Leczenie chorych na atopowe zapalenie skóry: rola emolientów

Transkrypt

1 Leczenie chorych na atopowe zapalenie skóry: rola emolientów M. Catherine Mack Correa, Judith Nebus StreSzczenie Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest częstą chorobą zapalną, na którą cierpi coraz większa liczba małych dzieci. Jego objawy są spowodowane współdziałaniem czynników genetycznych, immunologicznych i środowiskowych. U chorych na AZS stwierdza się nieprawidłowości warstwy rogowej naskórka prowadzące do dysfunkcji bariery ochronnej, a współdziałanie alergenów powietrznopochodnych, mikroorganizmów i innych czynników przyczynia się do nasilenia objawów klinicznych. Choroba częściej występuje u niemowląt, których zarówno układ odpornościowy, jak i bariera naskórkowa znajdują się w fazie rozwoju. Leczenie chorych polega na zapewnieniu optymalnej pielęgnacji, unikaniu czynników zaostrzających zmiany oraz rutynowym stosowaniu emolientów, których celem jest utrzymanie nawilżenia warstwy rogowej i poprawa funkcji ochronnej. W przypadku zaostrzeń często stosuje się miejscowe glikokortykosteroidy oraz inhibitory kalcyneuryny. W artykule omówiono rolę emolientów w terapii atopowego zapalenia skóry, ze szczególnym uwzględnieniem stosowania ich u niemowląt i małych dzieci. JOHNSON & JOHNSON Consumer Companies, Inc., 199 Grandview Road, Skillman, NJ 08558, USA Adres do korespondencji: M. Catherine Mack Correa, ccorrea1@its.jnj.com Dermatology Research and Practice, vol. 2012, Article ID , 15 pages, 2012, doi: /2012/ Dermatologia po Dyplomie 2013;4(4):49-68 Wprowadzenie Atopowe zapalenie skóry (AZS) to choroba skóry charakteryzująca się stanem zapalnym, świądem oraz przewlekłymi lub nawracającymi zmianami wypryskowymi. W Stanach Zjednoczonych dotyczy 17% dzieci, stanowiąc jedną z najczęstszych chorób skóry wieku dziecięcego. 1 Na całym świecie obserwuje się wzrost zachorowań; jednak w krajach, w których choroba występowała wcześniej, obecnie często częstość zachorowań jest stała. 1,2 Wyniki badań przeprowadzonych w Grecji w grupie dzieci w wieku szkolnym (ryc. 1) ilustrują większe rozpowszechnienie atopowego zapalenia skóry w ciągu kilku ostatnich dziesięcioleci. 3 Nierzadko choroba rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie, przy czym częstość występowania zmian skórnych ocenia się na 45% do 6 miesiąca życia, 60% do 1 r.ż. i 85% do 5 r.ż. 4 Szacuje się, że atopowe zapalenie skóry dotyczy 2-10% dorosłych. Mimo że jest chorobą przewlekłą w około 60% przypadków objawy kliniczne ustępują, nim chory osiągnie dorosłość. U chorych na atopowe zapalenie skóry nierzadko występują również inne objawy atopii. Ponadto, w ciągu pierwszych dwóch lat życia często obserwuje się alergie pokarmowe, które ustępują w okresie przedszkolnym. 5 U tych dzieci zwykle stwierdza się alergiczny nieżyt nosa oraz astmę, które mogą utrzymywać się u starszych dzieci. 6 Progresję atopowego zapalenia skóry do innych postaci atopii określa się mianem marszu atopowego, a atopowe zapalenie skóry, alergiczny nieżyt nosa oraz astma oskrzelowa tworzą triadę atopową. W jednym z badań u 87% dzieci z atopowym zapaleniem skóry obserwowano poprawę do 7 r.ż., jednak u 43 i 45% chorych rozwinęły się odpowiednio astma oskrzelowa oraz alergiczny nieżyt nosa. 7 W innym badaniu stwierdzano alergiczny nieżyt nosa oraz świsty u 32 i 24% badanych dzieci z atopowym zapaleniem skóry między 3 a 5 r.ż. najczęstszymi alergenami były roztocza i pyłki traw. 8 Uważa się, że przyczyną przejścia atopowego zapalenia skóry i alergii pokarmowej w alergiczne choroby dróg oddechowych jest atopia, czyli skłonność do roz- Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 49

2 Częstość (%) Rycina 1. Częstość występowania w latach atopowego zapalenia skóry u dzieci w wieku szkolnym w Grecji. 3 woju nadwrażliwości (nadmiernej produkcji przeciwciał IgE) na alergeny. Istnieją pewne wątpliwości dotyczące terminów dermatitis (po polsku zapalenie skóry przyp. tłum.) i eczema ( wyprysk ), które są używane zamiennie, często w związku z atopowym zapaleniem skóry. Uważa się, że termin eczema jest pojęciem szerszym i służy do opisu zmian skórnych występujących w atopowym zapaleniu skóry, alergicznym kontaktowym zapaleniu skóry i kontaktowym zapaleniu skóry z podrażnienia, jak również w łojotokowym zapaleniu skóry. 9 Zamieszanie związane jest zamiennym stosowaniem w piśmiennictwie medycznym terminów atopowe zapalenie skóry, wyprysk atopowy (atopic eczema) i egzema. W praktyce klinicznej dokładne rozróżnianie stanu wypryskowego i zmian w przebiegu AZS może pomóc rozwiać wątpliwości chorych. W Stanach Zjednoczonych pojęcia atopowy lub atopia służą do opisu klinicznego fenotypu związanego z atopowym zapaleniem skóry. Chociaż terminy atopia i atopowe zapalenie skóry są stosowane zamiennie, Flohr i wsp. wykazali w pracy przeglądowej, że nawet u do 2/3 chorych na AZS nie stwierdza się atopii (determinowanej nadwrażliwością IgE). 10 Te wyniki dowodzą, że określenie atopowe zapalenie skóry nie jest precyzyjne. 10 Pierwszym krokiem do ustalenia poprawnego rozpoznania jest rozróżnienie atopowego zapalenia skóry od innych postaci wyprysku. Do rozpoznania AZS konieczne jest stwierdzenie co najmniej trzech dużych i trzech małych objawów. Wśród dużych objawów wymienia się przewlekłe lub nawrotowe zapalenie skóry w wywiadzie, osobniczy lub rodzinny wywiad atopowy, świąd oraz typową morfologię i lokalizację zmian. 11 U niemowląt i małych dzieci w przebiegu przewlekłego AZS stwierdza się obecność grudek, lichenifikacji oraz wydrapań, podczas gdy w ostrym AZS występują intensywnie swędzące wykwity o charakterze grudek, pęcherzyków i zmian rumieniowych oraz wysięk surowiczy. 12 W tych grupach wiekowych zmiany typowo lokalizują się na twarzy, szyi oraz powierzchniach wyprostnych kończyn, podczas gdy u starszych dzieci i dorosłych wysypka i lichenifikacja dotyczą powierzchni zgięciowych. Przykładami mniejszych objawów pomocnych w rozpoznaniu choroby są wczesny początek zmian, atopia, suchość skóry, nietolerancja pokarmów, zwiększone stężenie IgE oraz bladość twarzy. 11 Wśród powikłań AZS wymienia się wtórne nadkażenia bakteryjne oraz infekcje wirusowe, zaburzenia dotyczące narządu wzroku, bliznowacenie, wyprysk opryszczkowaty, zmiany zabarwienia skóry oraz zaburzenia snu. 13 Problemy ze snem występujące u niemowląt chorych na AZS wiążą się z zaburzeniami zachowania utrzymującymi się w dzieciństwie 14 i mogą przyczyniać się opóźnienia wzrostu u dzieci z tej grupy. 13,15 Poniższe opracowanie jest przeglądem piśmiennictwa dotyczącego atopowego zapalenia skóry i emolientów. Dane pochodzą z bazy PubMed i obejmują publikacje z okresu od 1 stycznia 1970 do 30 marca 2012 r. Autorzy użyli następujących fraz: atopowe zapalenie skóry, wyprysk atopowy, atopia, niemowlę, ceramidy, dziecko, dzieci, koloidalne płatki owsiane, korneocyt, wyprysk, emolient, filagryna, teoria higieniczna, dziecko do 1 r.ż., kalikreina, lotion, noworodek, płatki owsiane, ph powierzchni skóry, warstwa rogowa. Wykorzystano przede wszystkim dane pochodzące z randomizowanych badań kontrolowanych, brano jednak pod uwagę również badania prowadzone w małych grupach, jeśli dotyczyły niemowląt i dzieci. Ponadto uwzględniono także wyniki małych badań klinicznych i badań in vitro poświęconych zjawiskom biologicznym leżącym u podstaw etiologii AZS. Czynniki ryzyka atopowego zapalenia skóry Podstawową rolę w rozwoju i ciężkości atopowego zapalenia skóry odgrywają czynniki genetyczne, jak rów- 50 Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

