ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 Niniejszy prdukt leczniczy będzie ddatkw mnitrwany. Umżliwi t szybkie zidentyfikwanie nwych infrmacji bezpieczeństwie. Osby należące d fachweg persnelu medyczneg pwinny zgłaszać wszelkie pdejrzewane działania niepżądane. Aby dwiedzieć się, jak zgłaszać działania niepżądane - patrz punkt NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nerlynx, 40 mg, tabletki pwlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka pwlekana zawiera maleinian neratynibu w ilści równważnej 40 mg neratynibu. Pełny wykaz substancji pmcniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka pwlekana. Czerwne, walne tabletki pwlekane z napisem W104 wytłcznym p jednej strnie. Wymiary tabletki: 10,5 mm x 4,3 mm, grubść: 3,1 mm. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania d stswania Prdukt leczniczy Nerlynx jest wskazany w przedłużnym leczeniu uzupełniającym u drsłych pacjentów z wczesną pstacią raka piersi z becnścią receptrów hrmnalnych i nadmierną ekspresją/amplifikacją receptra HER2, którzy zakńczyli leczenie uzupełniające z zastswaniem trastuzumabu mniej niż rk temu. 4.2 Dawkwanie i spsób pdawania Leczenie prduktem leczniczym Nerlynx pwinien rzpcząć i kntrlwać lekarz mający dświadczenie w pdawaniu przeciwnwtwrwych prduktów leczniczych. Dawkwanie Zalecana dawka prduktu leczniczeg Nerlynx wynsi 240 mg (sześć tabletek p 40 mg), pdawane dustnie raz na dbę, nieprzerwanie przez kres jedneg rku. Prdukt leczniczy Nerlynx należy przyjmwać z jedzeniem, najlepiej ran. Pacjenci pwinni rzpcząć leczenie w ciągu 1 rku d zakńczenia terapii trastuzumabem. Dstswanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepżądanych Zaleca się, aby dawkwanie prduktu leczniczeg Nerlynx mdyfikwać w parciu bezpieczeństw stswania i pzim tlerancji indywidualnie dla każdeg z pacjentów. Pstępwanie w przypadku niektórych działań niepżądanych mże bejmwać przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki zgdnie z infrmacjami pdanymi w Tabelach 1, 2, 3 i 4. Należy przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx u pacjentów, u których: Brak pwrtu tksycznści związanej z leczeniem d stpnia 0-1, W przypadku tksycznści, która skutkuje późnieniem leczenia > 3 tygdnie, lub U pacjentów nietlerujących dawki 120 mg na dbę 2

3 W innych sytuacjach klinicznych mże zachdzić kniecznść dstswania dawkwania zgdnie ze wskazaniami klinicznymi (np. nietlerwany pzim tksycznści, utrzymujące się działania niepżądane stpnia 2 itp.). Tabela 1: Dstswanie dawki prduktu leczniczeg Nerlynx w przypadku wystąpienia działań niepżądanych Pzim dawki Zalecana dawka pczątkwa Redukcja pierwszej dawki Redukcja drugiej dawki Redukcja trzeciej dawki Dawka prduktu leczniczeg Nerlynx 240 mg na dbę 200 mg na dbę 160 mg na dbę 120 mg na dbę Tabela 2: Dstswanie dawki i leczenia z zastswaniem prduktu leczniczeg Nerlynx - gólny pzim tksycznści * Stpień tksycznści Stpień 3 Działanie Wstrzymać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx d czasu zmniejszenia d stpnia 1 lub pzimu wyjściweg w ciągu 3 tygdni d czasu wstrzymania leczenia. Następnie należy wznwić leczenie prduktem leczniczym Nerlynx w zmniejsznej dawce. Jeśli tksycznść stpnia 3 nie zmniejszy się w ciągu 3 tygdni, należy całkwicie dstawić prdukt leczniczy Nerlynx. Stpień 4 Należy całkwicie przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx. * Infrmacje dtyczące pstępwania w przypadku biegunki i hepattksycznści, patrz Tabela 3 i Tabela 4. Według CTCAE wersja 4.0 Dstswanie dawki w przypadku biegunki Pstępwanie w przypadku biegunki wymaga prawidłweg stswania leków przeciwbiegunkwych, zmiany diety raz właściwej mdyfikacji dawkwania prduktu leczniczeg Nerlynx. Wskazówki dtyczące dstswania dawkwania prduktu leczniczeg Nerlynx w przypadku wystąpienia biegunki pdan w Tabeli 3. 3

4 Tabela 3: Dstswanie dawki w przypadku biegunki Pzim nasilenia biegunki * Działanie Biegunka stpnia 1. [zwiększenie liczby stlców < 4 na dbę w prównaniu z wartścią wyjściwą] Biegunka stpnia 2. [zwiększenie liczby stlców 4-6 na dbę w prównaniu z wartścią wyjściwą] utrzymująca się przez < 5 dni Biegunka stpnia 3. [zwiększenie liczby stlców d 7 na dbę w prównaniu z wartścią wyjściwą; nietrzymanie stlca; wskazana hspitalizacja; pwdująca graniczenia w cdziennych czynnściach pielęgnacyjnych] utrzymująca się przez 2 dni Należy dstswać leczenie przeciwbiegunkwe Zmiany w diecie Należy przyjmwać płyny w ilści k. 2 litrów, aby nie dpuścić d dwdnienia rganizmu. P zmniejszeniu się nasilenia d stpnia 1. lub wartści wyjściwej mżna rzważyć wznwienie prfilaktyczneg leczenia przeciwbiegunkweg, w stswnych przypadkach, przy każdym pdaniu prduktu leczniczeg Nerlynx (patrz punkt 4.4). Dwlneg stpnia z cechami pwikłania Należy przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx Biegunka stpnia 2., utrzymująca się przez 5 dni lub dłużej Biegunka stpnia 3., utrzymująca się przez kres d 2 dni d 3 tygdni Zmiany w diecie Należy przyjmwać płyny w ilści k. 2 litrów, aby nie dpuścić d dwdnienia rganizmu. Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się d stpnia 0-1 w ciągu jedneg tygdnia lub w krótszym czasie, należy wznwić pdawanie prduktu leczniczeg Nerlynx w tej samej dawce. Jeśli nasilenie biegunki zmniejszy się d stpnia 0-1. w ciągu jedneg tygdnia lub w krótszym czasie, należy wznwić pdawanie prduktu leczniczeg Nerlynx w tej samej dawce (patrz Tabela 1). P zmniejszeniu się nasilenia d stpnia 1 lub wartści wyjściwej mżna rzważyć wznwienie prfilaktyczneg leczenia przeciwbiegunkweg, w stswnych przypadkach, przy każdym pdaniu prduktu leczniczeg Nerlynx (patrz punkt 4.4). Jeśli biegunka stpnia 3. utrzymuje się przez pnad 3 tygdnie, należy całkwicie przerwać stswania prduktu leczniczeg Nerlynx. Biegunka stpnia 4. [zagrażająca życiu; wskazana pilna interwencja] Należy całkwicie przerwać leczenie prduktem leczniczym Nerlynx Pzim nasilenia biegunki pwróci d stpnia 2. lub wyższeg przy dawce 120 mg na dbę Należy całkwicie przerwać leczenie prduktem leczniczym Nerlynx * Według CTCAE wersja 4.0 Cechy pwikłania bejmują dwdnienie rganizmu, grączkę, niedciśnienie, niewydlnść nerek lub neutrpenię stpnia 3. lub 4. Pmim leczenia z zastswaniem ptymalnej terapii. 4

