Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych

Transkrypt

1 Agencja Oceny Technologii Medycznych Wydział Oceny Technologii Medycznych Wniosek o objęcie refundacją leku Tetmodis (tetrabenazyna) we wskazaniu: hiperkinetyczne zaburzenia motoryczne w chorobie Huntingtona Analiza weryfikacyjna Nr: AOTM-OT /2012 Data ukończenia: 13 września 2012 r.

2 Informacje o osobach zaangażowanych w przygotowanie analizy weryfikacyjnej Autorzy W przygotowaniu analizy weryfikacyjnej udział wzięli pracownicy Agencji Oceny Technologii Medycznych: Eksperci W toku prac wystąpiono o opinię do następujących ekspertów klinicznych: Ekspert Przekazano opinię (TAK/NIE) Konflikt interesów (TAK/NIE/brak deklaracji) Wykorzystano opinię w niniejszym opracowaniu TAK TAK NIE nd NIE* nd TAK TAK NIE nd NIE nd * Inne osoby/podmioty, które wzięły udział w przygotowaniu analizy weryfikacyjnej 1.

3 Wykaz skrótów Agencja Agencja Oceny Technologii Medycznych AIMS - (ang. Abnormal Involuntary Movement Scale) skala oceny ruchów mimowolnych AST - aminotransferaza asparaginianowa AWA analiza weryfikacyjna Agencji CCA (ang. cost-consequences analysis) analiza kosztów-konsekwencji CGI (ang. Clinical Global Impression) skala ogólnej poprawy klinicznej ChPL Charakterystyka Produktu Leczniczego CI (ang. Confidence Interval) przedział ufności CUA - (ang. cost-utility analysis) analiza kosztów-użyteczności HAL haloperidol HD (ang. Huntington s disease) choroba Huntingtona ICUR (ang. incremental cost-utility ratio) - inkrementalny współczynnik kosztów-użyteczności Komparator interwencja alternatywna, opcjonalna wobec interwencji ocenianej LDH dehydrogenaza mleczanowa Lek produkt leczniczy w rozumieniu ustawy z dnia 6 września 2011 r. Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2001 r. Nr 126, poz. 1381, z późn. zm.) MD (ang. Mean Difference) średnia różnic uzyskanych w badaniach włączonych do metaanalizy (wynik metaanalizy wyników stanowiących zmienne ciągłe) NNT (ang. Number Needed to Treat) oczekiwana liczba osób, u których należy zastosować ocenianą interwencję zamiast komparatora, aby uzyskać dodatkowe wystąpienie albo uniknąć wystąpienia badanego zdarzenia w określonym horyzoncie czasowym ns nieistotny statystycznie OLA olanzapina Przyp. analit. przypis analityka RIS - risperidon Rozporządzenie ws. analizy weryfikacyjnej rozporządzenie określające sposób i procedury przygotowania analizy weryfikacyjnej Agencji, o którym mowa w art. 35 ust. 10 pkt 1 ustawy o refundacji Rozporządzenie ws. minimalnych wymagań Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 r. w sprawie minimalnych wymagań, jakie muszą spełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu oraz podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu (Dz.U. z 2012 r. Nr 0, poz. 388) RR (ang. Relative Risk, Risk Ratio) ryzyko względne; określa, o ile razy zastosowanie ocenianej interwencji zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia badanego zdarzenia w porównaniu z prawdopodobieństwem wystąpienia tego zdarzenia w przypadku zastosowania komparatora SD (ang. standard deviation) odchylenie standardowe SUL sulpiryd TBZ - tetrabenazyna Technologia - technologia medyczna w rozumieniu art. 5 pkt 42a ustawy o świadczeniach lub środek spożywczy specjalnego przeznaczenia żywieniowego lub wyrób medyczny w rozumieniu art. 2 pkt 21 i 28 ustawy o refundacji TFC (ang. Total Functional Capacity) skala całkowitej sprawności TIA - tiapryd UHDRS (ang. Unified Huntington's Disease Rating Scale) skala nasilenia objawów choroby Huntingtona Ustawa o refundacji Ustawa z dnia 12 maja 2011 r. o refundacji leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych (Dz. U. z 2011 r. Nr 122, poz. 696, z późn. zm.) Ustawa o świadczeniach Ustawa z dnia 27 sierpnia 2004 r. o świadczeniach opieki zdrowotnej finansowanych ze środków publicznych (Dz. U. z 2008 r., Nr 164, poz. 1027, z późn. zm.) WHO (ang. World Health Organization) Światowa Organizacja Zdrowia Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 3/80

4 Wytyczne Wytyczne oceny technologii medycznych wprowadzone Zarządzeniem Prezesa Agencji nr 1/2010 z dnia 4stycznia 2010 r., stanowiące podsumowanie uznawanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących przeprowadzania oceny świadczeń opieki zdrowotnej Wykaz oznaczeń oznaczono dane stanowiące tajemnicę przedsiębiorstwa - wnioskodawcy (dane nie będą podawane do publicznej wiadomości) oznaczono dane osobowe oraz dane stanowiące tajemnicę przedsiębiorstw innych niż wnioskodawca (dane nie będą podawane do publicznej wiadomości, ani do wiadomości wnioskodawcy) Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 4/80

5 Spis treści 1. Podstawowe informacje o wniosku Problem decyzyjny Przedmiot i historia wniosku Wcześniejsze stanowiska, opinie i rekomendacje Agencji dotyczące wnioskowanej technologii Stanowiska, opinie i rekomendacje Agencji dotyczące technologii alternatywnych Problem zdrowotny Wnioskowana technologia medyczna Charakterystyka wnioskowanej technologii medycznej Status rejestracyjny Wnioskowane warunki objęcia refundacją Ocena analizy klinicznej Alternatywne technologie medyczne Interwencje rekomendowane i stosowane we wnioskowanym wskazaniu Opublikowane przeglądy systematyczne Efektywność kliniczna i praktyczna ocena przeglądu systematycznego wnioskodawcy Metodyka analizy klinicznej wnioskodawcy Strategia wyszukiwania Kryteria włączenia/wykluczenia Opis badań uwzględnionych w analizie klinicznej wnioskodawcy Jakość badań uwzględnionych w analizie klinicznej wnioskodawcy Jakość syntezy wyników w analizie klinicznej wnioskodawcy Wyniki analizy skuteczności Wyniki analizy bezpieczeństwa Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa Podsumowanie oceny analizy klinicznej Ocena analizy ekonomicznej Opublikowane analizy ekonomiczne Przedstawienie metodyki i modelu wnioskodawcy Ocena metodyki analizy ekonomicznej wnioskodawcy Ocena modelu wnioskodawcy Wyniki analizy ekonomicznej Wyniki analizy podstawowej w analizie ekonomicznej wnioskodawcy Wyniki analizy progowej w analizie ekonomicznej wnioskodawcy Wyniki analizy wrażliwości w analizie ekonomicznej wnioskodawcy Obliczenia własne Agencji Podsumowanie oceny analizy ekonomicznej Ocena analizy wpływu na budżet Przedstawienie metodyki analizy wpływu na budżet wnioskodawcy Ocena metodyki analizy wpływu na budżet wnioskodawcy Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 5/80

