STRESZCZENIE. Lek. Agnieszka Lipińska-Ojrzanowska

Transkrypt

1 STRESZCZENIE Lek. Agnieszka Lipińska-Ojrzanowska Astma związana z pracą wywoływana przez czynniki o dużej i małej masie cząsteczkowej uwarunkowania kliniczne oraz ocena przydatności metod diagnostycznych Wprowadzenie Dane epidemiologiczne wskazują, że nawet 25% przypadków astmy rozpoznawanej u osób dorosłych wykazuje związek z pracą zawodową. Astma związana z pracą (work-related asthma, WRA) obejmuje astmę zawodową (occupational asthma, OA) oraz astmę, której przebieg pogarsza się pod wpływem narażenia zawodowego (work-exacerbated asthma, WEA). Czynniki obecne w środowisku pracy mogą indukować rozwój astmy lub przyczyniać się do występowania jej zaostrzeń. Uczulenie na czynniki alergizujące drogi oddechowe obecne w środowisku pracy, stanowi jedną z głównych przyczyn OA o podłożu alergicznym, jakkolwiek rozwój/nasilenie procesu zapalnego w drogach oddechowych może być wynikiem także ich potencjału drażniącego. Powszechnie stosowana klasyfikacja alergenów uwzględnia ich masę cząsteczkową i wyróżnia alergeny o małej (low molecular weight allergens, LMW-A) i dużej (high molecular weight allergens, HMW-A) masie cząsteczkowej. Opublikowane dotychczas wyniki badań wskazują, iż czynniki ryzyka oraz etiopatogeneza i przebieg kliniczny poszczególnych typów WRA w aspekcie rodzaju narażenia zawodowego mogą się różnić, jakkolwiek nie prowadzono takich analiz wśród polskich pracowników. Cel badania Wobec braku wystandaryzowanych metod diagnostycznych oceniających wpływ różnorodnych czynników obecnych w środowisku pracy na rozwój schorzeń układu oddechowego, różnicowanie poszczególnych typów WRA implikuje wiele trudności diagnostycznych. Celem pracy było porównanie uwarunkowań i przebiegu klinicznego poszczególnych typów WRA u osób narażonych zawodowo na LMW-A oraz HMW-A, a także ocena przydatności wybranych metod diagnostycznych w ich rozpoznawaniu. Celowi temu przyporządkowano następujące zadania badawcze:

2 1. Ocenę czułości, swoistości i wartości predykcyjnej pytań opracowanego kwestionariusza w diagnostyce poszczególnych typów WRA w aspekcie rodzaju narażenia zawodowego; 2. Ocenę trafności wybranych metod diagnostycznych dla poszczególnych typów WRA, w tym badań immunologicznych, cytologicznych i czynnościowych układu oddechowego; 3. Scharakteryzowanie czynników współistniejących i przebiegu klinicznego WRA w zależności od jej podtypów i rodzaju narażenia zawodowego; 4. W aspekcie praktycznym, na podstawie uzyskanych wyników, opracowanie algorytmu postępowania diagnostycznego w przypadku podejrzenia WRA w zależności od rodzaju narażenia zawodowego. Materiał i metody Grupę badaną stanowiło 300 osób skierowanych do Instytutu Medycyny Pracy w Łodzi z podejrzeniem astmy zawodowej w latach Rodzaj ekspozycji zawodowej na HMW-A i LMW-A ustalono na podstawie informacji uzyskanej od pracodawców i pracowników, kart charakterystyki czynników chemicznych oraz danych zebranych przez właściwe terenowo organy Państwej Inspekcji Sanitarnej. Ekspozycja na LMW-A (diizocyjaniany, środki dezynfekcyjne, metale, ftalany, parafenylenodiamina, pyły drewna) dotyczyła 109 osób, a narażenie na HMW-A (mąki, enzymy, alergeny roślinne i zwierzęce, lateks gumy naturalnej) 191 pracowników. Po zakończeniu procesu diagnostycznego i ustaleniu ostatecznego rozpoznania, retrospektywnie wyłoniono 3 grupy: referencyjną (gr), z OA, z WEA. Grupa z WRA obejmowała pacjentów z OA i WEA. Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu podmiotowemu w oparciu o kwestionariusz i przedmiotowemu badaniu lekarskiemu oraz wykonano u nich testy skórne metodą punktową (skin prick tests, SPTs) z pospolitymi alergenami środowiska. W przypadku dostępności odczynników, wykonano także SPTs z alergenami zawodowymi oraz oznaczono poziom przeciwciał alergenowo-swoistych w klasie IgE dla alergenów zawodowych (allergenspecific IgE, asige). Brak przeciwwskazań zdrowotnych kwalifikował pacjentów do badań czynnościowych układu oddechowego, w tym do przeprowadzenia swoistej wziewnej próby prowokacyjnej (specific inhalant challenge, SIC) monitorowanej spirometrycznie oraz cytologicznie poprzez ocenę popłuczyn nosowych (nasal lavage, NL) i plwociny indukowanej (induced sputum, IS). Oceniano także stopień nieswoistej nadreaktywności oskrzeli (non-specific bronchial hyperresponsiveness, NSBHR) w teście

