sygnałami chemicznymi

Transkrypt

1 Działanie mózgu jest podstawowym i najwaŝniejszym aspektem fizjologicznym, który odpowiada za róŝnice między ludźmi a innymi gatunkami. Zaburzenia funkcjonowania mózgu, niezaleŝnie od ich pierwotnego czy wtórnego charakteru wynikającego z niewłaściwej pracy innych układów, są ogromnym wyzwaniem społecznym i polem do działania, w którym farmakologiczna interwencja odgrywa kluczową rolę. Zrozumienie działania leków i substancji na OUN jest nadzwyczaj istotne z dwóch powodów: leki i substancje o działaniu ośrodkowym są niezwykle waŝne dla człowieka. znaczenie terapeutyczne, ale są takŝe uŝywane ze względów pozamedycznych (np. alkohol, herbata i kawa, kannabinoidy, nikotyna, opioidy, amfetaminy). czynnościowo OUN jest znacznie bardziej złoŝony niŝ jakikolwiek inny układ w organizmie, Związek pomiędzy zachowaniem pojedynczych komórek a organem jako całością jest daleko mniej bezpośredni w mózgu w porównaniu z innymi narządami. Większość leków neuroaktywnych działa poprzez interferencję z sygnałami chemicznymi leŝącymi u podłoŝa funkcjonowania mózgu. Obecnie wiadomo juŝ duŝo na temat efektów leków w tzw. szybkim zakresie neuroprzekaźnictwa przewodnictwa synaptycznego i neuromodulacji, ale znacznie mniej na temat długotrwałych procesów adaptacyjnych, chociaŝ nie ulega wątpliwości, Ŝe właśnie one odgrywają ogromną rolę w zaburzeniach neurologicznych i psychiatrycznych, które odpowiadają na leczenie farmakologiczne. Oryginalny koncept neuroprzekaźnictwa zakłada uwalnianie przez jeden neuron substancji, która działa szybko, krótko i na krótkim odcinku błony przylegającego (postsynaptycznego) neuronu, powodując pobudzenie lub hamowanie. Przekaźnictwo chemiczne w OUN Komórki glejowe, zwłaszcza astrocyty, biorą czynny udział w chemicznym przesyłaniu sygnałów, działając jak niepobudliwe neurony. Określenia neuroprzekaźnik, neuromodulator i czynnik neurotropowy odnoszą się do przekaźników chemicznych, które działają w róŝnych skalach czasowych. Ogólnie rzecz ujmując: neuroprzekaźniki są uwalniane z zakończeń presynaptycznych i wywołują szybkie odpowiedzi pobudzające lub hamujące w neuronach postsynaptycznych; szybkie neuroprzekaźniki (np. glutaminian, GABA) działają poprzez bramkowane ligandem kanały jonowe; 1

2 Przekaźnictwo chemiczne w OUN c.d. wolne neuroprzekaźniki i neuromodulatory (np. dopamina, neuropeptydy, prostanoidy) działają głównie poprzez receptory sprzęŝone z białkiem G; neuromodulatory są uwalniane przez neurony oraz astrocyty i wywołują w dłuŝszej perspektywie czasowej odpowiedzi pre- lub postsynaptyczne; czynniki neurotropowe są uwalniane głównie przez komórki nieneuronalne i oddziałują na receptory sprzęŝone z kinazą tyrozynową, regulujące ekspresję genów i kontrolujące wzrost neuronów oraz ich charakterystykę fenotypową. Przekaźnictwo chemiczne w OUN c.d. Ten sam przekaźnik (np. glutaminian, acetylocholina 5-hydroksytryptamina), moŝe działać zarówno poprzez kanały bramkowane ligandem, jak i receptory sprzęŝone z białkiem G oraz pełnić funkcję zarówno neuroprzekaźnika, jak i neuromodulatora. Wiele przekaźników chemicznych, włączając glutaminian, tlenek azotu i metabolity kwasu arachidonowego, moŝe powstawać zarówno w gleju, jak i w neuronach. Wiele przekaźników (np. cytokiny, hemokiny, czynniki wzrostu i steroidy) kontroluje długotrwałe zmiany w mózgu (np. plastyczność synaptyczną i remodeling) głównie poprzez wpływ na transkrypcję genów Punkty uchwytu działania leków Leki neuroaktywne działają na jeden z czterech typów docelowych białek, a mianowicie kanały jonowe, receptory, enzymy i białka transportujące. Z czterech głównych rodzin receptorowych receptorów jonotropowych, receptorów sprzęŝonych z białkiem G, receptorów połączonych z kinazą i receptorów jądrowych celem działania obecnie dostępnych leków są pierwsze dwie rodziny receptorów. Wszystkie receptory i kanały występują w przynajmniej 3 4 (często więcej) podtypach, z charakterystyczną lokalizacją w róŝnych obszarach mózgu. Działanie leków w OUN Podstawowe typy punktów uchwytu działania leków (kanały jonowe, receptory, enzymy i białka transportujące) występują w OUN i na obwodzie. Większość tych punktów uchwytu występuje w kilku róŝnych izoformach cząsteczkowych, co powoduje niewielkie róŝnice w ich funkcjonowaniu i farmakologii. Wiele z obecnie dostępnych leków neuroaktywnych jest względnie niespecyficznych, oddziałujących na róŝne punkty uchwytu. Związek między profilem farmakologicznym a efektem terapeutycznym leków neuroaktywnych jest często niejasny. Wolno rozwijające się wtórne efekty w odpowiedzi na pierwotną interakcję leku z jego punktem uchwytu są często niezwykle istotne (np. opóźniona efektywność leków przeciwdepresyjnych oraz tolerancja i uzaleŝnienie od opioidów). Rycina przedstawia w sposób schematyczny rodzaj wzajemnych połączeń, które występują typowo na przykładzie neuronu noradrenergicznego w miejscu sinawym (locus coeruleus;), określonego na schemacie jako neuron 1 uwalniający przekaźnik a ze swych zakończeń. Uwalnianie a wpływa na neuron 2 (uwalniający przekaźnik b) oraz na neuron 1 przez bezpośrednie sprzęŝenie zwrotne i, pośrednio, poprzez wpływ na zakończenia presynaptyczne dochodzące do neuronu 1. Generowanie impulsów przez neuron 2 takŝe wpływa na układ, częściowo przez międzyneuronalne połączenia (neuron 3 uwalniający przekaźnik c). Klasyfikacja leków/substancji działających na OUN Grupa Środki znieczulenia ogólnego Leki przeciwbólowe Leki przeciwlękowe i uspakajające (nasenne, małe trankwilizatory) Leki przeciwpadaczkowe (przeciwdrgawkowe) Leki przeciwpsychotyczne (neuroleptyczne, duŝę trankwilizatorym, przeciwschizofreniczne) Leki przeciwdepresyjne Środki pobudzające psychomotorycznie (psychostymulujące) Środki psychotomimetyczne Leki wzmagające procesy kognitywne (nootropowe) Klin. zastosowanie Do wywołania znieczulenia chirurgicznego Stosowane klinicznie do kontroli bólu Zmniejszające lęk i powodujące sen Do zmniejszenia liczby napadów padaczkowych Do zmniejszenia objawów schizofrenii Zmniejszające objawy depresji Wywołujące bezsenność i euforię Powodują zakłócenia postrzegania i zachowania Wzmagające pamięć i procesy kognitywne Przykłady Izofluran, Sewofluran, Propofol, Ketamina Opiaty, Karbamazepina, Gabapeptyna Benzodiazepiny: Oksazepam, Prazepam, Midazolam, Estazolam, Nitrazepam Fenytoina, Karbamazepina, Walproinian, Lamotrygina Klozapina, Haloperydol, Rysperidon, Promazyna Wybiórcze inhibitory wychwytu serotoniny, leki trójpierścieniowe, inhibitory MAO: Moklobemid Amfetamina, Kokaina, Metylofenidat, Kofeina Dietyloamid kwasu lizergowego, meskalina, fencyklidyna Inchibitory AChE: Donepezil, galantamina, rywastygmina, antagoniści receptora NMDA: memantyna, Inne: piracetam 2