6 5.3. Wyniki analizy wpływu na budżet Wyniki analizy wnioskodawcy Obliczenia własne Agencji Podsumowanie oceny analizy wpływu na budżet Uwagi do proponowanego instrumentu dzielenia ryzyka Uwagi do zapisów programu lekowego Analiza racjonalizacyjna rozwiązania proponowane przez wnioskodawcę Rekomendacje dotyczące wnioskowanej technologii Rekomendacje kliniczne Rekomendacje refundacyjne Podsumowanie przeglądu rekomendacji Warunki objęcia refundacją w innych krajach Opinie ekspertów Kluczowe informacje i wnioski Źródła Załączniki Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 6/80

7 1. Podstawowe informacje o wniosku Data i znak pisma z Ministerstwa Zdrowia przekazującego , MZ-PLA /KKU/12 kopię wniosku wraz z analizami (DD.MM.RRRR) Przedmiot wniosku (art. 24 ust. 1 ustawy o refundacji) wniosek o: x objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu leku podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku Wnioskowana technologia (zgodnie z wnioskiem) Lek: Tetmodis (tetrabenazyna) 25 mg, tabletki, 112 sztuk Wnioskowane wskazanie: hiperkinetyczne zaburzenia motoryczne w chorobie Huntingtona Wnioskowana kategoria dostępności refundacyjnej (zgodnie z wnioskiem i art. 6 ust. 1 ustawy o refundacji) x lek, dostępny w aptece na receptę: x w całym zakresie zarejestrowanych wskazań i przeznaczeń we wskazaniu określonym stanem klinicznym lek stosowany w ramach programu lekowego lek stosowany w ramach chemioterapii: w całym zakresie zarejestrowanych wskazań i przeznaczeń we wskazaniu określonym stanem klinicznym lek stosowany w ramach udzielania świadczeń gwarantowanych, innych niż wyżej wymienione Deklarowany poziom odpłatności (zgodnie z wnioskiem i art. 6 ust. 2 ustawy o refundacji) Ryczałt Proponowana cena zbytu netto (zgodnie z wnioskiem) 533,00 PLN Czy wniosek obejmuje instrumenty dzielenia ryzyka? TAK x NIE Analizy załączone do wniosku: x analiza kliniczna x analiza ekonomiczna x analiza wpływu na budżet podmiotu zobowiązanego do finansowania świadczeń ze środków publicznych x analiza racjonalizacyjna x inne: analiza problemu decyzyjnego Podmioty odpowiedzialne właściwe dla technologii związanych z przedmiotową oceną Wnioskodawca: Orpha-Devel Handels und Vetriebs GmbH Podmiot odpowiedzialny dla wnioskowanego produktu leczniczego: Orpha-Devel Handels und Vetriebs GmbH Podmioty odpowiedzialne dla produktów leczniczych zawierających tę samą substancję czynną: Brak innych produktów leczniczych zawierających tetrabenazynę (na podstawie Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych

8 Podmioty odpowiedzialne właściwe dla technologii alternatywnych: 1. +pharma arzneimittel gmbh Setinin (kwetiapina), Synza (olanzapina) 2. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. - Quetiapine Accord (kwetiapina), Olanzapine Accord (olanzapina) 3. Actavis Group PTC ehf. Olanzapin Actavis (olanzapina), Olanzin (olanzapina) 4. Adamed Sp. z o.o. Kwetaplex (kwetiapina), Olanzapine Adamed (olanzapina), Ranofren (olanzapina), Zolafren (olanzapina), Zolafren- Swift (olanzapina) 5. Apotex Europe B.V. - ApoTiapina (kwetiapina), Olanzapine Apotex (olanzapina), Apo-Risperid (rysperydon) 6. Arrow Poland S.A. Quetiapine Arrow (kwetiapina), Olanzapine Arrow (olanzapina), Risperidone - Arrow 1, 2, 3, 4 (rysperydon) 7. Aspen Pharma Trading Limited Olanzapina Aspen (olanzapina) 8. AstraZeneca UK Ltd. Seroquel (kwetiapina) 9. AXXON Sp. z o.o. Kefrenex (kwetiapina) 10. Biogened S.A Gentiapin (kwetiapina), Lanzapin (olanzapina) 11. Blubit sp. z o.o. Olanzapina Olpin (olanzapina) 12. Bluefish Pharmaceuticals AB Olanzapine Bluefish (olanzapina) 13. Celon Pharma Sp. z o.o. Ketrel (kwetiapina), Olasyn (olanzapina) 14. Egis Pharmaceuticals Plc. Ketilept (kwetiapina), Egolanza (olanzapina), Olanzapine Egis (olanzapina), Olzin (olanzapina), Rileptid (olanzapina) 15. Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Olanzapina Lilly (olanzapina) 16. Eli Lilly Nederland B.V. Zypadhera (olanzapina), Zyprexa (olanzapina), Zyprexa Velotab (olanzapina) 17. Farmacom Sp. z o.o. Risset (rysperydon) 18. Galenicum Health, S.L. Olanzapine Galenicum (olanzapina) 19. Gedeon Richter Plc. Nantarid (kwetiapina) 20. Gedeon Richter Polska Sp. Z o.o. Parnassan (olanzapina) 21. Generics [UK] Ltd. Etiagen (kwetiapina), Arkolamyl (olanzapina), Olanzapine Mylan (olanzapina) 22. GlaxoSmithKline Export Ltd. Poetra (kwetiapina) 23. Glenmark Generics (Europe) Ltd. Olanzapine Glenmark (olanzapina) 24. Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Vorta (kwetiapina), Sanza (olanzapina), Olazax (olanzapina) 25. HEXAL AG Olanzafloc (olanzapina) 26. ICN Polfa Rzeszów S.A. Quentapil (kwetiapina), Zopridoxin (olanzapina), Ziperid (rysperydon) 27. Invent Farma, S.L. Quetiapine Invent Pharma (kwetiapina), Olanzapina Viketo (olanzapina), Olanzapina TZF (olanzapina) 28. IWA Consulting ApS Nykob (olanzapina) 29. Jacobsen Pharma A/S Olanzapina jacobsen (olanzapina) 30. Janssen-Cilag International N.V. Rispolept (rysperydon) 31. Krka d.d., Novo mesto Kventiax (kwetiapina), Olanzapin Krka (olanzapina), Zalasta (olanzapina) 32. Medana Pharma S.A. Pinexet (kwetiapina) 33. Medis ehf. Quetiapine Medis (kwetiapina), Quetilis (kwetiapina), Trylan ODT (olanzapina) 34. Neopharma Ltd. Olanzapine Neopharma (olanzapina) 35. neuraxpharm Arzneimittel GmbH Kwetiapina Neuropharma (kwetiapina) 36. Orion Corporation Ketipinor (kwetiapina), Anzorin (olanzapina), Orizon (rysperydon) 37. Pfizer Europe MA EEIG Quetiapine Pfizef (kwetiapina) 38. QUISISANA Pharma Deutschland GmbH Kozylex (olanzapina), Lazapix (olaznapina), Risperidon AURUS (rysperydon) 39. PRO.MED.CS. Praha a.s. Quepsan (kwetiapina) 40. Ranbaxy (Poland) Sp. z.o.o. Olanzapina Ranbaxy (olanzapina), Olanzaran (olanzapina), Ranperidon (rysperydon) 41. ratiopharm GmbH Quetap (kwetiapina), Olanzapin-ratiopharm (olanzapina), Risperatio Oro (rysperydon) 42. Sandoz GmbH Zapilux (olanzapina), Rispolux (rysperydon) 43. Sanofi-Aventis France Tiapridal (tiapryd) 44. Sanovel Holding B.V. Olanzapine Sanovel (olanzapina) 45. STADA Arzneimittel AG Olanzapina Stada (olanzapina), Stadaquel (kwetiapina), Risperidon Stada (rysperydon), Stadarisp (rysperydon) 46. Sun-Farm Sp. z o.o. Quetiser (kwetiapina), Olanzamin (olanzapina) 47. SymPhar Sp. z o.o. Symquel (kwetiapina), Symperid (rysperydon) 48. Tarchomińskie Zakłady Farmaceutyczne "Polfa" S.A. Olanzapina TZF (olanzapina) 49. Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Kwetax (kwetiapina), Loquen (kwetiapina), Sulpiryd Teva (sulpiryd) 50. Teva Pharma B.V. Olanzpine Teva (olanzapina) 51. Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Kwetinor (kwetiapina), Olzapin (olanzapina), Risperon (rysperydon) 52. Vipharm S.A. Bonogren (kwetiapina), Olpinat (olanzapina), Risperidon Vipharm (rysperydon) 53. Vale Pharmaceuticals Ltd Geldoren (kwetiapina) 54. Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Decaldol (haloperidol), Haloperidol WZF (haloperidol), Haloperidol WZF 0,2% (haloperidol) 55. Wöerwag Pharma GmbH & Co. KG Risperigamma (rysperydon) 56. Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. Ketiap (kwetiapina), Zola.Xa (olanzapina), Zola.Xa Rapid (olanzapina), Ryspolit (rysperydon) 57. Zakłady Farmaceutyczne UNIA Spółdzielnia Pracy Haloperidol UNIA (haloperidol) 58. Zentiva k.s. Bloonis (olanzapina) Źródło: [dostęp r.] Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 8/80

