Tomasz Rechberger Kryteria kwalifikacji i bezpieczeństwo stosowania toksyny botulinowej w ginekologii

Transkrypt

1

2 Tomasz Rechberger Kryteria kwalifikacji i bezpieczeństwo stosowania toksyny botulinowej w ginekologii II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Interaktywna konferencja Jak postępować w trudnych sytuacjach klinicznych Lublin maja 2016

3 Neurotoksyna Botulinowa (Typ A) budowa i funkcja Toksyna botulinowa to cynkowo-zależna metaloproteinaza zbudowana z łańcucha ciężkiego (100 kda) i połączonego z nim poprzez mostek dwusiarczkowy łańcucha lekkiego (50 kda) Łańcuch ciężki odpowiada za wiązanie toksyny z zakończeniem nerwowym Łańcuch lekki odpowiada za enzymatyczny rozkład białka SNAP-25 (kompleks SNARE) Heavy Chain Light Chain

4 Toksyna botulinowa typu A: Duże trójwymiarowe białko BoNT-A (rdzeń) 149,500 Da 1,2 C 6763 H N 1744 O 2011 S 33 Zn Compound Aspirin (acetylsalicylic acid) Sanctura (Trospium chloride) Flomax (Tamsulosin) Viagra (Sildenafil citrate) BOTOX complex (botulinum toxin type A) MW 180 Da Da Da Da 3 ~900,000 Da 4 Lipitor (atorvastatin Da C 33 H 35 FN 2 O 5 Ibuprofen 206 Da C 13 H 18 O 2 1. Lacy DB et al. Nat Struct Biol. 1998;5: Lacy DB, Stevens RC. J Mol Biol. 1999;291: DrugBank (Accessed Feb, 2013) 4. Schantz EJ, Johnson EA. Perspect Bio Med 1997;40:

5 Molar mass (g/mol) Clostridium Botulinum Unikalna struktura molekularna Clostridium botulinum jest beztlenową Gram dodatnią bakterią produkującą siedem serologicznie odmiennych neurotoksyn (A, B, C1, D, E, F, G) Białka dodatkowe 1.0x x x x kda Relative absorbance scale Białka, nie-hemaglutyninowe (NTNH) Hemaglutynina (HA) Subunit 150 kda Neurotoxin Number of subunits in toxin complex NTNH 1.0 (0.2) HC + LC Time (min) 1.0 (NA) HA (0.2) HA (0.5) HA (0.3) HA (0.2) Schantz EJ Gasper E (1975) Jpn J Med Sci Biol 28:66-69; Lietzow et al., Protein J 2008

6 Właściwości BOTOXu Dodatkowe białka to naturalnie występujące proteiny ochronne dla neurotoksyny BOTOX to nazwa preparatu handlowego 1 Aktywna cząsteczka to oczyszczony kompleks 900 kda BoNT/A w skład którego wchodzi neurotoksyna o masie ~150 kda 1,2 Białka stabilizują cząsteczkę toksyny chroniąc ją przed uszkodzeniem termicznym i zmianami ph środowiska 1, Hambleton P. J Neurol. 1992;239: Schantz EJ, Johnson EA. Perspect Bio Med. 1997;40: Lacy DB, Stevens RC. J Mol Biol. 1999;291: Shimizu G et al. Toxicon. 2008;51 [Suppl 1]:21 5. Brandau DT et al. Mol Pharm. 2007;4:

7 Historia BOTOX u w Europie Allergan nabywa prawa do Oculinum i zmienia nazwę produktu na BOTOX 1 6 Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia kurczu powiek i kurczu mięśni twarzy * Dostępne tylko UK Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia kurczu szyji Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia styopy końsko szpotawej u dzieci 2 rż z porażeniem mózgowym Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia kurczu nadgarstka i dłoni z powodu spastyczności spowodowanej udarem u dorosłych Pierwsze wskazania do zastosowania w kosmetyce w Szwajcarii 2 Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia nadmiernej potliwości 3 1. Allergan website: (Accessed February, 2013) 2. (Accessed February, 2013) 3. (Accessed February, 2013) 4. (Accessed February, 2013) Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia migreny u dorosłych 3* Zatwierdzenie BOTOX u do leczenia niestabilości wypieracza oraz objawów OAB u pacjentów nie reagujących na leczenie antycholinergikami 4