3 nież występowanie atopii u rodziców. Wyniki badań genetycznych wskazują na ponad 40 genów związanych z rozwojem choroby. 16 Szczególnym zainteresowaniem cieszą się grupy genów zlokalizowanych na chromosomie 1q21, które są zaangażowane w regulację równowagi naskórka. Zasadniczą rolę w powstawaniu naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturizing factor, NMF), jak również w dojrzewaniu korneocytów i tworzeniu funkcjonalnej bariery naskórkowej odgrywa filagryna, będąca białkiem kodowanym przez gen FLG. 17 Mutacje filagryny są istotnie związane z wczesnym rozwojem i ciężkością AZS. 19,20 Ponadto, mutacje FLG, jako najbardziej powszechnego genu związanego z ryzykiem rozwoju AZS, odgrywają również rolę w innych chorobach atopowych, w tym w rozwoju astmy i alergicznego nieżytu nosa. 17,21 Wśród innych zaburzeń genetycznych związanych z AZS wymienia się polimorfizm inhibitora proteazy serynowej LEKTI (lymphoepithelial Kazal type 5 serine protease inhibitor), którego funkcja kodowana jest w genie SPINK5, oraz proteazy serynowej KLK (kalikreinowa peptydaza warstwy rogowej). 22 Obie substancje zaangażowane są w regulację struktury i funkcji warstwy rogowej (stratum corneum, SC). 22 W warstwie rogowej produkt kodowany przez SPINK5, odgrywający rolę w końcowym różnicowaniu keratynocytów i powstawaniu naskórka, cechuje się wspólną lokalizacją z proteazami KLK, gdzie hamuje KLK5 i KLK7. 23 Wyniki badań przeprowadzone w populacji japońskiej 24,25 i u osób rasy kaukaskiej 25 wskazują, że mutacje SPINK5 są związane z atopowym zapaleniem skóry. Dowiedziono również związku między polimorfizmem nabycia funkcji (tzw. gain of function) KLK7 a rozwojem AZS. 27 Konieczne jest prowadzenie dalszych badań dotyczących tego zagadnienia i jego związku z genetycznymi wariantami choroby. Na ekspresję i ciężkość AZS wpływają również czynniki środowiskowe. Z chorobą są związane alergeny powietrznopochodne (w tym pyłki, sierść zwierząt, roztocza kurzu domowego), alergeny pokarmowe, twarda woda oraz mydła i detergeny. 18,28 Wyniki jednego z badań wskazują, że dzieci chore na atopowe zapalenie skóry były wrażliwsze na alergeny niż dzieci zdrowe. 29 Ponadto, ciężkość AZS była bezpośrednio związana ze stopniem wrażliwości, zwłaszcza na roztocza kurzu domowego i naskórek kota. Mimo że częstość występowania alergii pokarmowej u dzieci wynosi 6-8%, to u chorych na atopowe zapalenie skóry wartość ta waha się między 33 a 63%. 30 Dane z piśmiennictwa wskazują, że do 3 r.ż. u 61% dzieci z atopowym zapaleniem skóry wystąpi uczulenie na pokarmy (mleko krowie, jaja, ryby, pszenicę i soję), a u 92% tej grupy rozwinie się alergia powietrznopochodna. 7 Częstość występowania alergii pokarmowej zmienia się w zależności od ciężkości atopowego zapalenia skóry i wieku chorego; u młodszych dzieci choroba występuje częściej niż u starszych, które mogą wyrastać z uczulenia na pokarmy. Jej występowanie wskazuje jednak na utrzymywanie się objawów AZS w dzieciństwie. Unikanie pokarmów uczulających przyczynia się do poprawy stanu klinicznego, podczas gdy ekspozycja zaostrza przebieg choroby. Wśród czynników drażniących, które przez bezpośredni kontakt mogą nasilać objawy AZS, wymienia się szorstkie materiały, jak wełna, oraz substancje powodujące znaczną suchość skóry, jak detergenty, mydła, drażniące środki myjące, środki ściągające oraz alkohol. Ponadto, działanie drażniące wykazują również substancje zapachowe i ekstrakty. 6 Wyniki badań wskazują na związek między twardością wody a występowaniem AZS. 31,32 Sugeruje się, że twarda woda może nasilać chorobę, mimo że nie wykazano związku przyczynowego. 33 Uważa się, że dzieje się tak na skutek obecności substancji drażniących lub znacznych ilości detergentów, które są stosowane w celu uzyskania piany. 18 W innych badaniach zwrócono uwagę na znaczenie związku między skłonnościami genetycznymi a ekspozycją na czynniki środowiskowe (alergeny powietrznopochodne) w rozwoju AZS. W jednym badaniu wskaźnik ryzyka rozwoju atopowego zapalenia skóry u małych dzieci, u których występował wariant mutacji utraty funkcji genu filagryny, wynosił 2,26, a w przypadku dodatkowej ekspozycji na sierść kota 11, Nie zawsze mutacja genu filagryny wystarcza do zachorowania: 40% dzieci, u których ona występuje, nie zachoruje na atopowe zapalenie skóry, a u 50% dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry mutacja nie występuje. 20 Podsumowując, przytoczone wyniki wskazują, że rozwój AZS jest słabo poznanym, złożonym procesem, w który zaangażowane są czynniki wewnętrzne i zewnętrzne. Z kolei teoria higieniczna zakłada, że w ciągu ostatnich kilku dekad rozwój AZS i innych chorób atopowych związany jest z poprawą higieny, co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji małych dzieci na czynniki chorobotwórcze, endotoksyny, mikroorganizmy niepatogenne oraz inne drobnoustroje. 35 Uważa się, że taka ekspozycja jest niezbędna do rozwoju układu odpornościowego niemowląt i małych dzieci. Brak wczesnej stymulacji powoduje nadmierną reakcję układu odporno- Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 51

