of current pharmacotherapy in perennial rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1995,5, Meltzer E.O.: The pharmacological basis for the treatment of perennial allergic rhinitis and non-allergic rhinitis with topical corticosteroids. Allergy, 1997, 52, Mullarkey M., Hill J., Webb D.: Allergic and non allergic rhinitis, their characterisation with attention to the meaning of nasal eosinophilia. J. Allergy Clin. Immunol., 1980, 65, Mygind N., Nacleiro R.M.: Allergic and non-allergic rhinitis - clinical aspects. Munksgaard, Copenhagen, Mygind N.: Pathophysiology of allergic rhinitis. Eur Respir Rev 1994, 4: Mygind N., Dahl R., Pedersen S., Thestrup-Pedersen K.: Alergologia. Urban&Partner, Wrocław, Rowe-Jones J.M.: The link between the nose and lung, perennial rhinitis and asthma - is it the same disease? Allergy, 1997, 52, 20, supl Sanico A.M., Philip G., Proud D., Naclerio R.M., Togias A.: Comparison of nasal mucosal responsiveness to neuronal stimulation in non-allergic and allergic rhinitis: effects of capsaicin nasal challenge. Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, Simola M., Malmberg H.: Sensation of nasal airflow compared with nasal airway resistance in patients with rhinitis. Clin. Otolaryngol., 1997, 22, 260. Strona 6

8 Znaczenie alergologiczne roztoczy spiżarnianych Kliniczne znaczenie roztoczy znane jest w medycynie od ponad 100 lat. Podstawowe znaczenie w rozwoju alergii całorocznej przypisuje się ekspozycji na dwa gatunki roztoczy kurzu domowego: Dermatophagoides farinae i Dermatophagoides pteronyssinus z rodziny Pyroglyphidae. Pod koniec lat 70-tych zaczęto publikować coraz więcej doniesień na temat tzw. roztoczy spiżarnianych (ang. storage mites, niem. Vorratsmilben), do których zalicza się: Acarus siro i Tyrophagus putrescentiae z rodziny Acaridae oraz Lepidoglyphus destructor z rodziny Glyciphagidae. Ich rozwój wymaga środowiska o dużej wilgotności (80 100%) i wysokiej temperaturze (20 25 C), a głównym siedliskiem są składy zboża, stodoły, siano i słoma [5,9]. Nic dziwnego, że pierwsze badania na temat częstości alergii na roztocza spiżarniane przeprowadzono w populacji farmerów, m.in. w Skandynawii i Niemczech. Okazało się, że mogą one wywoływać alergiczny nieżyt nosa i spojówek, astmę, atopowe zapalenie skóry i pokrzywkę, a w środowiskach wiejskich alergia na te roztocza może być bardziej rozpowszechniona niż na roztocza kurzu domowego. Na szwedzkiej wyspie Gotland u 15,4% farmerów z objawami nadreaktywności drzewa oskrzelowego stwierdzono dodatnie wyniki testów skórnych i obecność IgE swoistego dla co najmniej jednego z roztoczy spiżarnianych, natomiast u 10% potwierdzono uczulenie na D. pteronyssinus. Ostatnio okazało się również, że roztocza spiżarniane wywołują częściej niż się spodziewano objawy alergiczne u mieszkańców miast, zwłaszcza żyjących w zawilgoconych mieszkaniach oraz eksponowanych zawodowo na produkty zbożowe, np. piekarzy [6,8,10]. Badanie Kroidla i wsp. w grupie 3213 pacjentów z 8. ośrodków pulmonologiczno-alergologicznych na terenie Niemiec (głownie w dużych miastach) wykazało wyraźnie dodatni odczyn w teście skórnym (równy lub większy od odczynu po histaminie) w 26% przypadków z ekstraktem roztoczy kurzu domowego, a w 12% przypadków z roztoczami spiżarnianymi (28% pacjentów miało dodatni test z co najmniej jednym z tych roztoczy)[7]. Autorzy wnioskują konieczność przebadania każdego pacjenta z alergią całoroczną w kierunku uczulenia na roztocza spiżarniane. Alergia na obie grupy roztoczy, tzn. spiżarniane i kurzu domowego, często współistnieje. Stwierdzono nawet, że im większe nasilenie uczulenia na D. pteronyssinus, tym częściej u pacjenta wykrywa się swoiste alergenowo IgE dla innych roztoczy. Acarus siro w powiększeniu 250 Wyniki takie uzyskali m.in. Bravo i wsp. Przebadali grupę 133 pacjentów (69 mężczyzn i 64 kobiet) w wieku śr. 17,6±10,6 lat, uczulonych na D. pteronyssinus i/lub D. farinae. U 48,29% pacjentów występowały w wywiadzie objawy całorocznego alergicznego nieżytu nosa i spojówek, u 17,68% objawy atopowej astmy oskrzelowej, u 34,03% objawy obu tych schorzeń łącznie. Pacjenci nie byli narażeni w miejscu pracy na roztocza spiżarniane i zamieszkiwali zarówno w środowiskach miejskich, jak i wiejskich. Pochodzili z atlantyckiego wybrzeża Hiszpanii, gdzie główną przyczyną schorzeń alergicznych dróg oddechowych jest uczulenie na roztocza Dermatophagoides. W surowicy pacjentów oznaczono swoiste IgE dla D. pteronyssinus, D. farinae, Lepidoglyphus destructor, Glycyphagus domesticus, Acarus siro i Tyrophagus putrescentiae. Wartości powyżej klasy 1 uważano za dodatnie. U 98. pacjentów (73,6%) stwierdzono swoiste lek.med. Joanna Nizio-Mąsior Nexter / Allergopharma Strona 7

9 IgE dla co najmniej jednego gatunku roztoczy spiżarnianych, najczęściej dla L. destructor (68,42%). Rzadziej stwierdzano wynik dodatni dla T. putrescentiae (64,66%), G. domesticus (57,14%), A. siro (48,12%). Średni poziom swoistych przeciwciał był wyraźnie wyższy dla roztoczy kurzu domowego niż spiżarnianych. Spośród roztoczy spiżarnianych najwyższe miana przeciwciał stwierdzono dla L. destructor. Analiza korelacji stężeń przeciwciał dla poszczególnych gatunków roztoczy wskazuje na podobieństwo alergenowe wszystkich roztoczy z wyjątkiem L. destructor a Dermatophagoides. Podobieństwo pomiędzy L. destructor, G. domesticus i T. putrescentiae wydaje się większe niż pomiędzy tymi gatunkami a A. siro [2]. W innych badaniach największy stopień reaktywności krzyżowej wykazano dla A. siro i T. putrescentiae, co zgadza się z ich ścisłym pokrewieństwem biologicznym. L. destructor wiąże tylko 50% IgE swoistych dla tych dwóch gatunków. Stopień reaktywności krzyżowej pomiędzy D. pteronyssinus i roztoczami spiżarnianymi nie jest jeszcze wyjaśniony, ponieważ wyniki kilku opublikowanych badań są sprzeczne. Niektóre podważają istnienie wspólnych komponentów alergenowych, inne podają, że ekstrakt D. pteronyssinus wiąże 60% IgE swoistych dla roztoczy spiżarnianych, natomiast ekstrakt z roztoczy spiżarnianych tylko minimalnie wychwytuje IgE swoiste dla D. pteronyssinus [5,8]. Własne badania na ten temat przeprowadził również dział naukowy firmy Allergopharma. Metodą Immunoblot rozdzielono ekstrakty alergenowe L. destructor, T. Putrescentiae, A. siro, a następnie w badaniu z surowicami uczulonych pacjentów uzyskano alergogramy. Alergeny główne o masie ok. 14 kda wykazały zróżnicowaną reaktywność krzyżową. Wiązanie IgE swoistych dla alergenu 14 kda A. siro było częściowo hamowane przez alergeny pozostałych gatunków oraz D. pteronyssinus i D. farinae. We wszystkich badanych surowicach stwierdzono bardzo wysokie miano przeciwciał IgE dla alergenu głównego L. destructor Lep d 2 oraz niski stopień inhibicji (a więc niską reaktywność krzyżową) przez ekstrakty innych roztoczy. Wysoką reaktywność wykazywały natomiast alergeny o m. cząst. ok. 20 kda. Nie znaleziono reaktywności krzyżowej pomiędzy alergenami głównymi rozotoczy kurzu domowego Der p 2 / Der f 2 a wyizolowanymi alergenami roztoczy spiżarnianych [3]. Dotychczas przeprowadzono dwa badania kliniczne z ekstraktami roztoczy spiżarnianych zastosowanymi w immunoterapii swoistej. W obu uzyskano dobre wyniki, które skłaniają do zainteresowania nie tylko diagnostyką, ale i skutecznym leczeniem tej grupy pacjentów [1,4]. PIŚMIENNICTWO: Strona 8 1. Armentia A, Tapias JA, Martin JF, Ventas P, Fernandez A.: Immunotherapy with the storage mite Lepidoglyphus destructor. Allergol Immunopathol(Madr) 1995; 23(5): Bravo M., Ortiz L., Outon A. Allergy to storage mites. Allergy 1999; 54: Cromwell O., Teppke M., Fiebig H, Weber B.: Comparison of purified allergens of storage mites Lepidoglyphus destructor, Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae.(w przygotowaniu do druku) 4. Cuthbert O.D, Brighton W.D., Ayuso R., Trivino E., Carreira J.: Controlled activity mite vaccines for barn allergy. Ann Allergy 1986; 56: Fernandez-Caldas E.: Mite species of allergologic importance in Europe. Allergy 1997: 52: Franz J-Th, Masuch G., Msken H., Bergmann K-Ch.: Mite fauna of German farms. Allergy 1997: 52: Kroidl R.F. Sensibilisierung gegen Vorratsmilben Untersuchungen zur Hufigkeit der Sensibilisierung gegen Vorratsmilben im Vergleich zu Hausstaubmilben. Pneumologie 52 (1998) van der Heide S., Niemeijer N.R., Hovenga H., de Monchy J.G.R., Dubois A.E.J., Kauffman HF.: Prevalence of sensitization to the storage mites Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae and Lepidoglyphus destructor in allergic patients with different degrees of sensitization to the house-dust mite Dermatophagoides pteronyssinus. Allergy 1998: 53: van Bronswijk J.E.M.: House dust biology for allergists, acarologists and mycologists. 10. van Hage Hamsten M., Johansson S.G.O., Hoglund S., Tull P., Wiren A., Zetterstrom O.: Storage mite allergy is common in a farming population. Clinical Allergy, 1985: 15:

10 Astma zawodowa wywołana przez Lepidoglyphus destructor - opis przypadku Poniżej przedstawiono opis przypadku 30-letniego mężczyzny z negatywnym wywiadem osobniczym i rodzinnym w kierunku atopii, od 10. lat zatrudnionego w magazynie rolnym. W trakcie pracy stykał się z ziarnem kilku gatunków zbóż, min. pszenicą, jęczmieniem, soją, kukurydzą oraz z nasionami słonecznika i burakami. Pracował w miejscu przestronnym i dobrze wentylowanym. Nie używał żadnych środków ochronnych. W ciągu ostatnich 8. lat, szczególnie przy pracy z jęczmieniem, rozwijała się u niego natychmiastowa reakcja obejmująca pokrzywkę kontaktową i nieżyt nosa. Od dwóch lat występowały również objawy ze strony dolnych dróg oddechowych: kaszel, świszczący oddech, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, ustępujące po przerwaniu ekspozycji w miejscu pracy. Nie było dolegliwości w trakcie spożycia przetworów zbożowych. W badaniu fizykalnym i w RTG klatki piersiowej nie stwierdzono odchyleń. Testy diagnostyczne przeprowadzono po dwumiesięcznej przerwie w pracy. W pierwszym dniu wykonano testy skórne z alergenami inhalacyjnymi: roztoczami kurzu domowego i spiżarnianymi, różnymi gatunkami mąki, pyłkami traw, ekstraktami pleśni, a - amylazą w stężeniu 1mg/ml oraz próbkami kurzu i ziaren jęczmienia dostarczonymi przez pacjenta. Wyniki dodatnie uzyskano tylko dla Lepidoglyphus destructor i kurzu jęczmienia (najdłuższa średnica bąbla odpowiednio 9 i 5mm ), bąbel po histaminie - 4 mm. W tym samym dniu wykonano również test prowokacji dooskrzelowej z metacholiną, pobrano próbki krwi i plwociny. W następnym dniu przeprowadzono prowokację dooskrzelową pyłem mąki jęczmiennej, 2 tygodnie później ekstraktem L. destructor. Po 30. minutach i 18. godzinach po prowokacji alergenowej pobierano próbki plwociny, po 18. godzinach również próbki krwi, po 24. godzinach wykonywano prowokację metacholiną. Plwocinę indukowano inhalacją 5% roztworu soli przez nebulizator ultradźwiękowy (3 serie inhalacji po 10 minut każda, po których proszono pacjenta o odkrztuszanie). Liczba eozynofilów i stężenie ECP w surowicy wynosiły odpowiednio 559/mm 3 i 13,65 µg/l w próbce wyjściowej, 534/mm 3 i 15,48 µg/l 18 godzin po prowokacji dooskrzelowej jęczmieniem oraz 639/mm 3 i 20,05 µg/l 18 godzin po prowokacji dooskrzelowej wyciągiem L. destructor. Całkowite stężenie IgE w surowicy wynosiło 254 ku/l, stężenie IgE swoistej dla L. destructor - 2,1 ku/l. Nie stwierdzono obecności przeciwciał swoistych dla jęczmienia i D. pteronyssinus. Lepidoglyphus destructor w powiększeniu 250 Wyjściowa spirometria była prawidłowa, dooskrzelowy test prowokacyjny z jęczmieniem negatywny, natomiast L. destructor wywołał izolowaną wczesną reakcję skurczową oskrzeli. Wartość PD 20 FEV 1 wynosiła 20,08BU/ml. Natomiast PD 20 FEV 1 dla metacholiny obniżyła się 24 godziny po teście z L. destructor, nie uległa zmianie w drugim badaniu. Pył mąki jęczmiennej nie wpłynął na skład komórkowy oraz zawartość ECP i tryptazy w indukowanej plwocinie. 24 godziny po prowokacji z L. destructor wzrósł natomiast odsetek eozynofilów i komórek nabłonkowych oraz stężenie ECP (odpowiednio trzy-, dziewięcioi pięciokrotnie). Najwyższe stężenie tryptazy markera aktywacji komórek tucznych stwierdzono po 30. minutach: wzrost czterokrotny w stosunku do wartości wyjściowych. W opisanym przypadku stwierdzono izolowaną nadwrażliwość na jeden z gatunków roztoczy spiżarnianych Strona 9

11 Lepidoglyphus destructor. Potwierdzono również przydatność badania indukowanej plwociny w diagnostyce astmy zawodowej. W celu oceny jego swoistości równolegle prowadzono badania z ekstraktem jęczmienia. Przedstawiony pacjent cierpiał na łagodną astmę oskrzelową, z prawidłowym wynikiem spirometrii i jedynie łagodną odpowiedzią natychmiastową w teście prowokacji alergenowej. Mimo to w badaniu indukowanej plwociny wykazano zarówno zmiany odpowiadające reakcji wczesnej (poziom tryptazy) jak i późnej (poziom ECP, odsetek eozynofilów i nabłonków), korelujące ze wzrostem nieswoistej nadreaktywności oskrzeli na metacholinę. Opracowano na podstawie: M. J. Alvarez, R. Castillo, A. Rey, N. Ortega, C. Blanco, T. Carrillo.: Occupational asthma in a grain worker due to Lepidoglyphus destructor, assessed by bronchial provocation test and induced sputum. Allergy 1999; 54: K.U. Blank, F.M. Kniest, E.R.C. Bischoff Allergopharma Joachim Ganzer KG Jak zwalczać roztocza spiżarniane? Roztocza kurzu domowego należą do rodziny Pyroglyphidae, natomiast spiżarniane do dwóch oddzielnych rodzin: Acaridae i Glycyphagidae. Roztocza spiżarniane występują przeważnie w pomieszczeniach gospodarczych i magazynach żywności na wsi, jednakże stają się coraz bardziej rozpowszechnione również w środowiskach miejskich. Środki roztoczobójcze o zawartości 5% i 1,9% benzoesanu benzylu (Acarosan proszek i Acarosan spray) wykazują dużą skuteczność w eliminacji roztoczy kurzu domowego. Celem badania było sprawdzenie ich działania na 3 gatunki roztoczy spiżarnianych: Acarus siro, Tyrophagus putrescentiae (rodzina Acaridae), Lepidoglyphus destructor (rodzina Glycyphagidae). posypano 190 mg Acarosanu w proszku (5% zawartość benzoesanu benzylu). Do drugiej połowy szalek użyto placebo zawierające wszystkie składniki Acarosanu bez benzoesanu benzylu. Strona 10 Materiał i metody Do oddzielnych szalek Petriego o powierzchni 25 cm 2 przełożono po ok żywych roztoczy każdego gatunku. W tym celu użyto 50 mg T. putrescentiae, 100 mg L. destructor i 200 mg A. siro. Część szalek z 3. gatunkami roztoczy spryskano 160 mg Acarosanu w sprayu (1,9% roztwór benzoesanu benzylu) z odległości 1. metra lub Szalki pozostawiono następnie w temperaturze pokojowej z wilgotnością powietrza 50%. Liczbę żywych roztoczy oceniano po 5, 10, 20, 30, 40. i 60. minutach oraz po 72. godzinach. Wyniki Najbardziej wrażliwym gatunkiem był L destructor; stwierdzono 100% śmiertelność w ciągu minut po kontakcie z benzoesanem benzylu. Największą oporność wykazał A. siro - ginął po 40. minutach po zastosowaniu Acarosanu. Preparat z placebo nie zabijał żadnego z badanych gatunków roztoczy. Wnioski Środki roztoczobójcze zawierające 1,9% oraz 5% benzoesanu benzylu skutecznie eliminują roztocza kurzu domowego i spiżarniane. Konieczne jest jed-

12 Gatunek L. destructor A. siro T. putrescentiae Proszek (5% benz benzylu) 20 minut 40 minut 30 minut Czy wiesz że......alergen główny Der p 1 jest przenoszony nie tylko przez odchody roztoczy O ile w hodowlach 95% alergenu Der p 1 jest związane z cząstkami odchodów, jego dystrybucja w próbkach powietrza kształtuje się zupełnie inaczej: 45% odchody (średnica 10 40µm), włókna 11% (śr 10-85µm), inne cząstki stałe 44% (śr. 3-80µm). Zdecydowaną większość stanowią więc cząstki o średnicy > 10µm, które teoretycznie nie dostają się do pęcherzyków płucnych. Depozycja płucna zależy jednakże również od właściwości aerodynamicznych; włókna i inne cząstki zachowują się jak cząstki mniejsze niż wskazywałby ich maksymalny wymiar. Obecność w ich składzie alergenu Der p 1 tłumaczy się jego uwalnianiem w warunkach dużej wilgotności z cząstek odchodów na leżące w pobliżu struktury. Na podstawie: S.D.Lucca, R. Sporik, T.J.O Meara i wsp.: Mite allergen ( Der p 1 ) is not only carried on mite feces, J Allergy Clin Immunol 1999; 103: % śmiertelność po Proszek placebo > 72 h > 72 h > 72 h Spray (1,9% benz. benzylu) 10 minut 40 minut 10 minut Spray placebo > 72 h 72 h 72 h nakże usunięcie alergenów zawartych w odchodach i ciałach martwych roztoczy. Składniki Acarosanu zawierają elementy wywołujące adsorpcję alergenów i ułatwiające ich usunięcie zwykłymi zabiegami oczyszczającymi. Działanie tych środków utrzymuje się przez ok. 6 miesięcy. i syntetycznej - używanych przez tę samą osobę przez dwa lata. Poduszki syntetyczne zawierały pięciokrotnie więcej alergenów roztoczy. Być może przyczyną tego szokującego wyniku jest fakt, że poduszki z pierza zaopatrzone są w pokrowce z gęsto tkanego materiału wykazującego pewne właściwości barierowe. Wynik ten zgadza się z publikowanymi już uprzednio badaniami epidemiologicznymi, w których posiadanie pościeli z wkładami syntetycznymi było jednym z czynników ryzyka ciężkiej astmy. Dotychczas rutynowym zaleceniem dla pacjentów z astmą było usunięcie pościeli z pierzem. W świetle przytoczonych badań korzystniejsze wydaje się zalecanie wkładów naturalnych z pokrowcami przeciwroztoczowymi. Na podstawie: C. Hallam, A. Custovis, B. Simpson i wsp.: Mite allergens in feather and synthetic pillows. Allergy 1999; 54: zawartość roztoczy w poduszkach z pierza jest niższa niż w poduszkach z wkładem syntetycznym Porównano zawartość alergenów Der p 1 i Der p 2 w próbkach uzyskanych przez odkurzanie dwóch poduszek - z pierza swoista immunoterapia u uczulonych na roztocza kurzu domowego stosowana w dzieciństwie zmniejsza trzykrotnie występowanie astmy oskrzelowej u dorosłych Porównano retrospektywnie 2. grupy chorych astmatyków: pierwsza grupa (n=48) była w dzieciństwie leczona swoistą immunoterapia, a druga (n=42) miała stosowane inne leczenie farmako- Strona 11

13 logiczne. Oceny klinicznej chorych dokonano w czasie ok. 10. lat po odstawieniu leczenia odczulającego w pierwszej grupie. Ryzyko wystąpienia objawów klinicznych astmy było trzy razy wyższe u chorych nie odczulanych. Nie wykazano natomiast różnic statystycznie znamiennych dla wielkości odczynów skórnych i wskaźników wentylacji. Autorzy wnioskują, że swoista immunoterapia stosowana w dzieciństwie w znacznym stopniu eliminuje występowanie astmy u dorosłych. Na podstawie: M. Cools i wsp.: Long-term effects of specific immunotherapy, administred during childhood, in asthmatic patients allergic to either house-dust mite or to both house-dust mite and grass pollen. Allergy, 2000, 55, wielkość porów decyduje o właściwościach pokrowców przeciwalergicznych Grupa amerykańskich naukowców opublikowała analizę właściwości kilkunastu dostępnych w USA pokrowców dla alergików. Pokrowce o średnicy porów < 10 µm zatrzymywały praktycznie w 100% alergeny roztoczy kurzu domowego, poniżej 6 µm stanowiły również barierę dla alergenu głównego kota Fel d 1. Allergocover w powiększeniu 250 odchody roztoczy Łączyły przy tym właściwości barierowe z dobrą przepuszczalnością powietrza i pary wodnej, zapewniającą właściwy komfort snu pacjenta. Pokrowce pokryte warstwą poliuretanu (np. ACb) nie tylko są przyczyną wzmożonego pocenia, ale również, ze względu na obecność szwów i zamków błyskawicznych, nie stanowiły bynajmniej bariery dla alergenów. Standardy amerykańskie spełniają natomiast pokrowce firmy Allergopharma Allergocover, wykonane z poliestrowej mikrofazy o wielkości porów 5,4 µm. Są one nieprzepuszczalne dla alergenów roztoczy i Fel d 1, przepuszczalność powietrza wynosi 10 l/min/m 2, co zapewnia wysoki komfort użytkowania. Na podstawie: J.W.Vaughan, T.E.McLaughlin, M.S.Perzanowski, T.A.E. Platts-Mills.: Evaluation of materials used for bedding encasement: Effect of pore size in blocking cat and dust mite allergen. J, Allergy Clin Immunol 1999; 103: Strona 12