8 Różnice biochemiczne w budowie aktywnej substancji wpływają na różny profil właściwości terapeutycznych 1, 2, 3, 6 Różnice biochemiczne pomiędzy preparatami Biochemical differences among clinical preparations Powinowactwo do receptora Rozmiar cząstki Acceptor affinities Complex size Formulation Formuła Cel wewnątrzkomórkowy Intracellular target may yield differences in therapeutic profile Różne właściwości terapeutyczne Dawka Dose Siła Efficacy działania Czas Duration działania Profil Safety bezpieczeństwa Aktywność biologiczna jednostek produktów zawierających BoNT/A nie może być porównywana lub przeliczana na aktywność jednostek żadnego innego preparatu zawierającego toksynę botulinową lub preparatu wyprodukowanego przy użyciu innych metod i formuły 3,4,5 1. Aoki KR. Neurotoxicology. 2005;26: ; 2. Brin MF, et al. Neurology. 1999;53: ; 3. Botox package insert. Allergan Inc.; 2004; 4. Myobloc package insert. Solstice Neurosciences, Inc.; 2004; 5. Dysport package insert. Ipsen Biotech;.6 Dir 2004/27/EC EMEA

9 Cząsteczka BOTOXu o masie 150 kda posiada specyficzna aktywność biologiczną 100 kda łańcuch ciężki Odpowiada za wiązanie neurotoksyny z akceptorem znajdującym się w presynaptycznym zakończeniu nerwowym 50 kda łańcuch lekki Cynkowo zależna endopeptydaza trawiąca białko SNAP-25 Mostek dwusiarczkowy 8

10 Uwalnianie acetylcholiny do synapsy motoneuronów ruchowych Adapted from Arnon SS et al. JAMA. 2001;285:

11 Mechanizm działania BOTOXu : Zahamowanie wydzielania acetylocholiny Adapted from Arnon SS et al. JAMA 2001;285:

12 Uwalnianie neurotransmiterów z czuciowych zakończeń nerwowych Stymulacja zakończeń czuciowych prowadzi do sensytyzacji miejscowej i centralnej Arnon SS et al. JAMA 2001;285:

13 Mechanizm działania BOTOXu : Zahamowanie uwalniana neurotransmiterów z zakończeń czuciowych Zahamowanie uwalniania neurotransmiterów redukuje transmisję sygnałów aferentnych do rdzenia kręgowwego Arnon SS et al. JAMA 2001;285:

14 Toksyna botulinowa inowacyjna terapia w zaburzeniach urologicznych o podwójnym działaniu BOTOX moduluje zarówno afferentne jak i efferentne przewodnictwo Droga efferentna Droga afferentna Blokuje wydzielanie neurotransmitera w zakończeniach cholinergicznych Acetylcholina BOTOX CGRP Substancja P Blokuje wydzielanie neurotransmiterów we włóknach C i Adelta Skurcz mięśni Obwodowa sensytyzacja Centralna sensytyzacja Zmniejszenie aktywności przywspółczulnej przy rozciąnięciu pęcherza Relaksacja mięśnia wypieracza Aktywność współczulna zachowana w fazie wypełniania pęcherza Redukcja parć naglących BOTOX Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, Autonomic Regulation of the Bladder. Neuroscience. 2nd edition. Purves D et al Apostolidis A et al. Euro Urol 2006;49:644 50