3 Leki wpływające na Ośrodkowy Układ Nerwowy 1. Leki do znieczulenia ogólnego oraz leki cucące. 2. Leki psychotropowe a). leki przeciwlękowe (anksjolityczne) b). leki neuroleptyczne (przeciwpsychotyczne) c). leki przeciwdepresyjne 3. Leki uspokajające i nasenne 4. Leki przeciwbólowe a). narkotyczne leki przeciwbólowe b). nienarkotyczne leki przeciwbólowe Leki znieczulenia ogólnego (anaesthetica generalia) Znieczulenie ogólne (narkoza) to stan okresowego zahamowania czynności OUN z wyjątkiem ośrodka naczyniowo-ruchowego i oddechowego, wywołany przez środki znieczulenia ogólnego (anaesthetica generalia). Leki znieczulenia ogólnego (anaesthetica generalia) Istotą znieczulenia ogólnego jest odwracalna zmiana czynności neuronów OUN, prowadząca do zniesienia bólu i utraty świadomości Znieczulenie ogólne (anestezja) ma na celu zniesienie : świadomości głęboki sen (hypnosis) odczuwania bólu (analgesia) i odruchów wegetatywnych, oraz zwiotczenie mięśni (myorelaxatio) zabiegi chirurgiczne Znieczulenie złoŝone lek znieczulający ogólnie preparaty które potęgują bądź uzupełniają jego działanie Cechy dobrego znieczulenia ogólnego niewielki wpływ na układ krąŝenia, brak działania draŝniącego w obrębie skóry i śluzówek, brak biotransformacji z powstawaniem szkodliwych metabolitów, niewielka toksyczność, szybkie występowanie działania początek i ustępowanie łatwość sterowania anestezją, łatwe stosowanie przez anestezjologa, korzystne właściwości fizyczne i chemiczne, nieszkodliwość dla środowiska w przypadku uwolnienia do atmosfery, stosowanie kilku anestetyków. dzień poprzedzający zabieg - leki uspokajające, p/lękowe dzień zabiegu; leki anksjolityczne, leki p/bólowe (dolargan, fortral) nie MF- depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, kurczy mięśnie gładkie. Etapy znieczulania Współczesne znieczulenie obejmuje 4 etapy: Premedykacja Indukcja wprowadzenie w stan znieczulenia, polega na podaniu szybko działającego anestetyku doŝylnie i/lub wziewnie Kondukcja podtrzymywanie znieczulenia, najczęściej metodą złoŝoną, tzn. przez podanie kilku róŝnych środków znieczulenia ogólnego o róŝnokierunkowym działaniu, aby utrzymać odpowiednią głębokość znieczulenia Wyprowadzenie ze znieczulenia polega na przerwaniu podawania anestetyku, wentylowaniu pacjenta (często czystym tlenem) oraz zastosowaniu środków odwracających stan zwiotczenia mięśni prąŝkowanych (np. neostygminy przy kurarynach), jak teŝ podawaniu leków odwracających depresyjne działanie opioidów na ośrodek oddechowy Premedykacja farmakologiczna To farmakologiczne przygotowanie pacjenta do zabiegu operacyjnego w celu przeciwdziałania objawom niepoŝądanym znieczulenia ogólnego, jak: nasilony okres pobudzenia, odruch wymiotny pojawiający się w czasie budzenia się i in. Dzień poprzedzający zabieg - leki uspokajające, p/lękowe Dzień zabiegu; leki anksjolityczne (przeciw lękowe) - znoszące napięcie emocjonalne, co skraca okres pobudzenia i ułatwia wystąpienie pełnego stanu znieczulenia - chlordiazepoksyd, diazepam, diazepoksyd, hydroksyzynę, midazolam i In. leki p/bólowe (dolargan, pentazocyna), raczej nie MF (depresja ośrodka oddechowego i naczynioruchowego, kurczy mięśnie gładkie).- stosowane w celu ułatwienia zasypiania i zmniejszenia objawów okresu podniecenia Przed samym znieczuleniem ogólnym doŝylnie atropina (parasympatykolityk) w celu: wydzielania gruczołów ślinowych oraz śluzowych w u.pokarmowym i drzewie oskrzelowym; perystaltyki i napięcie mięśni gładkich p. pokarmowego i moczowego zapobiega odruchowej bradykardii i zatrzymaniu akcji serca (hamując zakończenia nerwu błędnego) i pobudza ośrodek oddechowy; 3

4 Neuroleptoanalgezja (NLA) Polega na jednoczesnym podawaniu leku neuroleptycznego oraz narkotycznego leku przeciwbólowego. Występuje wówczas pewnego rodzaju stan oszołomienia (senność), zmniejszenie aktywności ruchowej oraz zniesienie czucia bólu i lęku, przy zachowaniu świadomości i reaktywności na bodźce. Neuroleptoanalgezję stosuje się: jako premedykację przed zabiegami chirurgicznymi, niekiedy nawet zamiast właściwego znieczulenia ogólnego, przy wyprowadzaniu pacjentów ze wstrząsu urazowego i kardiogennego. przed wykonaniem niektórych zabiegów diagnostycznych (bronchoskopia, bolesne badania radiologiczne), przy zmianie rozległych opatrunków (np. u chorych poparzonych), Najczęściej stosuje się fentanyl i chloropromazynę. Metody znieczulenia ogólnego Wziewna znieczulenie proste i dogodne ze względu na to, Ŝe pozwala utrzymać dowolną głębokość znieczulenia, a w razie potrzeby przerwać je w kaŝdej chwili. Polega na stosowaniu równocześnie: anestetyku wziewnego, przeciwbólowego środka narkotycznego oraz na równoczesnym podawaniu środków zwiotczających. DoŜylna doŝylne wstrzyknięcie roztworów środków znieczulających ogólnie w połączeniu z opioidowymi środkami przeciwbólowymi i lekami anksjolitycznymi. znieczulenie to charakteryzuje się przyjemnym, szybkim zasypianiem. Wziewne środki anestetyczne Gazy anestetyczne: N 2 O - podtlenek azotu O 2, CO 2 (w mieszankach) Lotne ciecze anestetyczne: etery: eter dwuetylowy (historia!), sewofluran, desfluran, enfluran, izofluran, węglowodory halogenowe: halotan Wziewne środki znieczulenia ogólnego: Podtlenek azotu (N 2 O) gaz, gaz rozweselający słabe działanie anestetyczne, dość silne działanie analgetyczne nie wywołuje zwiotczenia mięśni prąŝkowanych (wada!); do znieczulenia: leki przeciwbólowe leki zwiotczające Halotan (Fluotam) ciecz niepalna, fluorowcowa pochodna etanu silne działanie anestetyczne, słabiej p/bólowe szybkie zasypianie i szybkie budzenie Dz. niepoŝądane: układ krąŝenia: zmniejszenie kurczliwości m. sercowego, zmniejszenie rzutu minutowego, poraŝenie układu bodźcoprzewodzącego, zwiększenie wraŝliwości mięśnia sercowego, spadek ciśnienia krwi, cięŝkie arytmie, hamuje kurczliwość naczyń krwionośnych Metoksyfluran (Pentran) ciecz wolno parująca silne działanie anestetyczne, i p/bólowe, wykazuje działanie kuraropodobne nefrotoksyczny Wziewne środki znieczulenia ogólnego: Enfluran wywołuje pobudzenie OUN mogą pojawić się drgawki w czasie znieczulenia przeciwwskazany w cukrzycy, poniewaŝ glukozy Izofluran (Foran) - izomer enfluranu najbezpieczniejszy i najsilniejszy środek anestetyczny, (spośród pochodnych halogenowych) działa silnie zwiotczająco. nie zaburza autoregulacji krąŝenia mózgowego (lek z wyboru w zabiegach neurologicznych) nie powinien być stosowany u chorych z NChS ( zespół podkradania w obrębie krąŝenia wieńcowego) doŝylne szybkie i krótkotrwałe znieczulenie; wykorzystywane w drobnych zabiegach chirurgicznych i diagnostycznych; wprowadzenie do znieczulenia ogólnego z wykorzystaniem środków wziewnych. Wziewne środki znieczulenia ogólnego: Sewofluran (Sevorane) lotna ciecz, fluorowany eter metylopropylowy. cechy farmakologiczne podobne do Izofluranu (neurochirurgia); wchłanianie przez pęcherzyki płucne szybsze niŝ w przypadku halotanu czy izofluranu (indukcja znieczulenia w ciągu 1-2 min.; głębokie znieczulenie juŝ przy 0.5-3% w mieszaninie gazów oddechowych; eliminacja leku z organizmu w b. krótkim czasie; Dezfluran działanie podobne do Izofluranu najniŝsza temp. wrzenia ( C) wymaga specjalnych parowników; najszybciej wchłaniany i najszybciej eliminowany z ustroju poniewaŝ draŝni górne drogi oddechowe, znieczulenie nim musi być rozpoczęte anestetykiem doŝylnym 4

5 DoŜylne środki znieczulenia ogólnego Podział: Pochodne kwasu barbiturowego tiopental, metoheksital i in. Związki niebarbiturowe pochodne benzodiazepin: diazepam, midazolam, flunitazepam głównie do premedykacji lub znieczulenia ogólnego; środki róŝne: etomidat, ketamina, propofol Pochodne kwasu barbiturowego Tlenowe lub siarkowe pochodne kwasu barbiturowego działają szybko i krótko, ale senność trwa długo (długa farmakokinetyka); ich działanie polega na hamowaniu czynności kory mózgowej i tworu siatkowatego pnia mózgu; nie działają przeciwbólowo (muszą być stosowane z lekami przeciwbólowymi); Dz. niepoŝądane: upośledzenie ośrodka oddechowego, wraŝliwości na CO 2 ; osłabienie siły skurczu m. sercowego P/wskazana: porfiria, podeszły wiek, zmniejszony rzut serca, astma oskrzelowa, duŝa utrata krwi, wyniszczenie, niedoŝywienie. Preparaty: Thiopental, Pentotal siarkowa pochodna, amp. 500 mg i 1 g, stosowana jako rostwór 2.5-5%, dawka 5 mg/kg m.c.; Methoheksital, Brietal tlenowa pochodna, amp. 100 i 300 mg, działa 3x silniej od pentotalu, stosowana jako roztwór 1%; Tiopental Lek o szybkim działaniu (10-30 sekund po podaniu), działanie utrzymuje się ok. 30 minut. Nie działa przeciwbólowo. Stosowany w premedykacji, w indukcji znieczulenia innymi anestetykami doŝylnymi lub wziewnymi oraz jako lek przeciwdrgawkowy. MoŜe powodować depresję oddechową, spadek ciśnienia tętniczego, nudności, wymioty oraz skurcz krtani. Preparat: Tiopental, Pentothal sodium Związki niebarbiturowe: Propofol (Diprivan) powszechnie stosowany w praktyce anestezjologicznej; nie wywołuje depresji układu krąŝenia; nie powoduje stanu ponarkotycznego ( w praktyce ambulatoryjnej); przeciwskazany: padaczka, NChS, w ciąŝy; Propanidid (Epontol) silne działanie anestetyczne i analgetyczne, efekt działania po 30sek. trwa 6-8 min. Etomidat silne działanie anestetyczne, brak działania analgetycznego i zwiotczającego mg/kg m.c., sen 5-7 min. przydatny w praktyce ambulatoryjnej Ketamina pochodna fencyklidyny coraz szersze zastosowanie w anestezjologii (podczas drobnych zabiegów, nie powodujących bólu trzewnego w oparzeniach, w operacjach plastycznych) działa odmiennie od pozostałych anestetyków depresyjnie na neurony kory mózgowej oraz w układzie wzgórzowo-korowym powodując tzw. anestezję dysocjacyjną (rozkojarzeniową) podawana doŝylnie ale równieŝ i domięśniowo znosi świadomość i czucie powierzchniowe, słabo działa na czucie trzewne; Związki niebarbiturowe Propanidid (Epontol) Jest to lek o silnym działaniu anestetycznym i analgetycznym. Po podaniu doŝylnym w dawce 5 mg/kg wywołuje w ciągu 30 sekund sen trwający 6-8 min. Znieczulenie moŝna przedłuŝyć podaniem dawki uzupełniającej leku. Jest przydatny w zabiegach ambulatoryjnych, poniewaŝ nie wywołuje okresu ponarkotycznego. Działa depresyjnie na mięsień sercowy, powodując spadek ciśnienia krwi. Zwiększa uwalnianie histaminy i moŝe wywoływać reakcje alergiczne i wstrząsowe. Nasila działanie leków zwiotczających. Związki niebarbiturowe Etomidat Jest to lek o silnym działaniu anestetycznym, pozbawiony działania analgetycznego i zwiotczającego. Stosowany w dawce 0,15-0,30 mg/kg wywołuje sen trwający 5-7 min. Nie wywołuje okresu ponarkotycznego. Nie powoduje teŝ depresji układu krąŝenia. W połączeniu z lekami analgetycznyrni jest przydatny w praktyce ambulatoryjnej. Altezyna Altezyna jest nową pochodną steroidową. Działa szybko i krótko, po podaniu dawki jednorazowej sen narkotyczny utrzymuje się przez 7-10 min. Ma słabe działanie analgetyczne. Depresja ośrodka oddechowego jest znacznie słabiej wyraŝona niŝ w przypadku barbituranów, depresja krąŝenia jest wyraźniejsza. Współczynnik terapeutyczny altezyny jest większy niŝ barbituranów, ketaminy i propanididu. MoŜe być bezpiecznie stosowana w zabiegach ambulatoryjnych. 5