14 Leczenie szczepionkami przeciwwirusowymi i przeciwbakteryjnymi prof. dr hab. med. Tadeusz Płusa Tysiące lat przed erą antybiotykoterapii stosowano szereg związków i substancji wykazujących działanie przeciwko mikroorganizmom. W starożytnych Chinach podawano do leczenia zakażeń skóry czyraków i karbunkułów kożucha zsiadłej soi. W Egipcie natomiast ok r. p.n.e. do leczenia miejscowego ran była stosowana mira, zaś w papirusie z 2000 r. p.n.e. opisano przydatność miodu i tłuszczu, a z 1500 r. p.n.e. malachitu i chryzolitu (obydwa zawierają sole miedzi) do uzyskiwania korzystnych efektów w zakażonych zmianach skórnych po urazach wojennych(2). W 1876r. Robert Koch wyizolował bakterie wywołujące u zwierząt wąglika. Hodował je, a po wszczepieniu innym zwierzętom obserwował wystąpienie tejże choroby. Rok później Ludwik Pasteur, fizjologiczny chemik z Ecole Normale Superieure w Paryżu, wykazał istnienie antagonizmu między bakteriami, co wiele lat później doprowadziło do odkrycia antybiotyków. Zaś w 1898r. bakteriolog Rudolf Emmerich z Uniwersytetu w Monachium wyizolował z pałeczki ropy błękitnej (Pseudomonas aeruginosa) substancję piocyjanazę, którą stosował z dużym powodzeniem u chorych zakażonych tą bakterią. Niemal w tym samym czasie etylohydrokupreina (optochina) była stosowana w leczeniu pneumokokowego zapalenia płuc. Niestety, ze względu na dużą toksyczność obu substancji, podawanie ich zostało zarzucone w 1917 r. (Moore 2). W ciagu ostatnich 40. lat odkryto ponad 20 klas nowych czynników wykazujących działanie skierowane przeciw mikroorganizmom, a wśród nich: chloramfenikole, tetracykliny, makrolidy, polyeny, glikopeptydy, linkozamidy, cykloseryny, streptolydyginy, kumaryny (novobiocyna), ryfamycyny, monobaktamy, karbapemy, lipopeptydy. Poszukiwania trwają nadal, czego przykładem jest wprowadzenie nowej grupy preparatów fluorochinolonowych o dużej skuteczności przeciwbakteryjnej. Jednakże obserwuje się narastanie oporność bakterii na stosowane antybiotyki, co spowodowane jest na ogół przez nieprawidłowe ich stosowanie. Wśród mechanizmów prowadzących do wytworzenia oporności najczęściej wymienia się wytwarzanie enzymów przez bakterie, w wyniku czego dochodzi do strukturalnych zmian antybiotyku. Obecnie wiadomo, że oporność drobnoustrojów w stosunku do antybiotyków i chemioterapeutyków jest uwarunkowana obecnością informacji genetycznej w chromosomach lub w ruchomych fragmentach pozachromosomalnego DNA o pełnej autonomii (transpozonach i plazmidach) (4). Przykładem tego typu przemian jest: a) oporność chromosomalna kształtowana w wyniku mutacji jedno- (np. fluorochinolony, ryfampicyna) lub wielostopniowych (linkozamidy, 5-fluorocytozyna); b) oporność plazmidowa (plazmidy umiejscowione w protoplazmie bakterii mają informację dotyczącą oporności na antybiotyki) jest przenoszona na drodze koniugacji, transdukcji (u bakterii Gram-dodatnich) lub transformacji z komórki do komórki, nawet odległych od siebie gatunków (10). Oporność na antybiotyki b-laktamowe obserwowana jest wówczas, gdy szczepy bakteryjne wytwarzają b- laktamazę (8,9). Należy mieć świadomość, że na skutek zaistniałych zmian w informacji genetycznej kształują się odmienne mechanizmy biochemiczne oporności, które z kolei powodują utratę wrażliwości bakterii na uszkadzające działanie antybiotyków. Spowodowane jest to: mechanizmem omijania polegającym na wytworzeniu zmodyfikowanego enzymu, który zastępuje działanie enzymu zablokowanego przez antybiotyk (np. w przypadku oporności na sulfonamidy); wytwarzaniem enzymów powodujących unieczynnienie antybiotyku (np. w przypadku oporności na antybiotyki beta-laktamowe); Strona 13

15 Strona 14 niedostępnością miejsc docelowych dla antybiotyku (np. modyfikacja w podjednostkach rybosomalnych 23S powodująca niedostępność dla markolidów); utrudnieniem lub wręcz całkowitą niemożliwością wnikania antybiotyku do wnętrza komórki bakteryjnej, z powodu dokonania zmian w kanalikach ściany komórkowej; nadmiernym wydalaniem antybiotyku z komórki bakteryjnej (np. fluorochinolonów i tetracyklin), co uniemożliwia wytworzenie skutecznego bakteriobójczego stężenia leku (9). Obecnie, w erze stosowania coraz silniejszych i szerzej działających antybiotyków, bardziej niż kiedykolwiek w przeszłości poszukuje się innych dróg wpływania na zjawisko zapalenia. Podnosi się tu m.in. problem niewielkiej możliwości podawania antybiotyków w celach zapobiegawczych, a także supresyjnego ich wpływu na niepatogenną florę bakteryjną (13,24). Z praktycznego punktu widzenia mechanizmy współdziałania między bakteriami a mechanizmami odpornościowymi organizmu mogą być rozpatrywane jako korzystne. Wiele danych wskazuje na takie możliwości, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ujawniono, że Streptococcus viridans ma zdolność hamowania kolonizacji i replikacji Streptococcus pneumoniae (13), Staphylococcus aureus i Streptococcus b-hemolyticus (24). Tak więc, zgodnie z koncepcją interferencji bakteryjnej, można rozważać stosowanie w celach leczniczych szczepów Streptococcus viridans u chorych z nawracającymi zakażeniami układu oddechowego (24). W celu praktycznego potwierdzenia tego poglądu konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych wspartych doskonałym warsztatem mikrobiologicznym i immunologicznym. Swego rodzaju próbą spojrzenia na powyższy problem jest stosowanie preparatów o zdolnościach immunostymulujących, a raczej immunomodulujących. Wpływają one swoiście lub nieswoiście na mechanizmy odporności humoralnej i komórkowej. Udokumentowano m.in., że pochodne teofiliny mają zdolność hamowania aktywności limfocytów T in vitro, ale przy dłuższym stosowaniu leku w średnich dawkach można spowodować wzrost liczby limfocytów T supresyjnych (CD8+) we krwi obwodowej (1) wraz ze zmniejszeniem liczby pobudzonych eozynofilów w obrębie błony podstawnej ściany oskrzela (25). Z kolei limfokiny, np. IL- 2, biologicznie czynne białka, wyciągi antygenów bakteryjnych i tzw. autoszczepionki powodują ponad wszelką wątpliwość pobudzenie mechanizmów fagocytozy makrofagów oraz wpływają znacząco na indukowanie wytwarzania swoistych przeciwciał (5,17). O ile można przyjąć, że samo pobudzenie fagocytozy zachodzi na zasadzie zjawisk nieswoistych, to wytwarzanie przeciwciał ukierunkowanych przeciwko danym antygenom bakteryjnym wymaga jednak swoistości. Na rynku farmaceutycznym od dawna pojawiają się preparaty (Broncho- -Vaxom, Ribomunyl, IRS-19, Polyvaccinum, Luivac itd.) wpływające na mechanizmy obronne organizmu, w tym i na odporność przeciwbakteryjną (4,7, 10,16,19). W ich składzie znajdują się

16 antygeny najczęściej występujących 8 bakterii odpowiedzialnych za występowanie ostrych i przewlekłych stanów zapalnych dróg oddechowych. Trwające dyskusje, komentarze i kontrowersje wynikają z faktu braku w pełni obiektywnych naukowych ocen problemu. Udowodniono, że pod wpływem działania antygenów bakteryjnych wzmaga się wewnątrzkomórkowe zabijanie bakterii, a także pobudzenie zjawisk utleniania wewnątrzkomórkowego w granulocytach wraz ze zwiększeniem wytwarzania interferonu-gamma (5,21). Obserwacje zmienności reaktywności skórnej pod wpływem stosowania wyciągów antygenów bakteryjnych oraz skuteczności klinicznej wskazują na korzystny efekt końcowy (4,7,22). Podobnie obserwowana ekspresja cząsteczek adhezywnych (MAC-1, ICAM-1, LFA-1) na powierzchni ludzkich fagocytów oraz wytwarzanie czynnika martwicy guza alfa (TNF- a-tumor necrosis factor)) i IL-2 (17) wskazują na głębszy patomechanizm przemian. Potwierdzeniem tego są wyniki uzyskane u chorych leczonych wyciągami antygenów bakteryjnych, wskazujące na zwiększanie wytwarzania nadtlenków w komórkach zapalnych uzyskiwanych z materiału z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (10,17) oraz w badaniach doświadczalnych (20). Należy jednoznacznie wskazać, że największe piśmiennictwo dotyczy preparatu Broncho-Vaxom (OM-85, OM Laboratory, Szwajcaria). Przeprowadzone wieloośrodkowe oceny skuteczności preparatu oraz szereg badań etiopatogenetycznych wskazują na wysoką przydatność tego preparatu do stosowania prewencyjnego zwłaszcza u chorych, u których występują częste zakażenia bakteryjne układu oddechowego, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Dyskusyjnym natomiast może być podawanie w celach leczniczych preparatu Broncho-Vaxom i innych tego typu immunomodulatorów chorym w okresie zaostrzenia objawów ze strony układu oddechowego. Zalecane jest jednakże przez niektóre ośrodki nieprzerywanie podawania preparatu w czasie zaostrzenia bakteryjnego, a jedynie podanie dodatkowe antybiotyku. Różne są ponadto schematy podawania preparatów immunomodulujących. Należy jednak przyjąć, uwzględniając ich mechanizm działania, że należy podać taką dawkę preparatu, aby była ona immunogenna (miała zdolność pobudzenia wytwarzania przeciwciał), a także działała na aktywność fagocytarną makrofagów i pobudzenie limfocytów T i B. Z tego wynika, że podanie preparatu w dawce podstawowej przez 21 dni powinno spowodować uzyskanie oczekiwanej odpowiedzi immunologicznej, pod warunkiem, że chory ma sprawny układ odpornościowy. Problem wytworzenia pamięci odpowiedzi immunologicznej w obrębie MALT stanowi przedmiot wielu badań. Wykazano, że odpowiedź antygenowo- -swoista w zakresie IgA jest krótkotrwała i ponowna immunizacja nie zawsze prowadzi do jej zwiększenia i potęgowania (18). W mechanizmie regulującym utrwalanie swoistej odpowiedzi immunologicznej uczestniczy wiele czynników, w tym cytokin uwalnianych zarówno z limfocytów T jak i B (14,15). Większość prowadzonych badań wskazuje, że podstawowym zadaniem immunoterapii jest wytworzenie populacji limfocytów B i T obdarzonych pamięcią w stosunku do podawanych antygenów bakteryjnych (3,12). Stwierdzono, że komórki dendrytyczne obecne w ośrodkach limfatycznych są w stanie zatrzymywać antygen, najczęściej w postaci kompleksów antygen przeciwciało (26,27), i w ten sposób podtrzymywać stymulację w stosunku do limfocytów B (3,26,27). W tym miejscu należy rozważyć, czy droga podawania wyciągów antygenów bakteryjnych nie wpływa na uzyskanie skuteczności stymulacji. Stosuje się bowiem najczęściej wyciągi bakteryjne doustnie (6,11), ale także donosowo (6), dooskrzelowo (3,19) i podjęzykowo (23). Ocena ich skuteczności klinicznej wymaga z pewnością badań wieloośrodkowych. W wielu ośrodkach stosowane są nadal preparaty typu Panodyna i Delbeta, których działanie na układ odpornościowy jest wysoce dyskusyjne. Obserwowane powikłania po tego typu terapii, podawane przez ośrodki akademickie (brak publikacji kompleksowych), Strona 15