9 2. Problem decyzyjny 2.1. Przedmiot i historia wniosku Historia korespondencji z MZ: Zlecenie MZ, pismo z dnia 15 maja 2012 r., znak MZ-PLA /KKU/12 Analizy załączone do wniosku: Tetrabenazyna w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych w chorobie Huntingtona. Analiza kliniczna. Tetrabenazyna w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych w chorobie Huntingtona. Analiza ekonomiczna. Tetrabenazyna w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych w chorobie Huntingtona. Analiza wpływu na system ochrony zdrowia oraz Analiza racjonalizacyjna. Tetrabenazyna w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych w chorobie Huntingtona. Analiza problemu decyzyjnego Potwierdzono uiszczenie opłaty za sporządzenie analizy weryfikacyjnej AOTM. Wymagania minimalne Pismem z dnia 18 czerwca 2012 r. (AOTM-OT (12)/TG/2012), Agencja poinformowała Ministra Zdrowia o niezgodnościach przedłożonych analiz względem wymagań określonych w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dnia 2 kwietnia 2012 roku w sprawie minimalnych wymagań, jakie muszą spełniać analizy uwzględnione we wnioskach o objęcie refundacją i ustalenie urzędowej ceny zbytu oraz o podwyższenie urzędowej ceny zbytu leku, środka spożywczego specjalnego przeznaczenia żywieniowego, wyrobu medycznego, które nie mają odpowiednika refundowanego w danym wskazaniu (Dz.U nr 0 poz. 388). Pismem z dnia 19 czerwca 2012 r. (MZ-PLR /KB/12), Ministerstwo Zdrowia poinformowało Podmiot Odpowiedzialny (Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH) o niezgodnościach przedłożonych analiz. Pismem z dnia 3 września 2012 r. podmiot odpowiedzialny przekazał Agencji uzupełnione analizy. Argumenty za objęciem refundacją W złożonym wniosku, w Załączniku nr 1 do wniosku Uzasadnienie wniosku i proponowanej ceny, jako argumenty za objęciem refundacją, podmiot odpowiedzialny wskazuje: Tetrabenazyna jest pierwszym lekiem wskazanym w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń ruchowych w chorobie Huntingtona i jest jedyną opcję terapeutyczną o udowodnionej skuteczności w tym wskazaniu. W aktualnej praktyce klinicznej leczenia choroby Huntingtona w Polsce stosuje się leki z grupy neuroleptyków, wszystkie niezarejestrowane w tym wskazaniu. To oznacza, że chorzy cierpiący z powodu choroby Huntingtona nie mają dostępnej żadnej właściwej leczeniu tej choroby farmakoterapii. Skuteczność i bezpieczeństwo tetrabenazyny zostały ocenione w wysokiej jakości randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu tym wykazano, że oceniana technologia medyczna zmniejsza nasilenie ruchów pląsawiczych oraz poprawia ogólny stan chorego. Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 9/80