15 BOTOX w UROGINEKOLOGII Overactive Diagnoza BOTOX bladder diagnosis OAB Wskazania indication Recommended Dawka dose Neurogenny Neurogenic pęcherz overactive bladder nadreaktywny Idiopatyczny Idiopathic pęcherz overactive bladder nadreaktywny Urinary incontinence in adults Nietrzymanie resulting from neurogenic moczu z powodu bladder due pęcherza to neurogennego z powodu Stable uszkodzenia sub-cervical spinal rdzenia cord injury kręgowego i SM Multiple sclerosis Urinary incontinence, urgency and Nietrzymanie moczu z powodu parć frequency in adult patients who u dorosłych Have an u inadequate których: response to Brak odpowiedzi anticholinergic na leki medication antycholinergiczne Are intolerant of anticholinergic Ze względu medication na nietolerancję leków 200 Units of BOTOX, 2001 ml j BOTOX u, (~6.7 Units) 30 injections ostrzyknięć across 30 sites in the detrusor muscle wypieracza pęcherza po 1 ml = 6,7 j 100 Units j BOTOX u, of ml (5 Units) injections ostrzyknięć across 20 sites in the wypieracza detrusor muscle pęcherza po 0,5 ml = 5,0 j BOTOX Summary of Product Characteristics, Ireland, Allergan Ltd, 2013

16 Leczenie BOTOXem po nieskutecznym leczeniu doustnym jest dobrą opcję terapeutyczną dla pacjentek Leczenie behawioralne: - ograniczenie spożycia kofeiny i płynów -rzucenie palenia -trening pęcherza moczowego -zmniejszenie masy ciała - dobowy plan mikcji Farmakoterapia: Leki antycholinergiczne Estrogeny Agoniści receptora β-3 BOTOX SNM Ochrona: - Samocewnikowanie - Produkty higieniczne dla osób z NTM STYMULACJA OBWODOWA NERWU STRZAŁKOWEGO Operacja: - Plastyka powiększająca pęcherza moczowego - Operacja zmiany drogi odpływu moczu

17 Kryteria kwalifikacji: Wiek 18 i więcej. Idiopatyczna Nadreaktywność Mięśnia Wypieracza (brak konieczności wykonania badania urodynamicznego). Neurogenna Nadreaktywność Mięśnia Wypieracza (konieczność potwierdzenia badaniem urodynamicznym). Niedostateczne wyniki leczenia lub nietolerancja leczenia antycholinergicznego (należy wypróbować minimum dwa leki antycholinergiczne, każdy przez minimum miesiąc). Kryteria nieadekwatnej kontroli NNW lekami antycholinergicznymi: pogorszenie się czynności nerek, przetrwałe nietrzymanie moczu z parć naglących, pojawienie się zastoju w górnych drogach moczowych lub zwiększenie istniejącego, pojawienie się objawowych, nawracających zakażeń górnych dróg moczowych.

18 C.d. Kryteria nietolerancji leków antycholinergicznych: zaburzenia rytmu serca; zaburzenia pamięci; zaburzenia żołądkowo jelitowe i połykania, powodujące zaburzenia odżywiania; zaburzenia widzenia; powodujące istotne upośledzenie wzroku; inne. Stan przed ileocystoplastyką. Negatywny wywiad w kierunku nadwrażliwości na kompleks neurotoksyny Clostridium botulinum typu A lub na którykolwiek ze składników produktu. Negatywny wywiad w kierunku: neuropatii obwodowych, zaburzeń przewodnictwa nerwowo-mięśniowego (myasthenia gravis, miasteniczny zespół Lamberta-Eatona). Niestosowanie: aminoglikozydów, pochodnych kurary czy innych leków zaburzających przewodnictwo nerwowomięśniowe.