5 Pminięcie dawki W przypadku pminięcia dawki nie należy przyjmwać pdwójnej dawki w celu uzupełnienia pminiętej dawki. Klejną dawkę należy przyjąć zgdnie z przyjętym schematem dawkwania (patrz punkt 4.9). Stswanie inhibitrów CYP3A4/Pgp Jeśli nie mżna uniknąć stswania inhibitra, należy zmniejszyć dawkę prduktu leczniczeg Nerlynx d 40 mg (jedna tabletka 40 mg), pdawaną raz na dbę razem z silnym inhibitrem CYP3A4/Pgp. P zakńczeniu pdawania silneg inhibitra CYP3A4/Pgp należy wznwić leczenie z zastswaniem uprzedni stswanej dawki 240 mg prduktu leczniczeg Nerlynx (patrz punkt 4.4 i 4.5). Pacjenci z zaburzeniami czynnści nerek U pacjentów z zaburzeniami czynnści nerek nasileniu d łagdneg d umiarkwaneg nie jest wymagana mdyfikacja dawki. Prdukt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści nerek, w tym pacjentów dializwanych. Nie zaleca się stswania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści nerek lub pacjentów dializwanych (patrz punkt 5.2). Pacjentki z zaburzeniami czynnści wątrby U pacjentów z zaburzeniami czynnści wątrby nasileniu d łagdneg d umiarkwaneg (Child Pugh A lub B) nie jest wymagana mdyfikacja dawki. Nie zaleca się stswania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści wątrby (Child Pugh C) (patrz punkt 5.2). Dstswanie dawki w przypadku hepattksycznści Wskazówki dtyczące dstswania dawkwania prduktu leczniczeg Nerlynx w przypadku wystąpienia tksycznści wątrbwej pdan w Tabeli 5. (patrz punkt 4.4). Tabela 4: Dstswanie dawki w przypadku hepattksycznści Pzim nasilenia hepattksycznści * Działanie Stpień 3. Amintransferaza alaninwa (ALT) (>5-20 x górna granica nrmy) LUB Stpień 3. bilirubina (>3-10 x GGN) Należy przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx d czasu pwrtu d pzimu stpnia 1. Ocena alternatywnych przyczyn Leczenie prduktem leczniczym Nerlynx należy wznwić z zastswaniem klejnej niższej dawki, jeżeli stpień nasilenia zmniejszy się d stpnia 1. w ciągu 3 tygdni. W przypadku wystąpienia wzrstu stężenia ALT lub bilirubiny stpnia 3. pmim redukcji jednej dawki należy całkwicie przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx. Stpień 4 Amintransferaza alaninwa (ALT) (>20 x górna granica nrmy) LUB Stpień 4 bilirubina (>10 x GGN) GGN = górna granica nrmy, ALT = amintransferaza alaninwa * Według CTCAE wersja 4.0 Należy całkwicie przerwać stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx Ocena alternatywnych przyczyn Osby w pdeszłym wieku Dstswanie dawki nie jest knieczne. Nie ma danych dtyczących pacjentów w wieku 85 lat. Dzieci i młdzież Stswanie prduktu leczniczeg Nerlynx u dzieci i młdzieży nie jest właściwe we wskazaniu raka piersi. 5

6 Spsób pdawania Prdukt leczniczy Nerlynx jest przeznaczny wyłącznie d stswania dustneg. Tabletki należy płykać w całści, najlepiej ppijając wdą. Tabletek nie należy rzkruszać ani rzpuszczać i należy je przyjmwać z jedzeniem, najlepiej ran (patrz punkt 5.2). 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwść na substancję czynną lub na którąklwiek substancję pmcniczą wymieniną w punkcie 6.1. Jednczesne stswanie z następującymi prduktami leczniczymi, które są silnymi induktrami izfrmy CYP3A4/Pgp cytchrmu P450: karbamazepina, fenbarbital, fenytina (leki przeciwpadaczkwe), zielę dziurawca zwyczajneg (Hypericum perfratum) (prdukt ziłwy), ryfampicyna (lek przeciwprątkwy). Jednczesne stswanie z umiarkwanymi inhibitrami CYP3A4/P-gp: fluknazl (lek przeciwgrzybiczy), diltiazem, werapamil (leki blkujące kanały wapniwe), erytrmycyna (antybityk). Ciężkie zaburzenia czynnści wątrby (Child-Pugh C). 4.4 Specjalne strzeżenia i śrdki strżnści dtyczące stswania Biegunka W trakcie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx zgłaszan biegunkę (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Biegunka mże mieć ciężki przebieg i dprwadzić d dwdnienia rganizmu. Ogólnie biegunka występuje na wczesnym etapie leczenia, w ciągu pierwszeg lub drugieg tygdnia przyjmwania prduktu leczniczeg Nerlynx, i mże nawracać. Pacjentów należy pinfrmwać kniecznści wdrżenia leczenia prfilaktyczneg z zastswaniem leków przeciwbiegunkwych w mmencie przyjęcia pierwszej dawki prduktu leczniczeg Nerlynx raz regularneg dawkwania leków przeciwbiegunkwych w kresie pierwszych 1-2 miesięcy leczenia prduktu leczniczeg Nerlynx, aby utrzymać wydalanie na pzimie 1-2 stlców na dbę. Osby w pdeszłym wieku Pacjenci w pdeszłym wieku ( 65 lat) są w większym stpniu narażeni na niewydlnść nerek i dwdnienie rganizmu, c mże stanwić pwikłanie biegunki. Należy uważnie mnitrwać stan pacjentów w tej grupie wiekwej. Pacjenci z isttnymi, przewlekłymi zaburzeniami układu pkarmweg U pacjentów z isttnymi przewlekłymi zaburzeniami żłądkw-jelitwymi, którym twarzyszy biegunka jak pdstawwy bjaw, nie zstały włączne d badania główneg. Należy uważnie mnitrwać stan pacjentów z takimi zaburzeniami. Zaburzenia czynnści nerek Pacjenci z zaburzeniami czynnści nerek są w większym stpniu narażeni na pwikłania w pstaci dwdnienia rganizmu w przypadku wystąpienia biegunki. Należy uważnie mnitrwać stan pacjentów z takimi zaburzeniami (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynnści wątrby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynnści wątrby (Child-Pugh C) występuje 2,8-krtny wzrst narażenia na neratynib (patrz punkt 5.2). 6

7 U pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx zabserwwan występwanie hepattksycznści. Wyniki testów wątrbwych, z uwzględnieniem stężenia amintransferazy alaninwej (ALT), amintransferazy asparaginianwej (AST) raz stężenia bilirubiny całkwitej, należy kntrlwać w 1-tygdniwych dstępach, następnie raz w miesiącu w kresie pierwszych 3 miesięcy leczenia i c 6 tygdni w późniejszym kresie leczenia lub zgdnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których wystąpi biegunka nasileniu stpnia 3., wymagająca leczenia z zastswaniem dżylneg pdawania płynów, lub jakieklwiek bjawy hepattksycznści, np. nasilenie uczucia zmęczenia, nudnści, wymity, żółtaczka, ból w prawym górnym kwadrancie brzucha bądź tkliwść, grączka, wysypka, ezynfilia, należy przeprwadzić cenę pd kątem zmian w wynikach testów wątrbwych. W czasie ceny hepattksycznści należy również zebrać wyniki dtyczące stężenia pszczególnych frakcji bilirubiny i czasu prtrmbinweg. Czynnść lewej kmry serca Stwierdzn związek między zaburzeniami czynnści lewej kmry serca a hamwaniem aktywnści receptra HER2. Prdukt leczniczy Nerlynx nie był badany u pacjentów z frakcją wyrzutwą lewej kmry serca (LVEF) pniżej dlnej granicy nrmy lub z isttnymi chrbami serca. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka kardilgiczneg należy mnitrwać czynnści serca, z uwzględnieniem ceny LVEF, zgdnie ze wskazaniami klinicznymi. Inhibitry pmpy prtnwej, antagniści receptra H 2 i prdukty lecznicze zbjętniające kwas żłądkwy Nie zaleca się stswania w skjarzeniu z inhibitrami pmpy prtnwej (PPI) i antagnistami receptra H 2. P przyjęciu dawki prduktu leczniczeg zbjętniająceg kwas żłądkwy należy zachwać dstęp czaswy c najmniej 3 gdzin przed przyjęciem dawki prduktu leczniczeg Nerlynx. Ciąża Neratynib mże mieć szkdliwy wpływ na płód p pdaniu kbietm w kresie ciąży (patrz punkt 4.6). Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej Leczenie prduktem leczniczym Nerlynx wiąże się z występwaniem zaburzeń skóry i tkanek pdskórnych. Należy uważnie mnitrwać pacjentów z bjawwymi zaburzenimi skóry i tkanki pdskórnej (patrz punkt 4.8). Leczenie skjarzne z inhibitrami CYP3A4 raz P-gp Należy unikać jednczesneg stswania z silnymi inhibitrami CYP3A4 i P-gp ze względu na ryzyk zwiększneg narażenia na neratynib (patrz punkt 4.2 i punkt 4.5). W trakcie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx należy unikać spżywania sku grejpfrutweg (patrz punkt 4.5). 4.5 Interakcje z innymi prduktami leczniczymi i inne rdzaje interakcji Wpływ innych substancji na neratynib Inhibitry CYP3A4/Pgp Jednczesne stswanie pjedynczej dawki dustnej 240 mg neratynibu w becnści ketknazlu (400 mg raz na dbę przez 5 dni), silneg inhibitra CYP3A4/Pgp, zwiększa pzim narażenia gólnustrjweg. P jednczesnym pdaniu z ketknazlem zabserwwan 3,2-krtny wzrst C max neratynibu raz 4,8-krtny wzrst AUC w prównaniu d neratynibu pdawaneg jak jedyny lek. 7