10 2.2. Wcześniejsze stanowiska, opinie i rekomendacje Agencji dotyczące wnioskowanej technologii Tetrabenazyna jest po raz pierwszy przedmiotem oceny w Agencji 2.3. Stanowiska, opinie i rekomendacje Agencji dotyczące technologii alternatywnych 30 lipca odbyło się 18 posiedzenie Rady Przejrzystości, podczas którego zostało przygotowane stanowisko w sprawie wydania przez Ministra Zdrowia z urzędu decyzji o objęciu refundacją leku przy danych klinicznych, w zakresie wskazań do stosowania lub dawkowania, lub sposobu podawania odmiennych niż określone w Charakterystyce Produktu Leczniczego w zakresie leków stosowanych w neurologii. Treść stanowiska: Rada Przejrzystości uważa za zasadne objęcie refundacją leków stosowanych w chorobach neurologicznych, określonych w załączniku do pisma o sygn. MZ-PLA /MM/12, w zakresie wskazań do stosowania odmiennych niż określone w Charakterystyce Produktu Leczniczego, pod warunkiem ich stosowania w oparciu o aktualne dowody naukowe oraz wytyczne i dyrektywy międzynarodowych organizacji medycznych i towarzystw naukowych [ORP_155/2012]. Wśród leków, które miałyby być refundowane w chorobie Huntingtona znalazły się: haloperidol (dodane wskazanie off-label: Choroba Huntingtona) oraz olanzapina (dodane wskazanie off-label: Zaburzenia ruchowe (pląsawica) w HD) [przyp. analit.] 2.4. Problem zdrowotny Definicja jednostki chorobowej Choroba Huntingtona (ICD-10 G10) jest postępującą chorobą ośrodkowego układu nerwowego, dziedziczoną autosomalnie dominująco, cechującą się ruchami pląsawiczymi, otępieniem i zaburzeniami osobowości. Głównym objawem są ruchy pląsawicze [Szczeklik 2011]. W przebiegu choroby mogą występować również inne hiperkinetyczne zaburzenia motoryczne, jak dystonia [Rowland 2008]. Epidemiologia Częstość występowania ch. Huntingtona w USA i Europie ocenia się na 4-8 przypadków na mieszkańców. [Rowland 2008]. Brak dostępnych pozostałych wskaźników epidemiologicznych dotyczących ch. Huntingtona. Etiologia i patogeneza Przyczyną choroby są mutacje genu HD kodującego białko zwane huntingtyną. Zmiany patologiczne obejmują głównie jądro ogoniaste, skorupę i korę mózgową. Ruchy pląsawicze przypisywane są zaburzeniom czynności układu GABAergicznego [Szczeklik 2011]. Obraz kliniczny Choroba zaczyna się zwykle pomiędzy 35 i 40 r.ż. Wiek zachorowania może wahać się pomiędzy 5 a 70 r.ż. Trzy główne objawy kliniczne choroby to: ruchy mimowolne, zaburzenia osobowości i otępienie. Objawy te mogą być obecne już od początku choroby lub stopniowo dołączać się do innych na przestrzeni lat. Początek choroby jest zwykle podstępny, pierwsze objawy obejmują niezgrabność ruchów, upuszczanie przedmiotów, niepokój ruchowy, rozdrażnienie, niedbałość oraz zaniedbywanie obowiązków. Dopiero w dalszej kolejności pojawiają się charakterystyczne objawy choroby: pląsawica i otępienie. Nierzadko występują objawy psychotyczne, depresja i lekkomyślne zachowanie. Czas trwania choroby wynosi przeciętnie ok. 15 lat, szybszy przebieg obserwuje się u chorych z początkiem zachorowania w młodszym wieku [Rowland 2008]. Ruchy pląsawicze Najbardziej charakterystyczną cechą choroby jest występowanie ruchów mimowolnych, które sprawiają wrażenie bezcelowych i nagłych, ale wolniejszych i mniej gwałtownych niż mioklonie. Ruchy pląsawicze występują w sposób przypadkowy, obejmując stopniowo różne części ciała. Mogą dotyczyć zarówno części proksymalnych, jak i dystalnych kończyn, a także mięśni osiowych. We wczesnym, mniej zaawansowanym stadium choroby, mogą pojawić się grymasy twarzy, marszczenie czoła, wzruszanie ramionami i szarpiące ruchy kończyn. Ruchy rzekomo celowe (parakinezje) Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 10/80

11 występują często przy próbach maskowania gwałtownych ruchów mimowolnych. W miarę postępu choroby czynności dowolne powodują nasilenie ruchów mimowolnych kończyn. Chód jest kołyszący, taneczny, przerywany nagłym zatrzymywaniem i prostowaniem ciała. Ten rodzaj chodu jest bardzo charakterystyczny dla HD. Niezdolność dłuższego wykonywania ruchu oraz zahamowania w trakcie wykonywania czynności dowolnej prowadzą do częstego upuszczania przedmiotów, trudności w utrzymaniu wysuniętego języka. Częste są zaburzenia ruchów gałek ocznych ze zwolnieniem sakad i zaburzeniem ruchu wodzenia. Ruchy pląsawicze nasilają się pod wpływem emocji, a znikają we śnie; często nakładają się na ruchy dowolne, znacznie je utrudniając. W miarę nasilania się dolegliwości wykonywanie codziennych czynności życiowych staje się coraz trudniejsze. Pojawiają się zaburzenia mowy i połykania. W końcowym stadium choroby ruchy pląsawicze mogą zanikać, pojawia się wtedy sztywność mięśni i dystonia [Rowland 2008]. Zaburzenia psychiczne Charakterystyczne jest występowanie otępienia z postępującymi zaburzeniami pamięci, utratą zdolności intelektualnych, apatią, zaniedbywaniem higieny osobistej. Do wczesnych, rzadziej występujących objawów o mniejszym nasileniu należą rozdrażnienie, zachowanie impulsywne, depresja i wybuchy agresji. U części pacjentów dominują objawy psychotyczne, podobne do schizofrenii, których przyczynę trudno ustalić aż do momentu pojawienia się pląsawicy. Otępienie i nasilone objawy psychotyczne mogą prowadzić do hospitalizacji na oddziałach psychiatrycznych [Rowland 2008]. Inne objawy neurologiczne Nie obserwuje się uszkodzenia nerwów czaszkowych, z wyjątkiem szybkich ruchów gałek ocznych, których zaburzenia występują u znacznej liczby chorych. Często obserwuje się mrużenie powiek podczas wykonywania szybkich ruchów gałek ocznych. Czucie jest zwykle zachowane. Odruchy ścięgniste są zazwyczaj prawidłowe, niekiedy mogą być wygórowane. Może wystąpić objaw Babińskiego. Napięcie mięśni jest obniżone, z wyjątkiem tzw. postaci Westphala, w której stwierdza się akinezę i sztywność. Choroba rozpoczyna się w dzieciństwie (ok. 10% przypadków), pląsawica nie występuje, a objawom spowolnienia i sztywności towarzyszą zwykle zaburzenia psychiczne i drgawki. Jest to szybko postępująca postać choroby z zejściem śmiertelnym w ciągu 10 lat. W 90% przypadków z początkiem zachorowania w dzieciństwie, dziedziczenie następuje od ojca, z dużym prawdopodobieństwem otrzymania większej liczby powtórzeń CAG. W stanie terminalnym HD sztywność mięśni i dystonia pojawiają się w miejsce ruchów pląsawiczych, często występują drgawki [Rowland 2008]. Diagnostyka Wstępne rozpoznanie ustala się na podstawie rodzinnego występowania choroby i triady objawów: ruchów pląsawiczych, otępienia i zaburzeń osobowości. Rozpoznanie potwierdza analiza DNA (stwierdzenie nadmiernej liczby powtórzeń trójnukleotydowych CAG w obrębie genu HD) [Szczeklik 2011] Leczenie i cele leczenia Nie jest znane leczenie, które wpływałoby na naturalny przebieg choroby, próby uzupełniania niedoborów kwasu GABA przez zastosowanie związków naśladujących działanie GABA lub blokujących metabolizm GABA okazały się nieskuteczne. Leki przeciwdepresyjne stosowane są w objawowym leczeniu depresji, klasyczne i atypowe neuroleptyki (np. klozapina i kwetiapina) w objawowej terapii psychoz. Ruchu pląsawicze można zmniejszyć stosując neuroleptyki (haloperidol, perfenazynę), związki blokujące receptor dopaminergiczny oraz związki usuwające dopaminę z zakończeń nerwowych (rezerpina, tetrabenazyna). Ze względu na ryzyko wywołania późnych dyskinez leki blokujące receptor dopaminergiczny stosowane są mniej chętnie niż leki usuwające dopaminę z zakończeń presynaptycznych. Stosowanie tych leków oraz stałą opieka pozwalają w początkowym okresie choroby na prowadzenie leczenia w domu. W zaawansowanym stadium choroby konieczne jest leczenie psychiatryczne w warunkach szpitalnych [Rowland 2008]. Przebieg naturalny i rokowanie Przebieg choroby jest powolny, postępujący. Dominują zaburzenia ruchowe, mogą także występować depresja i napady padaczkowe. Z czasem pojawiają się zaburzenia mowy i połykania oraz zaburzenia snu. Chory staję się całkowicie uzależniony od otoczenia. Chorzy przeżywają lat od początku choroby. [Szczeklik 2011] Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 11/80