17 Strona 16 w tym pod postacią zapaleń mięśnia serca czy zapalenia kłębkowego nerek, nakazują zachowanie szczególnej ostrożności w ich stosowaniu. Z kolei preparat torfowy Tołpy (PTT), oceniany w badaniach wieloośrodkowych, został zakwalifikowany także do grupy immunomodulatorów. Pierwotne kwalifikowanie go jako skutecznego w leczeniu chorób nowotoworowych spowodowało wiele niepotrzebnych rozczarowań i szkód moralnych. Aktualnie dostępny PTT jest wskazany do stosowania profilaktycznego u chorych z nawracającymi zakażeniami dróg oddechowych, bowiem jak wykazano pobudza on makrofagi do fagocytozy, nasila wytwarzanie przeciwciał oraz wpływa na inne populacje komórek zapalnych kontrolując przebieg procesu zapalnego. Obcenie coraz częściej zaleca się stosowanie szczepionek przeciw zakażaniu wirusem grypy, a także szczepionkę przeciw pneumokokową, zwłaszcza w grupach chorych z przewlekłymi chorobami układu oddechowego, u których zaostrzenie wywołane wspomnianym czynnikiem stanowić może poważne zagrożenie dla zdrowia i życia. Szczepionka przeciw grypie (Vaxigrip, Pasteur Merieux oraz Influvac, SmithKline Beecham) w Polsce znalazła już swoje miejsce, bowiem w ciągu 5. lat dostępności na polskim rynku zaszczepiło się ponad osób. Sporządzana jest ona z nieaktywnych szczepów wirusa grypy, które są określane przez WHO jako zalecane (kolejność mutacji wirusa grypy została szczegółowo poznana i z tego powodu można przewidywać z dużym prawdopodobieństwem charakter przemian). Co roku szczepionka zawiera trzy szczepy wirusa (zwykle dwa typu A i jeden typu B). Jedna dawka uodparniająca szczepionki 0,5 ml zawiera wirusy grypy hodowane na jajach, rozszczepione, inaktywowane formaldehydem, oczyszczone. Wytworzone miano przeciwciał po podaniu szczepionki zabezpiecza jedynie na jeden sezon i dlatego zalecane jest powtarzanie szczepienia przed każdym sezonem infekcyjnym. Dla pełnej skuteczności stosowanego szczepienia preparat należy podawać co najmniej na 15 dni przed rozpoczęciem sezonu epidemicznego. W czasie trwania epidemii można w wyjątkowych sytuacjach przeprowadzić szczepienia u osób, które na pewno nie zostały zarażone. Nie obserwuje się praktycznie istotniejszych działań ubocznych po podaniu szczepionki, poza miejscowym odczynem ból w miejscu iniekcji, zaczerwienienie i obrzęk. Ewentualne reakcje uogólnione (gorączka lub dreszcze) mogą być jedynie wiązane ze stosowanymi nośnikami. Do szczepienia powinny być kwalifikowane przede wszystkim osoby z grup zwiększonego ryzyka powikłań pogrypowych, a w tym: osoby powyżej 65. roku życia, przebywający w domach opieki i z przewlekłymi schorzeniami ograniczającymi sprawność, dorośli i dzieci z przewlekłymi chorobami układu oddechowego i układu krążenia, w tym chorzy na astmę oskrzelową, dorośli i dzieci wymagający stałego nadzoru medycznego lub częstej hospitalizacji z powodu chorób metabolicznych (włącznie z cukrzycą), zaburzeń czynności nerek, hemoglobinopatii lub immunosupresji, dzieci i nastolatki (od 6. m-cy do 18. lat) otrzymujące długoterminowe leczenie aspiryną i u których łatwiej po zakażeniu wirusem grypy może rozwinąć się zespół Reye a, kobiety będące w drugim i trzecim trymestrze w ciąży w czasie sezonu grypowego. Odrębną grupę stanowią osoby, które z racji wykonywanego zawodu łatwiej mogą przenosić zakażenie wirusem grypy, a w tym: lekarze, pielęgniarki i pozostały personel szpitali i poliklinik, pracownicy domów opieki i ośrodków rehabilitacji, osoby zajmujące się opieką nad chorymi w domach (pielęgniarki środowiskowe),

18 osoby przebywające w domach (włącznie z dziećmi) z grup zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań po zakażeniu wirusem grypy. Zalecane dawkowanie szczepionki przeciwko grypie powinno być następujące (zgodnie z rekomendacjami ACIP Advisory Committee on Immunization Practices): Wiek 6-35 m-cy 3-8 lat 9-12 lat ponad 12 lat Preparat typu split typu split typu split typu split / whole Jedynym przeciwwskazaniem do przeprowadzenia szczepień jest uczulenie na białko jaja kurzego i ostre stany zakażenia bakteryjnego lub wirusowego. Szczepionka przeciw pneumokokowa (Pneumo 23, Pasteur Merieux) znajduje się obecnie na etapie badań dopuszczających do stosowania w Polsce, a w Europie, Stanach Zjednoczonych i w Kanadzie jest od dawna zalecana przez grupy ekspertów, mimo trwających wciąż dyskusji. Jednakże zakażenie paciorkowcem jest bardzo częste i może stanowić szczególne niebezpieczeństwo dla chorych z ciężkimi niedoborami i zaburzeniami odporności, w tym z chorobami metabolicznymi, nowotworowymi, używkami itp. Stosowane metody oddziaływania na układ odpornościowy są obecnie akceptowane w większości krajów świata (24). Zaleca się ich stosowanie: u osób powyżej 65. roku życia, które otrzymywali szczepienia do 5. lat wstecz, u osob między 2. a 64. rokiem życia z przewlekłymi chorobami układu krążenia, układu oddechowego (w tym COPD i rozedmą pluc) i z cukrzycą, przy czym rewakcynacja jest zalecana, Dawka 0,25 ml 0,50 ml 0,50 ml 0,50 ml Liczba dawek 1 lub 2 1 lub Droga podania i.m. i.m. i.m. i.m. u osób między 2. a 64. rokiem życia z zaburzeniami czynnościowymi lub organicznymi śledziony i z przewlekłymi chorobami wątroby (włącznie z marskością), przy czym rewakcynacja jest możliwa raz na 3 lata, u osób między 2. a 54. rokiem życia przebywających w zbiorowiskach ludzkich bardziej narażonych na zakażenie, przy czym rewakcynacja jest zalecana. U chorych z niedoborami odpornościowymi, w tym zakażonym HIV, chorym na białaczkę, ziarnicę, nowotwory, otrzymującym leczenie immunosupresyjne, kortykosteroidy, po przeszczepach narządów i szpiku można rozważać podawanie szczepionek raz na 3 lata. Skuteczność stosowania czynnej immunoterapii zostało potwierdzone w badaniach wieloośrodkowych i jest akceptowane przez medyczne towarzystwa naukowe. Strona 17

19 Piśmiennictwo 1. Barnes P.J., Pauwels R.A.: Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal? Eur.Respir.J.,1994,7, Busse W.W.: Viral infections and allergic diseases. Clin.Exp.Allergy, 1991, 21(suppl.1), Crimi E., Voltolini S., Troise C. et al.: Local immunotherapy with Dermatophagoides extract in asthma. J.Allergy Clin.Immunol.,1991,87, Czerniawska-Mysik G., Adamek-Guzik T., Dyczek A., Kotlinowska T.: Double-blind clinical study with Broncho- -Vaxom in the treatment of recurrent bronchitis and bronchial asthma.int.j.immunother.,1992,7, Czerniawska-Mysik G., Adamek-Guzik T., Guzik T.: Bacterial and viral infections in intrinsic asthma and the immunomodulatory properties of oral bacterial lysates.. Int.Rev. Allergol. Clin.Immunol., 1996,2, D Amato G., Lobefalo G., Liccardi G., Cazzola M.A.: A double-blind placebo-controlled trial of local nasal immunotherapy in allergic rhinitis to Parietaria pollen. Clin.Exp.Allergy, 1995, 25, Danek K., Feluś E.: Influence of oral bacterial lysate stimulation on local humoral immunity in bronchial asthma patients. Int.Rev.Allergol.Clin.Immunol.,1996,2, Dunkley M., Pabst R., Cripps A.: An important role for interstitially derived T cells in respiratory defence. Immunol.Today,1995,16, Dzierżanowska D.: Antybiotykoterapia praktyczna. Alfa-medica press, Bielsko-Biała,1994, Emmerich B., Pachmann K., Milatovic D. et al.: Influence of OM85 BV on different humoral and cellular immune defence mechanisms of the respiratory tract. Respiration,1992,59(S3), Giovane A.L., Bardare M., Passalaqua G. et al.: A three-year double-blind placebo-controlled study with specific oral immunotherapy to Dermatophagoides: evidence of safety and efficacy in paediatric patients. Clin.Exp.Allergy,1994,24, Gray D., Matzinger P.: T cell memory is short-lived in the absence of antigen. J.Exp.Med.,1991,174, Johnson G., Blackstock A., Pierce A.K., Sanford J.: The role of bacterial antagonism in pneumococcal colonization of the human pharynx. J.Lab.Clin.Med.,1970,75, Krall W.J., Braun J.: In vivo retroviral marking of antigen-specific B lymphocytes. Semin.Immunol.,1992,4, Liu Y.J., Johnson G.D., Gordon J., MacLennan I.C.M.: Germinal centres in T-cell dependent antibody responses. Immunol.Today,1992,13, Małolepszy J., Chyrek-Borowska S., Siwińska-Gołembiowska H. et al.: Multicenter clinical trial of Broncho-Vaxom in chronic bronchitis and asthma. Acta Therapeutica,1991,17, Mauel J.: Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A review of results from in vivo and in vitro studies. Respiration,1994,61(S1), McGhee J.R., Kiyono H.: New perspectives in vaccine development: mucosal immunity to infections. Infect.Agents Dis., 1993,2, Moscato G., Rossi G., Dellabianca A. et al.: Local immunotherapy by inhalation of a powder extract in asthma due to house dust mite Dermatophagoides pteronyssinus: a double-blind comparison with parenteral immunotherapy. J.Invest.Allergol.Clin.Immunol., 1991,1, Nauck M., Matthys H., Emmons L.R. et al.: The immunomodulators broncho-vaxom and uro-vaxom stimulate the bacterial killing and oxidative metabolism of polymorphonuclear leukocytes by the activation of phosphatidylinositol turnover. Int.J.Exp.Clin.Chemother., 1991, 4(1), Norn S., Skov P.S.,Jansen C.: Bacterial and viral infections in asthma. Allergy Today,1985,1, Rak S.: The mechanism of specific immunotherapy in allergic disease caused by inhaled allergen. - in - Progress in asthma and allergy (ed.: Kowalski M.L.),Łódź,1996, Sabbah A., Hassoun S., Le-Sellin J. et al.: A double-blind placebo-controlled trial by the sublingual route of immunotherapy with a standarized grass pollen extract. Allergy, 1994,49, Sanders E.: Bacterial interference.i. Its occurence among respiratory tract flora and characterization of inhibitors of group A Streptococcus by viridans strptococci. J.Infect.Dis.,1970,120, Sullivan P., Bekir S., Jaffar Z. et al.: Anti-inflammatory effects of low dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet,1994,343, Szakal A.K., Kosco M.H., Tew J.G.: Microanatomy of lymphoid tissue during humoral immune responses: structure function relationships. Annu.Rev.Immunol.,1989,7, Tew J.G., Phipps R.P., Mandel T.E.: The maintenance and regulation of the humoral immune response: persisting antigen and the role of follicular antigen-binding dendritic cells as accessory cells. Immunol.Rev.,1980,53, Strona 18