8 Należy unikać jednczesneg stswania silnych inhibitrów CYP3A4/Pgp (np. atazanawir, indynawir, nefazdn, nelfinawir, rytnawir, sakwinawir, ketknazl, itraknazl, klarytrmycyna, telitrmycyna i wryknazl). Grejpfruty lub sk grejpfrutwy mgą również wpływać na wzrst stężenia neratynibu w sczu i należy unikać ich spżywania. Inhibitry pmpy prtnwej, antagniści receptra H 2 i prdukty lecznicze zbjętniające kwas żłądkwy Pzim rzpuszczalnści neratynibu zależy d dczynu ph. Należy unikać jednczesneg stswania substancji zwiększających ph sku żłądkweg ze względu na mżliwść zmniejszenia rzpuszczalnści i absrpcji neratynibu. Neratynib w pjedynczej dawce 240 mg, pdawany w skjarzeniu z lanzprazlem, wpływał na zmniejszenie AUC maksymalnie 70%. Nie zaleca się stswania w skjarzeniu z inhibitrami pmpy prtnwej (PPI) i antagnistami receptra H 2. P przyjęciu dawki prduktu leczniczeg Nerlynx należy zachwać dstęp czaswy c najmniej 3 gdzin przed zastswaniem prduktu leczniczeg zbjętniająceg kwas żłądkwy. Induktry CYP3A4/Pgp P stswaniu w skjarzeniu z wielkrtnymi dawkami 600 mg ryfampicyny, silneg induktra CYP3A4/Pgp, pzim narażenia na neratynib uległ isttnemu zmniejszeniu, przy średnich wartściach na pzimie 24% i 13% wartści referencyjnej (neratynib pdawany jak jedyny lek) dpwiedni dla C max i AUC. Należy unikać jednczesneg stswania neratynibu z silnymi induktrami CYP3A4/Pgp (np. fenytina, karbamazepin, ryfampicyna, fenbarbital lub prdukty ziłwe zawierające zielę dziurawca zwyczajneg (Hypericum perfratum). Wpływ neratynibu na inne substancje Antykncepcja hrmnalna Obecnie nie jest wiadm, czy prdukt leczniczy Nerlynx pwduje zmniejszenie skutecznści gólnustrjw działających hrmnalnych śrdków antykncepcyjnych. Dlateg kbiety stsujące gólnustrjw działające hrmnalne śrdki antykncepcyjne pwinny stswać również metdę barierwą (patrz punkt 4.6). Inhibitry białka prnści raka piersi Zgdnie z wynikami badań in vitr neratynib mże w umiarkwanym stpniu hamwać działanie białek prnści raka piersi (BCRP). Nie przeprwadzn badań klinicznych z substratami białek prnści raka piersi (BCRP). Należy uważnie mnitrwać stan pacjentów przyjmujących inhibitry BCRP (np. rzuwastatyna i sulfasalazyna). Białk nśnikwe - glikprteina P W badaniach in vitr neratynib jest inhibitrem substratów glikprteiny P (P-gp). U zdrwych pacjentów digksyna spwdwała wzrst C max 54% i AUC 32% w przypadku stswania w skjarzeniu z wielkrtnymi dawkami dustnymi 240 mg neratynibu w prównaniu d pzimu narażenia przy digksynie pdawanej jak jedyny lek. Wartści klirensu digksyny były równważne p przyjęciu digksyny raz digksyny razem z neratynibem. Wydaje się, że neratynib wpływa hamując przede wszystkim na aktywnść P-gp w układzie pkarmwym wskutek gólnustrjweg działania hamująceg. Takie przedukładwe interakcje neratynibu z digksyną mgą być klinicznie isttne dla substratów P-gp wąskim indeksem terapeutycznym (np. dabigatran, digksyna i feksfenadyna). Należy uważnie mnitrwać pacjentów lecznych jedncześnie prduktami leczniczymi, których metablizm bejmuje substraty P-gp w układzie pkarmwym. 4.6 Wpływ na płdnść, ciążę i laktację Kbiety w wieku rzrdczym raz antykncepcja u mężczyzn i kbiet Badania na zwierzętach wykazały, że neratynib mże mieć szkdliwy wpływ na płód p pdaniu kbietm w kresie ciąży. Kbiety pwinny unikać zajścia w ciążę w trakcie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx raz przez maksymalnie 1 miesiąc p zakńczeniu leczenia. Dlateg kbiety 8

9 w wieku rzrdczym muszą stswać wysce skuteczne śrdki antykncepcyjne w trakcie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx raz przez 1 miesiąc p zakńczeniu leczenia. Obecnie nie jest wiadm, czy prdukt leczniczy Nerlynx pwduje zmniejszenie skutecznści systemw działających hrmnalnych śrdków antykncepcyjnych, dlateg kbiety stsujące systemw działające hrmnalne śrdki antykncepcyjne pwinny stswać również metdę barierwą. Mężczyźni pwinni stswać metdę barierwą antykncepcji w kresie leczenia raz przez 3 miesiące p zakńczeniu leczenia. Ciąża Nie ma danych dtyczących stswania prduktu leczniczeg Nerlynx u kbiet w kresie ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzn letalne działanie na zardek i płód raz nieprawidłwści mrflgiczne płdu (patrz punkt 5.3). Ptencjalne zagrżenie dla człwieka nie jest znane. Prduktu leczniczeg Nerlynx nie należy stswać w kresie ciąży, chyba że stan kliniczny kbiety wymaga zastswania leczenia neratynibem. Jeżeli neratynib jest stswany w kresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę pdczas przyjmwania prduktu leczniczeg Nerlynx, należy pinfrmwać pacjentkę ptencjalnym ryzyku dla płdu. Karmienie piersią Nie wiadm, czy neratynib jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Nie mżna wykluczyć zagrżenia dla karminych piersią nwrdków i niemwląt. Należy pdjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać leczenie prduktem leczniczym Nerlynx, birąc pd uwagę znaczenie stswania prduktu leczniczeg dla matki raz krzyści karmienia piersią dla dziecka. Płdnść Nie przeprwadzn badań wpływu na płdnść u kbiet lub mężczyzn. Nie stwierdzn żadnych isttnych zmian w parametrach płdnści szczurów płci męskiej i żeńskiej przy dawkwaniu d 12 mg/kg/dbę (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdlnść prwadzenia pjazdów i bsługiwania maszyn Prdukt leczniczy Nerlynx wywiera niewielki lub umiarkwany wpływ na zdlnść prwadzenia pjazdów i bsługiwania maszyn. Działania niepżądane zgłaszane dla neratynibu bejmwały uczucie zmęczenia, zawrty głwy, dwdnienie rganizmu i mdlenia. Przy cenie zdlnści pacjenta d wyknywania czynnści wymagających sądu, umiejętnści mtrycznych lub pznawczych (kgnitywnych) należy wziąć pd uwagę stan kliniczny pacjenta. 4.8 Działania niepżądane Pdsumwanie prfilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepżądane bejmwały biegunkę (93,6%) różnym stpniu nasilenia, nudnści (42,5%), uczucie zmęczenia (27,3%), wymity (26,8%), ból brzucha (22,7%), wysypkę (15,4%), zmniejszny apetyt (13,7%), ból w górnej części brzucha (13,2%), zapalenie jamy ustnej (11,2%) raz skurcze mięśni (10,0%). Najczęściej występującymi działaniami niepżądanymi stpnia 3-4 były biegunka (stpnia 3.: 36,9% i stpnia 4.: 0,2%) raz wymity (stpnia 3.: 3,4% i stpnia 4.: 0,1%). Działania niepżądane zgłaszane jak ciężkie bejmwały biegunkę (1,9%), wymity (1,3%), dwdnienie rganizmu (1,1%), nudnści (0,5%), wzrst stężenia amintransferazy alaninwej (0,4%), wzrst stężenia amintransferazy asparaginianwej (0,4%), ból brzucha (0,3%), uczucie zmęczenia (0,3%) raz zmniejszenie apetytu (0,2%). 9