12 2.5. Wnioskowana technologia medyczna Charakterystyka wnioskowanej technologii medycznej Tabela 1. Charakterystyka wnioskowanego produktu leczniczego Nazwa(y), postać farmaceutyczna, droga podania, rodzaj i wielkość opakowania, EAN13 Substancja czynna Droga podania Mechanizm działania Tetmodis, tabl., 25 mg, 112 tabl. EAN Pojemnik z HDPE z zakrętką z PP, w tekturowym pudełku Tetrabenazyna, ATC N07XX06 p.o. Tetrabenazyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego monoamin w zakończeniach neuronów presynaptycznych ośrodkowego układu nerwowego. Skutkuje to spadkiem poziomu monoamin, w tym dopaminy. Spadek poziomu dopaminy powoduje hipokinezę, prowadzącą do zmniejszenia nasilenia pląsawicy. Tetrabenazyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego monoamin w zakończeniach synaptycznych nerwów poprzez odwracalne i krótkotrwałe powiązanie z pęcherzykowym transporterem monoamin (vesicular monoamine transporter VMAT) Status rejestracyjny Tabela 2. Status rejestracyjny wnioskowanego produktu leczniczego Procedura rejestracyjna Podmiot odpowiedzialny 1. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu 2. Data wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu we wnioskowanym wskazaniu Wnioskowane wskazanie Dawka i schemat dawkowania we wnioskowanym wskazaniu Wszystkie inne zarejestrowane wskazania oprócz Zdecentralizowana (Procedura Wzajemnego Uznania, kraj referencyjny Wie ka Brytania, nr procedury UK/H/1816/001/DC) Orpha-Devel handels und Vetriebs GmbH r r. Dorośli: Dawkowanie i sposób podawania są indywidualne dla każdego pacjenta i dlatego przedstawiono tu [tj. ChPL Tetmodis ) jedynie wskazówki. Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg na dobę raz do trzech razy na dobę. Dawka może zostać zwiększona co każde trzy lub cztery dni o 12,5 mg do zaobserwowania optymalnego działania lub do wystąpienia objawów nietolerancji (sedacja, parkinsonizm, depresja). Maksymalna dawka dobowa wynosi 200 mg. W przypadku braku poprawy po zastosowaniu maksymalnej dawki przez okres siedmiu dni, jest mało prawdopodobne, że substancja czynna będzie skuteczna dla pacjenta, zarówno poprzez zwiększenie dawki, jak i wydłużenie czasu trwania leczenia. Osoby w podeszłym wieku: Dotychczas nie przeprowadzono specyficznych badań w grupie osób w podeszłym wieku, ale tetrabenazyna była podawana pacjentom w podeszłym wieku w dawce standardowej bez działań niepożądanych. Działania niepożądane podobne do objawów choroby Parkinsona występują u tych pacjentów dość często i mogą ograniczać wielkość dawki. Dzieci: Nie przeprowadzono wystarczających badań z grupa kontrolną z udziałem dzieci. Lek nie jest zaleceń do stosowania u dzieci. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby: U pacjentów z lekkim lub średnim zaburzeniem czynności wątroby zalecana jest połowa dawki początkowej i wolniejsze zwiększanie dawki. Nie przeprowadzono badań w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególna ostrożność. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek: Nie przeprowadzono dotychczas badań w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Zalecana jest ostrożność w leczeniu tych pacjentów. Wskazanie wnioskowane jest identyczne ze wskazaniem rejestracyjnym Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 12/80

13 wnioskowanego Przeciwwskazania Lek sierocy (NIE)* - nadwrażliwość na substancję czynna lub na którąkolwiek substancje pomocniczą - tetrabenazyna może hamować działanie rezerpiny, nie należy ich przyjmować jednocześnie - stosowanie inh bitorów monoaminooksydazy - zespół hipokinezy i sztywności ruchowej (parkinsonizm) - depresja - karmienie piersią - guz chromochłonny - guzy zależne od prolaktyny, np. przysadki mózgowej lub rak piersi EMA nie nadał statusu leku sierocego tetrabenazynie. *W Stanach Zjednoczonych FDA nadała tetrabenazynie status leku sierocego w powyższym wskazaniu w 1997 roku [FDA-Desygnacja] FDA zarejestrowała Tetrabenazynę (Xenazine ) 15 sierpnia 2008r. w leczeniu ruchów pląsawiczych w chorobie Huntingtona [FDA-Rejestracja] Wnioskowane warunki objęcia refundacją Tabela 3. Wnioskowane warunki objęcia refundacją Cena zbytu netto Kategoria dostępności refundacyjnej Poziom odpłatności Grupa limitowa Proponowany instrument dzielenia ryzyka 3. Ocena analizy klinicznej 3.1. Alternatywne technologie medyczne Interwencje rekomendowane i stosowane we wnioskowanym wskazaniu wskazał olanzapinę oraz tiapryd, jako stosowane w chorobie Huntingtona w redukcji hiperkinetycznych zaburzeń motorycznych. wymienił dodatkowo haloperidol. Wszystkie leki stosowane w tym schorzeniu, tj. neuroleptyki, wydawane były chorym za pełna odpłatnością. Na podstawie przeglądu wybranych Charakterystyk Produktów Leczniczych dla neuroleptyków wskazania do stosowania prezentują się następująco: - haloperidol: dorośli: schizofrenia - leczenie objawów i zapobieganie ich nawrotowi; inne psychozy, zwłaszcza paranoidalne; mania i hipomania; zaburzenia zachowania agresja, nadmierna ruchliwość i skłonność do samouszkodzeń u osób upośledzonych umysłowo oraz u pacjentów z organicznym uszkodzeniem mózgu; wspomagająco w krótkotrwałym leczeniu umiarkowanego do ciężkiego pobudzenia psychoruchowego, zachowania gwałtownego i impulsywnego; oporna na leczenie czkawka; niepokój i pobudzenie u osób w podeszłym wieku; zespół Gillesa de la Tourette a i tiki istotnie zaburzające funkcjonowanie. Dzieci: zaburzenia zachowania zwłaszcza Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 13/80

