AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p. 244-254"

Transkrypt

1 Valerie Askanas 1, W. King Engel 1, S³awomir Wójcik 2 Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p Received: Accepted: Published: Wtrêtowe zapalenie miêœni: objawy kliniczne, diagnostyczne parametry biopsji miêœniowej i rozwa ania patogenetyczne Inclusion-body myositis: clinical symptoms, diagnostic criteria of muscle biopsy and pathogenetic considerations 1 USC Neuromuscular Center, Department of Neurology, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, California 2 Zak³ad Anatomii i Neurobiologii Akademii Medycznej w Gdañsku; autor przebywa w USC Neuromuscular Center na urlopie naukowo-szkoleniowym Correspondence to: Valerie Askanas, MD, PhD, USC Neuromuscular Center, Good Samaritan Hospital, 637 S. Lucas Ave, Los Angeles, CA , tel , fax , askanas@usc.edu Praca by³a finansowana przez National Institutes of Health (AG16768 Merit Award), Muscular Dystrophy Association, The Myositis Association (granty dla VA) oraz Helen Lewis Research Fund. Streszczenie Wtrêtowe zapalenie miêœni (swzm) jest najczêstsz¹ chorob¹ miêœni szkieletowych wystêpuj¹c¹ u starszych osób. Przyczyna tej choroby pozostaje nieznana i jak dot¹d brak jest skutecznego leczenia. Na wzrost zainteresowania swzm wp³ynê³o przede wszystkim odkrycie wewn¹trz w³ókien miêœniowych wielu nadmiernie/nieprawid³owo gromadzonych bia³ek, co pozwoli³o na wyci¹gniêcie nowych wniosków dotycz¹cych patogenezy tej choroby. W poni szej pracy podsumowujemy obraz kliniczny, charakterystyczne zmiany patologiczne oraz kryteria diagnostyczne. Na bazie naszych doœwiadczeñ wskazujemy równie na kilka zjawisk, które wydaj¹ siê szczególnie istotne w patogenezie swzm. Zaliczyæ do nich nale y: 1) zwiêkszon¹ transkrypcjê i nadmierne gromadzenie bia³ka prekursorowego β-amyloidu (AβPP) oraz gromadzenie jego fragmentu β-amyloidu; 2) nieprawid³owe gromadzenie cholesterolu i zwi¹zanych z nim bia³ek; 3) stres oksydacyjny; 4) gromadzenie wewn¹trz w³ókien miêœniowych wielobia³kowych agregatów; 5) nadmierne gromadzenie miostatyny wewn¹trz w³ókien miêœniowych oraz 6) dowody na to, e bia³ka, które nie posiadaj¹ prawid³owej, natywnej konformacji, odgrywaj¹ rolê w patogenezie swzm. Zgodnie z nasz¹ g³ówn¹ hipotez¹ nadmierna ekspresja AβPP wewn¹trz starzej¹cych siê w³ókien miêœniowych zapocz¹tkowuje patogenetyczn¹ kaskadê swzm. S OWA KLUCZOWE: wtrêtowe zapalenie miêœni, swzm, β-amyloid, kryteria diagnostyczne, patogeneza Summary Sporadic inclusion-body myositis (s-ibm), the most common muscle disease of older persons, is of unknown cause, and there is no successful treatment. Interest in sporadic inclusion-body myositis has been enhanced by the recent identification within the s-ibm muscle fibers of several abnormally accumulated proteins, which provides novel and important clues to the pathogenesis of this disorder. Here we summarize the clinical presentation, molecular phenotype, diagnostic criteria, and the newest advances related to seeking the pathogenic mechanism(s) of s-ibm. On the basis of our research, several processes seem to be important in relation to the still speculative pathogenesis: 1) increased transcription and accumulation of amyloid-β precursor protein (AβPP), and accumulation of its proteolytic fragment Aβ; 2) abnormal accumulation of cholesterol and its related protein; 3) oxidative stress; 4) accumulations of intramuscle fiber multiprotein aggregates; 5) increased accumulation of myostatin within the muscle fiber and 6) evidence that unfolded/misfolded proteins participate in s-ibm pathogenesis. Our basic hypothesis is that overexpression of AβPP within the aging muscle fibers is an early upstream event causing a subsequent pathogenic cascade. 244 KEY WORDS: sporadic inclusion-body myositis, s-ibm, amyloid-β, diagnostic criteria, pathogenesis

2 WSTÊP Nazwa wtrêtowe zapalenie miêœni (swzm ang. sporadic inclusion-body myositis, s-ibm) okreœla jednostkê chorobow¹, w której w materiale z biopsji miêœniowej stwierdza siê naciek limfocytarny oraz obecnoœæ wewn¹trz w³ókien miêœniowych: 1) wakuoli i 2) charakterystycznych w³ókienkowych wtrêtów w cytoplazmie i j¹drach komórkowych. s-wzm jest najczêstsz¹ zwyrodnieniow¹ chorob¹ miêœni szkieletowych wystêpuj¹c¹ u osób powy ej 50. roku ycia. Wyniki badañ przeprowadzonych w ostatnim okresie przybli y³y wyjaœnienie patogenezy tej choroby, jednak jej etiologia nadal pozostaje nieznana i w chwili obecnej brak jest skutecznego leczenia. Na wzrost zainteresowania swzm wp³ynê³o odkrycie wewn¹trz w³ókien miêœniowych amyloidu o charakterystycznej strukturze drugorzêdowej typu β-harmonijki (β-pleated sheet) (1,2) wraz z innymi patologicznymi zmianami, które przedtem nie by³y opisane w chorobach miêœni, w³¹czaj¹c podobieñstwo pomiêdzy patologi¹ swzm i zmianami obserwowanymi w mózgowiu pacjentów z chorob¹ Alzheimera (Alzheimer disease, AD) (3). Podobieñstwo to dotyczy miêdzy innymi charakterystycznych dla obrazu swzm wielobia³kowych wtrêtów wewn¹trz w³ókien miêœniowych, zawieraj¹cych amyloid-β (Aβ) i ufosforylowane bia³ko tau (p-tau) (3). Oba typy wtrêtów zawieraj¹: 1) ubikwitynê; 2) wiele innych akumulowanych bia³ek (3-5) ; 3) cholesterol (6) i 4) markery stresu oksydacyjnego (7). Potencjalne znaczenie tych zwi¹zków w patogenezie swzm zostanie opisane w dalszej czêœci pracy. Nazwa dziedziczna miopatia wtrêtowa (hereditary inclusion-body myopathy, hwzm) zosta³a wprowadzona w roku 1993, aby wyró niæ wrodzon¹ chorobê miêœni z wyk³adnikami patologicznymi bardzo podobnymi do tych, które obserwuje siê w swzm, z wyj¹tkiem braku obecnoœci limfocytarnego nacieku zapalnego (8). St¹d te termin miopatia zamiast zapalenie. hwzm nie jest tematem niniejszej pracy (szczegó³owe informacje mo - na znaleÿæ w pracy (9) ). a zarazem bardzo charakterystyczne, miêsieñ zginacz palców g³êboki (odpowiedzialny za zginanie w stawach miêdzypaliczkowych dalszych) jest zwykle znacznie s³abszy ni miêsieñ zginacz palców powierzchowny (wspó³odpowiedzialny za zginanie w stawach œródrêcznopaliczkowych i miêdzypaliczkowych bli szych) (Engel; obserwacje w³asne). Ma to miejsce pomimo tego, e miêsieñ zginacz palców powierzchowny styka siê bezpoœrednio z miêœniem zginaczem palców g³êbokim. Powód tej niezwyk³ej podatnoœci/opornoœci wspomnianych miêœni jest nieznany byæ mo e jego odkrycie oka e siê kluczowe dla prewencji i leczenia swzm. Postêpuj¹cy przebieg choroby prowadzi powoli do powa nej niepe³nosprawnoœci. Z czasem palce staj¹ siê nieporadne i pacjenci maj¹ znaczne trudnoœci z tak podstawowymi czynnoœciami, jak pos³ugiwanie siê d³ugopisem, kluczami, zapinanie guzików i suwaków, noszenie zakupów czy uœcisk d³oni. Równie wstawanie z krzes³a zaczyna sprawiaæ trudnoœæ. Chód staje siê bardziej niepewny. Przypadkowe upadki, powoduj¹ce niekiedy powa ne urazy czaszki i innych koœci, mog¹ mieæ miejsce nawet podczas chodzenia po niewielkich nierównoœciach pod- ³o a, zarówno w domu, jak i poza nim. Za g³ówn¹ przyczynê upadków nale y uznaæ znaczne os³abienie miêœni czworog³owego uda i poœladkowego wielkiego, co zaburza automatyczn¹ kontrolê postawy. Tak e opadanie stopy mo e zwiêkszaæ ryzyko upadku. Niekiedy u pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni wystêpuj¹ zaburzenia po³ykania. Dysfagia jest wywo³ana zwykle zwê eniem górnego odcinka prze³yku. Zaburzenia te czêsto mo na ³agodziæ, przez szereg miesiêcy, a nawet lat, wykonuj¹c zabieg rozszerzenia prze³yku. Czasami w przebiegu swzm wystêpuje os³abienie si³y miêœni oddechowych. Wœród pacjentów z rozpoznan¹ miopati¹ zapaln¹ obecnoœæ specyficznych wtrêtów zawieraj¹cych bia³ka obserwuje siê jedynie u chorych z swzm; nie notuje siê ich obecnoœci u osób z zapaleniem wielomiêœniowym ani CHARAKTERYSTYCZNE OBJAWY KLINICZNE swzm Typowy pacjent z wtrêtowym zapaleniem miêœni to mê - czyzna po 50. roku ycia (9-12). Objawem g³ównym tej choroby jest os³abienie si³y miêœniowej dotycz¹ce zarówno miêœni proksymalnych, jak i dystalnych (rys. 1). Najbardziej nasilone zmiany w obrêbie koñczyny dolnej dotycz¹ miêœni: czworog³owego uda i poœladkowego wielkiego, czêsto równie obserwuje siê objaw stopy opadaj¹cej (9-12). W obrêbie koñczyny górnej najwiêksze os³abienie si³y miêœniowej dotyczy miêœni zginaczy i prostowników palców; miêœnie dwug³owy ramienia i trójg³owy ramienia s¹ zwykle zajête w umiarkowanym stopniu. Co ciekawe, Rys. 1. Typowy obraz kliniczny wtrêtowego zapalenia miêœni: widoczna jest atrofia miêœni przedramienia oraz miêœni czworog³owych uda 245

3 246 skórno-miêœniowym. Wiêkszoœæ starszych pacjentów z naciekiem limfocytarnym w obrêbie miêœni szkieletowych ma swzm. Pacjenci powy ej 50. roku ycia, u których mo na rozpoznaæ czyste zapalenie wielomiêœniowe, s¹ przypadkami niezwykle rzadkimi i w przeciwieñstwie do chorych na wtrêtowe zapalenie miêœni odpowiedÿ tej grupy na leczenie immunosupresyjne (prednizon) jest bardzo dobra. Czasami zapalenie skórno-miêœniowe rozpoczyna siê po 50. roku ycia i bywa zwi¹zane z tocz¹cym siê procesem nowotworowym. PóŸnom³odzieñcza postaæ wtrêtowego zapalenia miêœni late-juvenile s-ibm (LJ-s-IBM). Jest to rzadka odmiana swzm, ostatnio opisana u trzech m³odych (wszyscy poni ej 21. roku ycia), niespokrewnionych mê czyzn, u których os³abienie si³y miêœniowej wystêpowa³o w charakterystycznej dla swzm lokalizacji, w³¹cznie ze znacznym os³abieniem miêœnia czworog³owego uda (13). W preparatach z biopsji miêœniowych pochodz¹cych od tych pacjentów obserwowano cechy typowe dla swzm: w³ókna miêœniowe z wakuolami, naciek limfocytarny oraz wtrêty zawieraj¹ce bia³ka charakterystyczne dla swzm (13). Jednak e niektóre z patologicznych wyk³adników, obecne równie w omawianych przypadkach, wykazywa³y podobieñstwo do cech, które obserwuje siê w dziedzicznej miopatii wtrêtowej (hwzm), by³y to: a) stosunkowo niewielka reakcja pozytywna w barwieniu czerwieni¹ Kongo, w postaci zlokalizowanych wewn¹trzkomórkowo blaszek; b) nadmiernie ufosforylowane bia³ko tau (p-tau) u tych pacjentów raczej w postaci prostych w³ókien ani- eli parzystych, helikalnie skrêconych w³ókienek wykazywa³o ono brak niektórych p-tau epitopów typowych dla swzm (14). Biopsja wykonana u jednego z pacjentów w wieku 30 lat ujawni³a obecnoœæ z³ogów amyloidowych w obrêbie b³ony miêœniowej naczyñ krwionoœnych (cecha ta nigdy nie jest obserwowana w typowym wtrêtowym zapaleniu miêœni). Z³ogi te nie wykazywa³y immunopozytywnoœci w badaniu na amyloid-β, transtyretynê oraz ³añcuchy lekkie κ i λ (13). Inny pacjent w wieku 42 lat nadal zachowywa³ si³ê w obrêbie palców. Wczesny pocz¹tek LJ-s-IBM mo e byæ zale ny od nieznanych jeszcze, uwra liwiaj¹cych genów, prawdopodobnie powi¹zanych ze zjawiskiem starzenia siê we w³óknach miêœniowych (13). Nietypowe cechy mog¹ byæ natomiast wynikiem oddzia- ³ywania