20 CZY NA PRZEŁOMIE WIEKÓW DOKONUJE SIĘ ISTOTNY POSTĘP WE WSPÓŁCZESNEJ AEROZOLOTERAPII? Aerozoloterapia jest dziedziną wiedzy rozwijającą się niezwykle dynamicznie. Wpływa na to nie tylko postęp techniczny dotyczący nowych metod generacji aerozoli, lecz także fakt, że najczęstsza przewlekła choroba układu oddechowego astma oskrzelowa, leczona jest obecnie przede wszystkim inhalacyjnie. Źródła literaturowe podają, że na astmę oskrzelową cierpi na całym świecie przeszło 300 milionów osób. Zakłada się, że u podobnej ilości osób występuje przewlekła obturacyjna choroba płuc COPD. W większości krajów jako podstawowy środek leczniczy przepisuje się w tych przypadkach stosowanie indywidualnych inhalatorków ciśnieniowych MDI, zawierających jako nośnik freony CFC. Ocenia się, że w ten sposób leczonych jest stale około 80 milionów pacjentów. Są oni z reguły przyzwyczajeni do określonego rodzaju inhalatorków MDI i niechętnie akceptują jakiekolwiek substytuty, podczas gdy nowe, bezfreonowe MDI są zupełnie innym urządzeniem, gdyż zmiana nośnika pociąga za sobą zmiany nie tylko receptury (np. nowe emulgaty, nowe ko-rozpuszczalniki), ale i nowego systemu zaworków do odmierzania dawek leku. Problemy z nową techniką rozpraszania są niejednokrotnie trudne do rozwiązania, ponieważ nie wszystkie leki stosowane dotychczas w postaci MDI, zawierające freony jako nośniki, można używać w postaci bezfreonowych MDI lub innych systemów dozowania. Bezfreonowe MDI oraz nowe systemy dozowania leków astmatycznych są poza tym z reguły o wiele droższe, co stanowi dodatkową barierę w ich stosowaniu. Zgodnie z zaleceniami Protokołu Montrealskiego w sprawie substancji zubożających warstwę ozonową (SZWO), którego Polska stała się Stroną w 1990 roku, wszystkie kraje rozwinięte zostały zobowiązane do całkowitej eliminacji zużycia podstawowych freonów CFC. Zgodnie z Decyzją IV/25 Stron Protokołu, kraje te ubiegać się mogą o pozwolenie na zużycie określonych, coraz mniejszych ilości CFC do zastosowań niezbędnych ze względów zdrowotnych, socjalnych i ekonomicznych. Należy do nich zużycie CFC jako nośnika w aerozolowych inhalatorkach przeciwastmatycznych MDI. Na Spotkaniach Stron Protokołu w 1997 i 98 roku podjęto szereg decyzji określających działania, jakie powinny podjąć Strony w celu wycofywania zużycia MDI zawierających CFC. Opracowana Decyzja IX/19 zobowiązuje kraje rozwinięte, w tym również Polskę, do przedstawienia strategii wycofywania tych aerozoli. Przedstawiona powyżej sytuacja stwarza więc poważne problemy natury socjalnej, etycznej i medycznej, które utrudniają wycofywanie CFC z powszechnie dotąd stosowanych MDI. Panel Techniczno-Ekonomiczny Protokołu Montrealskiego jest zdania, że już w 2000 roku w krajach rozwiniętych powinno się dążyć do wycofania przeważającej ilości MDI, zawierających CFC. Podstawowym problemem, jaki należy rozwiązać przy wycofywaniu MDI zawierających CFC, jest duża różnica cen między urządzeniami bezfreonowymi i zawierającymi freony. Można ocenić, że pacjenci prof. dr hab. med. Jerzy Alkiewicz Kierownik Kliniki Pneumonologii Dziecięcej Instytutu Pediatrii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Strona 19

21 Strona 20 będą mogli zaakceptować nowy inhalatorek MDI, jeżeli jego cena nie będzie przekraczać ceny o więcej niż 5% jego odpowiednika zawierającego freony. Dostosowanie się do tego będzie wymagać zwiększonych dotacji państwa do każdego bezfreonowego MDI przynajmniej w przejściowym okresie 24 miesięcy, gdy będzie on na rynku łącznie ze swoim odpowiednikiem zawierającym freony. Ta sytuacja sprawia, że w naszym kraju nowe urządzenia bezfreonowe powinny być powszechnie dostępne dopiero od 2003 roku. Strategia dla Polski jest aktualnie opracowywana przez Biuro Ochrony Ozonowej we współpracy z Ministerstwem Ochrony Środowiska. Wobec założeń, że nowe, bezfreonowe nośniki mogą doprowadzić do zmniejszenia dawek leków inhalacyjnych w porównaniu do leków rozpraszanych z użyciem nośników freonowych, rozpoczęto badania kliniczne w tym zakresie. Pierwsze badania dotyczące formuły Salbutamolu bez nośników freonowych zastosowanych u pacjentów z astmą ogłosił Dockhorn i wsp. (3). W prezentowanym badaniu autorzy porównywali efekty bronchodilatacyjne 100 i 200 µg Salbutamolu w pozbawionym freonów gazie nośnikowym (HFA134a) z efektami bronchodilatacyjnymi tej samej dawki Salbutamolu z nośnikiem freonowym. Uzyskane wyniki sugerowały, że Salbutamol z nowym nośnikiem (tetrafluoroetan) może stanowić alternatywę dla tego samego leku rozpraszanego metodą freonową. Badania wykazały ponadto brak znaczących różnic odnośnie tolerancji i bezpieczeństwa między wspomnianymi systemami nośników. Dalsze badania przeprowadził Tinkelman i wsp. (16), którzy wykazali, że codzienne podawanie 16. puffów nośnika HFA134a było dobrze tolerowane przez chorych z astmą oskrzelową i nadreaktywnością oskrzeli. Kolejne badania nad nową aplikacją leku inhalacyjnego do dużych i małych oskrzeli przeprowadził Leach (12). Badał on efekty inhalacyjne dwupropionianu beklomethazonu (BDP) stosowanego w inhalatorkach z nośnikiem freonowym i bezfreonowym. Jak stwierdził, inhalatory z nośnikiem freonowym produkują cząsteczki o średnicy 3,4 4,0 µm i zazwyczaj dostarczają nie więcej niż 10% dawki do płuc, a 90% deponuje się w jamie ustno-gardłowej. W przeciwieństwie do tego nowy, drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy ma przeciętną wielkość cząstek 1,1 µm, a frakcję wdychaną do płuc około 60%. W cytowanych badaniach wykazano, że średni procent całkowitej radioaktywności w płucach był większy dla nośników niefreonowych niż dla nośników freonowych, z depozycją płucną wynoszącą odpowiednio 51% i 4%. W przeciwieństwie do tego depozycja leku w jamie ustnogardłowej była zdecydowanie mniejsza dla nowego nośnika (30%) niż dla freonowego (94%). Obrazowanie za pomocą g-kamery potwierdziło, że depozycja leku w przypadku nowego nośnika była widoczna wzdłuż centralnych, pośrednich i obwodowych dróg oddechowych, podczas gdy depozycja nośników freonowych była najbardziej widoczna w jamie ustnogardłowej i w dużych, centralnych drogach oddechowych. Autorzy tłumaczą to faktem, że w przeciwieństwie do freonów nowe nośniki niefreonowe są roztworem a nie zawiesiną;