14 zachowania agresywne i nadmierna ruchliwość; zespół Gillesa de la Tourette a; schizofrenia dziecięca (ChPL Haloperidol WZF) - risperidon: leczenie schizofrenii; leczenie epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych; krótkotrwałe leczenie (do 6 tygodni) uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem typu Alzheimera w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, nie reagujących na metody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych osób; krótkotrwałe objawowe (do 6 tygodni) leczenie nasilonej agresji w przebiegu zaburzeń zachowania u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży ze sprawnością intelektualną poniżej przeciętnej bądź upośledzonych umysłowo, zdiagnozowanych według kryteriów DSM IV, u których nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego (ChPL Rispolept) - olanzapina: Dorośli: leczenie schizofrenii; długookresowe leczenie podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii; leczenie średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii; u pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (ChPL Olanzapina Stada) - kwetiapina: leczenie schizofrenii; leczenie umiarkowanych lub ciężkich epizodów maniakalnych. Leczenie epizodów dużej depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. Kwetiapina Neuropharma nie jest wskazana do stosowania w zapobieganiu nawrotom epizodów maniakalnych lub depresyjnych (ChPL Kwetiapina Neuropharma) - tiapryd: pobudzenie psychomotoryczne i agresywne zachowania u pacjentów w podeszłym wieku z demencją (ChPL Tiapridal) - sulpiryd: leczenie ostrych i przewlekłych psychoz w schizofrenii (ChPL Sulpiryd Teva) Obecnie (stan na dzień 5 września 2012 r.) zgodnie Obwieszczeniem Ministra Zdrowia z dnia 28 sierpnia 2012 r. w sprawie wykazu refundowanych leków, środków spożywczych specjalnego przeznaczenia żywieniowego oraz wyrobów medycznych na dzień 1 września 2012 r. dla substancji haloperidol dodano wskazanie off-label - choroba Huntingtona (dla 1 leku), a dla olanzapiny wskazanie off-label - zaburzenia ruchowe (pląsawica) w chorobie Huntingtona (dla 61 leków). Tabela 4. Przegląd interwencji rekomendowanych w wytycznych praktyki klinicznej we wskazaniu hiperkinetyczne zaburzenia motoryczne w chorobie Huntingtona Kraj / region USA USA W k. Brytania Kanada Organizacja, rok American Academy of Neurology, 2012 Huntington s Disease Society of America, 2011 Huntington Disease Association, 2009 Huntington Society of Canada, 2008 Rekomendowane interwencje Jeśli HD wymaga leczenia, lekarze powinni podawać tetrabenazynę (do 100 mg/dz), amantadynę ( mg/dz), lub riluzol (200 mg/dz) (Poziom B) w celu zróżnicowania oczekiwanego efektu. Występowanie zdarzeń niepożądanych powinno być przedyskutowane I monitorowane, szczególnie depresji/skłonności samobójczych i parkinsonizmu w przypadku tetrabenazyny oraz podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych w przypadku riluzolu. Brak wystarczających danych do sformułowania rekomendacji dotyczącej stosowania neuroleptyków w leczeniu ruchów pląsawiczych w przebiegu HD (Poziom U). Klasyfikacja rekomendacji: A: skuteczny, nieskuteczny lub szkodliwy; B: prawdopodobnie skuteczny, nieskuteczny lub szkodliwy; C: możliwa skuteczność, nieskuteczność lub szkodliwość; U: brak danych lub dane niezgodne; nie dowiedzono skuteczności leczenia. Chorzy z łagodnymi objawami choroby mogą nie wymagać leczenia. Lekiem pierwszego wyboru jest tetrabenazyna. W przypadku nietolerowania tetrabenazyny lub innych przeciwwskazań należy zastosować neuroleptyki. Stosowanie kwetiapiny i klozapiny nie jest wskazane. Farmakoterapia: neuroleptyki: haloperidol, flufenazyna, rysperydon, olanzapina leki wypłukujące dopaminę: tetrabenazyna Jako pierwsze należy rozważyć leczenie niefarmakologiczne, ponieważ stosowane leki mogą pogorszyć inne aspekty związane z chorobą (takie jak zdolność poznawczą i stan emocjonalny). Ruchy mimowolne mogą ustąpić z upływem czasu, redukując potrzebę dalszej terapii. Leczenie powinno odbywać się w grupach socjalnych. Farmakoterapia: neuroleptyki: olanzapina, rysperydon, kwetiapina, sulpiryd, haloperidol benzodiazepiny: klonazepam, diazepam leki wypłukujące dopaminę: tetrabenazyna W początkowej fazie choroby zalecane jest leczenie niefarmakologiczne, ponieważ stosowane leki mogą pogorszyć inne aspekty związane z chorobą (takie jak zdolność poznawczą i stan emocjonalny). Ruchy mimowolne mogą ustąpić z upływem czasu, redukując potrzebę dalszej terapii. Farmakoterapia: neuroleptyki: haloperidol, flufenazyna, rysperydon, tiotyksen, tiorydazyna Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 14/80

15 benzodiazepiny: klonazepam, diazepam leki wypłukujące dopaminę: rezerpina, tetrabenazyna Francja La Revue Prescrire, 2007 Tetrabenazynę określono jako ewentualnie użyteczną w HD. Wyniki badań nie sa wystarczające by udowodnić wyższą skuteczność kliniczną tetrabenazyny w porównaniu do neuroleptyków. Ponadto działania niepożądane można uznać za jakościowo takie same. Tetrabenazynę można ewentualnie zastosować w przypadku niewystarczającej skuteczności neuroleptyków lub ich zbyt silnych działań niepożądanych. Odnaleziono opracowanie zestawiające informacje na temat leków stosowanych w terapii ruchów pląsawiczych w chorobie Huntingtona w różnych krajach [Burgunder 2011]. Na podstawie danych otrzymanych od ekspertów klinicznych (n=50) ze Stanów Zjednoczonych, Europy, Kanady i Australii można stwierdzić, iż najczęściej stosowanym lekiem I rzutu był neuroleptyk (wskazało je 58% respondentów) i tetrabenazyna (wskazana przez 30% respondentów). Jako leczenie alternatywne eksperci wskazali tetrabenazynę (56%) i neuroleptyk (34%). Spośród leków neuroleptycznych, najczęściej stosowanym był risperidon (43%), olanzapina (39%), tiapryd (29%), haloperidol (24%), kwetiapina (12%) i aripiprazol (11%). Projekt został sfinansowany ze środków The Huntington s Disease Society of America (HDSA), Huntington Society of Canada (HSC), European Huntington s Disease Network (EHDN) i HD Drug Works (HDDW). Wsparcie finansowe ze strony Lundbeck Inc. (nie informowano beneficjenta o źródle wsparcia). Tabela 5. Przegląd interwencji stosowanych we wskazaniu hiperkinetyczne zaburzenia motoryczne w chorobie Huntingtona w opinii ankietowanych ekspertów klinicznych Ekspert Technologie medyczne stosowane obecnie w Polsce w wnioskowanym wskazaniu Technologia medyczna, która w rzeczywistej praktyce medycznej najprawdopodob niej może zostać zastąpiona przez wnioskowaną technologię Najtańsza technologia stosowana w Polsce w wnioskowanym wskazaniu Technologia medyczna uważana za najskuteczniejszą w danym wskazaniu Technologia medyczna zalecana do stosowania w danym wskazaniu przez wytyczne praktyki klinicznej uznawane w Polsce t Leczenie neuroleptykami (olanzapina, tiapridal) powoduje pogorszenie funkcji poznawczych, co znacząco ogranicza możliwość stosowania tych leków u pacjentów z ch. Huntingtona, u których osłabienie funkcji poznawczych i zaburzenia osobowości stanowią jeden z wiodących objawów klinicznych. U części chorych stosowanie w/w neuroleptyków pogarsza istotnie stan kliniczny chorych. Dlatego też tetrabenazyna, u niektórych chorych stanowi jedyna opcję skutecznej terapii pląsawiczych ruchów mimowolnych umożliwiając codzienne funkcjonowanie osób z ch. Huntingtona. Neuroleptyki: olanzapina, tiapridal Tetrabenazyny nie można porównywać z leczeniem neuroleptykami ze względu na ich objawy niepożądane Tetrabenazyny nie można porównywać z leczeniem neuroleptykami ze względu na ich objawy niepożądane tetrabenazyna Leki neuroleptyczne (głównie haloperidol), bez żadnych dowodów na skuteczność. Leki neuroleptyczne Neuroleptyk Haloperidol Nie ma badań porównujących skuteczność leków (neuroleptyków) w tym wskazaniu Nie ma polskich ani europejskich rekomendacji w sprawie leczenia hiperkinez w chorobie Huntingtona, w 2012 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 15/80