m³odzieñczego œrodowiska komórkowego. RZADKIE, LECZ POTENCJALNIE WA NE ZWI ZKI WTRÊTOWEGO ZAPALENIA MIÊŒNI Z INNYMI CHOROBAMI UK ADOWYMI HIPOTEZY PATOGENEZY swzm Mutacja genu koduj¹cego transtyretynê i swzm. 70-letni mê czyzna, Afroamerykanin, prezentowa³ objawy zarówno wtrêtowego zapalenia miêœni, jak i amyloidozy serca (15). Pacjent ten by³ homozygot¹ z mutacj¹ punktow¹ w genie koduj¹cym transtyretynê (TTR), zmieniaj¹c¹ wystêpuj¹c¹ normalnie w pozycji 122. walinê na izoleucynê (Val 122/Ile) (14). Prócz zmian patologicznych typowych dla swzm wyniki biopsji miêœniowej tego pacjenta wskazywa³y na pewne wyj¹tkowe cechy, obejmuj¹ce wystêpowanie: a) wewn¹trz w³ókien miêœniowych z wakuolami kongofilnych z³ogów, wykazuj¹cych immunoreaktywnoœæ zarówno dla TTR, jak i Aβ (TTR nie wystêpuje w typowych przypadkach wtrêtowego zapalenia miêœni); b) w obrêbie œcian naczyñ krwionoœnych kongofilnego amyloidu, równie wykazuj¹cego immunoreaktywnoœæ zarówno dla TTR, jak i Aβ (nigdy nie wystêpuje w naczyniach krwionoœnych u zwyk³ych pacjentów z swzm) (2). Mutacja TTR Val 122/Ile, wystêpuj¹ca u tego pacjenta, jest zarazem najczêstsz¹ przyczyn¹ starczej amyloidozy sercowej wœród populacji Afroamerykanów (16). Stwierdzona u naszego chorego mutacja TTR mog³a odgrywaæ rolê czynnika u³atwiaj¹cego tworzenie i gromadzenie siê w³ókienek Aβ wewn¹trz jego w³ókien miêœniowych i miêœni naczyñ krwionoœnych. W innych uk³adach prawid³owa, niezmutowana TTR dzia³a protekcyjnie izoluj¹c Aβ, zapobiega tworzeniu siê w³ókienek amyloidu in vitro i os³abia toksycznoœæ Aβ in vivo (17). Zak³adaj¹c, e u naszego pacjenta amyloidoza serca, amyloidoza w obrêbie jego naczyñ krwionoœnych i wtrêtowe zapalenie miêœni s¹ zwi¹zane z wystêpowaniem zmutowanej TTR, wysunêliœmy hipotezê, i mo e on byæ mutacj¹ uwra liwiaj¹cego genu (14,18). Nasze eksperymenty potwierdzi³y tê teoriê (19). W nawi¹zaniu do tego mutacje lub polimorfizm innych, nieznanych jeszcze uwra liwiaj¹cych genów, zarówno wrodzone, jak i indukowane przez czynniki œrodowiskowe, wirusy czy starzenie, mog¹ promowaæ rozwój choroby u wielu, je eli nie u wszystkich pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni. Je eli u naszego pacjenta mutacja TTR Val 122/Ile by³a czynnikiem uwra - liwiaj¹cym, istnia³a ona prawdopodobnie od momentu poczêcia, niemniej s³aboœæ miêœni rozwinê³a siê dopiero po 60. roku ycia. Fakt ten wskazuje na wp³yw procesów starzenia oraz zmienionego przez infekcjê wirusow¹ b¹dÿ czynniki œrodowiskowe otoczenia komórkowego na rozwój swzm. HTLV-1 seropozytywnoœæ i wtrêtowe zapalenie miêœni. W materiale uzyskanym od kilku pacjentów z swzm wykazano obecnoœæ przeciwcia³ przeciw wirusowi HTLV-1, co wzbudzi³o podejrzenia, e retrowirus ten mo e byæ rzadk¹ przyczyn¹ wtrêtowego zapalenia miêœni (11,20-24). By³by to argument potwierdzaj¹cy nasz¹ hipotezê, e patogeneza swzm mo e mieæ pod³o e wirusowe (3-5,21,22). U jednego z naszych pacjentów zastosowanie metody immunocytochemicznej umo liwi³o wykrycie antygenu p19 HTLV-1 wewn¹trz w³ókien miêœniowych (22). Inne grupy (20,23), badaj¹c biopsje miêœniowe, obserwowa³y pozytywn¹ reakcjê na obecnoœæ antygenów HTLV-1 jedynie w obrêbie makrofagów. Ostatnio opisany pacjent z wtrêtowym zapaleniem miêœni i wspó³wystêpuj¹c¹ HTLV-1-zale n¹ mielopati¹ posiada³ prowirusowe DNA i wirusowy mrna transkrypt w obrêbie nacie-

4 SYMPOZJUM WTRÊTOWE ZAPALENIE MIÊŒNI Rys. 2. Cechy diagnostyczne wtrêtowego zapalenia miêœni (swzm) obserwowane w biopsji miêœniowej przy pomocy mikroskopu œwietlnego, A-D. A-B widoczne w potrójnym barwieniu w modyfikacji Engela(26) w³ókna miêœniowe z wakuolami i zapalny naciek komórek jednoj¹drzastych. C barwienie czerwieni¹ Kongo, obserwowane poprzez Texas Red filtr po zastosowaniu œwiat³a fluorescencyjnego, wykazuje obecnoœæ nieregularnych z³ogów amyloidowych wewn¹trz nieprawid³owych w³ókien miêœniowych. D barwienie fioletem krystalicznym, wykazuje obecnoœæ metachromatycznych, ró owo-czerwonych wtrêtów amyloidowych wewn¹trz w³ókien miêœniowych. A-B x 900; C-D x

5 248 kaj¹cych miêœnie komórek zapalnych (24). Oparcie siê na skutecznym leczeniu immunosupresyjnym HTLV-1-zale nej mielopatii mog³oby daæ interesuj¹ce efekty w przypadku HTLV-1 swzm. Zespó³ postpolio i wtrêtowe zapalenie miêœni. Wystêpowanie wtrêtowego zapalenia miêœni opisano u kilku pacjentów z przebyt¹ chorob¹ polio (20,21,25). Fakt ten przemawia za hipotez¹, e rozwój wtrêtowego zapalenia miêœni jest nastêpstwem infekcji wirusowej, któr¹ pacjenci ci przebyli kilkadziesi¹t lat wczeœniej. Neuropatia. We wtrêtowym zapaleniu miêœni objawy neuropatii by³y rozpoznawane zarówno przez nas, jak i przez inne grupy badaczy (11). Inne. Rzadkie zwi¹zki wtrêtowego zapalenia miêœni z innymi zespo³ami chorobowymi zosta³y omówione przez innych autorów (11). MORFOLOGICZNE KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE WTRÊTOWEGO ZAPALENIA MIÊŒNI (swzm) Charakterystyczne dla swzm zmiany patologiczne mo - na zaobserwowaæ w materiale biopsyjnym przy pomocy mikroskopu œwietlnego po zastosowaniu potrójnego barwienia metod¹ Engela (26). Zmiany te obejmuj¹: 1) wystêpowanie w³ókien miêœniowych z jedn¹ lub kilkoma wakuolami, o ró nej wielkoœci i nieregularnych brzegach oraz 2) ró nego stopnia naciek limfocytarny z obecnoœci¹ makrofagów (rys. 2A-B). Wbrew powszechnej opinii wiele wakuoli w swzm nie jest obrze onych (ang. rimmed) b¹dÿ s¹ jedynie nieznacznie