6 Związki niebarbiturowe Propofol (Diprivan) Propofol jest nowym lekiem, coraz częściej stosowanym w praktyce anestezjologicznej. Daje przyjemne, szybkie i krótkie znieczulenie ogólne po podaniu doŝylnym dawki 1,5 mg/kg. Znieczulenie moŝe być utrzymywanie dłuŝej przez stosowanie ciągłego wlewu doŝylnego propofolu w dawce 6-12 mg/kg/godz. (wyłącznie w roztworze 5% glukozy), poniewaŝ nie wywołuje depresji układu krąŝenia. Nie wywiera działania przeciwbólowego. MoŜe być stosowany w praktyce ambulatoryjnej, poniewaŝ nie powoduję stanu ponarkotycznego. Propofol moŝe powodować spadek ciśnienia krwi większy od tiopentalu. W okresie budzenia mogą wystąpić przemijające halucynacje i zaburzenia widzenia. Propofol jest przeciwwskazany u chorych z padaczką, z chorobą niedokrwienną serca i w ciąŝy. Związki niebarbiturowe Ketamina Ketamina jest pochodną fencyklidyny. Działa odmiennie od dotychczas poznanych anestetyków, wywołując dezorganizację róŝnych struktur OUN. Działa depresyjnie na neurony kory mózgowej, zwłaszcza w okolicy płatów czołowych oraz w układzie wzgórkowokorowym, powodując tzw. anestezję dysocjacyjną (rozkojarzeniową). Czas trwania snu po podaniu pojedynczej dawki doŝylnie (1-2 mg/kg) wynosi 10 minut, a domięśniowo (6-12 mg/kg) 25 minut, ale przez następne 2-3 godziny utrzymuje się senność, w czasie której mogą wystąpić halucynacje. Zapobiega im podanie diazepamu. Jest jako jedyny anestetyk stosowana w drobnych zabiegach, nie powodujących bólu trzewnego. Jest bardzo przydatna u pacjentów z trudnym dostępem do Ŝył (stosowanie domięśniowe), w oparzeniach, w operacjach plastycznych oraz w zabiegach diagnostycznych u dzieci. Leki cucące (analeptyki) Preparaty pobudzające ośrodki pnia mózgu i rdzenia kręgowego, oraz Niketamid (w przeszłości, juŝ nie stosowane, kardiazol, strychnina i kobelina) wywierające, oprócz tych działań, wpływ psychostymulujący; pochodne metyloksantyny (przede wszystkim kofeina) Leki cucące (analeptyki) Niketamid Substancja psychoaktywna stosowana jako lek analeptyczny. Działa pobudzająco na OUN, pobudza funkcje układu sercowo-naczyniowego i oddechowego (dokładny mechanizm jeszcze nie znamy, prawdopodobnie jest wielokierunkowy, częściowo oparty na antagonizmie receptorów GABA-A). Krótkotrwale i nieznacznie podnosi ciśnienie tętnicze krwi. Niketamid jest uwzględniany w wykazach substancji dopingujących. Amerykańska sprinterka Torri Edwards w 2004 została zawieszona za stosowanie niketamidu podczas I.O. Wykrycie niketamidu jest jednak trudne, poniewaŝ szybko metabolizowany jest do nikotynamidu. Niketamid Zastosowanie : zapaść, omdlenia, hipotonia, Leki cucące (analeptyki) okres rekonwalescencji Działania niepoŝądane : moŝliwe zaburzenia rytmu serca i ciśnienia krwi, a takŝe próg pobudliwości drgawkowej (przeciwwskazany u chorych na padaczkę) Preparaty: Cardiamidum (kardiamid), Cardiamid-Coffein (niketamid, kofeina, strychnina) oraz Glucardiamid (niketamid, glukoza). Leki cucące (analeptyki) Pochodne metyloksantyny kofeina Pobudza układ sercowo-naczyniowy i OUN, przez co znosi uczucie zmęczenia i senności; Mechanizm działania: blokuje receptory adenozynowe, aktywność fosfodiesterazy stęŝenia camp efekty podobne do pobudzenia receptorów β- adrenergicznych w układzie serc.-nacz. i oddech.( częstości skurczów serca, rozkurcz oskrzeli, i naczyń krwionośnych). przepływ nerkowy diurezy (efekt moczopędny); Wskazania: pomocniczo w niewydolności krąŝenia i oddychania, w zapaści, obniŝeniu ciśnienia krwi, stanach wyczerpania fizycznego i umysłowego; Działania niepoŝądane: zaburzenie rytmu serca, przepływu wieńcowego objawy choroby wieńcowej; 6

7 Leki wpływające na Ośrodkowy Układ Nerwowy Leki psychotropowe a). leki przeciwlękowe (anksjolityczne) b). leki neuroleptyczne (przeciwpsychotyczne) c). leki przeciwdepresyjne Podział leków psychotropowych Leki psychotropowe moŝna zdefiniować jako leki wpływające na nastrój i zachowanie. PoniewaŜ te wykładniki funkcjonowania mózgu są trudne do określenia i zmierzenia, więc nie dają podstawy do klasyfikacji leków psychotropowych. MoŜna spotkać mieszankę podziałów odnoszących się do: budowy chemicznej (benzodiazepiny, butyrofenony itp.) mechanizmu biochemicznego (inhibitory monoaminooksydazy, inhibitory wchłaniania zwrotnego serotoniny itp.), działania behawioralnego (halucynogeny, leki pobudzające psychomotorycznie) lub zastosowania klinicznego (leki przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne, przeciwpadaczkowe itp.), razem z pewną liczbą leków trudno poddających się klasyfikacji (atypowe leki przeciwpsychotyczne, leki nootropowe). Leki psychotropowe Leki psychotropowe to grupa leków, które wpływają na czynności psychiczne: na procesy intelektualne oraz na stany emocjonalne. Leki te wpływają na czynność mózgu przez neuroprzekaźniki: noradrenalinę, dopaminę, acetylocholinę, kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i inne. Leki psychotropowe moŝna ogólnie podzielić na: psychodepresyjne (hamujące): przeciwlękowe (anksjolityki) oraz neuroleptyki, psychoanaleptyczne (pobudzające): leki przeciwdepresyjne Leki psychotropowe a). leki przeciwlękowe (anksjolityczne) Lęk Lęk jest jednym ze stanów emocjonalnych człowieka, często związany z występowaniem przeraŝenia czy strachu jako stanu adaptacyjnego związanego z reakcją (z neuropsychobiologicznego punktu widzenia). Z klinicznego punktu widzenia lęk jest chorobą wówczas gdy jego bardzo silne natęŝenie lub często nieadekwatne (długotrwałe) występowanie wymaga postępowania medycznego. Lęk więc w znaczeniu medycznym jest zwykle związane z osobowością psychoneurotyczną wówczas gdy zachowania lękowego nie daje się wyjaśnić jako odpowiedzi z punktu widzenia psychologicznego czy biologicznego. Lęk Dodatkowo, objawy lęku często towarzyszą: depresji dystymii (przewlekła neurotyczna depresja, dawniej nazywana depresją nerwicową), zespołowi paniki, agorafobii innym specyficznym fobiom (np. klaustrofobii) zespołowi obsesyjno-kompulsywnemu (natręctwa) zaburzeniom jedzenia, zaburzeniom osobowości 7