16 roku opublikowano rekomendacje amerykańskie. Alternatywą dla tetrabenazyny są neuroleptyki, które mają większą liczbę objawów niepożądanych, przede wszystkim w znacznie większym stopniu upośledzają funkcje poznawcze, które w tej chorobie z reguły są już zaburzone. Stosowane są z powodów zwyczajowych, bez dowodów na skuteczność. Praktyka wskazuje, że redukują liczbę ruchów pląsawiczych, ale jako wynik ogólnie supresyjnego działania na układ nerwowy. Do redukcji ruchów mimowolnych stosowane są obecnie w Polsce leki z grupy tzw. leków antypsychotycznych (neuroleptyków), takich jak: olanzapina, tiapridal i haloperidol. Jednak stosowanie tych leków wiąże się z licznymi ograniczeniami i są przeciwwskazania do ich stosowania. Leki te nie są skuteczne u części chorych. Mają znacznie słabsze działanie hamujące ruchy mimowolne. Tetrabenazynę może u części chorych zastąpić ww leki przeciwpsychotycz ne (olanzapina, tiapridal i haloperidol) Najtańszym lekiem stosowanym w celu redukcji ruchów mimowolnych jest haloperidol. Lek ten ze względu na liczne działania niepożądane i konieczność stosowania w dużych dawkach nie jest obecnie zalecany przez lekarzy. W niektórych etapach choroby opiekunowie skarżą się, że haloperidol pogarsza stan pacjenta Najczęściej prawdopodobnie stosowanym przez lekarzy środkiem jest haloperidol i tiapridal lek neuroleptyczny, który poza działaniem silnie uspokajającym wykazuje także działanie redukujące natężenie ruchów mimowolnych. Wg naszej wiedzy w Polsce brak jest w chwili obecnej oficjalnych wytycznych, co do farmakoterapii ruchów mimowolnych, z uwagi na rzadkość tej choroby. Lekami zalecanymi są tetrabenazyna, olanzapina, risperidon i tiapridal (PLoS Curr September 2 [revised 2011 October 13]; 3: RRN1260) Na dzień złożenia wniosku, tj r., brak było leków refundowanych we wnioskowanym wskazaniu. Leki stosowane w tym schorzeniu (neuroleptyki: haloperidol, olanzapina, kwetiapina, rysperydon, sulpiryd, tiapryd) wydawane były chorym za pełną odpłatnością. Tabela 6. Zestawienie komparatorów wybranych przez wnioskodawcę i ocena wyboru Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 16/80

17 3.2. Opublikowane przeglądy systematyczne Agencja przeprowadziła wyszukiwanie przeglądów systematycznych, w których oceniano skuteczność lub bezpieczeństwo tetrabenazyny w leczeniu hiperkinetycznych zaburzeń motorycznych w ch. Huntingtona, w porównaniu z dowolnym komparatorem, opublikowanych w bazach Cochrane Library i CRD. W wyniku wyszukiwania, odnaleziono dwa przeglądy systematyczne: Mestre T., Ferreira J., Coelho M.M. i in. Therapeutic interventions for symptomatic treatment in Huntington's disease. Cochrane Database Syst Rev 2009, (3): CD oraz Bonelli RM, Wenning GK. Pharmacological management of Huntington's disease: an evidence-based review. Curr Pharm Des. 2006;12(21): Do przeglądu Cochrane a włączono tylko jedno badanie, w którym stosowano tetrabenazynę (HSG 2006) i jest to to samo badanie, które uwzględnili autorzy analizy. Charakterystyka przeglądu oraz wyniki i wnioski zamieszczono w poniższej tabel. Tabela 7. Opublikowane przeglądy systematyczne, oceniające efektywność kliniczną tetrabenazyny (i innych leków) w objawowym leczeniu ch. Huntingtona Badanie Metodyka Kryteria selekcji Wyniki i wnioski Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 17/80

18 Mestre 2009 Przegląd przygotowany w ramach Cochrane Collaboration Cel: ocena skuteczności dostępnych interwencji w leczeniu objawowym ch. Huntngtona Synteza wyników: jakościowa Przedział czasu objętego wyszukiwaniem: Do grudnia 2007 Populacja: Pacjenci z HD, choroba potwierdzona bdaniami diagnostycznymi bądż stwiedzenie HD w historii rodziny. Wszystkie warianty choroby Bez restrykcji wiekowych Akceptowany każdy rodzaj leczenia towarzysz. Interwencja/Komparatory: wszystkie farmakologiczne i niefarmakologiczne interwencje stosowane w kontroli objawów HD (np. klasyczne neuroleptyki do kontroli ruchów pląsawiczych) Punkty końcowe: I-rzędowe: 1. ocena depresji 2. ocena funkcji poznawczych 3. ocena pląsawicy/dyskinezji 4. ocena zaburzeń zachowania i psychozy 5. ocena sprawności II-rzędowe 1. ogólna ocena kliniczna. 2. jakość życia 3. nasilenie stresu u opiekunów 4. zgony 5. tolerancja leczenia 6. bezpieczeństwo. Metodyka: badania RCT, wykluczono badania z populacją < 10 pacjentów oraz badania, w których przydział do grup nie był odpowiednio ukryty Włączone badania: 22 badania RCT Kluczowe wyniki: tylko tetrabenazyna wykazała wyraźną skuteczność w kontroli ruchów pląsawiczych. Pozostałe interwencje farmakologiczne nie wykazały takiej skuteczności. Wnioski autorów przeglądu: 1. Nie udowodniono, iż którakolwiek z interwencja jest skuteczna w kontroli objawów w HD. 2. Tylko jedno badanie zostało włączone do niniejszego przeglądu systematycznego (TETRA-HD opisane w HSG 2006 i Dorsey 2011), dlatego nie przeprowadzono meta-analizy. 3. Nie jest możliwe wydanie stanowiska odnośnie najlepszej praktyki klinicznej stosowanej w kontroli zaburzeń motorycznych i niemotorycznych w HD 4. Metaanalizę wykonano jedynie dla amantadyny nie wykazano jej skuteczności w redukcji ruchów pląsawiczych Bonelli 2006* Źródło finansowania: brak informacji w abstrakcie Przedział czasu objętego wyszukiwaniem: Medline ( ), CENTRAL ( ) Metodyka: badania RCT, CCT, badania openlabel. Wyłączono opisy przypadków Punkty końcowe: ocena skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji Autorzy określili haloperidol, flufenazyną i olanzapinę jako prawdopodobnie użyteczne w leczeniu pląsawicy w HD. Pozostałe substancje: amantadynę, riluzol i tetrabenazynę uznali za eksperymentalne Na podstawie analizy odnalezionych badan autorzy nie podjęli się sformułowania jakiejkolwiek rekomendacji o znaczeniu klinicznym *Opis zaczerpnięto z abstraktu publikacji Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 18/80