obrze one. Zwykle 60-80% w³ókien z wakuolami obecnych na badanym przekroju zawiera z³ogi amyloidu widoczne po zastosowaniu barwienia czerwieni¹ Kongo (rys. 2C), tioflawin¹-s lub fioletem krystalicznym (rys. 2D). Poniewa z³ogi te mog¹ byæ bardzo ma³e, a niejednokrotnie ich obecnoœæ stwierdza siê jedynie w nielicznych w³óknach miêœniowych, czêsto pozostaj¹ niezauwa one, je eli analizê przeprowadza siê wy³¹cznie w oparciu o barwienie czerwieni¹ Kongo w œwietle spolaryzowanym i pozosta³e wy ej wspomniane barwienia. Identyfikacjê z³ogów amyloidowych znacznie u³atwia zastosowanie techniki fluorescencyjnej dla wzmocnienia barwienia czerwieni¹ Kongo (rys. 2C) (27). W celu zdiagnozowania swzm zalecamy stosowanie nastêpuj¹cych kryteriów morfologicznych: 1. Barwienie modified trichrome metod¹ Engela (26) wcelu uwidocznienia: w³ókien miêœniowych z wakuolami, nacieku komórek jednoj¹drzastych (rys. 2A-B) oraz sporadycznej obecnoœci w³ókien ragged-red. 2. Opisane przez Askanas barwienie czerwieni¹ Kongo z u yciem wzmocnienia fluorescencyjnego w celu uwidocznienia wystêpuj¹cych wewn¹trz w³ókien miêœniowych struktur kongofilnych (rys. 2C). 3. Immunohistochemiczne barwienie na obecnoœæ parzystych, helikalnie skrêconych w³ókienek (paired helical filaments, PHFs) przy u yciu monoklonalnych przeciwcia³ SMI-31 (rys. 2E), które rozpoznaj¹ swoiœcie ufosforylowane bia³ko tau w PHFs zarówno u pacjentów z swzm (28,29), jak i u chorych z AD (30). 4. W przypadku braku przeciwcia³ SMI-31 zaleca siê barwienie na obecnoœæ ubikwityny (31) (pozytywna reakcja u³atwia ró nicowanie swzm i zapalenia wielomiêœniowego). Wtrêty zawieraj¹ce ubikwitynê mog¹ byæ rozpoznawane zarówno w preparatach mro eniowych, jak i utrwalonych formalin¹ preparatach parafinowych jedynie u pacjentów z swzm. Jest to niemo liwe w przypadku innych miopatii zapalnych (31,32). ULTRASTRUKTURALNE ZMIANY WE W ÓKNACH MIÊŒNIOWYCH W swzm Charakterystyczne dla tego schorzenia parzyste, helikalnie skrêcone w³ókienka (paired helical filaments, PHFs) s¹ bardzo podobne do tych, które opisano w splotach neurow³ókienkowych obecnych w mózgowiu chorych na AD. Maj¹ one œrednicê oko³o nm, wystêpuj¹ zwykle w skupiskach i zawieraj¹ wielokrotnie fosforylowane bia³ko tau (rys. 3A-B) (3). PHFs wystêpuj¹ zarówno we w³óknach zawieraj¹cych, jak i niezawieraj¹cych wakuoli. Od 2 do 6% j¹der komórkowych we w³óknach miêœniowych zawiera wtrêty skupiska (inkluzje) tubulofilamentów o œrednicy nm, które na niektórych przekrojach maj¹ wygl¹d PHFs (bardzo zbli ony do tych, które obserwuje siê w cytoplazmie). W swzm, w cytoplazmie zwakuolizowanych w³ókien miêœniowych, a czêsto i cytoplazmie w³ókien bez widocznych wakuoli, obecne s¹ Aβ pozytywne: 1) zgrupowania 6-10 nm filamentów; 2) drobny k³aczkowo-b³oniasty materia³ oraz 3) materia³ amorficzny (8,31). W zwakuolizowanych w³óknach obserwuje siê równie mielinopodobne spirale i inne pozosta³oœci lizosomalne. Rzadko wystêpuj¹ natomiast mitochondria o nieprawid³owej ultrastrukturze zawieraj¹ce wtrêty w okolicy grzebieni. ROZWA ANIA PATOGENETYCZNE Tradycyjnie swzm by³o uwa ane za chorobê miêœni o pod³o u zapalnym, podobnie jak zapalenie wielomiêœniowe i zapalenie skórno-miêœniowe. Istnieje wiele doniesieñ literaturowych, w których autorzy zajmowali siê aspektem zapalnym swzm (10,20,33). O ile jednak obecnoœæ wyk³adników zapalenia w materiale biopsyjnym u pacjentów z swzm jest oczywista, o tyle ich znaczenie w patogenezie tej choroby pozostaje ci¹gle niepewne. W przeciwieñstwie do pacjentów z zapaleniem wielomiêœniowym i skórno-miêœniowym chorzy na swzm, jako grupa, bardzo s³abo odpowiadaj¹ na leczenie immunosupresyjne (3,10,33). Zapalenie limfocytarne mo e wystêpowaæ w wielu uwarunkowanych genetycznie chorobach miêœni uwa anych za niezapalne. Dotyczy to miêdzy

6 innymi: dystrofii twarzowo-³opatkowo-ramieniowej, niedoboru lamininy-2 czy niedoboru dysferliny, z kolei praktycznie nie wystêpuje ono w dziedzicznej miopatii wtrêtowej. [Jedynie wyj¹tkowo w preparatach z biopsji miêœniowych pacjentów z hwzm obserwuje siê œladowe wyk³adniki stanu zapalnego (Askanas i Engel, nieopublikowane obserwacje, 2000)]. Dziedziczne miopatie wtrêtowe nale ¹ do chorób wielogenowych, œwiadcz¹ o tym opisane przypadki mutacji w obrêbie ró nych genów. hwzm obejmuj¹ szereg zespo³ów chorobowych, autosomalnych recesywnych i autosomalnych dominuj¹cych, charakteryzuj¹cych siê postêpuj¹cym os³abieniem miêœni i ró norodnym obrazem klinicznym. Jednak unikalna kombinacja bia³ek wchodz¹cych w sk³ad wtrêtów w nieprawid³owych w³óknach miêœniowych jest niezwykle podobna w swzm i hwzm i zgodnie z naszymi obserwacjami nie wystêpuje w innych chorobach miêœniowych. Jedyny wyj¹tek stanowi dystrofia oczno-gardzielowa (oculopharyngeal muscular dystrophy, OPMD) (9,34), co mo- e byæ argumentem za klasyfikowaniem tej jednostki chorobowej jako postaci hwzm. W rzadkich przypadkach mo na znaleÿæ niektóre cechy swzm w innych chorobach miêœni (Askanas, dane nieopublikowane (35) ), jednak ich znaczenie jest niepewne. Roœnie równie lista dowodów (szczegó³y w dalszej czêœci pracy), e mechanizmy inne ni immunologiczne lub/i zapalne odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w patogenezie wtrêtowego zapalenia miêœni. Zgodnie z nasz¹ teori¹ œrodowisko starzej¹cych siê w³ókien miêœniowych jest istotne w promowaniu charakterystycznych dla swzm: 1) rozwoju zwyrodnienia wakuolarnego