8 Lęk Do czasu wykrycia leków przeciwdepresyjnych oraz anksjolityków nie było jednoznacznego i powszechnie akceptowanego rozróŝnienia (kryteriów) pomiędzy chorobą afektywną jednobiegunową (uogólnioną depresją) (major depressive disorder) MDD, i uogólnionym stanem lękowym (generalized anxiety disorder) GAD; Kryteria które pozwalają rozdzielić stany emocjonalne związane z lękiem i depresją pozwalają jednocześnie wdraŝać właściwe leczenie farmakologiczne. GAD syndrom wraŝliwy na działanie benzodiazepin (BZ), podczas gdy MDD wraŝliwy na działanie Trójcyklicznych Leków Przeciwdepresyjnych (TLPD) czy Inhibitorów Monoaminooksydazy (MAO). Obraz kliniczny lęku uogólnionego zamartwianie się wszystkim, zamartwianie się jest nieproduktywne, martwienie się nigdy się nie kończy, pobudzenie psychiczne i napięcie mięśniowe, zaburzenie snu, zaburzone funkcje Ŝyciowe, trwa co najmniej 6 miesięcy. Etiologia lęku uogólnionego czynniki psychoanalityczne: uogólniony lęk wynika z nieświadomego konfliktu pomiędzy popędami biologicznymi człowieka i świadomym realizowaniem celów (konflikt id i ego), czynniki behawioralne: lęk wynika z uwarunkowania czynnikami zewnętrznymi, czynniki biologiczne: rola neurotransmiterów w lęku: GABA i 5-HT wywołuje stany lękowe, NA wywołuje stany lękowe. Przyczyny lęku 1. wywoływane przez leki: pobudzające (leki i substancje psychoaktywne): TLPD (trójpierścieniowe leki przeciw depresyjne), amfetamina, kokaina, kofeina sympatykomimetyki: efedryna, pseudoefedryna, epinefryna antycholinergiczne i antyhistaminowe: triheksyfenidyl, benztropina, diphenhydramina, oxybutinina. dopaminergiczne: amantadyna, bromokryptyna, L-Dopa, medopar inne: meperydyna (petydyna), baklofen, cykloseryna, indometacyna, substancje halucynogenne 2. Wywołane odstawieniem leków: BZ, leków opioidowych, barbituranów i innych działających depresyjnie na OUN, alkoholu. Współczesne hipotezy lęku są związane z: Nadaktywnością układu adrenergicznego pocenie się tachykardia rozszerzenie źrenic dyskomfort w nadbrzuszu drŝenia oraz / albo dyzregulacją układu serotoninergicznego w OUN Biologiczne mechanizmy wykorzystywane w znoszeniu lęku Nasilanie transmisji GABA-ergicznej: częstotliwości otwierania kanału chlorkowego (benzodiazepiny), wydłuŝenie czasu otwarcia kanału chlorkowego (barbiturany). stymulacja receptorów 5-HT 1A (pośredniczą w działaniu serotoniny, ich endogennego ligandu), hamownie receptorów 5-HT 2A, 5-HT 2C i 5-HT 3, blokowanie receptorów adrenergicznych β 1, α 2. 8

9 Znane są następujące klasy receptorów dla kwasu γ-aminomasłowego (GABA): GABA B metabotropowe, powiązane poprzez białko G z kanałem potasowym i wapniowym jak równieŝ z cyklazą adenylową i fosfolipazą C GABA A - jonotropowe, związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym GABA C - jonotropowe związane bezpośrednio z kanałem chlorkowym Leki przeciwlękowe benzodiazepiny (BZ), częściowi agoniści rec. serotoninergicznych 5- HT 1A (buspiron) antagoniści receptorów histaminergicznych H 1 (hydroksyzyna) leki wpływające na układ adrenergiczny: β-blokery (propranolol, metoprolol), α 2 - agoniści (klonidyna). leki p/depresyjne o działaniu p/lękowym (fluoksetyna) leki p/psychotyczne o działaniu p/lękowym (lewopromazyna, olanzapina) barbiturany, Ligandy Receptorów Benzodiazepinowych (BZ) Znane są 3 typy ligandów: Agoniści - wzmacniają działanie GABA i wywołują klinicznie wykorzystywane efekty: anksjolityczne nasenne przeciwdrgawkowe miorelaksacyjne Antagoniści pochodna BZ - flumazenil: blokuje działanie BZ nie odwraca działania barbituranów ani etanolu Odwrotni agoniści - wywołują: lęk drgawki mogą blokować efekty BZ Leki przeciwlękowe Obecnie najczęściej stosowanymi lekami przeciwlękowymi (anksjolitykami) są benzodiazepiny. Wymagają one stosowania bardzo duŝych dawek do osiągnięcia silnego hamowania OUN, znacznie wyŝszych niŝ wywołanie działania hipnotycznego (nasennego). Benzodiazepiny są ze względu na bardzo duŝy współczynnik bezpieczeństwa, szeroko stosowane w leczeniu stanów lękowych oraz zaburzeń snu. Leki psychotropowe Pochodne benzodiazepiny Działanie: p/lękowe (ankcjolityczne) p/drgawkowe obniŝające napięcie mięśniowe kojące ułatwiające zasypianie nasenne p/agregacyjne wywołujące niepamięć wsteczną pochodne (alkilowe, triazolowe, halogenowe, fenylowe, nitrowe itp.) benzodiazepiny Pochodne benzodiazepiny Mechanizm działania: Nasilenie hamującego działania GABA - wpływ na kompleks receptora GABA-A związany z kanałem chlorkowym. Układ GABA-ergiczny: neuroprzekaźnikiem jest kwas gamma aminomałowy. Wskazania: zaburzenia lękowe, p/drgawkowe, miorelaksacyjne, zespoły abstynencyjnepoalkoholowe, premedykacja. Dz. niepoŝądane: spowolnienie psychoruchowe, zaburzenia koorydynacji, ospałość, zaburzenia pamięci i sprawności intelektualnej, utrata apetytu. 9

10 Definicje Leki przeciwlękowe (anksjolityczne) Układy w patogenezie i leczenia lęku: Układ GABA-ergiczny (neuroprzekaŝnik GABA) Lek aktywności neuronów w płacie skroniowym efekt anksjolityczny Układ serotoninergiczny (powiązany z układem kary i odczuwaniem złych emocji) Lek aktywacja receptorów serotoninergicznych 5-HT 1A uwalniania serotoniny w mózgu hamowania przekaźnictwa w obrębie neuronów efekt przeciwlękowy sedacja: zmniejszenie lęku efektywny lek sedatywny winien: zmniejszać lęk wykazywać działanie uspokajające bez lub z niewielkim wpływem na funkcje motoryczne i/lub poznawcze anksjolityk: lek który zmniejsza odczuwanie lęku działanie nasenne: wywołanie zjawiska snu lek nasenny winien: spowodować senność ułatwiać zasypianie i podtrzymywać sen śpiączka: ekstremalnie pogłębiona anestezja (znieczulenie ogólne) silne hamowanie aktywności mózgu wstęp do hamowania oddechu i krąŝenia Mechanizm działania benzodiazepin Benzodiazepiny łącząc się z podjednostką alfa receptora GABA A ułatwiają wiązanie do receptora GABA co powoduje hyperpolaryzację postsynaptycznych neuronów hamując ich pobudzenie w wyniku otwarcia kanału chlorkowego. Agoniści receptora BZ (agoniści GABA A ) działanie przeciwlękowe (wpływ na ciało migdałowate, podwzgórze, korę przedczołową), dz. sedatywne, przeciwdrgawkowe (wpływ na hipokamp i ciało migdałowate), dz. miorelaksacyjne (wpływ na móŝdŝek i rdzeń kręgowy) dz. nasenne (wpływ na twór siatkowaty), amnezja i zaburzenia psychiczne (wpływ na korę mózgową i hipokamp), Działanie i zastosowanie BZ działanie uspokajające, działanie nasenne: krótko działające (nie dają senności w ciągu dnia), długo działające (efekt polekowy), działanie miorelaksacyjne (silniejsze w stanach patiofizjologicznych), efekt amnestyczny przed i w czasie zabiegów chirurgicznych, przeciwdrgawkowe, w leczeniu uzaleŝnień. Biotransformacja benzodiazepin (BZ) Aktywne metabolity BZ często wpływają na długość czasu ich działania, estazolam, oksazepam, lorazepam, które są metabolizowane bezpośrednio do nieczynnych glukuronidów mają słabszy efekt senności w dniu następnym, wszystkie leki tej grupy i ich metabolity są wydalane z moczem. 10

11 Wybrane parametry farmakokinetyczne niektórych benzodiazepin Czas działania krótki pośredni długi Nazwa Alprazolam Lorazepam Oksazepam Triazolam Chlorodiazepoksyd Bromazepam Estazolam Klorazepat Diazepam Prazepam Flutazepam T 1/2 (h) Aktywne metabolity Objawy niepoŝądane benzodiazepin hamowanie funkcjonowania OUN senność osłabiona zdolność osądu zdarzeń zahamowanie motoryczne zaburzenia pamięci krótkotrwałej osłabiona zdolność uczenia się Efekty uboczne i toksyczność dawki lecznicze mogą wywołać uspokojenie, ataksję, zaburzenia pamięci, wysokie dawki zaburzenia psychomotoryczne, efekty paradoksalne (pobudzenie, agresja, halucynacje) szczególnie u osób w wieku podeszłym np. triazolam, przy przedawkowaniu podajemy flumazenil. Nazwy międzynarodowe, preparaty i dawkowanie powszechnie stosowanych benzodiazepin Tolerancja, uzaleŝnienie, efekt odstawienia (abstynencji) tolerancja rozwija się w stosunku do większości działań BZ w najmniejszym stopniu dotyczy działania p/lękowego i miorelaksacyjnego, uzaleŝnienie psychiczne i fizyczne w przypadku długiego stosowania: charakterystyczne jest uzaleŝnienie typu low-dose-dependency i moŝliwość wystąpienia efektu z odbicia ( po odstawieniu leku objawy, które on zmniejszał, nierzadko wracają z nasileniem o wiele większym niŝ przed farmakoterapią) przy długim stosowaniu leków, uzaleŝnienie typu high-dose-dependency związanie z podawaniem wysokich dawek i moŝe powodować uzaleŝnienie fizyczne. zespół abstynencyjny lęk, stany napięcia, niepokoju, agresja, drŝenia i bóle mięśniowe, zaburzenia świadomości, omamy, drgawki. Benzodiazepiny a ciąŝa Benzodiazepiny i ich metabolity przechodzą przez łoŝysko: w I trymestrze moŝliwość wystąpienia wad wrodzonych, jak rozszczep wargi i podniebienia, stosowane przed porodem (rzucawka), mogą wywołać u noworodka hipotermię, hipotonię i depresję oddechową. 11

