Leki stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów

Transkrypt

1 Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej Studium Szkolenia Podyplomowego mgr Kamil Faruga Praca poglądowa w ramach specjalizacji z farmacji aptecznej Leki stosowane w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów Kierownik specjalizacji mgr Zbigniew Dziadosz Wrocław 2019

2 Spis treści I. Wstęp... 3 II. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Patogeneza i etiologia Objawy i rozpoznanie... 5 III. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) Metotreksat Sulfasalazyna Leflunomid Chlorochina Cyklosporyna Leki biologiczne Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) IV. Podsumowanie V. Piśmiennictwo

3 I. Wstęp Choroby układu ruchu to zespoły określane jako choroby reumatyczne, zwane także gośćcowymi[1]. Stanowią obecnie poważny problem dla medycyny, biorąc pod uwagę liczbę chorujących ludzi oraz następstwa, do których mogą prowadzić [2]. Podział chorób reumatycznych sprawia trudności ze względu etiologię, która jest nie do końca wyjaśniona. Obecnie obowiązujący podział został stworzony przez Komisję Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego. Obejmuje on ponad 130 jednostek chorobowych wyodrębnionych na podstawie patogenezy i objawów klinicznych. Choroby reumatyczne dzieli się na 10 głównych grup: 1. Uogólnione choroby tkanki łącznej 2. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem stawów kręgosłupa 3. Choroba zwyrodnieniowa stawów 4. Zapalenia stawów i tkanek okołostawowych towarzyszące zakażeniom 5. Choroby związane z zaburzeniami metabolicznymi, biochemicznymi i hormonalnymi 6. Nowotwory 7. Zaburzenia nerwowo naczyniowe 8. Choroby kości i chrząstek 9. Zmiany zapalne w obrębie tkanek miękkich 10. Różne zaburzenia, którym towarzyszą objawy ze strony stawów [1,3] II. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Najczęstszą chorobą reumatyczną jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). RZS to przewlekła układowa choroba tkanki łącznej. Objawia się nieswoistym stanem zapalnym symetrycznych stawów, uszkodzeniem chrząstki stawowej i kości. Początkowo zapalenie prowadzi do niszczenia chrząstek na powierzchni kości tworzących staw, a następnie całej jego struktury. W przebiegu mogą wystąpić także zmiany pozastawowe oraz powikłania układowe. RZS często prowadzi do niepełnosprawności, inwalidztwa a niekiedy 3

4 nawet do przedwczesnej śmierci. Kobiety chorują 3 razy częściej niż mężczyźni, a największa zachorowalność występuje między rokiem życia [3-6]. 1. Patogeneza i etiologia Przyczyny choroby nie są w pełni znane. Zdaniem ekspertów, ważną rolę w patogenezie odgrywają czynniki środowiskowe, czynniki genetyczne oraz zaburzenia immunologiczne. Do czynników środowiskowych zalicza się: zakażenia wirusowe, mykoplazmatyczne i bakteryjne. Drobnoustroje po przeniknięciu do organizmu powodują niekorzystne reakcje odpornościowe polegające na ataku własnych komórek obecnych wewnątrz torebki stawowej. Wiele badań poświęcono czynnikom genetycznym. Zaobserwowano, iż częstość występowania choroby ma związek z występowaniem niektórych antygenów zgodności tkankowej klasy II, biorących udział w prezentacji antygenu[3-5]. Bezpośrednią przyczyną RZS mogą być silne emocje. Wysiłek fizyczny, przewlekły stres, uraz i poród mogą prowadzić do zaostrzenia objawów choroby. Znaczną rolę w pojawieniu się choroby ma także styl życia [1]. Obecnie panuje pogląd, iż zapoczątkowanie i rozwój choroby związany jest z odpowiedzią limfocytów T na niepoznany antygen lub antygeny u osób mających genetyczne predyspozycje. Aktywacja limfocytów T powoduje uwalnianie cytokin takich jak interleukina-2 (IL-2) i interferon-γ (IFN-γ), które aktywują monocyty i makrofagi.il-2 i IFN-γ pobudzają uwalnianie głównych cytokin prozapalnych: interleukiny-1(il-1) oraz czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). W objętym stanem zapalnym stawie ich poziom jest znacznie podwyższony. Obie cytokiny działają synergistycznie, zwiększają ekspresję cząsteczek adhezyjnych śródbłonka naczyniowego, co skutkuje nasilonym przenikaniem limfocytów, makrofagów i neutrofilów do jamy stawowej. Pobudzają syntezę oraz wydzielanie IL-1β i IL-6, które powodują niedokrwistość, nadpłytkowość i zmniejszenie masy ciała. IL-1 oraz TNF-α zwiększają syntezę i reaktywność cykoloksygenazy 2 (COX-2), jak również odpowiadają za wyzwolenie bólu, ponieważ zwiększają wrażliwość włókien bólowych na prostaglandyny [6]. Głównymi zmianami morfologicznymi w przebiegu RZS są: obecność zmian zapalnych w błonie maziowej stawów, zwiększona angiogeneza, hiperplazja komórek oraz napływ leukocytów. Początek choroby charakteryzuje się obrzękiem tkanek i obecnością złogów włóknika, co klinicznie objawia się bólem i obrzękiem stawów. Rozrost naczyń 4