3 wziewnym z metacholiną, a w uzasadnionych przypadkach wykonywano test oceny odwracalności obturacji oskrzeli. W 60 supernatantach NL oraz IS pobranych przed i po SIC od pacjentów z OA, WEA i gr, oznaczono stężenie molekuły adhezyjnej ICAM-1. Obliczenia statystyczne wykonano z zastosowaniem programu PQSTAT Wartość p<0,05 uznano za poziom istotności statystycznej dla przeprowadzonych testów. Wyniki Astmę zawodową rozpoznano u 136 osób (45,3%), w tym 107 przypadków dotyczyło uczulenia na HMW-A, a 29 na LMW-A. U 64 (21,3%) badanych rozpoznano WEA, w 36 przypadkach w związku z narażeniem zawodowym na HMW-A, a w 28 na LMW-A. Do gr włączono 100 osób, u których w toku procedur diagnostycznych wykluczono rozpoznanie aktywnej astmy oskrzelowej (48 osób eksponowanych zawodowo na HMW-A i 52 na LMW-A). W grupie z WRA obserwowano przewagę płci męskiej (67,5%), w gr płci żeńskiej (60%). Mediana (Me) wieku osób z WRA zatrudnionych w narażeniu na LMW-A w porównaniu do HMW-A była większa o 6 lat. Osoby z OA w następstwie uczulenia na HMW-A stanowiły najmłodszą spośród badanych grup. Współistnienie choroby refluksowej przełyku (gastro-esophageal reflux disease, GERD) ujemnie korelowało z WRA, OA i WEA w narażeniu na LMW- A, podobnie jak kontynuacja pracy na dotychczasowym stanowisku, z którym wiązano występowanie objawów, jakkolwiek istotnie częściej kontynuowano pracę w narażeniu na LMW-A niż na HMW-A. Wszystkie osoby z OA i aż 90,6% osób z WEA deklarowało rozwój objawów po rozpoczęciu pracy. Staż pracy, po którym dolegliwości występowały po raz pierwszy lub nasilały się, był dłuższy o 3,5 roku u osób z WRA w porównaniu z gr, a w przypadku ekspozycji na LMW-A aż o 6 lat. Najczęściej zgłaszanym objawem była duszność. Dla WRA i OA charakterystyczne było występowanie suchego kaszlu, świszczącego oddechu (najbardziej specyficznego objawu dla OA) oraz towarzyszącego nieżytu nosa i spojówek. W przypadku OA, ekspozycja na LMW-A częściej wiązała się z uciskiem w klatce piersiowej i rzadziej z nieżytem nosa niż przy narażeniu na HMW-A. Pacjenci z WEA istotnie częściej zgłaszali występowanie objawów nieżytu nosa w porównaniu do osób z OA, ale objawy nieżytu spojówek były charakterystyczne dla OA. Nasilenie objawów w ciągu tygodnia roboczego oraz ich remisja w czasie