12 Podsumowanie - Farmakodynamika Benzodiazepin Sedacja nie jest jasne czy działanie przeciwlękowe (anksjolityczne) obserwowane klinicznie jest równowaŝne czy róŝni się od działania sedatywnego (choć takie rozróŝnienie moŝna wykryć w badaniach zwierzęcych). BZs wykazują proamnestyczne efekty (zaburzenia pamięci krótkotrwałej). Działanie hipnotyczne (nasenne) wywołują sen w wyŝszych dawkach (w por. do anksjolitycznych). Tolerancja po długotrwałym stosowaniu wyraźnie się rozwija na ten typ działania, w zespole odstawienia moŝe pojawić się bezsenność. Anestezja głównie midazolam i diazepam są stosowane doŝylnie, choć zwykle w połączeniu z innymi anestetykami. Działanie przeciwdrgawkowe głównie w zwalczaniu napadów drgawkowych - diazepam (status epilepticus), klonazepam w profilaktyce petit mal (napady nieświadomości). Działanie miorelaksacyjne wpływ na transmisję złącza nerwowo-mięśniowego mięśni szkieletowych (działanie centralne). Efekty na ośrodek oddechowy i krąŝeniowy - dawkozaleŝny. Leki przeciwlękowe (anksjolityczne) Pochodne bezodiazepiny Pochodne 1,4-benzodiazepiny diazepam, temazepam, lorazepam, midazolam pochodne 1,5-benzodiazepiny klobazam pochodne trójpierścieniowe alprazolam, estazolam, triazolam Mechanizm działania Działanie benzodiazepin polega na łączeniu się z receptorem GABAergicznym, powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA-ergicznego i zwiększenie stymulacji tego receptora. Receptory GABA-ergiczne są związane z kanałem chlorkowym i ich pobudzenie powoduje napływ jonów Cl - do komórki i jej hiperpolaryzację. Procesy te prowadzą do zmniejszenia pobudliwości neuronów i zahamowania przewodzenia impulsów, co objawia się działaniem uspokajającym i nasennym. Wśród benzodiazepin moŝna wyróŝnić leki o bardziej zaznaczonym charakterze nasennym/uspokajającym (flunitrazepam, nitrazepam, estazolam) o silniejszym działaniu przeciwlękowym (medazepam, prazepam, alprazolam) oraz o silniejszym działaniu przeciwdrgawkowym (diazepam, klonazepam) Farmakokinetyka i farmakodynamika benzodiazepin Większość leków z tej grupy wchłania się w 80 90% w postaci niezmienionej po podaniu doustnym (wyjątki: midazolam, klorazepam). Charakteryzują się zwykle duŝą lipofilnością. Maksymalne stęŝenie we krwi po podaniu doustnym osiągają po 0,5 8 godzinach (najszybciej triazolam, midazolam). Po wchłonięciu łączą się z białkami surowicy w 85 95%. Metabolizowane w wątrobie przez enzymy mikrosomalne, w części przypadków do aktywnych metabolitów. Wydalane z moczem w postaci nieaktywnej, jako metabolity sprzęŝone z kwasem glukuronowym (np. lorazepam). Przemiany benzodiazepin, wskutek hamowania enzymów mikrosomalnych hepatocytów, ulegają spowolnieniu w trakcie przyjmowania cymetydyny oraz doustnych środków antykoncepcyjnych. Całkowity czas działania benzodiazepin moŝe ulec znacznemu wydłuŝeniu u osób w podeszłym wieku. Podanie domięśniowe charakteryzuje się duŝą zmiennością stęŝenia leku we krwi. Nie jest polecane poza stanami nagłymi. Podział benzodiazepin pod względem czasu działania Benzodiazepiny o krótkim czasie działania Alprazolam Lorazepam Oksazepam Triazolam Benzodiazepiny o długim czasie działania Chlordiazepoksyd Diazepam Flurazepam Klorazepat Ptofil kliniczny wybranych benzodiazepin Główny podział kliniczny BZD dotyczy czasu działania leku. WyróŜnia się BZD o długim (>24 h), średnim i krótkim (<5 h) czasie działania. Podział ten nie jest zupełnie jednoznaczny, przy niektórych substancjach naleŝy uwzględnić takŝe czas działania aktywnego metabolitu. Czas działania (a właściwie czas półtrwania) leków warunkuje część ich zastosowań oraz powikłań, które z daną substancją się wiąŝą. ZrównowaŜony profil kliniczny Chlordiazepoksyd Diazepam Bromazepam Klobazepam PrzewaŜające działanie przeciwlękowe Lorazepam Oksazepam Prazepam Medazepam Silne działanie przeciwdrgawkowe Klonazepam Diazepam Działanie nasenne Triazolam Lormetazepam Estazolam Flurazepam Nitrazepam Leki przeciwlękowe działające przez 5-HT (buspiron, gepiron, tandospiron) depresji oraz zaburzeniom lękowym towarzyszy spadek poziomu serotoniny, leki: częściowi agoniści 5-HT 1A, autoreceptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje działanie przeciwlękowe, postsynaptyczne receptory 5-HT 1A pobudzenie powoduje nudności, zawroty głowy. 12

13 Buspiron najbardziej selektywny lek p/lękowy obecnie dostępny Buspiron jest równie efektywny jak benzodiazepiny ale posiada opóźniony czas wystąpienia działania (1-2, tygodnie), co utrudnia stosowanie go w zwalczaniu stanów lękowych stosowany najczęściej w leczeniu GAD, nieefektywny w napadach paniki, brak działania sedatywnego, nie nasila działania leków hamujących na OUN, przy nagłym odstawieniu nie wywołuje efektu z odbicia, nie wywołuje zaleŝności lekowej, Buspiron cd. wysoki margines bezpieczeństwa, nieznaczne działania uboczne (nudności i zawroty głowy), dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, silnie metabolizowany w wątrobie do aktywnych metabolitów (1-2-prymidyl-piperazyna, 1-PP - antagonista rec. α 2 ), dobrze tolerowany przez osoby w podeszłym wieku, mimo zwolnionego klirensu, moŝna stosować u dzieci. Przykłady leków stosowanych w terapii poszczególnych zaburzeń lękowych Lęk uogólniony (GAD): diazepam, lorazepam, alprazolam, buspiron, Fobia specyficzna: BZ Fobia społeczna: leki p.depresyjne Napady paniki: TLPD, I-MAO, alprazolam Zaburzenia obsesyjno-kompulsywne: klomipramina (TLPD), SSRI Syndrom stresu pourazowego LPD, buspiron Inne leki, które mogą wykazywać efekt sedatywny: Propranolol - β-bloker (niewybiórczy), jest efektywny w niektórych stanach lękowych. Klonidyna - częściowy agonista α 2 receptorów, połoŝonych presynaptycznie w OUN. Nie wywołują ogólnego znieczulenia i maja mały potencjał uzaleŝniający. Inne leki przeciwlękowe Leki z innych grup wykazujące działanie przeciwlękowe: TLPD - leki przeciwdepesyjne, SSRI (fluwoksamina) zaburzenia obsesyjnokompulsywne, inhibitory MAO w napadach paniki, leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne (Ziprasidon), Nowe leki (większość w badaniach klinicznych): antagoniści CCK B (np. CCK 4 ), antagoniści EAA's/NMDA (np. HA966). 13

14 Leki wpływające na Ośrodkowy Układ Nerwowy Leki nasenne i uspakajające Leki uspokajające i nasenne Barbiturany Pochodne bezodiazepiny Nowe leki nasenne Inne leki nasenne Leki nasenne Barbiturany Tiopental Heksobarbital Cyklobarbital Pentobarbital Barbital Fenobarbital Pochodne benzodiazepiny Estrazolam Flunitrazepam Midazolam Nitrazepam Triazolam Nowe leki Zalepton Zolpidem Zopiklon Inne leki Hydroksyzyna Klometiazol Prometazyna BARBITURANY Ze względu na objawy uboczne i toksyczność obecnie rzadko stosowane. STAN LĘKOWY zniesienie lęku Barbiturany Barbiturany (n.p. tiopental, fenobarbital, pentobarbital) SEDACJA (senność, zwolnienie reakcji) ZABURZENIA ŚWIADOMOŚCI splątanie, delirium, ataksja znieczulenie ogólne depresja oddechowa i ośrodka naczynioruchowego w rdzeniu przedłuŝonym śpiączka ŚMIERĆ wzrost czasu otwierania się kanału GABA A. w duŝych dawkach mogą działać jak GABAmimetyki. mniej wybiórcze niŝ BZs, mogą hamować działanie pobudzających aminokwasów. to działanie moŝe być związane ze zdolnością : wywoływania całkowitej anestezji (ogólnego znieczulenia) (tiopental) wyraźne efekty hamowania ośrodka oddechowego - mniejszy margines bezpieczeństwa w porównaniu do BZs. 14