5 i narastająca ziarnina prowadzą do tworzenia się łuszczki (patologicznej tkanki), która niszczy chrząstkę i tworzy nadżerki stawowe. Wszystkie te zmiany powodują zaburzenie funkcjonowania stawów, prowadząc do zniszczenia jego struktury [1,5]. 2. Objawy i rozpoznanie Charakterystycznymi objawami podmiotowymi RZS jest ból i obrzęk symetrycznych stawów rąk i stóp, rzadziej dużych stawów, np. kolanowego lub barkowego. Objawom tym towarzyszy trwająca najczęściej ponad godzinę poranna sztywność. Czasami jest ona pierwszym symptomem choroby a wynika z nagromadzenia płynu obrzękowego w objętych stanem zapalnym tkankach podczas snu. U części chorych pojawiają się objawy ogólnoustrojowe tj. stan podgorączkowy, ból mięśni, zmęczenie, brak apatytu, niewielki spadek masy ciała. Objawy przedmiotowe obejmują zmiany w układzie ruchu i zmiany pozastawowe. Głównym objawem w układzie ruchu jest zapalenie stawów. W typowym przebiegu RZS pierwszymi objętymi stawami są stawy kończyny górnej, przede wszystkim nadgarstkowe, palców, rzadziej stawy kończyn dolnych jak kolanowy lub stawy stóp. We wczesnym etapie choroby występuje ból stawów podczas ucisku, obrzęk stawów i tkanek okołostawowych oraz wysięk. Duże stawy, tj. barkowy, łokciowy, biodrowy oraz stawy kręgosłupa, zastają objęte stanem zapalnym w późniejszej fazie RZS. Reumatoidalne zapalenie stawów jest ogólnoustrojową chorobą tkanki łącznej, dlatego oprócz stawów, objawy mogą dotyczyć innych narządów. W przebiegu choroby mogą wystąpić: guzki reumatoidalne zmiany w układzie krążenia, płucach, narządzie wzroku, nerkach, układzie nerwowym zapalenie małych i średnich naczyń powiększenie węzłów chłonnych zmiany hematologiczne oraz powiększenie śledziony [1,5,6,7]. Reumatoidalne zapalenie stawów występuje w odmiennych postaciach pod względem przebiegu klinicznego, szybkości zmian destrukcyjnych oraz czasu prowadzącego do niepełnosprawności. Choroba może przebiegać w sposób ciągły lub w postaci tzw. rzutów. 5