10 Tabelaryczne zestawienie działań niepżądanych W tabeli pniżej wyszczególnin działania niepżądane bserwwane u pacjentów przyjmujących neratynib na pdstawie ceny zsumwanych danych dla 1710 pacjentów. Działania niepżądane wymienine pniżej zstały przedstawine według klasyfikacji układów i narządów MedDRA raz częstści występwania. Przyjęt następujące kategrie częstści: Bardz częst ( 1/10) Częst ( 1/100 d < 1/10) Niezbyt częst ( 1/1000 d < 1/100) Rzadk ( 1/ d < 1/1000) Bardz rzadk (< 1/10 000) Częstść nieznana (częstść nie mże być kreślna na pdstawie dstępnych danych) W brębie każdej grupy kreślnej częstści występwania działania niepżądane są wymienine zgdnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Działania niepżądane w wyniku przyjmwania prduktu leczniczeg Nerlynx w badaniach z zastswaniem mnterapii u pacjentów z rakiem piersi Klasyfikacja układów i narządów Częstść Działania niepżądane Zakażenia i zarażenia pasżytnicze Częst Zakażenie dróg mczwych Zaburzenia metablizmu Bardz częst Zmniejszny apetyt i dżywiania Zaburzenia układu ddechweg, klatki piersiwej i śródpiersia Zaburzenia żłądka i jelit Zaburzenia wątrby i dróg żółciwych Zaburzenia skóry i tkanki pdskórnej Częst Częst 10 Odwdnienie Krwawienia z nsa Biegunka, wymity, nudnści, ból Bardz częst brzucha, ból w górnej części brzucha i zapalenie jamy ustnej 1 Częst Wzdęcia, suchść w ustach i dyspepsja Wzrst stężenia amintransferazy Częst alaninwej raz wzrst stężenia amintransferazy asparaginianwej Niezbyt częst Wzrst stężenia bilirubiny we krwi Bardz częst Wysypka 2 Zaburzenia paznkci Częst 3, pękanie skóry i sucha skóra Zaburzenia mięśniw-szkieletwe i tkanki łącznej Bardz częst Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg Częst Wzrst stężenia kreatyniny we krwi mczwych Niezbyt częst Niewydlnść nerek Zaburzenia gólne i stany w miejscu pdania Bardz częst Uczucie zmęczenia Badania diagnstyczne Częst Zmniejszenie masy ciała 1 W tym zapalenie jamy ustnej, aftwe zapalenie jamy ustnej, wrzdzenie jamy ustnej, pęcherze na błnie śluzwej jamy ustnej raz zapalenie błny śluzwej. 2 W tym wysypka, wysypka rumieniwata, wysypka pęcherzykwa, wysypka ugólnina, wysypka ze świądem i wysypka grudkwa. 3 W tym zaburzenia paznkci, zankcica, nychliza i dbarwienie paznkci. Opis wybranych działań niepżądanych Biegunka Z grupy 1660 pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx w mnterapii bez prfilaktyki lperamidwej, u 94,6% wystąpił c najmniej 1 epizd biegunki. Biegunka stpnia 3. zstała stwierdzna u 37,5% pacjentów przyjmujących prdukt leczniczy Nerlynx. U 0,2% pacjentów

11 wystąpiła biegunka stpnia 4. Z pwdu biegunki 1,9% pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx był hspitalizwanych. Ogólnie biegunka występwała w pierwszym miesiącu, przy czym 83,6% pacjentów zgłsił taki szkdliwy wpływ w pierwszym tygdniu, 46,9% - w drugim tygdniu, 40,2% w trzecim tygdniu, a 43,2% - w czwartym tygdniu (mediana czasu d pierwszych bjawów wynsiła 2 dni). Mediana czasu trwania pjedynczeg epizdu biegunki wynsiła 2 dni, niezależnie d stpnia nasilenia. Mediana skumulwaneg czasu trwania biegunki wynsiła 59 dni, niezależnie d stpnia nasilenia, a mediana skumulwaneg czasu trwania biegunki stpnia 3. wynsiła 5 dni. Biegunka była również najczęściej występującym działaniem niepżądanym, które stanwił przyczynę przerwania leczenia. W przypadku 14,4% pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx bez prfilaktyki lperamidwej przerwan leczenie w wyniku wystąpienia biegunki. Dawka zstała zmniejszna u 24,7% pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx. Wysypka U 16,7% pacjentów lecznych tylk prduktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka. Częstść występwania stpnia 1. i stpnia 2. wynsiła dpwiedni 13,3% i 2,9%; u 0,4% pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx wystąpiła wysypka stpnia 3. Zaburzenia paznkci U 7,8% pacjentów lecznych tylk prduktem leczniczym Nerlynx wystąpiły zaburzenia paznkci. Częstść występwania stpnia 1. i stpnia 2. wynsiła dpwiedni 6,2% i 1,4%. U 0,2% pacjentów przyjmujących prdukt leczniczy Nerlynx stwierdzn zaburzenia paznkci stpnia 3. U 0,6% pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx przerwan leczenie w wyniku wystąpienia zarówn wysypki, jak i zaburzeń paznkci. Hepattksycznść Działania niepżądane związane z wątrbą w badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004) były zgłaszane częściej w grupie lecznej prduktem leczniczym Nerlynx w prównaniu d grupy trzymującej placeb (12,4% wbec 6,6%), przede wszystkim ze względu na wzrst stężenia amintransferazy alaninwej (ALT) (8,5% wbec 3,2%), amintransferazy asparaginianwej (AST) (7,4 wbec 3,3%) raz wzrst stężenia fsfatazy zasadwej we krwi (2,1% wbec 1,1%). Działania niepżądane stpnia 3. były zgłaszane przez 1,6% wbec 0,5% pacjentów, a działania niepżądane stpnia 4. przez 0,2% wbec 0,1% pacjentów dpwiedni w grupie lecznej prduktem leczniczym Nerlynx i grupie trzymującej placeb. Wzrst stężenia ALT stpnia 3. był zgłaszany przez 1,1% wbec 0,2% pacjentów, a wzrst stężenia ALT stpnia 4. przez 0,2% wbec 0,0% pacjentów dpwiedni w grupie lecznej prduktem leczniczym Nerlynx i grupie trzymującej placeb. Wzrst stężenia AST stpnia 3. był zgłaszany przez 0,5% wbec 0,3% pacjentów, a wzrst stężenia AST stpnia 4 przez 0,2% wbec 0,0% pacjentów dpwiedni w grupie lecznej prduktem leczniczym Nerlynx i grupie trzymującej placeb. Nie zgłaszan działań niepżądanych stpnia 3. lub stpnia 4. związanych ze wzrstem stężenia bilirubiny we krwi. Inne szczególne grupy pacjentów Osby w pdeszłym wieku W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), średnia wieku wynsiła 52 lata w grupie lecznej prduktem leczniczym Nerlynx, 1236 pacjentów w wieku < 65 lat, 172 pacjentów w wieku 65 lat, z których 25 był w wieku 75 lat. Częstść przerywania leczenia wskutek wystąpienia działań niepżądanych była wyższa w grupie pacjentów w wieku 65 lat w prównaniu d grupy pacjentów w wieku < 65 lat. W grupie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx wartści te wynsiły dpwiedni 44,8% i 25,2%. Częstść występwania ciężkich działań niepżądanych w grupie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx w prównaniu z grupą trzymującą placeb wynsiła 7,0% wbec 5,7% pacjentów (w wieku 11