4 Skóra zdrowa Warstwa korenocytów bogata w lipidy warstwa komórek pozbawiona przerw Atopowe zapalenie skóry Warstwa korneocytów Mała ilość lipidów Przerwy między komórkami H 2 O Alergen Niewielkie uszkodzenie skóry Zapalenie skóry z podrażnienia o umiarkowanym nasileniu Alergen H 2 O Niewielkie uszkodzenie skóry Aktywacja limfocytów Th2 Uwalnianie IL-4, IL-5, IL-13 Stan zapalny, świąd Rycina 2. Skóra chorych na atopowe zapalenie skóry różni się pod względem budowy od skóry osoby zdrowej. ściowego na nieszkodliwe czynniki, takie jak naskórek zwierząt lub pyłki. Wyniki badań wskazujące, że rozwój chorób atopowych jest związany z wyższym poziomem higieny w domu 36 oraz że jest odwrotnie proporcjonalny do częstych i ostrych zakażeń układu oddechowego u małych dzieci, 37,38 obecności starszego rodzeństwa i uczęszczania do przedszkola 38,39 stanowią poparcie dla tej hipotezy. Ten związek pozostaje jednak kontrowersyjny. 40 U chorych na atopowe zapalenie skóry alergen może wywołać odpowiedź IgE zależną, jak również odpowiedź opóźnioną pośredniczoną przez limfocyty T. 30 Zależności między rozwojem układu odpornościowego, czynnikami środowiskowymi i czynnikami genetycznymi ciągle ewoluują i wymagają dalszych badań mających na celu ustalenie mechanizmu odpowiedzialnego za rozwój i początek chorób atopowych. Fizjologia skóry zmienionej i niezmienionej chorobowo w przebiegu atopowego zapalenia skóry Funkcja ochronna naskórka zależy przede wszystkim od warstwy rogowej jako najbardziej zewnętrznej części skóry. Warstwa rogowa ma wiele funkcji; odpowiada za regulację przepuszczalności i utrzymywanie wilgotności, chroni przed działaniem promieniowania ultrafioletowego i wpływem mikroorganizmów, odbiera bodźce mechaniczne i czuciowe. 41 Jest zbudowana z korenocytów otoczonych ciągłą warstwą lipidów. Lipidy międzykomórkowe stanowią mieszankę ceramidów, cholesterolu oraz wolnych kwasów tłuszczowych tworzących ciasno upakowane struktury lamellarne. 18,42 Ilość lipidów międzykomórkowych oraz ich układ wpływają na funkcjonowanie warstwy rogowej. Korneocyty składają się z ciasno upakowanych wiązek keratynowych otoczonych kopertą z krzyżowo połączonych białek. Ceramidy są związane kowalencyjnie z zewnętrzną warstwą koperty korneocytów, tworząc wodoodporną barierę. Uwodnienie korneocytów jest zachowane dzięki produkcji NMF, 18 składającego się z wysoce higroskopijnych cząsteczek o małej masie. 43,44 Pierwotnym źródłem NMF jest rozkład filagryny na aminokwasy, z których jest zbudowana i utworzenie pochodnych z dwóch aminokwasów: z glutaminy kwasu karboksypirolidonowego i z histydyny kwasu urokanowego. 44,45 Co najmniej 20% NMF stanowią mocznik i mleczan, dwa składniki produkowane poza korneocytami. 46 Utrzymanie wysoko zorganizowanych blaszek lipidowych i dostatecznego uwodnienia oraz ściśle połączonych korneocytów ma zasadnicze znaczenie w zapewnianiu integralności warstwy rogowej. Zaburzenia funkcji ochronnej naskórka występujące w AZS mają złożoną naturę i objawiają się dysfunkcją warstwy rogowej zarówno pod względem przepuszczalności, jak i ochrony przed drobnoustrojami. Wykazano większą przeznaskórkową utratę wody (transepidermal water loss, TEWL) w przypadku AZS nawet przy braku zmian skórnych niż w skórze zdrowej, 47,48 co wskazuje na zaburzenia dotyczące przepuszczalności warstwy rogowej, gdy zmiany skórne nie występują. U chorych na AZS zjawisko to jest bardziej nasilone niezależnie od obecności mutacji genu kodującego filagrynę, ale obecność mutacji współistnieje z większą utratą wody. 49 Wiąże się to z charakterystyczną suchością i szorstkością skóry chorych na AZS. Nie jest zaskoczeniem większa TEWL u chorych z mutacją genu filagryny w porównaniu z chorymi bez mutacji, 49 ponieważ to białko odgrywa rolę w produkcji NMF. Mutacja utraty funkcji prowadzi więc do zmniejszenia uwodnienia korneocytów w obrębie warstwy rogowej. 49,50 Również inne szlaki odgrywają rolę w utrzymaniu przepuszczalności warstwy rogowej. Wykazano, że skład lipidowy warstwy rogowej naskórka u chorych na AZS jest zmieniony, zwłaszcza 52 Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

5 w obrębie zmian skórnych. Dowiedziono zmniejszonej ilości ceramidów, zmienionego stężenia swoistych rodzajów ceramidów oraz innej organizacji i ułożenia lipidów w porównaniu ze skórą osób niechorujących na AZS. 56,57 Te odmienności wiążą się ze zwieszoną TEWL u chorych. 58 Obecność mikroszczelin, łuski oraz świądu prowadzi do intensywnego drapania, co w konsekwencji zaburza funkcję ochronną naskórka i pozwala na przenikanie czynników drażniących i alergenów. 59 Innym czynnikiem wpływającym na zaburzenia przepuszczalności warstwy rogowej naskórka chorych na AZS jest to, że ich korneocyty są mniejsze niż u osób zdrowych, 60 co w konsekwencji skraca czas penetracji przez tę warstwę. Uszkodzenie bariery ochronnej umożliwia przedostanie się alergenów i drobnoustrojów, ich interakcje z komórkami prezentującymi antygen oraz nieprawidłowymi komórkami odpornościowymi, co prowadzi do rozwoju stanu zapalnego i świądu (ryc. 2). Co ciekawe, w badaniach wykorzystujących techniki fluorescencyjne wykazano, że u osób zdrowych pyłki przenikają barierę naskórkową zarówno przez mieszki włosowe, jak i warstwę rogową. 61 Można przypuszczać, że zjawisko to zachodzi łatwiej u chorych na atopowe zapalenie skóry. Warstwa rogowa, poza funkcjonowaniem jako bariera transportowa, chroni również przed drobnoustrojami. W przebiegu atopowego zapalenia skóry także ta funkcja jest zaburzona, co prowadzi do częstszego występowania zakażeń skóry. 62 Czynnikami wpływającymi ochronę przeciw drobnoustrojom są ph powierzchni skóry, obecność komensali oraz endogenna produkcja białek przeciwdrobnoustrojowych (antimicrobal peptides, AMPs). Odczyn powierzchni skóry staje się w ciągu kilku pierwszych tygodni życia kwaśny, a w ciągu kilku pierwszych lat życia będzie zbliżony do stwierdzanego u dorosłych. 18 U chorych na atopowe zapalenie skóry jej odczyn będzie wyższy niż u osób zdrowych, zwłaszcza w czasie zaostrzenia choroby. 64 Często wraz ze wzrostem ph powierzchni skóry obserwuje się zmianę składu mikrobiomu skóry. 65 W przypadku skóry zdrowej wykazuje on dużą zmienność; bakterie będące komensalami pomagają zahamować wzrost bakterii patogennych (np.: zahamować kolonizację Staphylococcus aureus). 66 U chorych na AZS ta różnica jest mniejsza, a w przypadku aktywnych zmian skórnych obserwuje się niewielką różnorodność bakterii. U osób zdrowych S. aureus stanowi <5% mikrobiomu skóry, 65 podczas gdy u chorych na AZS jest mikroorganizmem dominującym, 67 wpływającym na nasilenie choroby. 68 Dowiedziono, że w czasie zaostrzeń wzrasta liczba bakterii z typu Firmicutes (zwłaszcza S. aureus i Staphylococcus epidermidis), przy jednoczesnym zmniejszeniu ilości bakterii z rodzaju Acinetobacter (Corynebacteria, Propionibacteria). 69 Interesujący jest fakt, że leczenie przywraca różnorodność flory bakteryjnej i poprawia stan klinicznych chorych na AZS. 69 Mimo że w przeszłości uważano, że w przebiegu AZS dochodzi do zmniejszenia produkcji AMPs, 70 obecnie wiadomo, że zarówno produkcja, jak i ekspresja AMPs pozostają na takim samym poziomie jak u ludzi zdrowych. 71 Normalna produkcja białek przeciwdrobnoustrojowych u chorych na AZS może być jednak niewystarczająca w zapobieganiu nasilonej kolonizacji bakteryjnej na powierzchni skóry. Poza modulacją mikrobiomu skóry i podwyższonym ph, które są przyczyną opóźnienia naprawy bariery naskórkowej, 72 również aktywacja proteaz serynowych prowadzi do degradacji korneodesmosomów i zaburzeń funkcji warstwy rogowej. 73 W proces złuszczania zaangażowanych jest wiele proteaz serynowych, w tym KLK5, KLK7 i KLK14, które znajdują się w ziarnistościach keratynocytów i w warstwie rogowej. 