6 Przerwy pomiędzy atakami wynoszą od kilku tygodni do kilku lat. U większości osób RZS objawia się stałą, pogłębiającą destrukcją stawów z okresami zaostrzeń i remisji. Postać łagodna dotyczy ok. 15% chorych i charakteryzuje zajęciem kilku stawów oraz powolną destrukcją. U niewielkiej części pacjentów występują długotrwałe remisje lub przebieg choroby jest epizodyczny [5,6] III. Leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów Leczenie RZS uległo znacznej modyfikacji w ostatnich trzydziestu latach. Obecne metody leczenia dają dobre efekty i mogą pozwolić chorym na w miarę normalne życie. Stosując odpowiednie leki można uzyskać remisję choroby, polegającą na zniesieniu bólu z czynnym procesem zapalnym, zniesieniu sztywności porannej, zmęczenia, zatrzymaniu zmian destrukcyjnych w stawach. W sytuacji, gdy niemożliwe jest osiągnięcie remisji, celem terapii jest zmniejszenie dolegliwości, spowolnienie progresji zmian destrukcyjnych oraz zachowanie jak najlepszej sprawności. Terapia RZS jest złożona i obejmuje edukację pacjenta, leczenie farmakologiczne, rehabilitację oraz leczenie ortopedyczne ważne w późniejszym okresie choroby. Leki stosowane w RZS dzieli się na dwie główne grupy: leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Leki stosowane w terapii RZS mają różną budowę chemiczną i za wyjątkiem NLPZ, nie do końca poznany mechanizm działania. Cechą wspólną jest zdolność hamowania reakcji immunologicznych [8-10]. 6

7 1. Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) Leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh) mogą spowalniać rozwój zmian zapalnych i powodować długotrwała remisję. Są to leki podstawowe w terapii RZS. Ich działanie związane jest z łagodzeniem objawów zapalenia oraz zapobieganiem postępu choroby wstawach. LMPCh powinny być stosowane jak najwcześniej po rozpoznaniu RZS, najpóźniej do trzech miesięcy [6]. Do leków modyfikujących przebieg choroby należą: metotreksat sulfasalazyna leflunomid chlorochina (najczęściej w terapii skojarzonej z innymi LMPCh) cykolosporyna leki biologiczne 1.1. Metotreksat Metotreksat (MTX) jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu RZS, który powinien być zalecony zaraz po ustaleniu rozpoznania. Mechanizm działania polega na blokowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zmniejszenia puli dostępnego tetrahydrofolianu. Uniemożliwia to syntezę zasad azotowych, takich jak tymidyna, a także puryn i metabolizm pirymidyny. Metotreksat hamuje proliferację komórkową, zwiększa poziom endogennej adenozyny, zmienia ekspresję komórek adhezyjnych, co wpływa na hamowanie produkcji cytokin prozapalnych oraz odpowiedź komórkową. Działania niepożądane powodowane przez metotreksat: wzrost aktywności enzymów wątrobowych objawy ze strony przewodu pokarmowego owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie jamy ustnej niedokrwistość 7

8 leukopenia i małopłytkowość zaburzenia funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego wypadanie włosów guzki podskórne działanie teratogenne Przeciwwskazaniami do stosowania metotreksatu są: zaawansowana choroba nerek choroby wątroby leukopenia trombocytopenia nowotwór złośliwy ciąża lub niepewna skuteczność antykoncepcji alkoholizm lub narkomania 1.2. Sulfasalazyna Sulfasalazyna jest lekiem zalecanym w terapii RZS w przypadku niemożności stosowania metotreksatu lub w terapii skojarzonej z metotreksatem. Sulfasalazyna jest rozkładana przez bakterie w świetle okrężnicy na dwa główne metabolity: sulfapirydynę i mesalazynę (kwas 5-aminosalicylowy). Mechanizm działania prawdopodobnie polega na zmniejszeniu liczby aktywowanych limfocytów T i zahamowaniem aktywacji limfocytów B. Działania niepożądane powodowane przez sulfasalazynę: spadek łaknienia, nudności, wymioty, ból brzucha reakcje alergiczne ze strony skóry granulocytopenia dysfunkcje wątroby i zmiany śródmiąższowe w płucach 8