12 < 65 lat) raz 9,9% wbec 8,1% pacjentów (w wieku 65 lat). Ciężkie działania niepżądane, najczęściej zgłaszane w grupie pacjentów w wieku 65 lat, bejmwały wymity (2,3%), biegunkę (1,7%), dwdnienie rganizmu (1,2%) raz niewydlnść nerek (1,2%). Działania niepżądane zaistniałe w trakcie leczenia były przyczyną hspitalizacji w grupie leczenia prduktem leczniczym Nerlynx w prównaniu d grupy trzymującej placeb u 6,3% wbec 4,9% pacjentów w wieku < 65 lat raz 8,7% wbec 8,1% pacjentów w wieku 65 lat. Wpływ rasy W badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), częstść występwania zdarzeń niepżądanych zaistniałych w trakcie leczenia (TEAE) w kategrii Zaburzenia skóry i tkanek pdskórnych wg klasyfikacji układów i narządów była wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej lecznych prduktem leczniczym Nerlynx niż u pacjentów rasy kaukaskiej (56,4% wbec 34,5%), lecz prównywalna u pacjentów trzymujących placeb (24,9% wbec 22,8%). Na pdstawie zsumwanych danych dtyczących bezpieczeństwa stswania dla 1710 pacjentów lecznych prduktem leczniczym Nerlynx w mnterapii stwierdzn większą częstść występwania tksycznści dermatlgicznej u pacjentów rasy azjatyckiej (57,1%) w prównaniu d pacjentów rasy kaukaskiej (34,6%). W analizie zsumwanych danych dtyczących bezpieczeństwa stswania większść zdarzeń TEAE w kategrii Zaburzenia skóry i tkanek pdskórnych wg klasyfikacji układów i narządów u pacjentów rasy azjatyckiej była stpnia 1. (43,3%) i stpnia 2. (12,3%); u pacjentów rasy kaukaskiej częstść występwania zdarzeń stpnia 1. i stpnia 2. wynsiła dpwiedni 25,6% i 7,8%. Częstść występwania zdarzeń stpnia 3. była pdbna u pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej (1,6% wbec 1,0%). Nie stwierdzn różnic w częstści występwania ciężkich zdarzeń niepżądanych w kategrii Zaburzenia skóry wg klasyfikacji układów i narządów pmiędzy pdgrupami pacjentów rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Najczęstszymi zdarzeniami TEAE w kategrii Zaburzenia skóry i tkanek pdskórnych wg klasyfikacji układów i narządów, które występwały częściej u pacjentów rasy azjatyckiej niż u pacjentów rasy kaukaskiej były wysypka (29,4% wbec 13,5%), zespół erytrdysestezji dłniw-pdeszwwej (9,9% wbec 1,0%) i trądzikpdbne zapalenie skóry (6,0 wbec 1,0%). Zgłaszanie pdejrzewanych działań niepżądanych P dpuszczeniu prduktu leczniczeg d brtu isttne jest zgłaszanie pdejrzewanych działań niepżądanych. Umżliwia t nieprzerwane mnitrwanie stsunku krzyści d ryzyka stswania prduktu leczniczeg. Osby należące d fachweg persnelu medyczneg pwinny zgłaszać wszelkie pdejrzewane działania niepżądane za pśrednictwem krajweg systemu zgłaszania wymienineg w załączniku V. 4.9 Przedawkwanie Nie ma specyficzneg antidtum, a krzyści ze stswania hemdializy w leczeniu przedawkwania prduktu leczniczeg Nerlynx nie zstały zbadane. W przypadku przedawkwania należy wstrzymać pdawanie prduktu leczniczeg i zastswać gólne leczenie bjawwe. W warunkach badania kliniczneg działania niepżądane związane z przedawkwaniem bejmwały najczęściej biegunkę, z twarzyszącymi nudnściami lub bez nudnści, wymity i dwdnienie rganizmu. W badaniu z eskalacją dawki z udziałem zdrwych chtników prdukt leczniczy Nerlynx pdawan dustnie w pjedynczych dawkach d 800 mg. Częstść występwania i pzim nasilenia zaburzeń żłądkw-jelitwych (biegunka, ból brzucha, nudnści i wymity) wydawały się być zależne d dawki. W badaniach klinicznych nie stswan prduktu leczniczeg Nerlynx w pjedynczych dawkach większych niż 800 mg. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 12

13 5.1 Właściwści farmakdynamiczne Grupa farmakterapeutyczna: Leki przeciwnwtwrwe, inne leki przeciwnwtwrwe, inhibitry kinaz białkwych, kd ATC: L01XE45 Mechanizm działania Neratynib jest niedwracalnym panerytrblastycznym hmlgiem nkgenu wirusweg białaczki (ERBB), inhibitrem kinazy tyrzynwej (TKI), który blkuje transdukcję sygnału mitgeniczneg czynnika wzrstu pprzez kwalencyjne wiązanie się z wyskim pwinwactwem w miejscu wiązania ATP w 3 receptrach naskórkweg czynnika wzrstu (EGFR): EGFR (kdwaneg przez ERBB1), HER2 (kdwaneg przez ERBB2) raz HER4 (kdwaneg przez ERBB4) lub ich aktywnych heterdimerów z HER3 (kdwaneg przez ERBB3). T pwduje trwałe zahamwanie tych szlaków sprzyjających wzrstwi raka piersi z amplifikacją lub nadmierną ekspresją receptra HER2 bądź mutacją receptra HER2. Neratynib wiąże się z receptrem HER2, zmniejsza autfsfrylację EGFR i HER2, na dcinku za szlakami sygnałwymi MAPK i AKT, raz silnie hamuje namnażanie się kmórek guza in vitr. Neratynib jest inhibitrem EGFR i (lub) linii kmórek nwtwrwych z ekspresją receptra HER2 przy kmórkwym IC 50 na pzimie <100 nm. Skutecznść kliniczna i bezpieczeństw stswania W wielśrdkwym, randmizwanym, pdwójnie zaślepiny, kntrlwanym placeb badaniu głównym III fazy, ExteNET (3004), 2840 kbiet z wczesnym HER2-ddatnim rakiem piersi (ptwierdznym lkalnie na pdstawie badań labratryjnych), które zakńczyły leczenie uzupełniające trastuzumabem, przydzieln w drdze randmizacji w stsunku 1:1 d grupy leczenia prduktem leczniczym Nerlynx lub d grupy trzymującej placeb raz na dbę przez kres jedneg rku. Mediana wieku w ppulacji ITT (ang. Intentin-t-treat zgdnie z zaplanwanym leczeniem) wynsiła 52,3 lata (59,9% pacjentów w wieku 50 lat, 12,3% pacjentów w wieku 65 lat); 81,0% pacjentów był rasy kaukaskiej, 2,6% - rasy czarnej lub aframerykańskiej, 13,6% - rasy azjatyckiej raz 2,9% - innej rasy. W punkcie wyjściwym 57,4% pacjentów miał ddatni status receptrów hrmnalnych (definiwany jak ER-ddatni i (lub) PgR-ddatni), 23,6% pacjentów nie mał przerzutów d węzłów, 46,8% pacjentów miał przerzuty w jednym d trzech węzłów i 29,6% pacjentów miał przerzuty w czterech lub większej liczbie węzłów. Okł 10% pacjentów miał guzy stpnia I, kł 40% pacjentów miał guzy stpnia II i kł 30% pacjentów miał guzy stpnia III. Mediana czasu d statnieg leczenia uzupełniająceg trastuzumabem d czasu randmizacji wynsiła 4,5 miesiąca. Pierwszrzędwym punktem kńcwym był przeżycie wlne d chrby inwazyjnej (idfs). Drugrzędwe punkty kńcwe badania bejmwały przeżycie wlne d chrby (DFS), w tym raka przewdweg in situ (DFS-DCIS), czas d dległeg nawrtu (TTDR), przeżycie wlne d przerzutów dległych (DDFS), kumulatywna częstść występwania wznwy w śrdkwym układzie nerwwym i przeżycie całkwite (OS). Pierwszrzędwa analiza wyników badania p 2 latach d randmizacji pkazała, że lek Nerlynx w isttnym stpniu zmniejszył ryzyk nawrtu chrby inwazyjnej lub śmierci 34% (HR = 0,66 przy 95% CI (0,49, 0,90), dwustrnna wartść p = 0,008) w ppulacji ITT. 13