4 weekendowej przerwy w pracy charakteryzowały OA i WEA. Ustępowanie objawów w czasie dłuższej (>1 tygodnia) przerwy w pracy było wyraźne w przypadku ekspozycji na LMW-A. U 45% badanych stwierdzono atopię w SPTs (42% w gr, 46,5% u osób z WRA: w tym 50% u osób z OA i 39% z WEA), którą częściej obserwowano w przypadku ekspozycji na HMW-A niż na LMW-A (49,7% vs 38,6%). Najczęściej obserwowano nadwrażliwość na alergeny roztoczy. Nadwrażliwość na alergeny kota, pyłki drzew i traw istotnie częściej występowała u pacjentów z WRA, w tym z WEA, eksponowanych zawodowo na LMW-A w porównaniu do HMW-A. Dodatnie wyniki SPTs z alergenami zawodowymi uzyskano u 39% badanych, w tym u 53,4% narażonych na HMW-A oraz u 16,3% na LMW-A. W gr odsetek ten wynosił 21,5%, w grupie z WRA 51%. Najmniejszy odsetek dodatnich wyników SPTs z alergenami zawodowymi uzyskano u osób z WEA (11,5%), największy w grupie z OA (72%), w tym wynikającej z uczulenia na HMW-A (86%). Przeciwciała asige dla alergenów zawodowych wykryto w surowicy 49,7% badanych, przy czym największy odsetek dodatnich wyników tych oznaczeń uzyskano w grupie z OA. Dodatnie wyniki SPTs z alergenami zawodowymi wraz z obecnością asige w surowicy uzyskano u 30,7% badanych, w tym u 14% osób z gr i 39% osób z WRA (w grupie z OA odsetek ten wynosił 55%, w grupie z WEA jedynie 4,7%). Zastosowanie obu tych metod zwiększyło czułość w diagnostyce OA. Obniżenie wartości pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (forced expiratory volume in one second, FEV 1 ) 15% w odniesieniu do wartości sprzed SIC obserwowano u 46,3% badanych, w tym u 72,2% była to izolowana odpowiedź wczesna ze strony oskrzeli (częściej u pacjentów z OA i ekspozycji na HMW-A), u 8,4% izolowana odpowiedź późna (częściej u pacjentów z OA i ekspozycji na LMW-A), a u 19,4% odpowiedź dwufazowa lub nietypowa (częściej u pacjentów z OA i ekspozycji na LMW-A). Wstępnie największą NSBHR wykazywały osoby z WEA związaną z narażeniem na LMW-A, po przeprowadzeniu SIC - osoby z OA niezależnie od rodzaju ekspozycji zawodowej. Plwocinę indukowaną przed i po przeprowadzeniu SIC uzyskano u 53% badanych. Zarówno przed, jak i po SIC, w gr najczęściej obserwowano pośredni profil cytologiczny IS, natomiast w podtypach WRA dominowało zapalenie eozynofilowe. U pacjentów z WRA wykazano istotny wzrost odsetka eozynofilów w IS 24h po SIC. Nie stwierdzono natomiast istotnych różnic w odsetku neutrofilów w IS w przebiegu SIC. Pacjenci z OA rozwiniętą w następstwie uczulenia na

5 HMW-A wykazywali największą eozynofilię w NL pobranych w każdym punkcie czasowym SIC. U pacjentów z WRA stężenie ICAM-1 było istotnie wyższe w supernatantach IS w porównaniu do NL zarówno przed jak i po SIC. Istotność statystyczną dla obserwowanego wzrostu stężenia ICAM-1 po SIC w porównaniu do wartości wyjściowych wykazano jednak tylko w supernatantach NL. Wnioski 1. Wystąpienie lub nasilenie objawów ze strony układu oddechowego po rozpoczęciu pracy, takich jak kaszel, ucisk w klatce piersiowej i świszczący oddech oraz współistnienie nieżytu nosa i spojówek, charakteryzuje się dużą czułością, ale małą swoistością w diagnostyce WRA. Świszczący oddech jest objawem najbardziej swoistym. Wartość diagnostyczną podnoszą pytania o nasilanie się dolegliwości w czasie trwania tygodnia roboczego oraz poprawa samopoczucia w okresie weekendowej przerwy w pracy. 2. Refluks żołądkowo-przełykowy współistnieje z WEA w przypadku ekspozycji na HMW-A, a nadwrażliwość na alergeny kota domowego w przypadku narażenia na LMW-A. 3. Astma związana z pracą w narażeniu na LMW-A charakteryzuje się większym stopniem nasilenia NSBHR oraz jej utrzymywaniem pomimo zaprzestania pracy w narażeniu w porównaniu do ekspozycji na HMW-A. 4. Oznaczenie asige dla alergenów zawodowych ma mniejszą swoistość w diagnostyce astmy zawodowej niż SPTs, jakkolwiek zastosowanie obu tych metod zwiększa czułość diagnostyczną. 5. Typowe wzorce odpowiedzi skurczowej ze strony oskrzeli u osób z OA obserwowane w wyniku SIC to izolowana reakcja wczesna w uczulenia na HMW-A oraz izolowana reakcja późna, dwufazowa lub wzorce atypowe dla nadwrażliwości na LMW-A. 6. Pośredni profil cytologiczny IS jest dominującym u osób z WEA, podczas gdy u pracowników z OA najważniejsze znaczenie w rozwoju zapalenia w drogach oddechowych należy przypisać eozynofilom. 7. Ocena cytologiczna NL jest przydatną metodą diagnostyczną w przypadku OA rozwiniętej w następstwie uczulenia na HMW-A, z którą często współistnieje zawodowy alergiczny nieżyt nosa. 8. Brak swoistego uczulenia w badaniach laboratoryjnych u około 30% pacjentów z rozpoznaną OA potwierdza, że referencyjną metodą diagnostyczną w OA jest SIC.