9 Przeciwwskazaniami do stosowania sulfasalazyny są: nadwrażliwością na sulfonamidy lub salicylany niewydolność wątroby lub nerek niedrożność przewodu pokarmowego Przed rozpoczęciem leczenia oraz co 2 tygodnie w czasie pierwszych 3 miesięcy należy kontrolować morfologię krwi obwodowej oraz czynność wątroby i nerek (kreatynina). Przez kolejne 3 miesiące badania kontrolne należy przeprowadzać co 4 tygodnie, a następnie co 3 miesiące. W czasie leczenia sulfasalazyną należy podawać kwas foliowy lub folinowy Leflunomid Leflunomid jest prolekiem, którego aktywność zależy od działania czynnego metabolitu powstającego w ścianie jelit i wątrobie w wyniku metabolizmu Mechanizm działania leflunomidu polega na hamowaniu produkcji interleukiny 2 (IL-2), hamowaniu aktywności czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), hamowaniu produkcji przeciwciał w limfocytach B oraz hamowaniu proliferacji limfocytów T i zmniejszeniu migracji do błony maziowej komórek biorących udział w procesie zapalnym. Działania niepożądane powodowane przez leflunomid: biegunka, ból brzucha, nudności działanie hepatotoksyczne, eozynofila, agranulocytoza działanie neurotoksyczne działanie teratogenne ciężkie infekcje Należy kontrolować enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i co 2 tygodnie w czasie pierwszych 6 miesięcy terapii, następnie, jeśli stan jest stabilny, kontrolę należy wykonywać co 8 tygodni. Aktywna forma leflunomidu może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Ponieważ istnieje ryzyko toksyczności dla płodu w czasie leczenia leflunomidem należy zagwarantować odpowiednią metodę antykoncepcji zarówno dla kobiet i mężczyzn. 9

10 1.4. Chlorochina Chlorochina hamuje proces transformacji antygenów przez makrofagi i monocyty, hamuje aktywność fosfolipazy A2. Poważnym działanie niepożądanym stosowania chlorochiny jest uszkodzenie siatkówki dlatego przed leczeniem oraz co 3-4 miesiące w trakce leczenia należy przeprowadzić badanie dna oka i pola widzenia Cyklosporyna Stosowana w leczeniu ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy IL-2. Ze względu na liczne interakcje podczas stosowania należy monitorować czynność nerek, ciśnienie tętnicze oraz morfologię krwi Leki biologiczne Poszukiwanie nowych skutecznych terapii RZS i innych chorób o podłożu autoimmunologicznym, rozwój wiedzy o układzie odpornościowym oraz doskonalenie metod inżynierii genetycznej doprowadziły do opracowania leków biologicznych. Leki biologiczne stosuję się gdy wcześniej opisane substancje nie są wystarczająco skuteczne tj. mimo leczenia utrzymuje się duża liczba bolesnych i obrzękniętych stawów. Leczenie biologiczne to postępowanie medyczne polegające na zastosowaniu substancji/cząsteczek, których działanie terapeutyczne polega na działaniu przeciwzapalnym oraz neutralizowaniu wybranych mediatorów zapalenia. Leki biologiczne blokują działanie cytokin prozapalnych tj.: TNF-α, Il-1β i IL-6. Pierwszymi lekami biologicznymi zastosowanymi w leczeniu RZS były inhibitory TNF-α. Najczęściej stosowane cząsteczki biologiczne to: infliksymab etanercept adalimumab 10