oraz 2) wieloogniskowej akumulacji ró - nych, potencjalnie toksycznych bia³ek, które mog¹ przyspieszaæ rozwój choroby. W swzm starzenie siê w³ókien miêœniowych oraz ca³ego organizmu pacjenta mo e zarówno powodowaæ, jak i byæ odpowiedzi¹ na zapalenie limfocytarne (4,5). Uwa amy, e swzm jest chorob¹ zwyrodnieniow¹ miêœni: 1) rozwijaj¹c¹ siê w starzej¹cych siê komórkach; 2) zwi¹zan¹ z wewn¹trzkomórkow¹ akumulacj¹ i agregacj¹ wielu bia³ek oraz 3) wi¹ ¹c¹ siê z nieprawid³owym przekazywaniem sygna³ów wewn¹trzkomórkowych i transkrypcj¹, co prowadzi do procesu degeneracyjnego specyficznego dla WZM. Poni ej przedstawiamy najbardziej istotne molekularne aspekty dotycz¹ce w³ókien miêœniowych o fenotypie swzm oraz, oparte na najnowszych danych, rozwa ania dotycz¹ce patogenezy tej choroby. DOWODY NA WEWN TRZKOMÓRKOW TOKSYCZNOŒÆ AßPP/Aß ORAZ ROLA W PATOGENEZIE swzm Proponowany przez nas model patogenezy swzm zak³ada, e kluczow¹ rolê w procesie chorobowym odgrywa Rys. 3. Cechy swzm obserwowane we w³óknach miêœniowych przy zastosowaniu mikroskopii elektronowej. A liczne parzyste, helikalnie skrêcone w³ókienka (PHFs). B skupiska PHFs z pozytywn¹ reakcj¹ po zastosowaniu przeciwcia³ SMI-31 (rozpoznaj¹cych wielokrotnie fosforylowane bia³ko tau) sprzê onych z 5 nm cz¹steczkami z³ota. A x ; B x

7 250 wzrost wewn¹trzkomórkowej puli bia³ka prekursorowego β-amyloidu (AβPP), amyloidu-β (Aβ), a prawdopodobnie tak e oligomerów Aβ (5). Akumulacja tych bia³ek mo e powodowaæ: 1) zaburzenia przep³ywu informacji, wp³ywaj¹ce na inne geny; 2) wi¹zanie i zmienianie funkcji ró norodnych bia³ek, normalnie wystêpuj¹cych wewn¹trzkomórkowo; 3) gromadzenie innych, potencjalnie toksycznych bia³ek oraz cholesterolu; 4) wyst¹pienie stresu oksydacyjnego oraz 5) powstawanie zaburzeñ w mitochondriach i innych organellach komórkowych (4,5). Dodatkowo doniesienia o prawdopodobnej wewn¹trzkomórkowej toksycznoœci fragmentów Aβ wad (36) potwierdzaj¹ nasz¹ wczeœniejsz¹ hipotezê i odpowiadaj¹ naszemu modelowi patogenezy swzm (szczegó³y w pracach (37-40) ). Uwa amy tak e, e nadmierna produkcja AβPP we w³óknach miêœniowych pacjentów chorych na swzm mo e byæ odpowiedzialna za miêœniowo zale - ne nieprawid³owe unerwienie (3) oraz nieprawid³owoœci obserwowane w strukturze z³¹czy nerwowo-miêœniowych (41). Zaburzenia w obrêbie tych z³¹czy, obecne w swzm, maj¹ swój odpowiednik w zaburzeniach synaptycznych w AD (42). Uwa amy, e patomechanizm równie tych zmian, analogicznie do swzm, mo e byæ zwi¹zany z wewn¹trzkomórkowymi nieprawid³owoœciami w komponencie postsynaptycznej. Dodatkowo nasz¹ hipotezê o roli wewn¹trzkomórkowej puli AβPP/Aβ w patomechanizmie swzm potwierdzaj¹ wyniki badañ przeprowadzonych na myszach transgenicznych, u których nadmierna produkcja AβPP we w³óknach miêœniowych powoduje zmiany typu swzm (43,44). Nasze najnowsze badania wskazuj¹ równie, e nieprawid³owy system przemian posttranslacyjnych AβPP prowadzi do wzrostu produkcji toksycznego fragmentu Aβ42, którego obecnoœæ stwierdza siê we w³óknach miêœniowych chorych na swzm. W systemie tym nale y uwzglêdniæ kompleksy β- i γ-sekretaz, których elementy sk³adowe, odpowiednio: BACE-1, BACE-2 oraz nikastryna, presenilina-1 i presenilina-2, wykazuj¹ zwiêkszon¹ ekspresjê we w³óknach miêœniowych pacjentów z swzm (45-48). ROLA CHOLESTEROLU W PATOGENEZIE WTRÊTOWEGO ZAPALENIA MIÊŒNI Wolny cholesterol jest nadmiernie gromadzony we w³óknach chorych na swzm (6), gdzie wspó³wystêpuje równie z nieprawid³owo gromadzonymi Aβ i p-tau. Wywo³any eksperymentalnie wzrost cholesterolu w hodowlach komórkowych (innych ni miêœniowe dok³adne dane w pracy Jaworskiej-Wilczyñskiej (6) ) zwiêksza³ produkcjê Aβ i amyloidogenezê. Tak e w hodowlach normalnych, ludzkich w³ókien miêœniowych, w których eksperymentalnie wywo³ano nadmiern¹ produkcjê AβPP, zwiêkszenie poziomu cholesterolu powodowa³o odk³adanie siê Aβ (49). Bior¹c pod uwagê powy sze wyniki, uwa amy za mo liwe, i wewn¹trz miêœniowych w³ókien pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni cholesterol, zamiast byæ prawid³owo metabolizowany b¹dÿ usuwany, jest odk³adany w postaci depozytów. Depozyty te lokalizuj¹ siê w tych samych kompartmentach komórkowych co depozyty Aβ; prawdopodobnie s¹ to miejsca, gdzie AβPP podlega obróbce, przez co obecnoœæ cholesterolu mo e zwiêkszaæ produkcjê Aβ oraz zaburzaæ jego prawid³owe sk³adanie i powodowaæ agregacjê. STRES OKSYDACYJNY MA POTENCJALNY WP YW NA PATOGENEZÊ ZMIAN W swzm Istnieje coraz wiêcej dowodów wskazuj¹cych, e toksycznoœæ wolnych rodników mo e braæ udzia³ w patogenezie wtrêtowego zapalenia miêœniowego. Wykazano (7,50,51), i we w³óknach miêœniowych chorych na swzm gromadz¹ siê zarówno wskaÿniki stresu oksydacyjnego, jak i enzymy uznawane za odpowiedzialne w komórkowej obronie przeciw temu procesowi (szczegó³owe omówienie tego zagadnienia w pracach przegl¹dowych (3,52) ). PRAWDOPODOBNE MECHANIZMY LE CE U PODSTAW TWORZENIA SIÊ WTRÊTÓW WE W ÓKNACH MIÊŒNIOWYCH PACJENTÓW Z swzm Choroby charakteryzuj¹ce siê zaburzeniami w prawid³owym fa³dowaniu bia³ek (uzyskiwaniu przez bia³ka prawid³owej konformacji) oraz agregacji s¹ uznawane za choroby konformacyjne (conformational diseases) (opisane szczegó³owo w pracach (53,54) ). Zgodnie z wieloma propozycjami w szeregu chorób neurozwyrodnieniowych istnieje silny zwi¹zek pomiêdzy agregacj¹ bia³ek i tworzeniem nierozpuszczalnych, wewn¹trzkomórkowych