6

7 Abstract Lek. Agnieszka Lipińska-Ojrzanowska Work-related asthma due to high and low molecular weight agents - clinical background and evaluation of the diagnostic methods usefulness Introduction The epidemiological data indicates that even 25% of asthma with onset in adulthood is associated with work. Work-related asthma (WRA) comprises occupational asthma (OA) and work-exacerbated asthma (WEA). Agents present at workplace may induce or aggravate the clinical course of airways disease. Hypersensitivity to occupational allergens determinates the main cause of OA with allergic background, however, the beginning or development of respiratory inflammation could be also a result of their irritant potential. Conventional classification of allergens takes account of their molecular weight and marks out low (LMW-A) and high molecular weight allergens (HMW-A). Published to the present day results of researches have suggested that risk factors, etiopathogenesis and clinical course of different types of WRA may vary, however, there have not been any studies carried out on Polish workers. Aim of the study Due to the lack of available standardized diagnostic procedures evaluating the impact of various occupational agents on respiratory disorders development, the differentiation of WRA types is problematic and difficult. The aim of this study was to compare clinical background and the course of particular types of WRA due to LMW-A and HMW-A, and to evaluate the diagnostic value of selected methods used for recognition process. For this purpose, the following research tasks were defined: 1. Evaluation of sensitivity, specificity and predictive value of questions included in a questionnaire form applied in diagnostic process of different types of WRA due to HMW-A and LMW-A; 2. Evaluation of the usefulness of selected diagnostic methods for WRA types (including immunologic, cytological, and functional respiratory tests); 3. Characteristics of factors co-existing with WRA and clinical course of the disease in the context of its type and occupational exposure;

8 4. In the practical aspect, elaboration of the diagnostic algorithm useful in diagnosing WRA due to LMW-A and HMW-A. Material and methods The study group comprised 300 patients who were referred to the Institute of Occupational Medicine in Lodz in the period of , due to suspicion of OA. Occupational exposure to LMW-A and HMW-A was distinguished on the basis of the information obtained from the employers and employees, material safety data sheets and data obtained from the local Sanitary-Epidemiological Stations. 109 patients were exposed to LMW-A (diisocyanates, disinfectants, metals, phthalans, paraphenylenodiamine, wooden dusts and 191 to HMW-A (flours, enzymes, other plant and animal allergens, natural rubber latex). At the end of the diagnostic process and establishment of recognition, following study groups of patients were retrospectively appointed: reference one (gr), the group with OA and with WEA. The group with WRA included OA and WEA. All of the patients underwent a questionnaire, physical examination and skin prick tests (SPTs) with common allergens. In case of availability of reagents, SPTs with occupational allergens were applied too and serum level of allergenspecific IgE antibodies (asige) was evaluated. The lack of health contraindications qualified the patients to functional respiratory tests, including specific inhalant challenge (SIC) monitored by spirometric measurements and cytological assessment of nasal lavage (NL) and induced sputum (IS). Furthermore, non-specific bronchial hyperresponsiveness (NSBHR) was evaluated by methacholine challenge, and when it was reasoned, the reversibility of bronchial obstruction test was carried out. In 60 supernatants of NL and IS possessed before and after SIC from the patients with OA, WEA and from the gr, the level of ICAM-1 adhesion molecule was determined. Statistical analyses were performed by using PQSTAT A p-value<0.05 was considered as a significant for estimation tests. Results Occupational asthma was recognized in 136 participants (45.3%), in 107 cases due to hypersensitivity to HMW-A, and in 29 to LMW-A. Among 64 (21.3% patients) asthma exacerbated at workplace environment due to exposure to HMW-A in 36 cases and to LMW-A in 28 subjects. Patients with no signs of active asthma were included into gr (100 persons, 48 out of whom were occupationally exposed to HMW-A and 52 to LMW-A).