11 certolizumab golimumab tocilizumab abatacept Głównym problemem podczas stosowania leków biologicznych jest ryzyko ciężkich zakażeń, dlatego przed zastosowaniem należy wykluczyć gruźlicę, półpasiec, aktywne zakażenie grzybicze o nasilonym przebiegu [6]. 2. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to związki o różnej budowie chemicznej. Charakteryzują się działaniem przeciwbólowym, przeciwzapalnym, przeciwgorączkowym i przeciwagregacyjnym. Stosowane są do leczenia objawów różnych chorób, w tym także reumatycznych. Używa się je w terapii układowych chorób tkanki łącznej, chorobie zwyrodnieniowej stawów, zespołach reumatycznych przebiegających z zakażeniem, w leczeniu bólu nowotworowego, pooperacyjnego, miesiączkowego, bólu zęba oraz w innych schorzeniach, w których występuje proces zapalny i bóle ze strony układu mięśniowo szkieletowego. Leki z tej grupy nie mają działania psychotropowego. Częste stosowanie nie prowadzi do uzależnienia, jak ma to miejsce w przypadku narkotycznych leków przeciwbólowych [5,9,11,12,13]. Głównym celem stosowania NLPZ w chorobach reumatycznych jest zachowanie funkcji stawów, złagodzenie bólu, zmniejszenie stanu zapalnego i zmniejszenie dolegliwości związanych z chorobą. NLPZ są często stosowane od początku wykrycia choroby, ponieważ działanie leków modyfikujących przebieg choroby pojawia się zazwyczaj dopiero po kilku tygodniach stosowania [9,12]. Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu aktywności cykoosygenazy 1 (COX-1) i cyklooksygenazy 2 (COX-2) biorących udział w syntezie prostanoidów i leukotrienów. Prostanoidy to wielonienasycone związki do których zaliczamy 11

12 prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany. Podczas rozwoju stanu zapalnego następuje uwolnienie kwasu arachidonowego, który jest prekursorem prostanoidów. Kwas arachidonowy ulega utlenieniu i cyklizacji przez izoenzymy COX, czego efektem jest powstanie cyklicznych nadtlenków. Następnie w wyniku działania odpowiednich syntaz powstają prostaglandyny, prostacykliny i tromboksany. Prostaglandyny są odpowiedzialne za indukcję procesu zapalnego, powstawanie gorączki i obrzęków, zwiększenie przepuszczalności naczyń oraz nadwrażliwość na ból. COX-1 jest enzymem konstytutywnym (fizjologicznym). Zmniejszenie aktywności tego enzymu powoduje hamowanie prozapalnych prostaglandyn, w szczególności prostaglandyny E. Z drugiej strony wykazuje działanie korzystne dla organizmu, ponieważ nasila syntezę prostaglandyn o działaniu ochronnym m.in. w żołądku, płytkach krwi i nerkach. COX-2 jest enzymem indukowanym i w znacznej mierze odpowiada za proces zapalny, ból i uszkodzenie tkanek. Zwiększenie jego aktywności następuje wwyniku działania endotoksyn i cytokin tj. interleukiny-1 i 6 oraz TNF-α uwalnianych w procesie chorobowym [7,12]. Leki z grupy NLPZ możemy podzielić biorąc pod uwagę zdolność hamowania COX-1 i COX-2 na cztery grupy: grupa I NLPZ hamujące COX-1 selektywnie (np. kwas acetylosalicylowy w małych dawkach) grupa II NLPZ hamujące COX-1 i COX-2 nieselektywnie (np. ibuprofen, naproksen, diklofenak, fenylbutazon) grupa III koksiby pierwszej generacji, hamujące do stu razy silniej COX-2 niż COX-1 (np. celekoksib, etodolak) grupa IV koksiby drugiej generacji, hamujące ponad sto razy silniej COX-2 niż COX-1 (np. lumirakoksib, etorikoksib) [11]. Znacząca większość NLPZ hamuje silniej COX-1 niż COX-2. Zmniejszenie aktywności izoenzymu fizjologicznego wiąże się z wystąpieniem groźnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, nerek i układu krążenia. W obrębie przewodu pokarmowego występują: nudności, bóle brzucha, biegunki, nadżerki, owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, krwawienia, perforacje i dyspepsja. Zaburzenia ze strony nerek polegają na spadku przesączania kłębuszkowego, co w rezultacie prowadzi do retencji płynów i zwiększenia ciśnienia tętniczego. Podczas stosowania mogą wystąpić incydenty zakrzepowo zatorowe i niewydolność krążenia. Objawy niepożądane pojawiające się niezależnie od 12