18 W przypadku obojętnego lub nieco zasadowego ph skóry nieaktywne prekursory wspomnianych enzymów ulegają rozszczepieniu do aktywnych białek, które z kolei aktywują inne składniki kaskady, prowadząc do złuszczania. Wśród innych proteaz zaangażowanych w degenerację korneodesmosomów aktywnych w bardziej kwaśnym środowisku wymienia się: proteazy cysteinowe (katepsyna L2, enzym warstwy rogowej przypominający katepsynę L) oraz proteazę asparaginową (katepsyna D). 18 Utrzymanie gradientu ph skóry jest niezbędne do regulacji proteazy i aktywności inhibitora proteazy, a w konsekwencji do utrzymania prawidłowego złuszczania. Większość proteaz KLK, zwłaszcza KLK7, wykazuje zwiększoną ekspresję u chorych na atopowe zapalenie skóry. 74 Inne proteazy wpływające na dysfunkcję bariery skórnej są związane ze stanem zapalnym i ich poziom wzrasta w przypadku zaostrzenia choroby. Wykazano, że aktywność chymazy komórek tucznych (kinaza serynowa) jest podobny u zdrowych i chorych na atopowe zapalenie skóry, pozostaje jednak znacząco wyższy w zmianach skórnych w przebiegu AZS. 75 U chorych, zarówno w skórze zmienionej, jak i niezmienionej, obserwuje się nadmierną ekspresję chymazy, która ma upośledzać prawidłowe funkcjonowanie bariery ochronnej. 75 Te nieprawidłowości prowadzą do wystąpienia zaburzeń bariery naskórkowej oraz zmieniają skład flory skóry, co powoduje że u chorych na Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 53

6 AZS częściej dochodzi do rozwoju zakażeń bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych. Istnieją istotne różnice dotyczące skóry niemowląt, starszych dzieci i dorosłych. 76 Warstwa rogowa i naskórek u niemowląt (6-24 miesiąc życia) są odpowiednio 30 i 20% cieńsze niż u dorosłych. 77 W porównaniu z dorosłymi ich korneocyty i keartynocyty są mniejsze. Nawodnienie warstwy rogowej, które jest bardziej zmienne u niemowląt, jest zasadniczo mniejsze w pierwszych miesiącach życia, tak więc u dorosłych jest zdecydowanie większe. 76 U dużej liczby chorych rozwój bariery ochronnej skóry w ciągu pierwszych lat życia może być związany z występowaniem AZS u niemowląt i ustępowaniem objawów choroby wraz z wiekiem. Możliwości leczenia miejscowego objawów klinicznych Celem leczenia atopowego zapalenia skóry jest naprawa bariery ochronnej, ochrona barierowa oraz wpływ na stan zapalny lub składowe immunomodulujące choroby. Bariera ochronna i jej naprawa Pierwszymi substancjami stosowanymi do ochrony skóry chorych na AZS były owies koloidalny i produkty na bazie wazeliny. Zgodnie z wytycznymi Food and Drug Administration (FDA) owies koloidalny cechujący się właściwościami ochronnymi i wygładzającymi zaleca się w przypadku świądu i podrażnienia występujących w przebiegu wyprysku. 78 Owies koloidalny jest składnikiem pudrów do kąpieli, środków myjących i nawilżających i zawiera wiele składników o korzystnym dla skóry działaniu (tab. 1). Nie tylko tworzy na jej powierzchni powłokę ochronną, ale również pomaga w utrzymaniu właściwości warstwy rogowej, polegających na wiązaniu wody i utrzymaniu nawilżenia. Ponadto może działać jako bufor utrzymujący ph skóry. Tabela 1. Składniki i właściwości owsa koloidalnego 81 Składniki Białka Polisacharydy i lipidy Witamina E Saponiny Enzymy właściwości Pomagają utrzymać barierę skórną Wzbogacają barierę skórną Przeciwutleniacz Działanie oczyszczające Przeciwutleniacze Stosowanie owsa koloidalnego jako preparatu miejscowego łagodzącego świąd i podrażnienie występujące w przebiegu różnych dermatoz z obecnością suchości skóry ma długą tradycję i pozostaje bezpieczne. Dane z piśmiennictwa wskazują, że zastosowanie u niemowląt i małych dzieci chorych dwa razy dziennie kremu i środka do kąpieli zawierających owies koloidalny już w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia znacząco łagodzi świąd skóry, jej suchość, szorstkość i nasilenie zmian. 79 Podobne efekty uzyskano u dorosłych, którzy również potwierdzili poprawę w zakresie objawów klinicznych i nasilenia wyprysku. 80 W obu badaniach wykazano, że po 4 tygodniach stosowania preparatów zawierających owies koloidalny doszło do poprawy stanu skóry, co wiązało się z podwyższeniem jakości życia chorych (quality of life, QoL) mierzonej standardowymi narzędziami. FDA uznała ponad 20 substancji za wykazujące działanie ochronne, w tym dimetikon (1-30%), olej mineralny (50-100% lub 30-35% kiedy jest stosowany w połączeniu z owsem koloidalnym), wazelina (20-100%), dwuwęglan sodu, masło kakaowe (50-100%), gliceryna (20-45%) i lanolina (12,5-50,0%). 78 Istotna różnica między tymi substancjami polega na tym, że tylko owies koloidalny zastosowany w odpowiednich ilościach ma właściwości związane z ochroną skóry i łagodzeniem mniejszych podrażnień i świądu występujących w przebiegu wyprysku. 78 Emolienty to środki nawilżające, które czynią skórę miękką i sprężystą. Mogą zawierać różne składniki, w tym substancje higroskopijne, humektanty i lipidy, które pomagają utrzymać wodę i poprawiają funkcjonowanie bariery skórnej. Humektanty (tj. mleczan, mocznik i gliceryna) to cząsteczki mające zdolność przyciągania wody, co przyczynia się do jej utrzymania w skórze. Nemoto-Hasebe i wsp. 49 zaproponowali teorię, że małe uwodnienie warstwy rogowej w atopowym zapaleniu skóry związanym z filagryną może wynikać z niedoboru produktów jej rozpadu (czyli NMF) wiążących wodę. Uwzględniając to założenie, dodanie humektantów do preparatów stosowanych miejscowo może pomóc wyrównać małe nawilżenia warstwy rogowej w AZS związanym z filagryną. Ponadto, dodanie lipidów do emolientów może uzupełnić zmniejszoną ich zawartość w warstwie rogowej chorych na atopowe zapalenie skóry. Elementem bariery ochronnej są ceramidy, podstawowe lipidy uzyskiwane ze sfingolipidów. 82 Wyniki jednego z badań wskazują, że ich stężenie u chorych na AZS pozostaje zmniejszone Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