15 Leki nasenne pochodne benzodiazepiny wybrane pochodne benzodiazepiny o profilu nasennym Nazwa międzynar. leku Midazolam Estazolam Nitrazepam Okres półtrwania T 0.5 (h) Metabolity A-hydroksymidazolam Dawka nasenna (g) Hydroksyestazolam amino- 7acetamidopochodne Postacie leków (g) Tabl ; 0.015; amp. 0.1%; 0.2%, o.25%; 0.5%. 0.75% Tabl Tabl Grupa leków działające na OUN przez kompleks receptorowy GABA-A Pochodne te poza działaniem nasennym i uspakajającym, wywierają przede wszystkim działanie p/lękowe, ponadto p/drgawkowo i miorelaksacyjnie oraz zmniejszają agresję. Zaburzenia snu bezsenność nadmierna potrzeba prawidłowego snu zaburzenia rytmu sen-czuwanie bezdechy w czasie snu Leczenie bezsenności Bezsennośc idiopatyczna - brak czynników przyczynowych, prawdopodobnie uwarunkowane genetycznie Bezsenność psychofizjologiczna - jako następstwo reakcji stresowej Bezsenność sytuacyjna - bodźce otoczenia ( hałas, zmiana pogody, nieregularny tryb Ŝycia, podróŝowanie) Bezsenność objawowa - następstwo somatycznej (organicznej) lub psychicznej choroby ( np. deprsji, zespołów lękowych) Bezsenność farmakogenna - stosowanie środków farmakologicznych pobudzających (kofeina, śr. hamujące łaknienie - np. amfetamina itp.) Idealny lek nasenny winien: wywoływać sen fizjologiczny ( tj. nie zmieniać jego profilu), nie wpływać przy przedawkowaniu na inne funkcje OUN nie kumulować się nie wywoływać rano Ŝadnych negatywnych skutków nie tracić skuteczności przy dłuŝszym stosowaniu Barbiturany - skracają sen REM Benzodiazepiny - wydłuŝają sen II i II wolnofalowy, a skracają fazę snu IV Nowe leki nasenne Zolpidem strukturalnie niepokrewny z BZ ale o podobnym działaniu, mechanizm działania: selektywne wiązanie z rec. BZ1 (ω1) nasila hamowanie neuronów GABA-ergicznych, szybkie działanie nasennie, słabo przeciwlękowo, miorelaksacyjnie i przeciwdrgawkowo, metabolizowany szybko do nieaktywnych metabolitów (zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku i z niewydolnością wątroby). nie powoduje bezsenności z odbicia. Zopiklon krótkotrwałe leczenie bezsenności, nie wpływa na fazę snu REM szybko się wchłania po podaniu doustnym metabolizowany w wątrobie - nie ma aktywnych metabolitów Zalepton selektywny agonista BZ1, lek podobny do zolpidemu niektóre badania sugerują, Ŝe rzadziej powoduje zaburzenia dnia następnego Nazwa międzynarodowa leku Zalepton Zolpidem Zopiklon Nowe leki nasenne Okres półtrwania T 0.5 (h) Dawka nasenna Postacie leków (g) Kaps Tabl Tabl Objawy niepoŝądane: senność, ból i zawroty głowy, niepamięć wsteczna, omamy, pobudzenie, koszmary senne, nudności, biegunki i wymioty. MoŜliwość synergistycznego działania z innymi lekami działającymi na OUN (p/depresyjne, p/drgawkowe, nasenne, inhibitory MAO, neuroleptyki). Nie stosować u dzieci, kobiet w ciąŝy, przy niewydolności wątroby i niewydolności oddechowej i cięŝka postać bezdechu sennego. 15

16 Inne leki nasenne Klometiazol bezpośrednie działanie na kanał chlorkowy kompleksu receptorowego GABA; silnie i krótko nasennie, ponadto przeciwdrgawkowo, spazmolitycznie i uspakajająco; stosowanie: w stanach niepokoju, splątania i zaburzeń snu (u osób starszych), ostre stany abstynencji poalkoholowej; działanie niepoŝądane: depresja ośrodka oddechowego, ciśnienia krwi, odczyny alergiczne (kichanie, łzawienie); nasila działanie leków wpływających depresyjnie na OUN; propranol bradykardię; nie łączyć z inhibitorami MAO i pochodnymi rezerpiny; nie u dzieci i kobiet w ciąŝy oraz u osób z uszkodzeniem wątroby; Hydroksyzyna działanie nasenne, p/wymiotne, p/bólowe i cholinolitycznie; szybko wchłania się i wykazuje działanie juŝ po min. stosowana równieŝ w świądzie i pokrzywce oraz w postępowaniu przed- i pooperacyjnym; działania niepoŝądane: suchość błon śluzowych, ból głowy, senność, uczucie zmęczenia i tachykardia; nasila depresyjne działanie alkoholu i innych leków wpływających na OUN; Przeciwskazania: nie łączyć z lekami p/depresyjnymi, nie stosować u pacjentów z jaskrą, miastenią i u kobiet w ciąŝy, dzieci oraz pacjentów z porfirią. Nazwa międzynarodowa leku Klometiazol Hydroksyzyna Prometazyna Inne leki nasenne Okres półtrwania T 0.5 (h) Dawka nasenna (g) Postacie leków (g) Kaps Tabl. 0.01; 0.025; Amp. 5%, Syrop 0.2% Tabl Prometazyna Antagonista receptorów H 1 podobnie jak hydroksyzyna a ponadto blokuje receptory D 2 Działa uspakajająco, p/wymiotnie i cholinolitycznie oraz ułatwia zasypianie, korzystne działanie w chorobie lpkpmocyjnej Przenika do łoŝyska i do mleka matki oraz przez barierę krew-mózg; Działanie niepoŝądane: objawy pozapiramidowe, senność, bóle i zawroty głowy, pobudzenie, halucynacje oraz zaburzenia widzenia; Nasila działanie leków cholinolitycznych, p/depresyjnych, p/bólowych, nasennych i uspakajających oraz barbituranów i neuroleptyków Przeciwwskazana jest dla kobiet w ciąŝy i dzieci do lat 2. Podsumowanie kliniczne lek Alprazolam (Xanax) Chlordiazepoksyd (Elenium) Diazepam (Relanium) Lorazepam (Lorafen) Oksazepam Klorazepat (Tranxene) Temazepam (Signopam) Zolpidem (Stilmox) Zopiclone (Imovane) Buspiron (Spamilan) Hydroksyzyna (Atarax) Propanolon wskazanie kliniczne lęk, depresja lęk, zespół odstawienia alkoholowego lęk, miorelaksacja, status epilepticus lęk lęk lęk bezsenność bezsenność bezsenność lęk lęk lęk Leki przeciwbólowe Opioidiowe i Nieopioidiowe Według Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań Bólu (International Association for the Study of Pain, IASP) ból jest przykrym czuciowym i emocjonalnym doświadczeniem, wywołanym rzeczywistym lub potencjalnym uszkodzeniem tkanek lub opisywanym w kategoriach takiego uszkodzenia. Biochemicznymi mediatorami procesów bólowych są: serotonina, bradykinina, histamina, prostaglandyny, substancja P, oraz róŝne jony m.in: H, K. Wspomniane biochemiczne mediatory są uwalniane w wyniku uszkodzenia tkanek przez uraz lub proces zapalny. Aktywują one nocyceptory, obniŝają próg pobudliwości bólowej prowadząc w ten sposób do nadwraŝliwości (hyperalgezji). W procesie tym dominującą rolę spełniają prostaglandyny: PGE1, PGE2 i PGF2a syntetyzowane z fosfolipidów błon komórkowych pod wpływem cyklooksygenazy-1 i 2 (COX-1 i COX-2) 16

17 Z punktu widzenia patofizjologii i farmakoterapii moŝna wyodrębnić bóle: nocyceptywne, neuropatyczne i idiopatyczne. Ból nocyceptorowy to ból powstający wskutek podraŝnienia zakończeń nerwowych włókien A i C, które przekazują bodźce bólowe ze skóry, z mięśni i kości oraz bóle trzewne (powstające w obrębie narządów klatki piersiowej i jamy brzusznej): ból fizjologiczny występuje, gdy zakończenia nerwowe pobudzane są bodźcami ponad progowymi, ból patologiczny występuje, gdy pobudzanie nocyceptorów wiąŝe się z obecnością czynników zapalnych, które wywołują reakcję bólową nawet przy działaniu bodźcami podprogowymi. Ból neuropatyczny związany jest: z zaburzeniami czynności neurotransmisji wskutek długotrwałej stymulacji lub uszkodzenia ciągłości struktur układu nerwowego ośrodkowego (ból neuropatyczny ośrodkowy), obwodowego (ból neuropatyczny obwodowy), lub współczulnego (ból neuropatyczny podtrzymywany współczulnie). W tym typie bólu stosuje się zwykle niekonwencjonalne leki o działaniu przeciwbólowym, takie jak: przeciwdrgawkowe, przeciwdepresyjne i antyarytmiczne. Ból idiopatyczny (o nieznanej etiologii) Wyzwalany jest miedzy innymi przez stres, lęk i depresję. Wymaga on bardziej złoŝonej farmakoterapii uwzględniającej stan psychiczny. Stosuje się w nim zatem leki: antydepresyjne, anksjolityczne i neuroleptyki niezaleŝnie od leków przeciwbólowych. Leki przeciwbólowe Uwzględniając siłę, mechanizm działania i budowę chemiczną leki przeciwbólowe moŝna podzielić na dwie podstawowe grupy: opioidowe leki przeciwbólowe; nieopioidowe, które obejmują: nieopioidowe leki przeciwbólowe, i niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne (NLPZ) Narkotyczne (opioidowe) leki przeciwbólowe Efekty działania narkotycznych leków przeciwbólowych występują dzięki ich powinowactwu do receptorów opioidowych, których obecność stwierdzono w neuronach róŝnych okolic mózgu i rdzenia kręgowego oraz splotu śródściennego regulującego czynność motoryczną układów: pokarmowego i moczowo-płciowego. Istnieje szereg podtypów (µ, κ, δ) receptorów opioidowych, które pośredniczą w róŝnych działaniach opioidów. Fizjologicznymi ligandami receptorów opioidowych są: enkefaliny, endorfiny i dynorfiny (tzw. endogenne opioidy). Efekty działania przeciwbólowego opioidów: ze strony OUN: zmiany nastroju, euforia, dysforia, upośledzenie uwagi i zdolności, skupienia, rozwijanie tolerancji i zaleŝności psychicznej i fizycznej, ze strony układu oddechowego: hamowanie ośrodka oddechowego i odruchu kaszlowego, ze strony układu pokarmowego: początkowo wymioty związane z pobudzeniem chemoreceptorów pola najdalszego mózgu, a następnie hamowanie ośrodka wymiotnego; skurcz odźwiernika; zaparcia spastyczne; wzrost napięcia zwieraczy; ze strony układu moczowego: upośledzenie opróŝniania pęcherza moczowego spowodowane wzrostem napięcia zwieracza, zwęŝenie źrenicy. Receptory opioidowe W zaleŝności od typu działania na receptory opioidowe, wyróŝnia się: agonistów, leki o działaniu agonistycznoantagonistycznym (wykazują działanie mieszane tzn. w stosunku do jednych receptorów opioidowych są agonistami lub częściowymi agonistami, natomiast dla innych są antagonistami), antagonistów. 17