19 3.3. Efektywność kliniczna i praktyczna ocena przeglądu systematycznego wnioskodawcy Metodyka analizy klinicznej wnioskodawcy Strategia wyszukiwania Kryteria włączenia/wykluczenia Kryteria selekcji badań zamieszczono w poniższej tabeli Tabela 8. Kryteria selekcji badań pierwotnych do przeglądu systematycznego wnioskodawcy t Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 19/80

20 Opis badań uwzględnionych w analizie klinicznej wnioskodawcy Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 20/80

21 Tabela 9. Charakterystyka badań włączonych do przeglądu systematycznego wnioskodawcy Huntington Study Group 2006 (HSG 2006), Dorsey 2011 Sponsor: Prestwick Pharmaceuticals Wieloośrodkowe (16), prospektywne, dwuramienne, z randomizacją, podwójne zaślepienie okresu obserwacji - leczenie 12 tyg., obserwacja po 12 i 13 tyg.; typ hipotezy: superiority Wyniki dla populacji ITT: tak; Opis utraty chorych z badania: w grupie TBZ 5 z 54 chorych (9,3%) zostało wykluczonych z powodu zdarzeń niepożądanych, w grupie PLA 1 z 30 chorych (3,3%) wycofał zgodę na udział w badaniu; - TBZ w tabl. 12,5 mg; w pierwszym dniu podana została 1 tabl., w kolejnych dniach pierwszego tyg. 2 tabl. dziennie. W każdym kolejnym tyg. (do tyg. 7.) dzienną dawkę zwiększano o 1 tabl. aż do 8 tabl. dziennie w trzech wydzielonych dawkach lub do uzyskania pożądanego efektu przeciwpląsawiczego. W razie wystąpienia poważnych zdarzeń niepożądanych zmniejszano podawaną dawkę do najlepiej tolerowanej przez chorego. - PLA, w tabl. o identycznym wyglądzie jak tetrabenazyna oraz w takim samym schemacie dawkowania, który opisano powyżej. Kryteria włączenia: - zdiagnozowana ch. Huntingtona, potwierdzona ruchami pląsawiczymi; - historia choroby w rodzinie; - zwiększona liczba powtórzeń CAG (n 37); - zdolność do wykonywania pracy zawodowej; - wynik na skali całkowitej sprawności TFC > 5 w trakcie klasyfikacji do badania; - całkowita maksymalna pląsawica 10 (suma maksymalnych wyników pląsawicy dla ruchów twarzy, policzków, ust, zaburzeń mowy i ruchów tułowia oraz pozostałych wartości skrajnych dla ruchów ciała podskali UHDRS); - chorzy leczeni blokerami receptorów D2 dopaminy byli włączeni do badania, tylko pod warunkiem, że leki te zostały odstawione co najmniej na 4 tyg. przed rozpoczęciem badania; - dozwolone było również stosowanie leków antydepresyjnych lub benzodiazepin, wcześniej przyjmowanych w stałych dawkach przez min. 8 tyg. przed randomizacją. Kryteria wykluczenia: - depresja, dysfagia lub dyzartria prowadzące do niepełnosprawności; - przebyte leczenie tetrabenazyną lub obecna terapia lekami zubożającymi w dopaminę, brokerami receptora D2 dopaminy, selektywnymi lub nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy, lewodopą, agonistami dopaminy, amantadyną lub memantyną; - brak opiekuna. Liczebność grup: TBZ 54; PLA - 30 Pierwszorzędowy: - wynik w podskali UHDRS dotyczącej ruchów pląsawiczych; Drugorzędowe: - ogólny obraz choroby w skali CGI; - wynik w podskali UHDRS dotyczącej zaburzeń ruchowych; - wynik w podskali UHDRS dotyczącej sprawności; - ocena nasilenia akatyzji w skali BAS; - wynik w podskali UHDRS dotyczącej zaburzeń chodu; - ocena pogorszenia sprawności po zakończeniu badania w skali UHDRS, CGI oraz na podstawie nagrania wideo; - wynik w podskali UHDRS dotyczącej całkowitej sprawności w skali TFC; - zdolność samodzielnego funkcjonowania w skali FIS; - wynik podskali UPDRS dot. mowy; - wynik podskali UPDRS dotyczącej przełykania; - wynik w podskali UHDRS dotyczącej niezależności chorego (Independence Scale); - wynik w podskali UHDRS dotyczącej funkcji poznawczych (test Stroop a); - ocena nasilenia depresji w skali HAM-D; - ocena nasilenia senności w skali ESS; Bezpieczeństwo: - profil bezpieczeństwa Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 21/80

22 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 22/80

23 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 23/80

24 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 24/80

25 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 25/80

26 Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 26/80

27 Tabela 10. Metody pomiaru punktów końcowych w badaniach włączonych do przeglądu systematycznego wnioskodawcy Punkt końcowy (metoda pomiaru) HSG 2006 Badanie W analizie oceniano szereg punktów końcowych związanych z chorobą Huntingtona, również tych, które nie pokrywają się z wnioskowanym wskazaniem, dlatego w poniższej tabeli, jak i w całej niniejszej analizie uwzględniono jedynie punkty końcowe i skale odnosząca się do oceny hiperkinetycznych zaburzeń motorycznych (zgodnie z problemem decyzyjnym), ale również oceny aktywności, które mogą być konsekwencją zaburzeń motorycznych tj. sprawności, zachowania, niezależności, samodzielnego funkcjonowania. W niniejszej analizie pominięto więc punkty końcowe niezwiązane bezpośrednio z problemem decyzyjnym tj.: wyniki w podskali UHDRS dotyczące: zaburzeń ruchu ogółem, zaburzeń chodu, parkinsonizmu, funkcji poznawczych oceny nasilenia: depresji w skali HAM-D (ang. 17-item Hamilton Depression Scale), senności w skali ESS (ang. Epworth Sleepiness Scale), akatyzji w skali BAS (ang. Barnes Akathisia Scale) ogólny obraz choroby w skali CGI-S ocenę zaburzeń mowy i przełykania w skali UPDRS (ang. Unified Parkinson's Disease Rating Scale) Uwzględniono natomiast następujące punkty końcowe: wyniki w podskali UHDRS dotyczące: ruchów pląsawiczych, dystonii, zachowania, sprawności (UHDRS checklist), niezależności (Independence Scale), całkowitej sprawności (TFC) ocenę zdolności samodzielnego funkcjonowania w skali FIS (ang. Functional Impact Scale), Analiza weryfikacyjna Agencji Oceny Technologii Medycznych 27/80