7 Emolienty mogą mieć postać mleczka, kremów, maści lub środków do kąpieli i większości są dostępne jako kosmetyki lub preparaty bez recepty (over the counter, OTC). Terapię z użyciem emolientów dzieli się na stosowanie kosmetyków nawilżających, kremów ochronnych dostępnych OTC lub kosmetyków nawilżających, jak również dostępnych na receptę kremów regenerujących barierę skórną (barrier repair creams, BRC). Mimo że nie wszystkie emolienty są zalecane specjalnie do skóry atopowej, tego rodzaju postępowanie stanowi terapię pierwszego rzutu w wielu wytycznych poświęconych leczeniu atopowego zapalenia skóry. 28,83,84 Wykazano, że stosowanie emolientów poprawia objawy kliniczne AZS i jest dobrze tolerowane przez małe dzieci w wieku 6 m.ż. 85 Regulacje dotyczące kosmetyków są mniej restrykcyjne niż dotyczące leków lub produktów medycznych; nie wymaga się badań ani akceptacji przed wprowadzeniem na rynek, a producenci nie muszą ich testować pod względem skuteczności. 86 Mimo to wiele z nich jest skutecznych w leczeniu AZS. Wśród produktów dostępnych bez recepty i na receptę mających działanie barierowe zalecanych do leczenia atopowego zapalenia skóry należy wymienić: Atopiclair, Eletone, EpiCeram, MimyX, PruMyx i Neosalus Foam (w Polsce wymienione produkty nie są dostępne przyp. tłum.). Kremy regenerujące barierę skórną zawierają mieszaninę składników, które mają pomóc w złagodzeniu objawów stanu zapalnego oraz świądu związanych z AZS i innymi postaciami zapalenia skóry, jak również w naprawie bariery naskórkowej. Na przykład EpiCream zawiera w stosunku 3:1:1 ceramidy, cholesterol oraz wolne kwasy tłuszczowe, pomaga w leczeniu i łagodzeniu pieczenia i świądu występujących w przebiegu różnych chorób skóry, w tym w AZS. W badaniu przeprowadzonym w grupie dzieci od 6 m.ż. do 18 r.ż., przez 28 dni stosowano EpiCream i 0,05% propionian flutikazonu, co przyniosło istotną statystycznie poprawę w zakresie nasilenia atopowego zapalenia skóry. 87 W jednym z badań oceniano wpływ emolientu i dwóch maści barierowych na zdolność zapobiegania przezskórnej absorpcji warstwy rogowej. 88 Na skórę zdrowych ochotników aplikowano wazelinę, wosk pszczeli oraz emulsję (olej w wodzie) zawierającą woski i surfaktanty, a następnie na powierzchnię skóry nakładano hydrofilowy barwnik. Wykazano, że najsilniejszym działaniem ochronnym, uniemożliwiającym penetrację cechowały się parafina i wosk pszczeli, a w przypadku komercyjnie dostępnej emulsji takiego działania nie stwierdzono. Autorzy badania sugerują, że maści barierowe lub kremy mogą być pomocne w ochronie przeciwko czynnikom o małej sile działania, jednak nie dają całkowitej ochrony przed silną penetracją. Te dane podkreślają znaczenie składników maści i kremów ochronnych oraz wagę odpowiedniego dobrania składników emolientów. Chociaż wiele emolientów dobrze działa na barierę ochronną skóry, część z nich zawiera składniki, takie jak surfaktant laurylosiarczan sodu (SLS), które mogą ją uszkadzać Aqueous Cream BP, emolient na bazie parafiny, zarejestrowany w brytyjskiej farmakopei zawiera co najmniej 1% SLS. Jest to skuteczny surfaktant anionowy, który pomaga w emulsyfikacji olejów do kremów, ale może również działać drażniąco i pobudzać odpowiedź immunologiczną skóry. 93,94 Tsang i Guy wykazali, że u zdrowych ochotników Aqueous Cream BP powoduje istotny statystycznie wzrost przeznaskórkowej utraty wody (z zastosowania taśmy adhezyjnej i bez jej użycia) i zmniejsza grubość warstwy rogowej w obrębie wewnętrznej powierzchni obu przedramion. 89 Z kolei Mohammed i wsp. dowiedli, że codzienna aplikacja Aqueous Cream BP przez 28 dni na wewnętrzną powierzchnię obu przedramion prowadzi do zmniejszenia wielkości i postępu dojrzewania korneocytów i nasila TEWL. 90 Zwiększa się również aktywność proteaz, a zmniejsza całkowita ilość białka usunięta z użyciem taśmy adhezyjnej. 90 Danby i wsp. 92 badali rezultat stosowania Aqueous Cream BP dwa razy dziennie na wewnętrzną powierzchnię przedramion przez 13 dorosłych ochotników, którzy chorowali w przeszłości na AZS. 92 Wykazali istotnie statystyczny wzrost TEWL oraz zmniejszenie integralności warstwy rogowej. 92 Cork i Danby dowiedli, że niekorzystny wpływ Aqueous Cream BP na barierę skórną wynika z obecności SLS (1% wagowo), który prowadzi do uszkodzenia bariery skórnej w kilku mechanizmach, w tym przez wywołanie obrzęku korneocytów, denaturację keratyny oraz zwiększenie ph na powierzchni skóry. 91 Mimo swojego działania Aqueous Cream BP jest powszechnie przepisywany chorym z wypryskiem w celu złagodzenia suchości skóry. 91 Leczenie przeciwzapalne i immunomodulujące Stosowanie emolientów może być pomocne w utrzymaniu bariery funkcjonalnej skóry i kontroli objawów AZS, jednak same emoilenty nie są wystarczające, zwłaszcza w terapii ciężkich postaci choroby. W przypadku umiarkowanego do ciężkiego atopowego zapa- Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 55

8 lenia skóry skuteczne są leki o działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym, które stosuje się do czasu poprawy stanu skóry (tj. ustąpienia zmian skórnych, ognisk suchości lub też zmniejszenia liczby obszarów skłonnych do zaostrzeń). Podstawową grupę leków przeciwzapalnych, dostępnych bez recepty, jak również z przepisu lekarza, stanowią glikokortykosteroidy stosowane miejscowo. Miejscowe glikokortykosteroidy wykazują działanie przeciwzapalne. 84 Badania poświęcone tej grupie leków dotyczyły wpływu ich siły działania na zmniejszenie objawów klinicznych u dzieci chorych na AZS. 84 Są to leki pierwszego rzutu stosowane w przypadku ciężkich zaostrzeń umiarkowanego do ciężkiego AZS. 95 Ich stosowanie może prowadzić w ciągu kilku dni do poprawy lub ustąpienia nasilonych zmian. W przeglądzie poświęconym bezpieczeństwu stosowania miejscowych glikokortykosteroidów u dzieci wykazano, że najczęstsze (>10%) objawy niepożądane wynikające z ich stosowania to miejscowe podrażnienie, odbarwienie/depigmentacja skóry oraz zaniki skóry. 96 W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia i działań ogólnych zaleca się stosowanie u dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry preparatów o małej sile działania. 28,84 Obawy dotyczące glikokortykosteroidów miejscowych związane są z możliwością wystąpienia objawów ogólnych, opóźnienia wzrostu, rozstępów, teleangiektazji, odbarwień, objawów okulistycznych oraz zaników skóry, zwłaszcza w okolicach wrażliwych, takich jak twarz lub szyja. 83,97 Dane z piśmiennictwa wskazują, że mimo ryzyka przy prawidłowym stosowaniu i dawkowaniu leków miejscowych zmiany fizjologiczne i objawy ogólne występowały rzadko. 98 W przypadku chorych powyżej 2 r.ż. z AZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego postępowaniem drugiego rzutu jest stosowanie miejscowych inhibitorów klacyneuryny, takich jak takrolimus i pimekrolimus. 84 Inhibitory kalcyneury osiągają efekt immunomodulujący przez hamowanie klacyneuryny, która w konsekwencji hamuje aktywację limfocytów T i ekspresję cytokin. Uważa się, że to działanie jest bardziej selektywne niż w przypadku miejscowych glikokortykosteroidów. 41 Dane z piśmiennictwa wskazują, że stosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów, co spowodowało umieszczenie ostrzeżenia na ich opakowaniu. 99 Mimo braku związku przyczynowego są one traktowane jako terapia drugiej linii i nie zaleca się ich stosowania u dzieci poniżej 2 r.ż. 13,84 Utrzymanie bariery skórnej Strategie lecznicze w atopowym zapaleniu skóry skupiają się na utrzymaniu bariery skórnej i takie postępowanie zalecane jest przez towarzystwa medyczne na całym świecie. 