18 Morfina Silny lek przeciwbólowy z grupy czystych agonistów receptorów opioidowych, działa ośrodkowo i obwodowo. Działania ośrodkowe: silne działanie przeciwbólowe, depresja ośrodka oddechowego, hamowanie odruchu kaszlowego, działanie hipotermiczne, spowolnienie procesów myślowych, zmniejszenie uczucia lęku, zmiany w sferze emocjonalnej - poprawa nastroju i działanie euforyzujące, obniŝenie progu drgawkowego, zwęŝęnieźrenic, wzrost uwalniania hormonu antydiuretycznego, pobudzenie ośrodka wymiotnego. Działania obwodowe: działanie kurczące na mięśnie gładkie j przewodu pokarmowego, dróg Ŝółciowych i moczowych, które powoduje skurcz odźwiernika, opóźnienie opróŝniania Ŝołądka, wzrost ciśnienia w drogach Ŝółciowych i moczowych, zwolnienie perystaltyki, zaparcia; wzrost stęŝenia histaminy w osoczu (co moŝe powodować skurcz oskrzeli, hipotensje, świąd skóry). Morfina - farmakokinetyka. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna wynosi około 20-75%. Początek działania po podaniu doŝylnym wynosi 2-3 min, po podaniu domięśniowym lub podskórnym - 15 min, po podaniu doustnym - 30 min; działanie maksymalne utrzymuje się 0,5-1,5 godz., średni czas działania wynosi około 4-5 godz., T1/2 wynosi 2-3 godz. W około 40% wiąŝe się z białkami osocza, głównie z albuminami; dobrze przenika do tkanek, słabo do OUN, przenika przez łoŝysko (hamuje czynność skurczową macicy), przenika do mleka matki. Metabolizowana w wątrobie ulega sprzęŝeniu z kwasem glukuronowym do 3- i 6-glukuronianu morfiny. 6-glukuronian morfiny prawdopodobnie odgrywa główną rolę w działaniu przeciwbólowym leku, gdyŝ ma 20 razy silniejsze od morfiny powinowactwo do receptorów opioidowych oun. Morfina wydalana jest z moczem i z kałem. Nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie. Morfina wskazania stosowania: silne i bardzo silne bóle o róŝnorodnej etiologii (np. pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, ból zawałowy), zespoły bólowe przebiegające z męczącym suchym kaszlem. Przeciwwskazania. Niewydolność oddechowa, astma oskrzelowa, urazy czaszki i OUN, nadciśnienie śródczaszkowe, porfiria, okres karmienia piersią, stany spastyczne jelit, dróg Ŝółciowych i moczowych, po zabiegach operacyjnych na drogach Ŝółciowych, alkoholizm i zatrucie alkoholem, atropiną, drgawki. OstroŜnie stosować u niemowląt (zwłaszcza poniŝej 3 m. Ŝ. ze względu na wolniejszą wątrobową przemianę i wolniejsze wydalanie), osób starszych, w cięŝkiej niewydolności wątroby i/lub nerek, w połączeniu z inhibitorami MAO i innymi lekami wpływającymi depresyjnie na OUN. Morfina - działania niepoŝądane: depresja ośrodka oddechowego: zwolnienie częstości oddechów i objętości oddechowej, obniŝenie wraŝliwości ośrodka oddechowego na wzrost pco 2, skurcz oskrzeli; zaburzenie sprawności psychicznej, nadmierne uspokojenie, senność, niepokój, zmiany nastroju; bradykardia, hipotensja, hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy; nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, zaparcia; nadmierne poty, zaczerwienienie twarzy; trudności w oddawaniu moczu, kolka nerkowa i Ŝółciowa; zaburzenia widzenia; odczyny alergiczne, świąd. Przy systematycznym stosowaniu powoduje zaleŝność lekową (opioidową), przy nagłym odstawieniu - zespół abstynencji. Po podaniu podskórnym lub domięśniowym mogą wystąpić: ból i podraŝnienie w miejscu wstrzyknięcia. Zatrucie ostre morfiną Objawy:śpiączka, niewydolność oddechowa, bezdech, zwęŝone źrenice, sinica, zapaść krąŝeniowa, drgawki. Leczenie: podanie antagonistów receptorów opioidowych (nalokson 0,4-2 mg doŝylnie; jeŝeli nie ma efektu, moŝna powtórzyć po 2-3 min), zwalczanie objawów niewydolności układu oddechowego i krąŝenia. Interakcje: Wykazuje synergizm z innymi lekami i środkami wpływającymi depresyjnie na OUN: pochodne fenotiazyny, inhibitory MAO, trójcykliczne antydepresanty, β-adrenolityki, alkohol - nasilają depresyjny wpływ morfiny na OUN i ośrodek oddechowy. Antagoniści receptorów opioidowych (np. nalokson) odwracają jej działanie. Morfina - preparaty i dawkowanie: Morphine: Morphini Sulfas - amp. 0,01 g/ml; 0,02 g/m\ Kapanol (r) - kaps. o przedl. działaniu 0,02 g; 0,05 g; 0,1 g M-Eslon (r) - kaps. o przed), uwalnianiu 0,01 g; 0,03 g; 0,06 g; 0,1 g MST Continus - tabl. powl, 0.01 g; 0.03 g; 0,06 g; 0,1 g; 0,2 g Morphinum hydrochloricum - amp g/1 ml; 0,02 g/1 ml Vendal (r) retard - tabl. powl. o przedl. działaniu 0,01 g; 0,03 g; 0,06 g; 0,1 g; 0,2 g Dawkowanie: doŝylnie 0,05-0,1 mo/kg m.c. jednorazowo lub w dawkach powtarzanych co 2-3 godz.; w ciągłym wlewie doŝylnym lub podskórnym 0,04-0,06 mg/kg m.c./godz. wlewu; podskórnie lub domięśniowo 0,1-0,15 mg/kg m.c.; doustnie: 0,2-0,4 mg/kg m.c. (dawka początkowa wynosi 10 mg) - jako dawka jednorazowa doraźnie lub w stałym zleceniu co 4 h; preparaty o przedłuŝonym działaniu co 12 h Niemowlęta poniŝej 3. m.ŝ. (konieczny stały nadzór czynności oddechowej): domięśniowo 0,03-0,05 mg/kg m.c. jednorazowo tub w dawkach powtarzanych co 6-7 godz.; ciągły wlew doŝylny lub podskórny 0,005-0,015 mg/kg m.c./godz. wlewu. Dawki naleŝy dobierać indywidualnie w zaleŝności od stanu pacjenta i natęŝenia bólu. 18