14 Tabela 6: Pierwszrzędwe analizy skutecznści - ppulacja ITT raz pacjenci z ddatnim statusem receptrów hrmnalnych, którym brakuje mniej niż rku d zakńczenia terapii trastuzumabem Zmienna Szacunkwe 2-letnie przeżycie wlne d prgresji 1 [%] Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 Wartść p 3 Ppulacja ITT Nerlynx (N=1420) Placeb (N=1420) Przeżycie wlne d chrby inwazyjnej 94,2 91,9 0,66 (0,49; 0,90) 0,008 Przeżycie wlne d chrby, w tym raka przewdweg in situ 94,2 91,3 0,61 (0,45; 0,83) 0,001 Przeżycie wlne d przerzutów dległych 95,3 94,0 0,74 (0,52; 1,05) Czas d dległeg nawrtu chrby 95,5 94,2 0,73 (0,51; 1,04) 0,094 0,087 Wznwa w OUN 0,92 1,16 0,548 Pacjenci z ddatnim statusem receptrów hrmnalnych, którym brakuje mniej niż jeden rk d zakńczenia terapii trastuzumabem Nerlynx (N=670) Placeb (N=664) Współczynnik ryzyka (95% CI) 2 Wartść p 3 Przeżycie wlne d chrby inwazyjnej 95,3 90,8 0,49 (0,30; 0,78) 0,002 Przeżycie wlne d chrby, w tym raka przewdweg in situ 95,3 90,0 0,45 (0,28; 0,71) <0,001 Przeżycie wlne d przerzutów dległych 96,1 92,9 0,53 (0,31; 0,88) Czas d dległeg nawrtu chrby 96,3 93,3 0,53 (0,30; 0,89) 0,015 0,017 Wznwa w OUN 0,34 1,01 0,187 OUN = śrdkwy układ nerwwy 1 Przeżycie wlne d prgresji w zakresie wszystkich punktów kńcwych, z wyłączeniem wznwy w OUN, w przypadku której pdan kumulatywną częstść występwania. 2 Mdel prprcjnalneg ryzyka Cxa bez stratyfikacji 3 2-strnny test lgarytmiczny rang bez stratyfikacji w zakresie wszystkich punktów kńcwych, z wyłączeniem wznwy w OUN, w przypadku której zastswan metdę Graya. 14

15 Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla przeżycia wlneg d chrby pacjenci z ddatnim statusem receptrów hrmnalnych, którym brakuje mniej niż jedneg rku d zakńczenia terapii trastuzumabem W przypadku k. 75% pacjentów uzyskan zgdę na przedłużny kres bserwacji w wymiarze pnad 24 miesięcy. Pacjenci z brakującymi danymi byli wykluczani z badania w statnim dniu ceny. Chciaż krzyść z leczenia prduktem leczniczym Nerlynx w prównaniu d placeb utrzymała się p upływie pięciu lat, nie mżna w wiarygdny spsób cenić wielkści efektu. U pacjentów z ujemnym statusem receptrów hrmnalnych, niezależnie d czasu trwania terapii trastuzumabem, współczynnik ryzyka dla idfs p 2 latach wynsił 0,93 przy 95% CI (0,60; 1,43). W tej ppulacji nie kreśln skutecznści. W przypadku pacjentów z ddatnim statusem receptrów hrmnalnych względną krzyść z leczenia prduktem leczniczym Nerlynx w predefiniwanych pdgrupach pacjentów przedstawin na Rycinie 2. 15

16 Rycina 2: Pdgrupa Wszyscy pacjenci Pacjenci z ddatnim statusem receptrów hrmnalnych, przeżycie wlne d chrby według pdgrup pacjentów Liczba pacjentów 1334 Współczynnik ryzyka Liczba pacjentów z prgresją (neratynib wbec placeb) 26 wbec 55 HR (95% CI) 0,49 (0,30; 0,78) Ocena stpnia zajęcia węzłów chłnnych Brak przerzutów d węzłów wbec 4 0,27 (0,01; 1,85) Liczba zajętych węzłów chłnnych wbec 23 0,69 (0,36; 1,30) Liczba zajętych węzłów chłnnych wbec 28 0,35 (0,16; 0,71) Przed terapią trastuzumabem Leczenie równczesne wbec 35 0,59 (0,33; 1,01) Leczenie sekwencyjne wbec 20 0,34 (0,13; 0,78) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 Lepszy wynik w grupie przyjmującej neratynib Lepszy wynik w grupie przyjmującej placeb Dzieci i młdzież Eurpejska Agencja Leków uchyliła bwiązek dłączania wyników badań we wszystkich pdgrupach ppulacji dzieci i młdzieży w leczeniu raka piersi. 5.2 Właściwści farmakkinetyczne Rzkład masy p przyjęciu pjedynczej dawki dustnej 200 mg neratynibu był badany u sześciu zdrwych uczestników. Wchłanianie P pdaniu dustnym dawki 240 mg neratynibu absrpcja była wlna i szczytwe stężenie neratynibu w sczu stwierdzn p k. 7 gdzinach d mmentu pdania. Pjedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z jedzeniem spwdwała zwiększenie C max i AUC dpwiedni kł 17% i 23% w prównaniu d pdania prduktu leczniczeg na czcz. Pjedyncza dawka 240 mg neratynibu przyjęta z psiłkiem wysktłuszczwym spwdwała zwiększenie C max i AUC dpwiedni kł 100%. Dystrybucja Stpień związania neratynibu z białkami scza ludzkieg, w tym kwalencyjneg wiązania z albuminą surwicy ludzkiej (HSA), przewyższał 98%, niezależnie d stężenia. Neratynib wiąże się głównie z albuminami ludzkiej surwicy i ludzką kwaśną alfa-1 glikprteiną (AAG). W badaniach in vitr stwierdzn, że neratynib jest substratem dla glikprteiny P (P-gp). Neratynib nie jest silnym inhibitrem aktywnści ludzkieg nśnika BSEP in vitr, przy stwierdznej wartści IC 50 na pzimie > 10µM. Neratynib w stężeniu 10 µm wydaje się hamwać nśnik białek prnści raka piersi (BCRP). Neratynib nie wpływał hamując na transprtery wychwytu, OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 i OCT2, przy czym stwierdzne wartści IC 50 wynsiły > 10µM. Neratynib wywłał aktywnść inhibitrwą w transprterze wychwytu OCT1 przy IC 50 w stężeniu 2,9 µm. Metablizm Neratynib jest metablizwany przede wszystkim w mikrsmach wątrbwych przez CYP3A4 raz w mniejszym stpniu przez mnksygenazy zawierające flawinę (FMO). 16