kompleksów bia³kowych, które tworz¹ cia³a wtrêtowe (55-57). Niektóre bia³ka, np. α-synukleina, komórkowe bia³ko prionowe i SOD1, które s¹ nadmiernie gromadzone we wtrêtach/agregatach bia³kowych wewn¹trz w³ókien miêœniowych u pacjentów z swzm (3,5), maj¹ podobnie jak Aβ i bia³ko tau tendencjê do nieprawid³owego fa³dowania siê i tworzenia amyloidu o strukturze β-harmonijki (58,59). Zgodnie z tymi doniesieniami sugerujemy, i tworzenie siê charakterystycznych dla swzm ubikwitynowanych, wielobia³kowych wtrêtów wewn¹trz w³ókien miêœniowych odbywa siê na skutek zaburzenia procesu fa³dowania (uzyskiwania przez nie prawid³owej konformacji) bia³ek. Zarówno in vitro, jak in vivo wykazano, e pocz¹tkowo prawid³owe bia³ka mog¹ pozostawaæ niesfa³dowane b¹dÿ nieprawid³owo sfa³dowane (nie uzyskaæ prawid³owej konformacji ostatecznej) na skutek dzia³ania wielu czynników, takich jak: makromolekularne zagêszczanie (macromolecular crowding), stres oksydacyjny, nara enie na substancje toksyczne oraz procesy starzenia siê. We w³óknach miêœniowych pacjentów z swzm obserwuje siê wzrost ekspresji znaczników stresu oksydacyjnego: nasileniu ulega proces transkrypcji wielu genów, m.in. AβPP-751, komórkowego bia³ka prionowego, en-

8 zymów zaanga owanych w ochronê komórki przed skutkami stresu oksydacyjnego oraz bia³ka c-jun. Powy sze czynniki mog¹ braæ udzia³ w nasilaniu transkrypcji, hamowaniu procesu degradacji bia³ek i doprowadziæ do nieprawid³owego odk³adania siê bia³ek oraz zjawiska makromolekularnego zagêszczania. Te z kolei procesy prowadz¹ do zaburzeñ w fa³dowaniu bia³ek, najprawdopodobniej tak e nieprawid³owej glikozylacji oraz innych szkodliwych nastêpstw w funkcjonowaniu zarówno poszczególnych bia³ek, jak i ca³ych w³ókien miêœniowych. W dalszej czêœci tego rozdzia³u postaramy siê przedstawiæ przebieg procesów poprzedzaj¹cych i prowadz¹cych do powstawania cia³ wtrêtowych w swzm. Dodatkowymi dowodami na to, e nieprawid³owe fa³dowanie bia³ek odgrywa rolê w patogenezie swzm, s¹ obecnoœæ tzw. stresu w retikulum endoplazmatycznym (ER stress) i istnienie mechanizmów, poprzez które komórka stara siê obroniæ przed skutkami tego stresu komórkowa odpowiedÿ na obecnoœæ nieprawid³owo sfa³dowanych bia³ek w ER (unfolded protein response, UPR) (opisane szczegó³owo w pracach przegl¹dowych (60-63) ). Zahamowanie proteasomu i tworzenie siê agresomów System ubikwityna-proteasom (ubiquitin-proteasome system, UPS) jest g³ówn¹ drog¹ degradacji bia³ek w komórkach eukariotycznych (64,65). Jest on zaanga owany w usuwanie szeregu bia³ek, w³¹cznie z prawid³owymi bia³kami o krótkim okresie ycia oraz nieprawid³owo sfa³dowanymi b¹dÿ uszkodzonymi w inny sposób bia³kami. Zahamowanie UPS prowadzi do wewn¹trzkomórkowego gromadzenia i agregacji bia³ek o nieprawid³owej konformacji (54,66,67) oraz tworzenia siê struktur zwanych agresomami (68-70). Poza obecnoœci¹ ró norodnych nieprawid³owo sfa³dowanych bia³ek agresomy charakteryzuje obecnoœæ γ-tubuliny. Zwykle zawieraj¹ one równie ubikwitynê, ró ne podjednostki enzymatycznego kompleksu proteasomu, bia³ko szoku termicznego (Hsp)70 i inne bia³ka. Nasze najnowsze badania wykaza³y zaburzenia funkcjonowania proteasomów w miêœniach chorych na swzm. Œwiadcz¹ o tym: 1) gromadzenie siê podjednostki 26S proteasomu; 2) obni enie aktywnoœci proteasomów; 3) gromadzenie siê agresomów (71-73). Tak wiêc nieprawid³owoœci w systemie proteasomu mog¹ odgrywaæ wa n¹ rolê w patogenezie swzm. Zgodnie z nasz¹ teori¹ bia³ka o nieprawid³owej konformacji mog¹ byæ odpowiedzialne za toksycznoœæ wewn¹trzkomórkow¹, zanim jeszcze zaczn¹ wi¹zaæ siê ze sob¹ nawzajem i tworzyæ cia³a wtrêtowe. Mo liwe jest równie, e wskutek agregacji cytotoksycznoœæ bia³ek o nieprawid³owej konformacji zmniejsza siê, aczkolwiek nie jest to pewne. B³êdy w procesie transkrypcji; gromadzenie siê zmutowanej formy ubikwityny (UBB + 1 ) UBB +1 produkowana jest na skutek wystêpuj¹cego w procesie transkrypcji molekularnego b³êdu odczytu, typowego dla starzej¹cych siê komórek. Nieprawid³owy transkrypt tworzy siê jako rezultat utraty dwóch nukleotydów podczas lub po procesie transkrypcji, a nastêpnie podlega procesowi translacji z delecj¹ i przesuniêciem ramki odczytu +1 (74,75). Ostatnie doniesienia wykaza³y nadmierne gromadzenie siê UBB +1 w mózgowiu chorych na AD (74,75). We w³óknach miêœniowych chorych na wtrêtowe zapalenie miêœni równie stwierdzono gromadzenie siê UBB +1 i wspó³wystêpowanie tego bia³ka z Aβ oraz p-tau (76). Procesy starzenia siê i stres oksydacyjny najprawdopodobniej nasilaj¹ gromadzenie siê UBB +1 w mózgowiu osób z AD i zapewne mog¹ odgrywaæ podobn¹ rolê we w³óknach miêœniowych chorych na swzm. UBB +1 jest toksyczne dla komórek, poniewa ubikwitynowana forma tego bia³ka hamuje proteasom (77). Niewykluczone jest równie istnienie innych toksycznych mechanizmów dzia³ania UBB +1. ROLA MIOSTATYNY Miostatyna nale y do nadrodziny bia³ek zwanych transformuj¹cymi czynnikami wzrostu-β (szczegó³owe informacje w pracy (78) ). Poniewa zanik miêœniowy (atrofia) jest jednym z wa niejszych elementów sk³adaj¹cych siê na obraz fenotypowy swzm, zbadaliœmy ekspresjê miostatyny we w³óknach miêœniowych pacjentów z wtrêtowym zapaleniem miêœni (79). Nasze badania wykaza³y: a) na poziomie mikroskopii œwietlnej i elektronowej gromadzenie miostatyny wewn¹trz w³ókien miêœniowych; wspó³wystêpuje tam z Aβ; b) przy zastosowaniu techniki Western-blottingu