9 Male predominated over female workers in the group with WRA (67.5%), in contrary to gr where women constituted 60% of subjects. The median of age of workers with WRA exposed to LMW-A in comparison with HMW-A was 6 years longer. Patients with OA exposed to HMW-A were the youngest participants. The recognition of gastro-esophageal reflux disease (GERD) was negatively associated with WRA, OA and WEA due to LMW-A, as well as work continuation in harmful exposure, however, patients exposed to LMW-A in comparison with HMW-A significantly frequent were still employed. All of the patients with OA and even 90.6% with WEA declared respiratory symptoms onset after starting work. The latency period of symptoms development or deterioration was longer about 3,5 year in WRA patients than in gr, and in case of exposure to LMW-A amounted 6 years. The most frequent symptom was dyspnoea. Dry cough, wheezing at work (the most specific for OA) and co-existing rhinitis and conjunctivitis were typical for WRA and OA. In the cases with OA, exposure to LMW-A was associated with frequent feeling of chest tightness and rare symptoms of rhinitis than in exposure to HMW-A. Patients with WEA significantly more often suffered from rhinitis in comparison with OA, but co-existing conjunctivitis was characteristic for OA. The increase of symptoms during working week and their remission at weekends were typical for OA and WEA. Health condition improvement was observed during longer break from work (> 1 week) mainly in workers exposed to LMW-A. Atopy confirmed by SPTs was detected in 45% of study participants (42% in gr, 46.5% in WRA: 50% among OA patients and 39% in WEA), and it was more frequent in the case of exposure to HMW-A than LMW-A (49.7% vs 38.6%). Hypersensitivity to house dust mites was the most common one. Moreover, hypersensitivity to cat dander, tree and grass pollens was significantly more often detected in WRA and WEA patients due to LMW-A in comparison with HMW-A occupational exposure. Positive results of SPTs with occupational agents concerned 39% of the study participants, including 53.4% exposed to HMW-A and 16.3% to LMW-A. In gr the proportion amounted 21.5%, in WRA 51%. The lowest ratio of positive SPTs results was obtained in WEA workers (11.5%), the highest one among OA patients (72%), especially when exposed to HMW-A (86%). Allergen-specific IgE for occupational agents were present in sera of 49.7% patients, and the highest percentage of positive assays was observed in OA. Positive results with occupational allergens with co-existing presence of asige in serum blood were obtained in 30.7% of the study participants, 14% of whom were qualified to gr and 39% to WRA group (in OA

10 patients this percentage was 55%, and in WEA only 4.7%). The use of both methods increased the diagnostic sensitivity in OA. Fall in forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) 15% in comparison with baseline values before SIC was observed in 46.3%. Among 72.7% patients an isolated early bronchial response appeared (more frequent in OA exposed to HMW-A), in 8.4% an isolated late bronchial response (more often in OA exposed to LMW-A), and in 19.4% a dual-phase or atypical bronchial response was observed (also more frequent in OA exposed to LMW-A). At baseline, the highest level of NSBHR was observed in WEA patients exposed to LMW-A, and after the SIC in subjects with OA regardless of occupational exposure. Samples of IS collected before and after the SIC were obtained from 53% of the study participants. The most frequent profile in IS (both before and after the SIC) observed in gr was intermediate one, and eosinophilic in WRA. Only in WRA group a significant increase in the percentage of eosinophils 24h after SIC was revealed and no significant changes were found in the percentage of neutrophils. Patients with OA exposed to HMW-A had the highest percentage of eosinophils in NL samples collected in each time point of SIC procedure. In IS collected from WRA patients the level of ICAM-1 was higher than in NL, before as well as after the SIC. However, a statistical significance for noted higher ICAM-1 concentration after the SIC in comparison with baseline level was revealed was reveald only in NL samples. Conclusions 1. The onset or increase of respiratory symptoms after the beginning of work, especially cough, chest tightness and wheezing and also co-existing rhinoconjunctivitis is characterized by high sensitivity, but low specificity in diagnostic process of WRA. Wheezing is the most specific symptom. The diagnostic value is increased by questions about deteriorations during working week and improvement during short break of work at weekends. 2. Gastro-esophageal reflux disease co-exists with work-exacerbated asthma due to HMW-A, and hypersensitivity to cat dander with WEA in case of occupational exposure to LMW-A. 3. In comparison to HMW-A exposure, WEA due to LMW-A is associated with higher level of non-specific bronchial hyperresponsiveness and its persistent status regardless of quitting the exposure.

11 4. Determination of asige serum antibodies is less specific in diagnosing OA than SPTs, however using these both methods increases the diagnostic sensitivity. 5. Typical bronchial obstruction patterns in patients with OA during SIC include isolated early reaction in case of hypersensitivity to HMW-A and isolated late reaction in case of allergy to LMW-A. 6. The intermediate cytological profile of IS is the most frequent in patients with WEA, whereas eosinophils play the most important role in airway inflammation in patients with OA. 7. The cytological assessment of NL is useful in diagnostic process of OA due to HMW-A with often co-existing allergic occupational rhinitis. 8. The lack of detection specific hypersensitivity in laboratory tests among 30% of patients with OA confirms that SIC is a reference method in diagnosing OA.