17 Wstępne prfilwanie metablitów w ludzkim sczu wskazuje, że p pdaniu dustnym neratynib jest metablizwany w prcesie ksydacji za pśrednictwem CYP3A4. Metablity krążące bejmują N-tlenek pirydyny neratynibu (M3), N-dezmetyl neratynibu (M6), N-tlenek dimetylaminy neratynibu (M7) raz śladwe ilści hydrksylweg N-tlenku neratynibu i bis-n-tlenku neratynibu (M11). Neratynib stanwi najbardziej znaczący kmpnent w sczu, przy czym pzim narażenia gólnustrjweg na metablity (M3, M6, M7 i M11) p pdaniu dustnym neratynibu u zdrwych pacjentów był niższy 10% d 33% w prównaniu d pzimu narażenia na związek macierzysty. Stwierdzn, że metablity neratynibu, M3, M6, M7 i M11, mają pdbną mc d neratynibu zarówn w badaniach na bazie enzymów in vitr (badania wiązania) lub na bazie kmórek w stsunku d kmórek ekspresji ERBB1, ERBB2 (HER2) i ERBB4. Eliminacja P pdaniu pjedynczej dawki neratynibu średni pzrny kres półtrwania neratynibu w sczu pacjentów wynsił 17 gdzin. Główną drgą wydalania neratynibu jest kał. P pdaniu pjedynczej znakwanej iztpw dawki 200 mg neratynibu w pstaci rztwru d stswania dustneg 97,1% i 1,1% pdanej dawki zstał wydalne dpwiedni w kale i mczu. Wydalanie był szybkie i kmpletne, przy czym większść radiaktywnej substancji (61%) zstał wydalne w ciągu 96 gdzin, a 98% - p 10 dniach. Nie wiadm, czy lek jest eliminwany w pstaci niezmieninej czy w pstaci metablitów. Zależnści farmakkinetyczn-farmakdynamiczne Zaburzenia czynnści nerek Nie przeprwadzn badań farmakkinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynnści nerek lub dializwanych. Na pdstawie mdelwania farmakkinetyczneg ppulacji stwierdzn, że klirens kreatyniny nie wyjaśniał zmiennści pmiędzy pacjentami, stąd nie zaleca się mdyfikwania dawkwania u pacjentów z zaburzeniami czynnści nerek nasileniu łagdnym d umiarkwaneg. Zaburzenia czynnści wątrby Neratynib jest w znacznym stpniu metablizwany w wątrbie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątrby (Child Pugh C) w wywiadzie, bez nwtwru, klirens neratynibu uległ zmniejszeniu 36%, a pzim narażenia na neratynib uległ zwiększeniu kł 3-krtnie w prównaniu d zdrwych chtników. 5.3 Przedkliniczne dane bezpieczeństwie Działania niepżądane, których nie bserwwan w badaniach klinicznych, a które występwały u zwierząt p narażeniu pdbnym d występująceg w warunkach klinicznych, i które mgą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Raktwórczść, mutagennść Lek Nerlynx nie wykazywał działania klastgenneg ani mutagenneg w standardwych badaniach gentksycznści. Metablity neratynibu M3, M6, M7 i M11 były negatywne w standardwych badaniach gentksycznści in vitr. W 6-miesięcznym badaniu raktwórczści u myszy transgenicznych Tg.rasH2 i szczurów dane zebrane z 2 lat nie wykazały ptencjału raktwórczeg. Działanie szkdliwe na rzrdczść U królików nie zabserwwan wpływu na kpulacje lub zdlnść rzrdczą samic, ale zabserwwan letalne działanie na zardek i płód raz występwanie anmalii mrflgicznych płdu [np. wdgłwie (kpulasta głwa), rzszerzenie kmór mózgu i niekształtne ciemiączka przednie raz pwiększne ciemiączka przednie i (lub) tylne] przy dawkach, które mżna uznać za klinicznie isttne. 17

18 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pmcniczych Rdzeń tabletki Mannitl (E421) Celulza mikrkrystaliczna Krspwidn Pwidn Krzeminka klidalna bezwdna Magnezu stearynian Pwłka tabletki Alkhl pliwinylwy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrgl Talk Żelaza tlenek czerwny (E172) 6.2 Niezgdnści farmaceutyczne Nie dtyczy. 6.3 Okres ważnści 2 lata. 6.4 Specjalne śrdki strżnści pdczas przechwywania Należy starannie zamykać butelkę w celu chrny przed wilgcią. Niniejszy prdukt leczniczy nie wymaga przechwywania w specjalnych warunkach. 6.5 Rdzaj i zawartść pakwania Biała, krągła butelka wyknana z plietylenu dużej gęstści (HDPE), pjemnści 60 ml, z zamknięciem pliprpylenwym zabezpiecznym przed twarciem przez dzieck i wewnętrznym zabezpieczeniem z flii. Każda butelka z tabletkami zawiera pjemnik z HDPE ze śrdkiem chrniącym przed wilgcią, zawierający 1 g żelu krzeminkweg. Każda butelka zawiera 180 tabletek. 6.6 Specjalne śrdki strżnści dtyczące usuwania Wszelkie niewykrzystane resztki prduktu leczniczeg lub jeg dpady należy usunąć zgdnie z lkalnymi przepisami. 18

19 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pierre Fabre Médicament 45 place Abel Gance Bulgne-Billancurt Francja 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/18/1311/ DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszeg pzwlenia na dpuszczenie d brtu: 31 sierpnia DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO Szczegółwe infrmacje tym prdukcie leczniczym są dstępne na strnie internetwej Eurpejskiej Agencji Leków 19

20 ANEKS II A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO 20

21 A. WYTWÓRCA ODPOWIEDZIALNY ZA ZWOLNIENIE SERII Nazwa i adres wytwórcy dpwiedzialneg za zwlnienie serii AndersnBrecn (UK) Limited Phars Huse, Wye Valley Business Park Brecn Rad Hay-n-Wye Herefrd HR3 5PG WIELKA BRYTANIA B. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE ZAOPATRZENIA I STOSOWANIA Prdukt leczniczy wydawany na receptę d zastrzeżneg stswania (patrz aneks I: Charakterystyka Prduktu Leczniczeg, punkt 4.2). C. INNE WARUNKI I WYMAGANIA DOTYCZĄCE DOPUSZCZENIA DO OBROTU Okreswy raprt bezpieczeństwie stswania Wymagania d przedłżenia kreswych raprtów bezpieczeństwie stswania teg prduktu są kreślne w wykazie unijnych dat referencyjnych (wykaz EURD), którym mwa w art. 107c ust. 7 dyrektywy 2001/83/WE i jeg klejnych aktualizacjach głaszanych na eurpejskiej strnie internetwej dtyczącej leków. Pdmit dpwiedzialny pwinien przedłżyć pierwszy kreswy raprt bezpieczeństwie stswania teg prduktu w ciągu 6 miesięcy p dpuszczeniu d brtu. D. WARUNKI LUB OGRANICZENIA DOTYCZĄCE BEZPIECZNEGO I SKUTECZNEGO STOSOWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO Plan zarządzania ryzykiem (ang. Risk Management Plan, RMP) Pdmit dpwiedzialny pdejmie wymagane działania i interwencje z zakresu nadzru nad bezpieczeństwem farmakterapii wyszczególnine w RMP, przedstawinym w mdule dkumentacji d pzwlenia na dpuszczenie d brtu, i wszelkich jeg klejnych aktualizacjach. Uaktualniny RMP należy przedstawiać: na żądanie Eurpejskiej Agencji Leków; w razie zmiany systemu zarządzania ryzykiem, zwłaszcza w wyniku uzyskania nwych infrmacji, które mgą isttnie wpłynąć na stsunek ryzyka d krzyści, lub w wyniku uzyskania isttnych infrmacji, dtyczących bezpieczeństwa stswania prduktu leczniczeg lub dnszących się d minimalizacji ryzyka. Ddatkwe działania w celu minimalizacji ryzyka Przed wprwadzeniem prduktu leczniczeg Nerlynx d brtu w każdym państwie człnkwskim pdmit dpwiedzialny musi uzgdnić z właściwym rganem krajwym zawartść i frmat 21