19 Kodeina Metylowa pochodna morfiny o działaniu ośrodkowym przeciwkaszlowym, przeciwbólowym (około 10-krotnie słabszym od morfiny) oraz uspokajającym i przeciwbiegunkowym. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stęŝenie w surowicy występuje po l godz., T0,5 wynosi 3 godz. Jest metabolizowana w wątrobie, wydalana z moczem. W śladowych ilościach przechodzi do mleka. Rzadziej od morfiny prowadzi do zaleŝności, przewaŝnie po dłuŝszym podawaniu. Wskazania. przeciwkaszlowo w przypadku uporczywego, suchego i bolesnego kaszlu, przeciwbólowe w bólach o miernym nasileniu, rzadziej jako lek zapierający w ostrych i przewlekłych biegunkach. Kodeina Przeciwwskazania. astma oskrzelowa, niewydolność oddechowa, przewlekły nieŝyt oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli, uzaleŝnienie od opioidów, niewydolność nerek lub wątroby, niedoczynność tarczycy, ciąŝa, dzieci poniŝej 1. r.ŝ. Działania niepoŝądane. depresja ośrodka oddechowego i spadki ciśnienia krwi, nudności, wymioty, zaparcia, suchość w ustach, senność, bóle i zawroty głowy, alergiczna wysypka skórna; lekozaleŝność. moŝe upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych. Interakcje. nasila działanie depresyjne] na OUN benzodiazepin, barbituranów, neuroleptyków i klonidyny. zwiększa przeciwbólowe działanie salicylanów i pochodnych pirazolonu, potęguje działanie antykoagulacyjne doustnych leków przeciwzakrzepowych, inhibitorów MAO. Kodeina - preparaty Codeine: Codeinum phosphoricum - tabl. 0,02 g, przeciwkaszlowo: mg co 4-6 h. przeciwbólowe: mg co 4 h. maksymalna dawka jednorazowa wynosi 100 mg. - dobowa 300 mg Dzieci powyŝej 1.r.Ŝ 1-3 mg/kg m.c. na dobę w dawkach podzielonych co 4-6 h Preparaty złoŝone: Antidol - tabl. (kodeina, paracetamol) Ardinex (r) - tabl. (kodeina, ibuprofen) Ascodan (r) - tabl, (kodeina, kwas acetylosalicylowy) Dafalgan-Codeine - tabl. (kodeina, paracetamol) Effefalgan-Codeine - tabl. musujące (kodeina, paracetamol) Sirupus Pini (r) compositus - syrop Sirupus Tussipmi (r) - syrop Solpadeine (r) - kaps. - tabl. musujące (kodeina, paracetamol, koleina) Syrop sosnowy złoŝony - Sirupus Pini compositus syrop Talvosilen (r) forte kaps. forte, - czopki (kodeina, paracetamol) Thiocodin tabl. (kodeina, sulfogwajakol) Petydyna Silny lek przeciwbólowy, syntetyczna pochodna fenylopiperydyny z grupy czystych agonistów receptorów opioidowych. Działa cholinolitycznie, zmniejsza napięcie mięśni gładkich, nie zwiększa ciśnienia w drogach Ŝółciowych i układzie moczowym, rozszerza źrenice. Petydyna silniej od morfiny uwalnia histaminę i wykazuje silniejszy wpływ na układ krąŝenia. Nie hamuje czynności skurczowej macicy, w mniejszym stopniu od morfiny przenika przez łoŝysko, przenika do mleka matki. Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna wynosi około 50%. Po podaniu domięśniowym lub podskórnym, początek działania występuje po 15 minutach, efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez około 3-4 h. W 60% wiąŝe się z białkami osocza, jest metabolizowana w wątrobie do norpetydyny i nieczynnego kwasu meperydynowego. Norpetydyna jest neurotoksyczna i odpowiedzialna za objawy uboczne ze strony OUN. Metabolity wydalane z moczem, tylko w około 5% w postaci nie zmienionej. T 0,5 wynosi około 4-6 godz. Petydyna Wskazania. Silne i bardzo silne bóle o róŝnorodnej etiologii (pourazowe, pooperacyjne, w przebiegu chorób nowotworowych); opioid z wyboru w silnych bólach w przebiegu kolki nerkowej, moczowodowej, Ŝółciowej; w łagodzeniu bólów porodowych, nerwobólach. Jako środek przeciwbólowy przy drobnych zabiegach chirurgicznych, w premedkacji przedoperacyjnej. Przeciwwskazania. NadwraŜliwość na lek: jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO, cięŝka niewydolność wątroby i/lub nerek, porfiria, urazy czaszki, nadciśnienie śródczaszkowe, zaburzenia oddychania. Działania niepoŝądane. Zaburzenia i de-presja oddychania, skurcz oskrzeli, hipotonia ortostatyczna, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, nudności, wymioty, zaparcia, retencja moczu, Petydyna przyjmowana długotrwale wywołuje zaleŝność lękową (opioidową), nagle odstawiona - zespól abstynencji. Petydyna Interakcje. Działa synergicznie z lekami wpływającymi depresyjnie na OUN. Podawana z inhibitorami MAO moŝe wywołać pobudzenie, znaczny wzrost ciśnienia tętniczego, tachykardię, hipertermie, drgawki, a nawet zejście śmiertelne. W połączeniu z alkoholem moŝe powodować splątanie, senność, zaburzenia świadomości. Antidotum: nalokson. Preparaty i dawkowanie: Pethidine: Dolargan - tabl. 0,025 g, doustnie: 2-3 mg/kg m.c. na dawkę, powtarzane w razie potrzeby co 4 h Dolargan-amp. 0.1 g/2 ml Dolcontral (r ) - inj. (0,05 g/1 ml; 0,1 g/2 ml) 19

20 Fentanyl Lek przeciwbólowy z grupy czystych agonistów receptora opioidowego, pochodna fenylopiperydyny. Działa około 100 razy silniej od morfiny, co związane jest z jego bardzo dobrą rozpuszczalnością w lipidach łatwiejszym przenikaniem bariery krew-mózg. Efekt przeciwbólowy występuje i trwa krótko, ze względu na redystrybucję leku do tkanki tłuszczowej, mięśniowej i płucnej. Ma niewielki wpływ na układ krąŝenia, nie działa depresyjnie na mięsień sercowy, słabiej niŝ morfina wpływa na motorykę przewodu pokarmowego, wywołuje mniejszą sedację i słabsze działanie euforyzujące, wykazuje mniejszą tendencję do uwalniania histaminy. Farmakokinetyka. Po podaniu doŝylnym początek działania występuje po 30 sekundach, a pełny efekt po około 2 min i utrzymuje się około min. Dobrze wchłania się równieŝ po podaniu innymi drogami. W 84% wiąŝe się z białkami osocza. Metabolizowany jest głównie w wątrobie, metabolity wydalane są z moczem, około 10% wydalane jest w postaci nie zmienionej; około 75% podanej dawki jest usuwane z organizmu w ciągu 24 godzin. Przechodzi do mleka matki. Fentanyl Wskazania. Silny lek przeciwbólowy podawany w bólach ostrych (urazowych, pooperacyjnych, w bólu zawałowym). Jako analgetyk w znieczuleniu ogólnym złoŝonym, w neuroleptoanalgezji (w duŝych dawkach w zabiegach kardiochirurgicznych i neurochirurgicznych), wspomagające w innych rodzajach znieczulenia, w znieczuleniach miejscowych. W zwalczaniu bólu pooperacyjnego i przewlekłego (w tym nowotworowego). Przeciwwskazania. NadwraŜliwość na lek, jednoczesne leczenie inhibitorami MAO, depresja ośrodka oddechowego, choroby zaporowe pluć. Nie stosować przy cieciu cesarskim do czasu wydobycia płodu i w okresie karmienia piersią. Działania niepoŝądane. Depresja ośrodka oddechowego, nudności, wymioty, bradykardia, hipotonia, senność, dezorientacja, euforia, retencja moczu, wzrost napięcia mięśni szkieletowych, skurcz oskrzeli, reakcja anafilakryczna, odczyny alergiczne. Interakcje. Nasila działanie leków wpływających depresyjnie na oun i ketaminy. Czyści antagoniści receptora opioidowego znoszą działanie fentanylu. Fentanyl - preparaty Fentanyl Durogesic -plastry 25 µg/h; 50 µg/h; 75 µg/h; 100 µg/h Fentanyl-amp. 0,1 mg/2 m!; 0,5 mg/10ml Fentanyl- Janssen (r) - amp. 0,05 mg/1 ml Dawkowanie Znieczulenie ogólne złoŝone z oddechem własnym pacjenta /z oddechem kontrolowanym: dawka wprowadzająca dla dorosłych 0:05-0,2/0,3-0,35/mg doŝylnie, dla dzieci 3-5/1 5 µg/kg m. c.; dawki podtrzymujące dla dorosłych 0,05-0,1/0,1-0,2 mg co min, dla dzieci 1-2 µg/kg m. c. W zaleŝności od czasu trwania i cięŝkości zabiegu: dawki małę (drobne zabiegi) 2 µg m. c.; dawki średnie (większe zabiegi operacyjne) 2-20 µg/kg m. c.;dawki wysokie (duŝe, bolesne zabiegi) µg/kg m. c; dawki uzupełniające µ g/bolus; dawki anestetyczne: µg/kg m. c; dawki kardioprotekcyjne: powyŝej! 50 µg/kg m. c. Neuroleptoanalgezja: doŝylnie 0,05-0,1 mg fentanylu mg droperidolu Zewnątrzoponowo: µg (zapewnia analgezję na 5-7 h); µg/h we wlewie ciągłym Podpajęczynówkowo: 5-25 µg. U pacjentów > 65. r. z. zmniejszenie dawek W postaci przezskónego systemu terapeutycznego dawka początkowa g/h. w razie konieczności dawkę zwiększa się po 3 dniach; plastry zmienia się co 3 dni Metadon Lek przeciwbólowy, wpływa na OUN i mięśnie gładkie podobnie jak morfina Farmakokinetyka. Po podaniu doustnym efekt przeciwbólowy występuje po około 45 min i utrzymuje się około 4-8 godz. Metabolizowany w wątrobie, T 0,5 wynosi godz. Wskazania: leczenie substytucyjne uzaleŝnienia od heroiny i morfiny, leczenie zespołu abstynencji od alkaloidów opium, jako lek drugiego rzutu w zwalczaniu silnych bólów okołooperacyjnych i nowotworowych. Przeciwwskazania. Jak dla innych narkotycznych leków przeciwbólowych.. Metadon Działania niepoŝądane. Przyrost masy ciała, zaparcia, poty, ślinotok, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia apetytu. Zaburzenia oddychania, euforia, zaburzenia pobudliwości i snu, wymioty, wzrost napięcia mięśni gładkich, retencja moczu. Interakcje. Działa synergicznie z lekami wpływającymi depresyjnie na OUN. Antagoniści receptorów opioidowych znoszą działanie metadonu. Preparaty i dawkowanie: Methadone (Methadone hydrochloride) - syrop 0,005 g/5 ml 0.01 g/10 ml; 0.02 g/20 ml 0,06 g/50 ml; 0,1 g/100 ml, w leczeniu uzaleŝnień wg specjalnych schematów terapii, zazwyczaj w dawce początkowej mg; W leczeniu bólu 2,5-10 mg co 3-8 godz. Tramadol Lek przeciwbólowy, wykazuje działanie sedatywne i przeciwkaszlowe. W zalecanych dawkach nie wpływa na funkcje układu oddechowego oraz w znaczący sposób na parametry hemodynamiczne, nieznacznie zwalnia perystaltykę jelit. Farmakokinetyka. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Początek działania występuje po min, maksymalne: stęŝenie we krwi po 2 godz., efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 4-6 godz. W 20% wiąŝe się z białkami osocza. Metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem (90%) i kałem (10%). Wskazania. Silne bóle ostre i przewlekle: pourazowe, pooperacyjne, nowotworowe, neuralgie, bolesne zabiegi diagnostyczne i lecznicze; bóle wieńcowe. 20