22 oznacza to, że roztwór w momencie parowania nośnika tworzy drobnocząsteczkowy aerozol bardzo małych kropelek. Z pracy wynika wniosek, że przy znamiennie niższej dawce dobowej i redukcji potencjalnych efektów ubocznych, drobnocząsteczkowy aerozol niefreonowy gwarantuje taką samą skuteczność jak istniejące dotąd aerozole freonowe. Powyższe dane pozwoliły na dalsze prace nad skutecznością kliniczną, które miały na celu określenie, czy dwupropionian beklometazonu rozpraszany nośnikiem niefreonowym (HFA134a) dostarcza takiej samej kontroli ciężkości astmy, jak ten lek rozpraszany za pomocą freonów, lecz w połowie dawki dziennej. Badania takie przeprowadził Davies i wsp. (1), randomizując 233. pacjentów do leczenia wspomnianym lekiem przez 12 tygodni, z tym że połowa tej liczby chorych otrzymywała lek rozpraszany nowym nośnikiem w dawce 800 µg dziennie, a połowa w dawce 1500 µg dziennie (metoda freonowa). Autorzy stwierdzili, że przy połowie dawki dobowej i korzystniejszym profilu bezpieczeństwa drobnocząsteczkowy aerozol bezfreonowy dostarcza takiej samej kontroli ciężkiej astmy jak aerozol freonowy, co sugeruje poprawę indeksu terapeutycznego. Stwierdzono to na podstawie równoważnej kontroli porannego PEF, oznaczeniu FEV 1 oraz samej kontroli objawów wheezingu, kaszlu, duszności i ucisku w klatce piersiowej; dodatkowo analizowano z podobnym efektem zaburzenia snu oraz użycie b-agonistów. Podobne prace kliniczne wykonano również w innych ośrodkach. Wykazały one, że nowy, drobnocząsteczkowy aerozol, deponujący na wszystkich piętrach układu oddechowego łącznie z obwodowymi oskrzelikami, pozwala na zredukowanie dawki leku inhalacyjnego o 50%. Stanowi to olbrzymi postęp w aerozoloterapii zarówno ze względów terapeutycznych, jak również tak istotnych ostatnio względów ekonomicznych. Kolejnym problemem terapii inhalacyjnej stało się zwrócenie uwagi na frakcję drobnocząsteczkową przez Gradonia w 1997 roku. Problem ten dotyczy roli drobnych cząstek aerozoli w procesie depozycji leku. Jak wiadomo, trzy zasadnicze czynniki odgrywają w nim podstawową rolę: bezwład inercyjny, sedymentacja i dyfuzja. Depozycja aerozoli ma wielokierunkowe uwarunkowania, zależy jednak przede wszystkim od geometrii dróg oddechowych, charakterystyki cząstek i przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Przepływ ten może być albo turbulentny występujący w tchawicy, oskrzelach głównych i płatowych, jak i laminarny występujący od oskrzeli segmentarnych do pęcherzyków płucnych. Według Gradonia i Yu (8) zjawisko dyfuzji ma znaczenie w przypadku cząstek submikronowych, zjawisko inercji bezwładnościowej w przypadku cząstek dużych, zatrzymywanych przede wszystkim w nosogardzieli i dużych oskrzelach, a sedymentacja w oskrzelach małych, przewodach oddechowych i pęcherzykach płucnych. Skuteczność depozycji w nosogardle rośnie ze wzrostem średnicy cząstek oraz częstości i prędkości oddychania. W obwodowych drogach oddechowych na skuteczność depozycji wpływa mała średnica cząstek i powolny tor oddychania; podstawowym mechanizmem jest tam sedymentacja. Wykazano, że optymalna średnica cząstek dla skuteczności terapii inhalacyjnej wynosi 0,1 3 µm (7), natomiast w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc cząstki aerozolu powinny mieć średnicę najwyżej 3 µm (17). Większa liczba cząstek o średnicy 0,5 1,0 µm deponujących w drogach oddechowych podczas spokojnego oddychania prowadzi w efekcie do większego efektu fizjologicznego, tzn. większa liczba cząstek reaguje z receptorami docelowymi (14). Jak wykazano, na depozycję wpływa również przepływ Strona 21

23 Strona 22 turbulentny, zależny od ogólnej szybkości przepływu. W warunkach prawidłowych turbulencji możemy spodziewać się w tchawicy oraz w miejscach podziału, wokół ostróg oskrzeli głównych i płatowych (2, 14). Rosnąca prędkość przepływu może wywołać znaczną zmianę przepływu laminarnego (uporządkowanego) w turbulentny (chaotyczny), a zatem zwiększyć depozycję w centralnych drogach oddechowych. W oskrzelu o węższym kalibrze może zachodzić również zjawisko turbulencji, a tym samym zwiększonej depozycji cząstek (6). Cecha ta ma istotne znaczenie w przypadku stosowania aerozoloterapii u chorych z zwężonymi oskrzelami na skutek skurczu lub przebudowy ścian dróg oddechowych. Natomiast cząstki o średnicy mniejszej niż 2 µm mają dużą szansę deponować w oskrzelach obwodowych. Według Pirożyńskiego i Gradonia (14), rozważając kwestię depozycji w drogach oddechowych należy również zwrócić uwagę na wpływ panującego w nich środowiska na wielkość samych cząstek oraz pośrednio na ich depozycję. Środowisko panujące w drogach oddechowych jest wilgotne i ciepłe, dotychczas nie dokonano jednak pomiarów określających precyzyjnie wartości temperatury i wilgotności. Leki stosowane w terapii inhalacyjnej w większości przypadków są silnie higroskopijne (9). Po wchłonięciu pary wodnej cząstki tych leków powiększają swoje wymiary, kształt i gęstość, a tym samym zmieniają swoją charakterystykę depozycyjną (4, 5, 13). Zjawisko chłonięcia wilgoci przez cząstki higroskopijne lub zjawisko kondensacji pary wodnej na cząstkach hydrofobnych ma duże znaczenie dla skutecznej terapii inhalacyjnej. W przyszłości, opierając się na powyższych przesłankach, można będzie stosować aerozol zawierający drobne cząstki, pozwalający zredukować dawkę leku przy jednoczesnej redukcji występowania niepożądanych objawów systemowych (12). Przeprowadzone ostatnio badania wykazały zdecydowanie większą depozycję płucną aerozoli niefreonowych dzięki zwiększeniu frakcji drobnocząsteczkowej (10, 11, 15). Pozwoli to na uzyskanie zdecydowanie lepszych efektów klinicznych oraz podniesienie bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej. Z nową teorią drobnych cząstek łączy się też zagadnienie depozycji aerozolu w drogach oddechowych tak u osób zdrowych, jak i chorych. Inhalatorki MDI oraz używane do nich spejsery były wielokrotnie badane przy użyciu różnych metod, np. impaktorów kaskadowych. Pierwsze badania dotyczące depozycji leku in vivo ze zintegrowanym spejserem przeprowadził zespół Western Reserve University oraz University Hospitals of Cleveland we współpracy z firmą Rhone-Poulenc Rorer. Dzięki połączeniu trójwymiarowej spiralnej tomografii komputerowej oraz pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) otrzymano ilościowe dane dotyczące depozycji steroidu inhalacyjnego in vivo. Zdaniem K. Younga najbardziej pionierskie w pracy, jaką wykonał Donald Heald z wyżej wymienionym zespołem, jest to, że wykorzystano w badaniach najbardziej nowoczesne metody obrazowania trójwymiarowego w celu przedstawienia depozycji płucnej wziewnego steroidu acetonidu triamcinolonu, podawanego przez spejser oraz bez jego użycia, w sposób dotychczas niemożliwy do osiągnięcia. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) jest najnowocześniejszą metodą molekularnego obrazowania zastosowaną w badaniach depozycji leku inhalacyjnego. Metoda ta umożliwia precyzyjne pomiary depozycji leku w organizmie człowieka. Osiągnięto to poprzez zastosowanie cząsteczki badanego leku, gdzie jeden z atomów zastąpiono promieniotwórczym izotopem tego samego pierwiastka. Dzięki zastosowaniu metody pomiaru koincydencji uzyskano dużą precyzję i wysoką rozdzielczość. Metoda ta obrazuje in vivo zachowanie samego leku, a nie jego nośnika. W połączeniu ze spiralną tomografią komputerową PET dostarcza precyzyjnej informacji o depozycji leku wraz z odsetkami dawki leku docierającymi do poszczególnych odcinków dróg oddechowych. Jest to podstawowa różnica w porównaniu z innymi metodami służącymi do pomiaru depozycji. Jakie są więc założenia tej metody? Metoda PET opiera się na substytucji

24 pierwiastków w cząsteczkach związków chemicznych i leków izotopami, które emitują wysokoenergetyczne pozytrony, np. tlen 15 O, azot 13 N, węgiel 11 C i fluor 18 F. Można na przykład zastąpić atom węgla izotopem emitującym pozytrony, nie zmieniając przy tym właściwości cząsteczki leku. Dochodzi wówczas do interakcji pozytronów z wolnymi elektronami i ich anihilacji. To powoduje powstanie pary wysokoenergetycznych fotonów, które są emitowane z organizmu pod kątem 180 względem siebie i odbierane jako impulsy. Odbiór jednoczasowych impulsów nazywany jest pomiarem koincydencji. Gdy obraz PET zostanie prawidłowo skojarzony z anatomicznym obrazem uzyskanym przy pomocy rezonansu magnetycznego lub spiralnej tomografii komputerowej, istnieje możliwość dokładnego uwidocznienia badanych okolic. Detekcja niosących informację fotonów w połączeniu z pomiarem koincydencji prowadzi do precyzyjnego określenia ilości i rozmieszczenia leku w organizmie. Jakie jest więc porównanie metody PET z badaniami scyntygraficznymi stosowanymi dotąd? Gamma-scyntygrafia jest przydatnym i często stosowanym narzędziem dla zrozumienia podstaw dystrybucji leku w płucach, niestety dostarcza ona jedynie ograniczonych informacji. W metodzie tej wykorzystuje proces opłaszczania cząsteczek leku izotopem technetu 99m Tc, tworząc zastępczy marker dla aktywnych i nieaktywnych składowych badanego preparatu. Izotop (marker) nie jest jednak na trwałe związany z cząsteczką leku. W rezultacie niemożliwe jest rozróżnienie, czy pomiar dotyczy depozycji badanego leku, czy też samego izotopu (markera), szczególnie jeżeli dojdzie do dysocjacji cząsteczki. Zdaniem Newmana badanie scyntygraficzne wykrywa obecność preparatu, jednak marker nie jest chemicznie związany z samym lekiem. Może on zachowywać się inaczej niż sam lek, pozostając w badanych odcinkach dróg oddechowych dłużej lub krócej niż substancja lecznicza. Innym ograniczeniem w zastosowaniu scyntygrafii jest fakt, że tworzy ona obraz dwupłaszczyznowy, podczas gdy metoda pozytronowej tomografii emisyjnej daje obraz trójwymiarowy. Zastosowanie tej nowoczesnej metody badania zmian depozycji i dystrybucji leków przyczyniło się w ostatnich latach do lepszego zrozumienia losów leku inhalacyjnego w drogach oddechowych. Jest to niewątpliwie osiągnięcie mające podstawowe implikacje kliniczne. Przedstawione jedynie w zarysie zastosowanie nowych nośników bezfreonowych i poznanie teorii drobnych cząstek przekonuje, że umożliwiają one zdecydowanie większą depozycję aerozolu w najdrobniejszych drogach oddechowych, prowadząc do uzyskania lepszych efektów klinicznych; zmniejszenie dawki leków inhalacyjnych jest na pewno wielkim osiągnięciem obecnego okresu. Nowe metody obrazowania przyczynią się do poznania zawiłych problemów depozycji aerozoli w drogach oddechowych, a nowoczesne konstrukcje współczesnych urządzeń generujących aerozole ciśnieniowe i proszkowe pozwolą na dalsze zwiększenie efektywności i bezpieczeństwa terapii inhalacyjnej. Reasumując więc powyższe, można z przekonaniem na postawione w tytule pytanie odpowiedzieć twierdząco. Strona 23