12,28,83,84,101,102 Skuteczne może być stosowanie łagodnych emolientów o odpowiedniej formule przy jednoczesnym braku wpływu na funkcjonowanie bariery skórnej. Same emolienty mogą jednak nie kontrolować wyprysku ani innych objawów, zwłaszcza w ciężkich postaciach. Mimo to zalecanie leków miejscowych (np. miejscowych glikokortykosteroidów) często jest uważane za gorsze rozwiązanie, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci. Biorąc pod uwagę problemy związane ze stosowanie glikokortykosteroidów miejscowych, 103 podstawowym postępowaniem w przypadku małych dzieci jest częste i stałe stosowanie emolientów i unikanie czynników drażniących. Ponieważ odpowiednia pielęgnacja stanowi podstawową strategię terapeutyczną, konieczna jest dalsza dyskusja dotycząca optymalnego postępowania w tym zakresie. Łagodne środki myjące Kąpiel daje możliwość oczyszczenia skóry, usunięcia łuski, jak również poprawy uwodnienia skóry i zwiększenia penetracji miejscowych leków. Może również powodować suchość i dalsze zaburzenia funkcjonowania bariery skórnej. Zaleca się kilkuminutowe kąpiele w letniej wodzie z użyciem środków nawilżających z następczym osuszeniem skóry i aplikacją emolientu. 97 Ponadto 20-minutowa kąpiel w letniej wodzie z następczym użyciem okluzyjnego emolientu może również złagodzić objawy. 12 W wytycznych sugeruje się, że zastosowanie sody lub owsa koloidalnego w czasie kąpieli może działać przeciwświądowo. 12 Mydła są zwykle zasadowe i mogą drażnić skórę chorych na atopowe zapalenie skóry, niezależnie od obecności zmian w przebiegu choroby. W jednym z badań wykazano, że mycie zmniejsza grubość warstwy rogowej i lipidów międzykomórkowej w skórze, co sugeruje dalsze zaburzenia funkcjonowania bariery naskórkowej. 104 Z kolei w badaniu przeprowadzonym w grupie chorych na AZS i osób zdrowych poświęconym penetracji SLS, substancji będącej powszechnym składnikiem mydeł, szamponów i płynów do kąpieli, uzyskane wyniki oceniano in vivo, mierząc TEWL i stosując taśmę adhezyjną. 48 Wykazano, że u chorych na AZS dochodzi do znacznej penetracji SLS do warstwy rogowej skóry niezmienionej w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, przy czym grubość tej warstwy były taka sama w obu badanych grupach. 56 Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

9 Ponadto, u zdrowych osób penetracja związana była z grubością warstwy rogowej, podczas gdy u chorych na atopowe zapalenie skóry nie wykazano takiego związku. Stwierdzono, że przepuszczalność skóry jest dwukrotnie większa u chorych niż u zdrowych, podobnie jak u chorych w aktywnej fazie choroby. Te wyniki wskazują, że u chorych na AZS w obrębie skóry zdrowej występują zaburzenia bariery naskórkowej, co przyczynia się do przenikania substancji chemicznych i możliwości uszkodzenia. Ma to szczególne znaczenie u niemowląt i małych dzieci, których bariera skórna i układ immunologiczny nie są w pełni dojrzałe. Chorym na AZS zaleca się środki myjące niezawierające mydła, które pozwalają na utrzymanie optymalnego ph powierzchni skóry. 28,102 W rekomendacjach zaleca się stosowanie łagodnych detergentów syntetycznych (tzw. syndetów) o ph 5,5-6,0 chroniących kwaśną powłokę skóry. 28 W trwającym 28 dni badaniu przeprowadzonym w grupie dzieci (< 15 r.ż.) z łagodnym AZS dowiedziono, że stosowanie syndetów zamiast tradycyjnych mydeł zmniejszyło nasilenie zmian skórnych, poprawiło stan i uwodnienie skóry. 105 W innym badaniu oceniano skuteczność kąpieli i nawilżania. 106 Wykazano, że samo nawilżanie bez kąpieli zapewnia lepsze nawilżenie skóry, podczas gdy kąpiel przyczynia się do jego obniżenia, a nawilżenie po kąpieli przynosi umiarkowany efekt. Na podstawie uzyskanych wyników ustalono, że stosowanie środków nawilżających lub emolientów powinno być częste, niezależne od kąpieli. Nierzadko sama woda zawiera różne substancje o działaniu drażniącym, co dotyczy zwłaszcza wody twardej. Wyjaśnieniem tego zjawiska może być konieczność stosowania większej ilości mydła lub detergentów do uzyskania piany lub obecność wapnia reagującego z mydłem, co powoduje wytworzenie związków drażniących, umożliwiających penetrację alergenów i kolonizację bakteryjną. 33 Zależność między twardością wody a początkiem atopowego zapalenia skóry nie jest jednak w pełni poznana. W kliku badaniach oceniano związek między twardością wody a występowaniem AZS w ciągu życia, jednak nie udało się tego ustalić. 31,32,107 W badaniu, w którym przypisywano działanie twardej wodzie, dwie grupy dzieci były pielęgnowane w taki sam sposób, ale jedna grupa otrzymała domowe urządzenie do zmiękczania wody. Nie wykazano różnic w zakresie objawów AZS niezależnie od stosowania urządzenia. 33 Kąpiele w samej wodzie mogą przyczynić się do nasilenia objawów w przebiegu AZS. Wykazano to w badaniu przeprowadzonym w grupie dorosłych stosujących do mycia tylko wodę. 108 Nawet w przypadku zdrowych dzieci nie zaleca się kąpieli tylko w wodzie, ponieważ powoduje ona suchość skóry. 109 Zaleca się, aby dzieci chore na AZS były kąpane regularnie w celu zapewnienia odpowiedniego oczyszczenia skóry i zapobiegania zakażeniom bakteryjnym. Należy jednak używać płynnych środków nawilżających niezawierających mydła, które nie zmieniają ph powierzchni skóry i nie powodują podrażnienia lub uczucia kłucia. 109 Terapia z zastosowaniem emolientów Rekomendacje zalecają regularne i obfite stosowanie przez chorych na atopowe zapalenie skóry emolientów oraz środków chroniących skórę w celu zapobiegania zaostrzeniom i utrzymania prawidłowej bariery naskórkowej; ich stosowanie może nawet ograniczyć konieczność użycia glikokortykosteroidów. 28,83,84 Emolienty i środki ochronne pomagają zmiękczyć powierzchnię skóry, złagodzić świąd związany z nasiloną suchością. 12 Ponadto emolienty wytwarzają dodatkową warstwę ochronną, która pomaga korneocytom utrzymać odpowiednie uwodnienie i hamuje wnikanie czynników drażniących. 84 Wyniki wielu badań wskazują na korzyści wynikające z ich stosowania u chorych na AZS w różnych grupach wiekowych (tab. 2). 79,80,85,87, Emolienty różnią się składem, co powoduje że jeden produkt może bardziej niż inne odpowiadać choremu. Wykazano, że wiele z nich poprawia funkcję ochronną skóry, a w licznych badaniach oceniano potencjalne korzyści wynikające z obecności dodatkowych składników cechujących się różnymi mechanizmami działania Ważne, aby zwrócić uwagę, że kremy, jak również środki do mycia będące emolientami nie powinny zawierać żadnych potencjalnych alergenów lub substancji drażniacych. 12,91 Zarówno dostępne na receptę kremy regenerujące barierę skórną, jak i emolienty/środki ochronne sprzedawane OTC mogą zmniejszyć objawy suchości skóry w przebiegu AZS, przez jej ochronę i zmniejszenie podrażnienia i świądu. Emolienty zawierające humektanty, odżywki do skóry i ceramidy mają za zadanie nawilżyć zagrożoną, suchą barierę skórną. Chociaż często zakłada się, że substancje przepisywane przez lekarza są skuteczniejsze niż emolienty lub produkty dostępne OTC, to wyniki badań porównawczych są inne. Opublikowano wyniki badań porównujących bezpieczeństwo i skuteczność emolientów OTC i dostępnych na receptę. W równoważnym badaniu dokonano po- Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 57