zwiêkszon¹ iloœæ zarówno miostatyny, jak i jej prekursora; c) przy zastosowaniu techniki immunoprecypitacji tworzenie przez prekursor miostatyny kompleksu z Aβ. Wyniki te sugeruj¹, i miostatyna oraz jej prekursor, samodzielnie b¹dÿ wi¹ ¹c siê z Aβ, mog¹ odgrywaæ now¹, prawdopodobnie szkodliw¹ rolê w patogenezie swzm. WNIOSKI KOÑCOWE W powy szej pracy przedstawiliœmy w skrócie najbardziej istotne odkrycia zwi¹zane z patogenez¹ swzm. Nie stanowi¹ one jeszcze ostatecznej odpowiedzi na pytanie, jakie s¹ przyczyna i najskuteczniejsze leczenie tej choroby, ale wskazuj¹ na potencjalnie najatrakcyjniejsze kierunki, w których nale y zmierzaæ, by odpowiedzieæ na te pytania i pomóc pacjentom chorym na swzm. Przyk³adami potencjalnych dróg terapeutycznych s¹: 1) obni enie wewn¹trzkomórkowej ekspresji β-sekretazy, co mo e doprowadziæ do obni enia produkcji toksycznego oligomeru Aβ wewn¹trz w³ókien miêœniowych; 2) usuniêcie wolnych rodników oraz zapobieganie ich tworzeniu wewn¹trz w³ókien miêœniowych; 3) zapobieganie nieprawid³owemu zwijaniu oraz niezwijaniu siê bia³ek miêœniowych i/lub u³atwieniu ich usuwania z komórki; 4) zapobieganie nieprawid³owej agregacji bia³ek oraz 5) obni enie iloœci miostatyny. 251

9 252 PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1. Mendell J.R., Sahenk Z., Gales T., Paul L.: Amyloid filaments in inclusion body myositis. Novel findings provide insight into nature of filaments. Arch. Neurol. 1991; 48: Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.: Light and electron microscopic localization of β-amyloid protein in muscle biopsies of patients with inclusion-body myositis. Am. J. Pathol. 1992; 141: Askanas V., Engel W.K.: Inclusion-body myositis: newest concepts of pathogenesis and relation to aging and Alzheimer disease. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2001; 60: Askanas V., Engel W.K.: Inclusion-body myositis and myopathies: different etiologies, possibly similar pathogenic mechanisms. Curr. Opin. Neurol. 2002; 15: Askanas V., Engel W.K.: Proposed pathogenetic cascade of inclusion-body myositis: importance of amyloid-β, misfolded proteins, predisposing genes, and aging. Curr. Opin. Rheumatol. 2003; 15: Jaworska-Wilczynska M., Wilczynski G.M., Engel W.K. i wsp.: Three lipoprotein receptors and cholesterol in inclusion-body myositis muscle. Neurology 2002; 58: Yang C.C., Alvarez R.B., Engel W.K., Askanas V.: Increase of nitric oxide synthases and nitrotyrosine in inclusion-body myositis. Neuroreport 1996; 8: Askanas V., Alvarez R.B., Engel W.K.: Beta-amyloid precursor epitopes in muscle fibers of inclusion body myositis. Ann. Neurol. 1993; 34: Askanas V., Engel W.K.: Newest approaches to diagnosis and pathogenesis of sporadic inclusion-body myositis and hereditary inclusion-body myopathies, including molecular-pathologic similarities to Alzheimer disease. W: Askanas V., Serratrice G., Engel W.K. (red.): Inclusion-Body Myositis and Myopathies. Cambridge University Press, 1998: Mastaglia F.L., Garlepp M.J., Phillips B.A., Zilko P.J.: Inflammatory myopathies: clinical, diagnostic and therapeutic aspects. Muscle Nerve 2003; 27: Mikol J., Engel A.G.: Inclusion-body myositis. W: Engel A.G., Franzini-Armstrong C. (red.): Myology Basic and Clinical. Wyd. 3, McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2004; 2: Engel W.K., Askanas V.: Inclusion-body myositis: clinical, diagnostic, and pathologic aspects. Neurology w druku Askanas V., Engel W.K.: Late-juvenile sporadic inclusion body myositis: a newly recognized syndrome. Ann. Neurol. 2000; 48: Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B. i wsp.: Inclusion body myositis, muscle blood vessel and cardiac amyloidosis, and transthyretin Vall22Ile allele. Ann. Neurol. 2000; 47: Kula R.W., Engel W.K., Line B.R.: Scanning for soft-tissue amyloid. Lancet 1977; 1: Jacobson D.R., Pastore R.D., Yaghoubian R. i wsp.: Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans. N. Engl. J. Med. 1997; 336: Stein T.D., Johnson J.A.: Lack of neurodegeneration in transgenic mice overexpressing mutant amyloid precursor protein is associated with increased levels of transthyretin and the activation of cell survival pathways. J. Neurosci. 2002; 22: Askanas V., Engel W.K., McFerrin J., Vattemi G.: Transthyretin Vall22Ile, accumulated Aß, and inclusion-body myositis aspects in cultured muscle. Neurology 2003; 61: Askanas V., Engel W.K.: Sporadic inclusion-body myositis as a degenerative disease: role of Aß, protein misfolding, and proteasome inhibition. Neurology w druku Dalakas M.C.: Inflammatory, immune, and viral aspects of inclusion-body myositis. Neurology w druku Engel W.K., Askanas V.: Treatment of inclusion-body myositis and hereditary inclusion-body myopathy with reference to pathogenic mechanisms: personal experience. W: Askanas V., Serratrice G., Engel W.K. (red.): Inclusion-Body Myositis and Myopathies. Cambridge University Press, 1998: Engel W.K., Haginoya K., Alvarez R.B. i wsp.: Sporadic inclusion-body myositis (s-ibm) in an HTLV-1-positive Iranian Muslim. Neurology 1997; 48: Cupler E.J., Leon-Monzon M., Miller J. i wsp.: Inclusion body myositis in HIV-1 and HTLV-1 infected patients. Brain 1996; 119 (cz. 6): Ozden S., Gessain A., Gout O., Mikol J.: Sporadic inclusion body myositis in a patient with human T cell leukemia virus type 1-associated myelopathy. Clin. Infect. Dis. 2001; 32: Semino-Mora C., Dalakas M.C.: Rimmed vacuoles with β-amyloid and ubiquitinated filamentous deposits in the muscles of patients with long-standing denervation (postpoliomyelitis muscular atrophy): similarities with inclusion body myositis. Hum. Pathol. 