25 PIŚMIENNICTWO 1. Davies R.J., Stampone P., OConnor: Hydrofluoroalkane-134a beclomethasone dipropionate extrafine aerosol provides equivalent asthma control to chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate at approximately half the total daily dose. Respir. Med. 1998; 92 (Supplement A): Dekker E.: Transition between laminar and turbulent flow in the human trachea. J. Appl. Physiol. 1961; 16: Dockhorn R. et all: Clinical equivalence of a novel non-chlorofluorocarbon-containing salbutamol sulphate metered-dose inhaler and a conventional chlorofluorocarbon inhaler in patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 1995; 96: Ferron G.A., Oberdorster G., Hennenberg R.: Estimation of the deposition of aerosolised drugs in the human respiratory tract due to hygroscopic growth. J. Aerosol. Med. 1989; 2: Ferron G.A.: The size of soluble aerosol particles as a function of the humidity of the air. J. Aerosol. Sci 1977; 8: Goldberg I.S., Lourenco R.V.: Deposition of aerosols in pulmonary diseases. Arch. Intern. Med. 1973; 131: Gonda I.: Development of a systemic theory of suspension inhalation aerosols. Int. J. Pharm. 1985; 27: Gradoń L.: Optymalizacja warunków podawania leków metodami wziewnymi. W: Postępy w Aerozoloterapii, red. T. Płusa, Medpress, Warszawa 1996; Hickey A.J., Martonen T.B.: Behaviour of hygroscopic pharmaceutical aerosols and the influence of hydrophobic additives. Pharm. Res. 1993; 10, Leach C.L., Davidson P., Boudreau R.: Increased lung and decreased mouth deposition from a CFC-free HFAbeclomethasone MDI compared to CFC-beclomethasone MDI. Word Asthma Meeting, Barcelona Leach C.L., Davidson P.J., Poudreau R.J.: Enhanced delivery performance of HFA-beklomethasone from a breath activated metered dose inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona Leach C.L.: Improved delivery of inhaled steroids to the large and small airways. Respir. Med. 1998; 92 (Supplement A): Martonen T.B.: Analytical model of hygroscopic particle behaviour in human airways. Bull. Math. Biol. 1982; 44: Pirożyński M., Gradoń L.: Wpływ frakcji drobnocząsteczkowej aerozolu na czynność układu oddechowego. Post. Aerozoloter. 1999; 7: Purewal T.S., Dahya H., Gabrio B.J.: Metered dose inhaler technology improvements introduced by a non-cfcbeklomethasone dipropionate inhaler. Word Asthma Meeting, Barcelona Tinkelman D.G. et all: Proventil HFA and Ventolin have similar safety profiles during regular use. Chest 1998; 113: Zanen P., Go L.T., Lammers J.W.: Optimal particle size for beta-2-agonist and anticholinergic aerosols in patients with severe airflow obstruction. Thorax 1996; 51: Strona 24

26 Postępy w standaryzacji ekstraktów pleśni Alergeny pleśni, szczególnie Alternaria alternata, Cladosporium herbarum, Aspergillus spp i Penicillium spp wywołują dolegliwości u ok. 20% pacjentów z alergią IgE-zależną. Wyciągi alergenowe otrzymywane z pleśni odznaczają się znaczną heterogenicznością z uwagi na zróżnicowane warunki hodowli i procedury ekstrakcji. Jak dotychczas nie powiodły się próby ustalenia międzynarodowego standardu A. alternata oraz określenia optymalnego panelu alergenów do diagnostyki i terapii. W ostatnich latach udało się sklonować najważniejsze alergeny pleśni i ocenić ich strukturę molekularną Alt a 1 jest alergenem głównym ekstraktu A. alternata, reagującym z surowicą ponad 80% uczulonych pacjentów. Jest to cząsteczka o masie 29 kda i strukturze dimeru. W 1999r. dział naukowo-badawczy firmy Allergopharma opisał metodę uzyskiwania przeciwciał monoklonalnych dla Alt a 1. Pochodziły one z własnych hodowli komórek mysich (tzw. hybrydoma = linie komórkowe powstałe z pojedynczych komórek macierzystych przez klonowanie). Przy ich użyciu przeprowadzono ilościowe oznaczenie zawartości alergenu Alt a 1 w ekstraktach pleśni. Część przeciwciał wykorzystano do opłaszczenia mikropłytek, część związano z biotyną. W czasie inkubacji ekstraktu na mikropłytkach alergen wiązał się z przeciwciałem. Następnie przyłączano do niego przeciwciała z biotyną. Powstawał kompleks: przeciwciała opłaszczone na płytce alergen przeciwciała z biotyną. Dodawano koniugat streptawidyna-peroksydaza (wykorzystano tu silne powinowactwo biotyny i streptawidyny), a następnie substrat dla peroksydazy, która wówczas wyzwalała reakcję barwną. W poszczególnych seriach wyciągu zawartość Alt a 1 wynosiła od 2% do 4,7% całkowitej ilości białka. Wykazano również zależną od stężenia odpowiedź w ilościowych testach skórnych. Ekstrakt zawierający 3,7 µg/ml Alt a 1 wywoływał reakcję równoważną z 1% roztworem histaminy. Zalecenie ilościowego oznaczania alergenów głównych w preparatach terapeutycznych znalazło się w ostatnich wytycznych WHO dotyczących immunoterapii swoistej. Oprócz opisanego powyżej alergenu Alternarii, Allergopharma ocenia też w analogiczny sposób zawartość alergenu głównego tymotki (Phl p 5), żyta (Sec c 5), parietarii (Par o 1A, Par o 1B), brzozy (Bet v 1), roztoczy (Der p 1, Der p 2, Der f 1, Der f 2), kota (Fel d 1). Dane te nie są jeszcze umieszczane w ulotkach i na opakowaniach szczepionek, ponieważ metodyka oznaczeń nie jest ujednolicona. Nie ma jednego producenta przeciwciał monoklonalnych, każda z wiodących firm farmaceutycznych otrzymuje je we własnym zakresie i stąd mogą powstawać różnice pomiędzy pomiarami poszczególnych wytwórców szczepionek alergenowych. Opracowano na podstawie: E. Aden, B. Weber, J. Bossert, M. Teppke, E. Frank, R. Wahl, H. Fiebig, O. Cromwell.: Standardization of Alternaria alternata: extraction and quantification of Alt a 1 by using an mab-based 2-site binding assay. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Strona 25

27 Czy uczulenie na Alternaria alternata jest czynnikiem ryzyka ciężkiej astmy? Sezonowe różnice ilości hospitalizacji i śmiertelności z powodu astmy, z wysokim odsetkiem zaostrzeń jesienią, były już kilkakrotnie opisywane. Stwierdzono, że w dniach, w których występowały zgony z powodu astmy, poziomy zarodników pleśni w atmosferze były szczególnie wysokie. Nie wykazano tej relacji dla pyłków drzew, traw lub ambrozji. W badaniu 11. pacjentów z epizodami nagłego zatrzymania oddychania, u 10. (91%) wykazano dodatni odczyn w teście skórnym z Alternaria alternata. U 99. pacjentów z astmą odsetek ten wynosił tylko 31% [1]. Opisana poniżej analiza stanowi część badania epidemiologicznego w kierunku chorób układu oddechowego w krajach Unii Europejskiej (European Community Respiratory Health Survey). W badaniu wzięło udział wybranych losowo mieszkańców Paryża i mieszkańców Montpellier w wieku od 20. do 44. lat. Otrzymali oni drogą pocztową kwestionariusz na temat astmy i jej objawów. Na podstawie kwestionariuszy część osób zakwalifikowano do spirometrii i testów skórnych. U 108. osób stwierdzono astmę oskrzelową, średnia wieku tej grupy wynosiła 33,5 lat, 42,6% stanowili mężczyźni, 26,2% było palaczami papierosów, 19,6% paliło w przeszłości. 43. chorowało na łagodną astmę (39,8%) 44. na umiarkowaną (40,7%), u 21 stwierdzono astmę ciężką (19,4%). Odsetek pozytywnych wyników w testach skórnych z Alternaria alternata, Dermatophagoides pteronyssinus, ekstraktem tymotki, oliwki i sierścią kota wzrastał wraz z ciężkością choroby. Nie stwierdzono takiej zależności dla karalucha, Blatta germanica. W przypadku Cladosporium herbarum, Aspergillus spp, Parietaria judaica, brzozy i ambrozji uzyskano zbyt mało wyników pozytywnych, by podjąć analizę statystyczną. Ciężkość astmy nie zależała od płci, wieku, palenia tytoniu lub miejsca zamieszkania. Pacjenci z ciężką astmą częściej podawali w wywiadzie astmę u matki astma u ojca nie była czynnikiem obciążającym. Spośród alergenów wykorzy- stanych w testach skórnych tylko uczulenie na Alternaria alternata było niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiej astmy; zależność na poziomie granicy istotności statystycznej stwierdzono również dla Dermatophagoides pteronyssinus. Podobne wyniki stwierdzono także w grupie australijskich dzieci w regionie o dużej ekspozycji na zarodniki Alternaria spp. Uczulenie na Alternaria tenuis stanowiło czynnik ryzyka rozwoju astmy i występowania ciężkiej nadreaktywności oskrzeli [2]. Waga uczulenia na Alternaria spp. jako czynnika ryzyka ciężkiej astmy może być zróżnicowania. Konieczne są dalsze badania populacyjne w regionach o zróżnicowanej ekspozycji na zarodniki pleśni. 1. O Hollaren M.T., Yunginger J.W., Offord K.P.: Exposure to an aeroallergen as a possible precipitating factor in respiratory arrest in young patients with asthma. N. Engl. J. Med. 1991; 324: Peat J.K., Tovey E., Mellis C.M.: Importance of house dust mite and Alternaria allergens in childhood asthma: an epidemiological study in two climatic regions of Australia. Clin. Exp. Allergy 1993; 23: Strona 26 Opracowano na podstawie: C. Neukirch, C Henry, B. Leynaert, R. Liard, J. Bousquet, F. Neukirch.: Is sensitization to Alternaria alternata a risk factor for severe asthma? A population-based study. J Allergy Clin. Immunol. 1999; 103:

28 Stężenie alergogennych zarodników grzybów z rodzaju Alternaria i Cladosporium w powietrzu atmosferycznym w 1999 roku Zarodniki grzybów stanowią największą część cząstek biologicznych zawieszonych w powietrzu atmosferycznym w każdej ze stref klimatycznych. Dostając się podczas każdego wdechu do dróg oddechowych, stają się u osób nadwrażliwych podobnie jak ziarna pyłku roślin czy alergeny roztoczy kurzu domowego przyczyną alergii wziewnej. Dolegliwości obejmować mogą zarówno górne, jak i dolne drogi oddechowe, gdzie zarodniki penetrują szczególnie łatwo ze względu na bardzo niewielkie rozmiary. W populacji chorych na alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa odsetek osób, u których stwierdza się nadwrażliwość na grzyby, sięga 10 %. Objawy alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u osób nadwrażliwych na alergeny grzybów są dość typowe dla tej jednostki chorobowej: występuje wodnisty wyciek z nosa, kichanie i świąd nosa, zdecydowanie dominująca jest jednak jego blokada. Często współwystępują objawy ze strony dolnych dróg oddechowych, m.in. przewlekły kaszel, znacznie rzadziej objawy ze strony spojówek. Alergeny grzybów, penetrując głęboko do dolnych dróg oddechowych, mogą być również przyczyną zewnątrzpochodnej astmy oskrzelowej. Nie dysponujemy aktualnymi polskimi danymi epidemiologicznymi dotyczącymi skali udziału alergenów grzybów w etiopatogenezie astmy oskrzelowej. Nadwrażliwości na grzyby często towarzyszy nadwrażliwość na pyłek roślin lub roztocze kurzu domowego. Alergia wziewna u osób nadwrażliwych na alergeny grzybów może mieć charakter zarówno sezonowy, jak i całoroczny. Najczęściej obserwuje się występowanie objawów przez cały rok, z wyraźnym nasileniem w okresie letnim i jesiennym. Związane jest to z cyklem występowania zarodników grzybów w powietrzu. Zarodniki tzw. wewnątrzdomowe, do grupy których należy m.in. rodzaj Aspergillus i Penicillium, obecne są w powietrzu w zbliżonej ilości przez cały rok. Ich źródło stanowi mikrośrodowisko pomieszczeń zamkniętych o dużej wilgotności i ograniczonej wentylacji domy mieszkalne, w tym głównie pomieszczenia piwniczne, pralnie, łazienki czy kuchnie oraz pomieszczenia gospodarskie na wsi. Drewniane domy letniskowe, altanki, sauny i baseny również stanowią istotne źródło alergenów grzybów wewnątrzdomowych. Natomiast w przypadku zarodników zewnątrzdomowych, reprezentowanych głównie przez rodzaj Alternaria i Cladosporium, obserwuje się w naszej strefie klimatycznej sezonowość ich wystędr Agnieszka Lipiec Poradnia Alergologiczna Kliniki Otolaryngologii CSK AM w Warszawie Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie dr Piotr Rapiejko Klinika Otolaryngologiczna CSK WAM w Warszawie Ośrodek Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie Ryc. 1. Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Warszawie zawartość w 1 m 3 powietrza Strona 27