10 Tabela 2. Podsumowanie badań poświęconych stosowaniu emolientów u noworodków, niemowląt, dzieci i dorosłych chorych na AZS Badana populacja Leczenie Czas trwania badania Noworodki Noworodki (n=22) Barierowy krem na bazie Co najmniej raz obciążone dużym wazeliny (Cetaphil) dziennie przez ryzykiem rozwoju 2 lata AZS 124 Niemowlęta Niemowlęta Emolient zawierający Dwa razy dziennie z umiarkowanym ekstrakt owsa przez 6 tygodni do ciężkiego AZS, (Exomega) wiek <12 miesięcy (n=173) 120 Dzieci Dzieci z umiarko- Okluzyjny krem Krem: dwa razy dziennie wanym do zawierający owies przez 4 tygod- ciężkiego AZS, koloidalny oraz glice- nie. Środek myjący: wiek 2 miesiące rynowy środek myjący wszystkie kąpiele 6 lat (n=25) 79 zawierający owies (AVEENO) Dzieci z umiarko- Emulsja barierowa Dwa razy dziennie wanym do zawierająca przede przez 3 tygodnie ciężkiego AZS, wszystkim ceramidy wiek 3 miesiące (EpiCream) 16 lat (n=65) 125 Dzieci z AZS, wiek 6 Mleczko nawilżające Dwa razy dziennie miesięcy 12 r.ż. (Exomega) vs kontrola przez 2 miesiące (n=76) 85 Dzieci z łagodnym Krem zawierający Trzy razy dziennie do umiarkowanego kwas glicyretynowy przez 43 dni AZS, wiek (Atopiclair) vs podłoże 6 miesięcy 12 r.ż. (n=142) 114 Dzieci z umiarko- Emulsja barierowa Dwa razy dziennie wanym do zawierająca ceramidy przez 28 dni ciężkiego AZS, (EpiCream) vs wiek 6 miesięcy flutikazon w kremie 18 r.ż. (n=121) 87 (Cutivate) Dzieci z opornym na Emolient barierowy Dwa razy dziennie leczenie i nawrotowym zawierający ceramidy przez 12 tygodni, AZS, (TriCeram), który następnie raz wiek 1,5-12,0 r.ż. zastąpił wcześniejszy dziennie przez (n=24) 116 środek nawilżający. 9 tygodni Kontynuacja miejscowego takrolimusu lub glikokortykosteroidu. Skuteczność Grupa obserwowana: u 15% doszło do rozwoju AZS. Grupa, w której planowano leczenie: u 23% doszło do rozwoju AZS Znaczne ograniczenie miejscowych glikokortykosteroidów o dużej sile działania, poprawa wskaźnika SCORAD i QoL Znacząca poprawa wartości IGA, zmniejszenie suchości, szorstkości i świądu w 2 i 4 tygodniu. Istotna poprawa QoL w 4 tygodniu Poprawa IGA, wzrost satysfakcji chorego i jego QoL Znaczne zmniejszenie suchości, świądu i poprawa QoL Znaczna poprawa IGA, zmniejszenie stosowania leków (miejscowych glikokortykosteroidów) Znacząca poprawa wskaźnika SCORAD. Porównywalna skuteczność w obu grupach. Znacząca poprawa wskaźnika SCORAD u 92% chorych do 3 tygodnia, 100% do 21 tygodnia, zmniejszenie TEWL; poprawa nawodnienia i integralności SC. Bezpieczeństwo występowania Dobra/bardzo dobra tolerancja u 94% badanych, oceniana na koniec badania. Dwa poważne objawy niepożądane. Dobra tolerancja. Nie stwierdzono występowania poważnych występowania poważnych W 97% wskaźnik tolerancji na poziomie satysfakcjonującego lub doskonałego występowania poważnych występowania poważnych występowania poważnych 58 Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

11 Tabela 2. cd Badana populacja Leczenie Czas trwania badania Dzieci z łagodnym Krem zawierający Trzy razy dziennie do umiarkowa- kwas glicyretynowy przez 3 tygodnie nego AZS, (Atopiclair) vs krem wiek 2-17 r.ż. barierowy zawierający (n=39) 122 ceramidy (EpiCream) vs maść oparta na wazelinie (Aquaphor Healing Ointment) Dorośli Dzieci i dorośli Preparat nawilżający Badanie 1: dwa razy z łagodnym do Cetaphil Restoraderm dziennie przez umiarkowanego 4 tygodnie; AZS, wiek badanie 2: dwa 2-70 r.ż. 123 razy dziennie przez (badanie 1, 4 tygodnie jako terapia n=66; badanie 2 uzupełniająca n=127) kurację miejscowym glikokortykosteroidem Dzieci i dorośli Okluzyjny krem Krem: dwa razy dziennie z łagodnym do zawierający owies przez 8 tygodni; umiarkowanego i środek do mycia ciała środek myjący: raz AZS, wiek zawierający glicerynę dziennie r.ż. i owies (AVEENO) (n=25) 80 Dorośli z łagodnym Krem zawierający Trzy razy dziennie do umiarkowa- kwas glicyretynowy przez 3 tygodnie nego AZS, (Atopiclair) vs podłoże wiek >16 r.ż. (n=30) 111 Dorośli z łagodnym Środek barierowy Dwa razy dziennie do umiarkowa- zawierający PEA przez 4-6 tygodni nego AZS, (MimyX) wiek 2-70 r.ż. (n=2456) 119 Dorośli z AZS 20% gliceryna vs baza Raz dziennie przez (n=197) 121 kremowa vs krem 30 dni z 4% mocznikiem i 4% chlorkiem sodu Dorośli z łagodnym Emolient zawierający 20% Dwa razy dziennie do umiarkowa- gliceryny vs placebo prze 4 tygodnie nego AZS (n=24) 115 Skuteczność Poprawa we wszystkich badanych grupach, bez istotnych różnic między nimi. Maść zawierająca wazelinę wykazała najlepsze działanie. Badanie 1: wyraźne zmniejszenie świądu, zwiększenie uwodnienia i poprawa QoL. Badanie 2: tylko vs glikokortykosteroid: znaczące zwiększenie uwodnienia, obniżenie EASI i szybszy efekt działania Znacząca poprawa w zakresie: EASI i IGA w 2, 4 i 8 tygodniu; poprawa QoL w 4 i 8 tygodniu Znaczne zmniejszenie świądu i wartości EASI Znaczące zmniejszenie objawów w porównaniu początkiem leczenia, ograniczenie stosowania miejscowych glikokortykosteroidów Porównywalne zmniejszenie suchości Poprawa uwodnienia SC, przywrócenie naskórkowej bariery ochronnej (TEWL) Bezpieczeństwo Dobra tolerancja; nie stwierdzono występowania poważnych objawów niepożądanych występowania poważnych Dobra tolerancja; nie stwierdzono występowania poważnych objawów niepożądanych występowania poważnych objawów niepożądanych występowania poważnych Umiarkowane do ciężkiego uczucie kłucia skóry w grupie stosującej gliceryną u 10%, a w grupie stosującej krem z 4% mocznikiem i 4% chlorkiem sodu u 24% Nie podano Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 59