22 materiałów szkleniwych, w tym śrdki przekazu, spsby dystrybucji raz wszelkie inne aspekty prgramu. Pdmit dpwiedzialny ma bwiązek zapewnić, że w każdym państwie człnkwskim, w którym prdukt leczniczy Nerlynx zstanie wprwadzny na rynek, wszystkie sby należące d fachweg persnelu medyczneg, które będą przepisywać i (lub) wydawać prdukt leczniczy Nerlynx, a także pacjenci i (lub) ich piekunwie, którzy będą stswać prdukt leczniczy Nerlynx, będą mieli dstęp d następujących materiałów szkleniwych i (lub) trzymają następujące materiały szkleniwe: Materiały edukacyjne dla lekarza Przewdnik infrmacyjny dla pacjenta Materiały szkleniwe dla lekarza pwinny zawierać: Charakterystykę Prduktu Leczniczeg; Infrmacje dla persnelu medyczneg Materiały edukacyjne dla pacjenta Infrmacje dla persnelu medyczneg pwinny zawierać następujące kluczwe infrmacje: Nazwa prduktu, substancji czynnej i zatwierdzne wskazania d stswania prduktu Infrmacje dtyczące bezpieczeństwa stswania Szkdliwy wpływ na układ pkarmwy (biegunka) (np. stpień ciężkści, pzim nasilenia, częstść występwania, czas d wystąpienia pierwszych bjawów, dwracalnść działania niepżądaneg w stswnych przypadkach). Szczegółwe infrmacje pacjentach wyskieg ryzyka pd kątem ceny bezpieczeństwa stswania Kluczwe infrmacje d przekazania w trakcie rzmwy z pacjentem zapbieganiu i minimalizwaniu szkdliweg wpływu na układ pkarmwy pprzez dpwiednie mnitrwanie i pstępwanie: leczenie prfilaktyczne z zastswaniem leków przeciwbiegunkwych zmiany dtyczące spsbu dżywiania dstswanie dawki (z wytycznymi dtyczącymi dstswywania dawek) lub przerwanie leczenia Kniecznść przekazania materiałów szkleniwych pacjentkm i (lub) ich piekunm p zakńczeniu knsultacji. Należy pdkreślić kniecznść zgłaszania działań niepżądanych Materiały edukacyjne dla pacjenta: Pakiet infrmacyjny dla pacjenta pwinien zawierać: Infrmację dla pacjenta; Przewdnik p leczeniu dla pacjenta i (lub) piekuna Dziennik leczenia Infrmacje dla pacjenta i (lub) piekuna pwinny zawierać następujące kluczwe infrmacje (w języku niefachwym) Nazwa prduktu, substancji czynnej i zatwierdzne wskazania d stswania prduktu 22

23 Infrmacje dtyczące szkdliweg wpływu na układ pkarmwy (biegunka) (np. należy wyszczególnić bjawy (stpień ciężkści, pzim nasilenia, częstść występwania, czas d wystąpienia pierwszych bjawów, czas trwania, zagrżenia i skutki)) Kluczwe infrmacje dtyczące zapbiegania i minimalizwania szkdliweg wpływu na układ pkarmwy pprzez dpwiednie mnitrwanie (na pdstawie dziennika leczenia) i pstępwanie: leczenie prfilaktyczne z zastswaniem leków przeciwbiegunkwych zmiany dtyczące spsbu dżywiania kiedy zawiadmić pracwnika służby zdrwia raz znaczenie takieg zawiadmienia dla dalszeg dstswania leczenia Należy pdkreślić kniecznść przeczytania ultki dla pacjenta Należy pdkreślić kniecznść zgłaszania działań niepżądanych 23

24 ANEKS III OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ I ULOTKA INFORMACYJNA 24

25 A. OZNAKOWANIE OPAKOWAŃ 25

26 INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH ORAZ OPAKOWANIACH BEZPOŚREDNICH KARTON I BUTELKA 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nerlynx, 40 mg, tabletki pwlekane neratynib 2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) Każda tabletka pwlekana zawiera maleinian neratynibu w ilści równważnej 40 mg neratynibu. 3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH 4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA 180 tabletek 5. SPOSÓB I DROGA(-I) PODANIA Należy zapznać się z treścią ultki przed zastswaniem leku. Pdanie dustne. 6. OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI Lek przechwywać w miejscu niewidcznym i niedstępnym dla dzieci. 7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE Nie należy płykać substancji wysuszającej. 8. TERMIN WAŻNOŚCI SERII Termin ważnści (EXP) 9. WARUNKI PRZECHOWYWANIA Należy starannie zamykać butelkę w celu chrny przed wilgcią. 26

27 10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE Wszelkie niewykrzystane resztki prduktu leczniczeg lub jeg dpady należy usunąć zgdnie z lkalnymi przepisami. 11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO Pierre Fabre Médicament 45 place Abel Gance Bulgne-Billancurt Francja 12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU EU/1/18/1311/ NUMER SERII Nr serii 14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI 15. INSTRUKCJA UŻYCIA 16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE A Nerlynx 40 mg 17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR KOD 2D Obejmuje kd 2D będący nśnikiem niepwtarzalneg identyfikatra. 18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA PC: SN: NN: 27

28 B. ULOTKA DLA PACJENTA 28

29 Ultka dłączna d pakwania: infrmacja dla pacjenta Nerlynx, 40 mg, tabletki pwlekane neratynib Niniejszy prdukt leczniczy będzie ddatkw mnitrwany. Umżliwi t szybkie zidentyfikwanie nwych infrmacji bezpieczeństwie. Użytkwnik leku też mże w tym pmóc, zgłaszając wszelkie działania niepżądane, które wystąpiły p zastswaniu leku. Aby dwiedzieć się, jak zgłaszać działania niepżądane patrz punkt 4. Należy uważnie zapznać się z treścią ultki przed zażyciem leku, pnieważ zawiera na infrmacje ważne dla pacjenta. - Należy zachwać tę ultkę, aby w razie ptrzeby móc ją pnwnie przeczytać. - W razie jakichklwiek wątpliwści należy zwrócić się d lekarza lub farmaceuty. - Lek ten przepisan ściśle kreślnej sbie. Nie należy g przekazywać innym. Lek mże zaszkdzić innej sbie, nawet jeśli bjawy jej chrby są takie same. - Jeśli u pacjenta wystąpią jakieklwiek bjawy niepżądane, w tym wszelkie bjawy niewymienine w niniejszej ultce, należy sknsultwać się z lekarzem lub farmaceutą. Patrz punkt 4. Spis treści ultki 1. C t jest lek Nerlynx i w jakim celu się g stsuje 2. Infrmacje ważne przed zastswaniem leku Nerlynx 3. Jak przyjmwać lek Nerlynx 4. Mżliwe działania niepżądane 5. Jak przechwywać lek Nerlynx 6. Zawartść pakwania i inne infrmacje 1. C t jest lek Nerlynx i w jakim celu się g stsuje C t jest lek Nerlynx Lek Nerlynx zawiera substancję czynną neratynib. Należy d grupy leków zwanych inhibitrami kinazy tyrzynwej, stswanych w celu blkwania kmórek nwtwrwych i leczenia raka piersi. W jakim celu stsuje się lek Nerlynx Lek Nerlynx jest stswany u pacjentów z rakiem piersi we wczesnym stadium, u których: - kmórki nwtwrwe cechują się becnścią dużej ilści receptrów ludzkieg naskórkweg czynnika wzrstu, czyli jest t nwtwór HER-2 ddatni raz - wcześniej zastswan leczenie z użyciem inneg leku nazwie trastuzumab. Receptr HER2 jest białkiem występującym na pwierzchni kmórek ciała. Umżliwia kntrlwanie wzrstu zdrwych kmórek piersi. U pacjentów chrych na HER2-ddatnieg raka piersi kmórki nwtwrwe mają dużą liczbę receptrów HER2 na pwierzchni. T przyspiesza pdział i wzrst kmórek rakwych. Przed zastswaniem leku Nerlynx zstały wyknane badania pd kątem raka, aby stwierdzić, czy jest t rak HER2-ddatni. Knieczne jest również uprzednie leczenie z zastswaniem trastuzumabu. Jak działa lek Nerlynx Lek Nerlynx blkuje receptry HER2 na kmórkach rakwych. T umżliwia pwstrzymanie pdziału i wzrstu kmórek. 29