29 powania. Wynika ona z określonych wymagań życiowych grzybów. Są one organizmami heterotroficznymi, rozwijającymi się tam, gdzie w podłożu znajdą odpowiednią ilość substancji odżywczych. W środowisku zewnętrznym najintensywniej zamieszkałym siedliskiem jest gleba, gdzie saprofitują na resztkach roślinnych i zwierzęcych. Do wzrostu grzybów niezbędna jest ponadto wysoka wilgotność względna powietrza (optimum powyżej 70%) i odpowiednia temperatura (optimum st.c). Tak więc stężenie zarodników grzybów zewnątrzdomowych w powietrzu zależy od wielu oddziaływujących na siebie czynników, tj. warunków lokalowych, klimatycznych (temperatura, ilość opadów, wiatry i stopień wilgotności), pory dnia oraz rodzaju ludzkiej aktywności. Zdecydowanie najczęściej wywołującym nadwrażliwość jest kosmopolityczny grzyb Alternaria alternata, będący jednym z dominujących gatunków zewnątrzdomowych. Obecny jest również w pomieszczeniach zamkniętych, gdzie bytuje w kurzu, kolonizuje zawilgocone ściany. Zarodniki konidialne Alternaria alternata mają charakterystyczny elipsoidalny kształt, jeden z końców obejmujący trzecią część długości jest nieco węższy. Zarodniki osiągają rozmiary x 7-18 mikronów. Gatunek ten należy do najlepiej przebadanych pod względem składu alergenowego. Główny alergen Alt a I jest niejednorodną glikoproteiną o masie cząsteczkowej , punkcie izoelektrycznym 4,0-5,0. Obecny jest zarówno w cytoplazmie, jak i grzybni. Wyizolowane zostały również dwa inne alergeny gatunku: Alt a II białko o masie cząsteczkowej i punkcie izoelektrycznym 9,5-9,8 oraz białko o masie cząsteczkowej i punkcie izoelektrycznym 3,5. Cladosporium herbarum to również gatunek kosmopolityczny należący do kserofilnych grzybów niedoskonałych. Zdecydowanie dominuje w środowisku zewnętrznym. Stężenie zarodników tego gatunku w powietrzu atmosferycznym osiąga bardzo wysokie wartości. Uczula natomiast z nieco mniejszą częstością niż gatunek Alternaria alternata. Najchętniej bytuje w lasach, gdzie kolonizuje glebę i obumierającą roślinność. Jest również grzybem wewnątrzdomowym; duże ilości zarodników odnotowywane są w domostwach wilgotnych, o słabej wentylacji, z tapetami i boazerią. Jest tu tzw. wtórnym kolonizatorem, szczególnie chętnie atakuje drewno oraz parapety i ramy okienne. Grzybnia Cladosporium herbarum produkuje olbrzymie ilości łatwo uwalnianych zarodników o kształcie owalnym i niewielkich wymiarach 3 do 5 mikronów. Gatunek ten należy również do dobrze poznanych pod względem składu alergenowego. Dwa główne alergeny to Cla h I i Cla h II. Cla h I jest niejednorodnym białkiem o masie cząsteczkowej 13 kda i punkcie izoelektrycznym od 3,4 do 4,4. Cla h I alergen, któremu przypisywane jest nieco mniejsze znaczenie, jest glikoproteiną z częścią białkową stanowiącą ok. 20% całości, o masie cząsteczkowej 19 kda i punkcie izo- Ryc. 2. Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Szczecinie zawartość w 1 m 3 powietrza Strona 28

30 Ryc. 3. Średnia 10-dniowa liczby zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Opolu elektrycznym 5,0. Oba alergeny wykrywane są zarówno w obrębie zarodników jak i grzybni. Z ekstraktów Cladosporium herbarum wyizolowano, obok wyżej wymienionych, blisko 60 innych alergenów mających mniejsze znaczenie kliniczne. Metodą badawczą pozwalającą na ocenę ekspozycji na alergeny grzybów zewnątrzdomowych jest analiza zawartości zarodników grzybów w powietrzu atmosferycznym w cyklu rocznym. Celowi temu służy stosowana standardowo w krajach europejskich metoda wolumetryczna ciągła przy wykorzystaniu aparatu typu Burkard (Wielka Brytania). Urządzenie to zasysa określoną objętość powietrza wraz z zawartymi w nim cząstkami naturalnego bioaerozolu w określonej jednostce czasu. Powierzchnia wychwytu aparatu poddana zostaje ocenie mikroskopowej, a uzyskane wyniki wyrażone liczbą zarodników danego gatunku w metrze sześciennym powietrza w wybranej jednostce czasu. Gatunkami standardowo poddawanymi ocenie, ze względu na rolę alergogenną i osiągane wartości stężeń zarodników, są omawiane powyżej Alternaria alternata i Cladosporium herbarum. Wyniki obserwacji prowadzonych w ostatnich latach w Polsce zbliżone są do obserwacji poczynionych w innych krajach naszej części Europy. Zarodniki grzybów zewnątrzdomowych pojawiają się zazwyczaj w powietrzu wczesną wiosną, wraz z budzącą się do życia roślinnością. Szczytowe stężenia osiągają najczęściej późnym latem i wczesną jesienią, a liczba ich może spaść do zera po obfitych opadach śniegu zimą. W zakresie powyższej prawidłowości obserwowane mogą być pewne różnice pomiędzy poszczególnymi latami dotyczące długości sezonu intensywnego zarodnikowania oraz wartości osiąga- Ryc. 4. zawartość w 1 m 3 powietrza zawartość w 1 m 3 powietrza Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Warszawie Strona 29

31 Ryc. 5. Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Szczecinie nych stężeń co wyraźnie widoczne jest w latach charakteryzujących się nietypowymi warunkami pogodowymi. Zarodniki rodzaju Cladosporium i Alternaria należą do spor tzw suchych, które po wytworzeniu podlegają zwiększonemu uwalnianiu wraz ze spadkiem wilgotności względnej i zwiększonym ruchem powietrza. A więc najwięcej tych zarodników pojawia się w powietrzu, gdy po okresie ciepłej i wilgotnej pogody nadchodzą dni pogodne, suche i wietrzne. Obserwowane mogą być również pewne różnice lokalne, które zależne są od różnic pogodowych. Udział zarodników grzybów z rodzaju Cladosporium i Alternaria w cyklu klimatyczno wegetacyjnym 1999 roku charakteryzowało obfite występowanie i cykliczność. Najliczniej, jak co roku, występowały zarodniki z rodzaju Cladosporium. Pojawiały się w powietrzu przez cały rok, ale okres zwartego ich występowania obejmował miesiące od kwietnia do października. Poziom dobowego stężenia zarodników Cladosporium w 1m 3 powietrza wykazywał bardzo duże zróżnicowanie w ciągu roku: od 0 do zarodników. Sezon najbardziej obfitego zarodnikowania obejmował okres od czerwca do sierpnia. Najwyższe średnie dobowe stężenia odnotowano w całej Polsce w lipcu i sierpniu. Rozkład średnich dobowych stężeń zarodników z rodzaju Cladosporium w okresach 10-dniowych poszczególnych miesięcy 1999 roku, odnotowanych w punktach pomiarowych Ośrodka Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie, Szczecinie i Opolu, przedstawiają ryciny 1-3. Miasta te należy traktować jako reprezentatywne dla poszczególnych regionów Polski. Ryc. 6. Średnia 10-dniowa liczby grzybów z rodzaju Alternaria w 1 m 3 powietrza w roku 1999 w Opolu zawartość w 1 m 3 powietrza zawartość w 1 m 3 powietrza Strona 30

32 sięcy 1999 roku, odnotowanych w punktach pomiarowych Ośrodka Badania Alergenów Środowiskowych w Warszawie, Szczecinie i Opolu, przedstawiają ryciny 4-6. Stężenie zarodników Alternaria alternata o wartości 100 w metrze sześciennym powietrza uważane jest za stężenie progowe, odpowiedzialne za wystąpienie objawów chorobowych u osób uczulonych na ten gatunek. Informacje o aktualnym stężeniu zarodników grzybów w powietrzu atmosferycznym w różnych miastach Polski dostępne są w Internecie pod adresem oraz Zalecenia dotyczące postępowania profilaktycznego osoby uczulone na Obecność 3000 zarodników z gatunku Cladosporium herbarum w metrze sześciennym powietrza uważane jest za stężenie odpowiedzialne za wystąpienie objawów uczuleniowych u osób z nadwrażliwością na ten alergen. Występowanie zarodników z rodzaju Alternaria w powietrzu atmosferycznym w 1999 roku również cechowała wyraźna cykliczność. Zarodniki te od lipca do sierpnia występowały w znacznie większej ilości, niż wyniosła średnia dla całego roku. Od stycznia do marca oraz w listopadzie i grudniu poziom ich pozostawał na bardzo niskim poziomie, bliskim 0. Obserwowano znaczne zróżnicowanie liczby spor w skali roku, pozostające w zakresie od 0 do 562 zarodników w metrze sześciennym powietrza, którą to wartość odnotowano w punkcie pomiarowym w Opolu. Rozkład średnich dobowych stężeń zarodników z rodzaju Alternaria w okresach 10-dniowych poszczególnych mie- alergeny grzybów znajdą natomiast pod adresem PIŚMIENNICTWO: 1. D Amato G.: Spieksma FThM. Aerobiologic and clinical aspects of mould allergy in Europe. Allergy 1995; 50: Gravesen S., Frisvad JC., Samson RA.: Microfungi. Copenhagen: Munksgaard, Horner WE., Helbling A., Salvaggio JE., Lehrer SB.: Fungal allergens. Clin. Microbiol Rev. 1995; 8: 2: Lacey J.: Fungi and Actinomycetes as allergens. (W:) Kay AB. Allergy and allergic diseases. London: Blackwell Science Spieksma RThM.: Airborne mould spores of allergenic importance. (W:) Aerobiological and clinical aspects of allergenic moulds. EAACI Aerobiology Subcommittee Course Syllabus, Rhodes Spieksma FThM.: Outdoor atmospheric mould spores in Europe. (W:) Proceedings Book of the XVI European Congress of Allergology and Clinical Immunology Zawisza E., Lipiec A.: Alergeny grzybów. W: Zawisza E., Samoliński B.: Choroby alergiczne. PZWL, Warszawa Strona 31