19 Badania przy kwalifikacji: Badanie fizykalne: Badanie brzucha, Badanie przez pochwę lub per rectum, Badanie neurologiczne - ocena segmentów unerwionych przez nerwy z poziomu S2-S4 (czucie skórne w obrębie przedsionka pochwy i/lub krocza, odruch opuszkowojamisty oraz odruchy ścięgniste z kończyn dolnych). Badanie ogólne moczu lub test paskowy. Dzienniczek mikcyjny (ilość, objętość, czas mikcji, ilość i natężenie parć naglących z lub bez nietrzymania moczu, ilość przyjmowanych płynów). Pomiar objętości moczu zalegającej po mikcji (przy pomocy cewnika, aparatu USG lub aparatu typu Bladder Scan). Inne badania urodynamiczne (głównie cystometria) celem potwierdzenia neurogennej nadreaktywności wypieracza jeśli nie były wykonywane wcześniej.

20 Postępowanie przed zabiegiem: Profilaktyczna antybiotykoterapia powinna być podawana 1-3 dni przed leczeniem, w czasie leczenia i 1-3 dni po leczeniu. Rekomenduje się przerwanie leczenia przeciwpłytkowego przynajmniej 3 dni przed pierwszą iniekcją. Pacjentom w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego należy zapewnić odpowiednią opiekę. Przed wstrzyknięciem leku należy podać znieczulenie do pęcherza moczowego (2% Lignocaina; z lub bez sedacji) lub krótkie znieczulenie ogólne (dożylne). Jeżeli preferowane jest znieczulenie miejscowe, pęcherz powinien być opróżniony i przepłukany sterylnym roztworem soli fizjologicznej przed podaniem leku.

21 Rozpuszczanie leku: IOAB 1 fiolkę leku Botox rozpuszczamy w 10 ml 0,9% NaClpowstaje 10ml roztworu który podajemy w 20 iniekcjach po 0,5 ml co 1cm. NDO 2 fiolki leku Botox rozpuszczmy w 30 ml 0,9% NaCl-powstaje 30ml roztworu który podajemy w 30 iniekcjach po 1ml co 1cm. (do dwóch fiolek wstrzykujemy po 6ml-z tych dwóch pobieramy do dwóch strzykawek po 4ml-dobieramy 0,9% NaCl do 10 ml, do trzeciej strzykawki pobieramy po 2 cm które zostały w fiolkach w sumie 4cm- i dobieramy 0,9% NaCl do 10ml. Razem mamy 3 strzykawki po 10ml-czyli 30 ml roztworu)

22 Podawanie: Toksyna podawana jest równomiernie w cały obszar pęcherza moczowego, pomijając trójkąta pęcherza, powyżej ujść moczowodów. Toksynę podaje się za pomocą igły 20-22G przez cystoskop (giętki lub sztywny). Igłę należy wprowadzić na głębokość około 2-3 mm w mięsień wypieracza, kolejne 20 iniekcji (IOAB po 0,5 ml każda-łączna objętość 10 ml) lub 30 iniekcji (NDO po 1ml każda-łączna objętość 30 ml) powinny być oddalone od siebie o około 1 cm. Po wykonaniu iniekcji pęcherz powinien zostać opróżniony. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 30 min. po wykonaniu iniekcji.

23 Conclusions: Intravesical Lipotoxin instillation effectively reduced frequency episodes 1 mo after treatment in OAB patients without any increase in PVR or risk of UTI

24 Postępowanie po zabiegu: Wizyty kontrolne, mające na celu ocenę skuteczności i zmierzenie objętości moczu zalegającego po mikcji i oczywiście sprawdzenie ogólnego samopoczucia pacjenta. pierwsza wizyta po 1-2 tygodniach (lub wcześniej, jeżeli istnieją wskazania),

25 Podsumowanie - BOTOX Dobrze poznany i udowodniony sposób leczenia działajacy zarówno na czuciowe jak i ruchowe szlaki nerwowe Istotnie zmniejsza dobowe epizody nietrzymania moczu w stosunku do placebo i ma długotrwały efekt Ponowne leczenie jest efektywne i generalnie dobrze tolerowane Istotnie poprawia jakość życia Jest bardziej opłacalne w połączeniu z leczeniem behawioralnym niż samo leczenie behawioralne Brak krzywej uczenia Wyniki są powtarzalne