12 Tabela 2. cd Badana populacja Leczenie Czas trwania badania Dorośli z alergicz- Ceramid 3 plus opatentowane Raz lub dwa razy nym kontaktowym nanocząsteczki dziennie do zapaleniem z glikokortykosteroidem ustąpienia zmian skóry, z kontak- lub bez niego (8 tygodni) towym zapaleniem skóry z podrażnienia (n=580) 112 Dorośli z łagodnym do umiarkowanego AZS (n=100) 113 Dorośli z łagodnym do umiarkowanego AZS (n=60) 117 Dorośli z łagodnym do umiarkowanego AZS (n=20) 118 Dorośli z łagodnym do umiarkowanego AZS (n=218) 110 Środek nawilżający zawierający 5% mocznika vs płyn zawierający 10% mocznika dwa razy dziennie Środek nawilżający zawierający olej mineralny i parafinę (Albolene) vs krem barierowy MimyX (plus 0,1% triamcynolon w kremie w przypadku umiarkowanego AZS) Emolient w postaci pianki zawierającej kwas hialuronowy (Hylatopic) vs krem barierowy zawierający ceramidy (EpiCream) Krem zawierający kwas glicyretynowy (Atopiclair) vs podłoże Dwa razy dziennie przez 42 dni Dwa razy dziennie przez 4 tygodnie Dwa razy dziennie przez 4 tygodnie Dwa razy dziennie przez 3 tygodnie Skuteczność Znaczne zmniejszenie objawów we wszystkich leczonych grupach. W grupie otrzymującej leczenie skojarzone znaczne zmniejszenie świądu, rumienia, pęknięć i ogólna poprawa Zbliżona redukcja wartości SCORAD w porównaniu z punktem początkowym; brak różnic między produktami Brak różnic w zakresie klinicznej skuteczności w badanych grupach Znaczne zmniejszenie objawów w 2 i 4 tygodniu stosowania pianki i w 4 tygodniu stosowania kremu. Chorzy woleli piankę Znaczna poprawa w zakresie EASI i IGA, ograniczenie ilości stosowanych leków Bezpieczeństwo Nie podano Dobra tolerancja obu produktów; 5 przypadków związanych najprawdopodobniej z ; 3 pacjentów wykluczonych z badania ze względu na objawy niepożądane występowania poważnych występowania poważnych występowania poważnych AZS atopowe zapalenie skóry; SCORAD wskaźnik nasilenia atopowego zapalenia skóry; QoL jakość życia; IGA całkowita ocena dokonywana przez badacza; TEWL przeznaskórkowa utrata wody; SC warstwa rogowa; EASI wskaźnik nasilenia i lokalizacji wyprysku; PEA fenyloetyloamina. równania skuteczności środka zwierającego olej mineralny, wazelinę, parafinę i cerezyn (Albolene) i środka regenerującego barierę skórną złożonego z gliceryny, palmityloetanoloamidu, glikolu pentylowego, oliwy z oliwek oraz oleju roślinnego (MimyX) u dorosłych z łagodnym do umiarkowanego AZS. 117 Ponadto chorzy z umiarkowanym AZS stosowali również 0,1% triamcynolon w kremie. Wszystkich leków używano dwa razy dziennie przez 4 tygodnie. Stan chorego na AZS (rumień, złuszczanie, lichenifikacja, wydrapania, świąd, kłucie/pieczenie oraz ogólna ciężkość choroby) oceniono w chwili rozpoczęcia badania oraz w 1, 2 i 4 tygodniu. Wykazano, że oba leki przyniosły zbliżoną poprawę stanu klinicznego po takim samym czasie sto- 60 Dermatologia po Dyplomie tom 4 Nr

13 sowania, co dowodzi równości tych metod. Obie opcje terapeutyczne były dobrze tolerowane przez chorych, nie zgłoszono działań niepożądanych. Autorzy badania zwrócili uwagę na znaczne różnice kosztów ocenianych terapii. W innym badaniu porównywano skuteczność i koszty stosowania w monoterapii kremu ochronnego zawierającego kwas glicyretynowy (BRC-Gly, Atopiclair), kremu zawierającego przede wszystkim ceramidy (BRC-Cer, EpisCeram) oraz środka nawilżającego zawierającego wazelinę i dostępnego OTC (OTC-Pet) u dzieci w wieku 2-17 lat chorych na AZS o łagodnym do umiarkowanego stopniu nasilenia. 122 Leki stosowano trzy razy dziennie przez 3 tygodnie, a oceny dokonano w chwili rozpoczęcia terapii, jak również w 7 i 21 dniu. W tym celu zastosowano 5-punktową skalę nasilenia zmian Investigators Global Assessment oraz oszacowano powierzchnię zajętej skóry (>1%). We wszystkich badanych grupach obserwowano poprawę w wyniku stosowanego leczenia. Jedynie w przypadku środka dostępnego OTC zawierającego wazelinę pod koniec badania odnotowano istotną poprawę w zakresie wszystkich ocenianych parametrów. Mimo że w tej grupie poprawa wyrażona w procentach oceniana w 7 i 21 dniu była większa niż w innych grupach, różnice nie były istotne statystycznie. Koszty środków ochronnych dostępnych OTC i emolientów były zdecydowanie niższe niż koszt leków dostępnych na receptę. W badaniu porównawczym wykazano, że stosowanie środków ochronnych było prawie 50 razy tańsze od dostępnych na receptę kremów regenerujących skórę. 122 Zastosowanie emolientów i ZmniejsZenie użycia glikokortykosteroidów Ponieważ stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, w tym nadmiernego owłosienia, teleangiektazji, atrofii skóry i rozstępów, 129 długotrwała terapia nie jest zalecana. 83 W celu ograniczenia ryzyka działań niepożądanych oraz skutków ogólnoustrojowych u niemowląt i małych dzieci chorych na atopowe zapalenie skóry wskazane jest stosowanie preparatów o odpowiedniej sile działania (małej lub umiarkowanej, w zależności od nasilenia i lokalizacji zmian), przez krótki czas, na ograniczone powierzchnie skóry. 84 U małych dzieci chorych na AZS zaleca się jednak stosowanie emolientów w monoterapii na miejsca, z których zmiany skórne ustąpiły, a w ich obrębie stwierdza się nasiloną suchość. 84 Wyniki wielu badań wskazują, że jednoczesne stosowanie emolientów w połączeniu z miejscowymi glikokortykosteroidami nasila działanie leków. W trwającym 3 tygodnie badaniu przeprowadzonym w grupie dzieci z łagodnym do umiarkowanego AZS wykazano, że stosowanie raz dziennie 2,5% hydrokortyzonu w kremie w połączeniu z emolientem (typu woda w oleju) jest tak samo skuteczne jak stosowanie tego leku dwa razy dziennie. 130 W obu grupach w ciągu 7 dni doszło do wyraźnego zmniejszenia zmian i objawów skórnych. Wyniki te wskazują, że emolienty pozwalają ograniczyć ekspozycję na glikokortykosteroidy, zapewniając taką samą skuteczność kliniczną. W kolejnym badaniu przeprowadzonym w grupie niemowląt (<12 miesiąca życia) chorych na AZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego oceniano działanie emolientów zawierających ekstrakt owsa w połączeniu z glikokortykosteroidami o średniej lub dużej sile działania. 120 W 6-tygodniowym badaniu zastosowanie emolientu pozwoliło na 42% zmniejszenie ilości użytego glikokortykosteroidu o dużej sile działania (p <0,05). Natomiast zmniejszenie użycia glikokortykosteroidu o 7,5% o średniej sile działania było nieistotne statystycznie. W innym badaniu przeprowadzonym w grupie dzieci (4-48 miesiąc życia) chorych na AZS o umiarkowanym nasileniu oceniano skuteczność emolientu typu olej w wodzie w porównaniu z 0,05% dezonidem. 131 Wykazano, że aplikacja glikokortykosteroidu co drugi dzień jako uzupełnienie stosowania emolientu dwa razy dziennie jest tak samo skuteczna jak monoterapia glikokortykosteroidem stosowanym raz bądź dwa razy dziennie. kontrolowanie objawów klinicznych atopowego Zapalenia skóry przez utrzymanie bariery skórnej Utrzymanie optymalnego uwodnienia skóry i branie pod uwagę aspektów związanych z nieprawidłową funkcją bariery ochronnej w przebiegu AZS może zmniejszyć częstość nasilonej suchości i podrażnienia. Podstawowe postępowanie prowadzące do osiągnięcia tego celu polega na rutynowym stosowaniu środków ochronnych i emolientów, unikanie znanych czynników drażniących, rozpoznawanie i unikanie swoistych czynników drażniących, jak również zapewnienie optymalnej pielęgnacji skóry. 28 Połączenie tych sposobów może stanowić optymalne rozwiązanie dla niektórych chorych. W konsensusach zaleca się stosowanie środków ochronnych/emolientów co najmniej dwa razy dziennie, niezależnie od objawów aktywnej choroby; emolienty powinny być również stosowane po kąpieli lub Tom 4 Nr DermaTologia po Dyplomie 61