13 działania hamującego COX to: alergie, zaburzenia hematologiczne, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, uszkodzenie skóry. W przypadku NLPZ obserwujemy dodatnią korelację pomiędzy wielkością dawki i czasem stosowania a intensywnością działań niepożądanych [7,9,12,14]. NLPZ nie należy stosować u osób z chorobą wrzodową żołądka, dwunastnicy, astmą i skazą krwotoczną. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku uszkodzenia nerek i wątroby[7]. NLPZ charakteryzuje tzw. efekt pułapowy, polegający na tym, iż zwiększenie dawki nie powoduje zwiększenia działania. Interakcje wynikają głownie z faktu, iż łączą się w ok. 90% z białkami osocza. Mogą wypierać się zarówno wzajemnie jak również inne leki o mniejszym powinowactwie[14]. Zwiększają działanie hipoglikemiczne pochodnych sulfonylomocznika, zmniejszają działanie przeciwzakrzepowe pochodnych kumarany. Obniżają skuteczność znacznej części leków hipotensyjnych, a w szczególności inhibitorów konwertazy angiotensyny. Nasilają toksyczność metrotreksatu i digoksyny poprzez spowolnienie ich eliminacji. Stosowanie NLPZ łącznie z glikokortykosteroidami zwiększa ryzyko zaburzeń żołądkowo jelitowych[7]. Pomimo wielu wad, NLPZ są nadal stosowane w terapii chorób reumatycznych. Szybko znoszą objawy choroby zanim uwidoczni się działanie LMPCh. Mogą być również stosowane przewlekle w małych dawkach, ale decyzja o wdrożeniu takiej terapii podejmowana jest indywidualnie dla danego pacjenta w sytuacji nieskuteczności LMPCh lub znacznej destrukcji stawów. Wówczas pacjent odczuwa dolegliwości pomimo zniesienia stanu zapalnego[12]. 13

14 IV. Podsumowanie W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów na przełomie ostatnich lat nastąpiło wiele zmian związanych z użyciem leków biologicznych, wykazujących bezpośredni wpływ na układ immunologiczny. W leczeniu nadal podstawowymi lekami są leki konwencjonalne: metotreksat, leflunomid, sulfasalazyna, chlorochina pozwalające na osiągniecie remisji choroby i hamujące nasilenie procesu zapalnego stawów. Najważniejszym czynnikiem decydującym o dalszym rokowaniu pacjenta to czas pomiędzy rozpoznaniem choroby a wdrożeniem leczenia. Szybka interwencja pozwala zahamować wystąpienie poważnych objawów i uniknąć powikłań. 14

15 V. Piśmiennictwo 1. Januszkiewicz W, Kokot F. red. Interna. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2006: , T. Mrozowski. Choroby reumatyczne. Świat Farm 2009; 11(48): Świerkot J, Szechiński J. Leczenie bólu w chorobach reumatycznych. Świat Med Farm 2006; 2(67): Figura B. Reumatoidalne zapalenie stawów. Świat Farm 2010; 10(58): Zimmermann-Górska I. Reumatologia kliniczna. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2008: Szczeklik A. Chroby wewnętrzne. Kraków: Medycyna Praktyczna; 2010: Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer K, Ruth P, Schaefer-Korting M, Buczko W. red. Farmakologia i toksykologia Mutschlera. Wrocław: MedPharm Polska; 2010: , , , , Jura-Półtorak A, Olczyk K. Farmakoterpia reumatoidalnego zapalenia stawów. Farmaceutyczny przegląd naukowy 2010; 12: Waldemar Janiec. Kompendium farmakologii. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 2011: Figura B. Leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych. Świat Farm 2009; 11(48): Aleksander Mrozikiewicz. Interakcje leków. Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL; 1984: Raczkiewicz A. Rola niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu schorzeń o podłożu reumatycznym. Świat Med Farm 2009; 9(105): Zubrzycka-Sienkiewicz A. Zastosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w zwalczaniu bólu ostrego w chorobach reumatycznych. Świat Med Farm 2009; 9(105): Zubrzycka-Sienkiewicz A. Leczenie bólu w chorobach reumatycznych. Terapia 2011; 2(292):