1998; 29: Engel W.K., Cunningham G.G.: Rapid examination of muscle tissue. An improved trichrome method for freshfrozen biopsy sections. Neurology 1963; 13: Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.: Enhanced detection of congo-red-positive amyloid deposits in muscle fibers of inclusion body myositis and brain of Alzheimer s disease using fluorescence technique. Neurology 1993; 43: Askanas V., Alvarez R.B., Mirabella M., Engel W.K.: Use of anti-neurofilament antibody to identify paired-helical filaments in inclusion-body myositis. Ann. Neurol. 1996; 39: Mirabella M., Alvarez R.B., Bilak M. i wsp.: Difference in expression of phosphorylated tau epitopes between sporadic inclusion-body myositis and hereditary inclusionbody myopathies. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: Ksiezak-Reding H., Dickson D.W., Davies P., Yen S.H.: Recognition of tau epitopes by anti-neurofilament antibodies that bind to Alzheimer neurofibrillary tangles. Proc. Natl Acad. Sci. U S A 1987; 84: Askanas V., Serdaroglu P., Engel W.K., Alvarez R.B.: Immunocytochemical localization of ubiquitin in inclusion body myositis allows its light-microscopic distinction from polymyositis. Neurology 1992; 42: Prayson R.A., Cohen M.L.: Ubiquitin immunostaining and inclusion body myositis: study of 30 patients with inclusion body myositis. Hum. Pathol. 1997; 28: Hilton-Jones D.: Inflammatory muscle diseases. Curr. Opin. Neurol. 2001; 14: Askanas V., Serdaroglu P., Engel W.K., Alvarez R.B.: Immunolocalization of ubiquitin in muscle biopsies of patients with inclusion body myositis and oculopharyngeal muscular dystrophy. Neurosci. Lett. 1991; 130: Fidzianska A., Rowinska-Marcinska K., Hausmanowa-Petrusewicz I.: Coexistence of X-linked recessive Emery-Dreifuss muscular dystrophy with inclusion body myositislike morphology. Acta Neuropathol. (Berl.) 2004; 107: Klein W.L.: ADDLs & protofibrils the missing links? Neurobiol. Aging 2002; 23:

10 37. Askanas V., McFerrin J., Baque S. i wsp.: Transfer of betaamyloid precursor protein gene using adenovirus vector causes mitochondrial abnormalities in cultured normal human muscle. Proc. Natl Acad. Sci. U S A 1996; 93: Askanas V., McFerrin J., Alvarez R.B. i wsp.: βapp gene transfer into cultured human muscle induces inclusionbody myositis aspects. Neuroreport 1997; 8: McFerrin J., Engel W.K., Askanas V.: Cultured muscle fibers from Iranian Jewish patients with quadriceps-sparing autosomal-recessive inclusion-body myopathy (AR1-IBM) express features of IBM phenotype. Neurology 2000; 54: McFerrin J., Engel W.K., Askanas V.: Impaired innervation of cultured human muscle overexpressing βapp experimentally and genetically: relevance to inclusion-body myopathies. Neuroreport 1998; 9: Alvarez R.B., Engel W.K., Askanas V.: Ultrastructural abnormalities of neuromuscular junctions in sporadic inclusion-body myositis. Neurology 2000; 54: Terry R.D.: The pathogenesis of Alzheimer disease: an alternative to the amyloid hypothesis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996; 55: Jin L.W., Hearn M.G., Ogburn C.E. i wsp.: Transgenic mice over-expressing the C-99 fragment of betapp with an alpha-secretase site mutation develop a myopathy similar to human inclusion body myositis. Am. J. Pathol. 1998; 153: Fukuchi K., Pham D., Hart M. i wsp.: Amyloid-beta deposition in skeletal muscle of transgenic mice: possible model of inclusion body myopathy. Am. J. Pathol. 1998; 153: Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: Presence of BACE1 and BACE2 in muscle fibres of patients with sporadic inclusion-body myositis. Lancet 2001; 358: Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: BACE1 and BACE2 in pathologic and normal human muscle. Exp. Neurol. 2003; 179: Askanas V., Engel W.K., Yang C.C. i wsp.: Light and electron microscopic immunolocalization of presenilin 1 in abnormal muscle fibers of patients with sporadic inclusion-body myositis and autosomal-recessive inclusionbody myopathy. Am. J. Pathol. 1998; 152: Vattemi G., Kefi M., Engel W.K., Askanas V.: Nicastrin, a novel protein participating in amyloid-β production, is overexpressed in sporadic inclusion-body myositis muscle. Neurology 2003; 60: McFerrin J., Engel W.K., Leclerc N., Askanas V.: Combined influence of amyloid-β precursor protein (AβPP) gene transfer and cholesterol excess on cultured normal human muscle fibers. Neurology 2002; 58: Yang C.C., Askanas V., Engel W.K., Alvarez R.B.: Immunolocalization of transcription factor NF-κB in inclusionbody myositis muscle and at normal human neuromuscular junctions. Neurosci. Lett. 1998; 254: Broccolini A., Engel W.K., Alvarez R.B., Askanas V.: Redox factor-1 in muscle biopsies of patients with inclusion-body myositis. Neurosci. Lett. 2000; 287: Askanas V., Engel W.K.: Sporadic inclusion-body myositis and its similarities to Alzheimer disease brain. Recent approaches to diagnosis and pathogenesis, and relation to aging. Scand. J. Rheumatol. 1998; 27: Garcia-Mata R., Gao Y.S., Sztul E.: Hassles with taking out the garbage: aggravating aggresomes. Traffic 2002; 3: Kopito R.R., Ron D.: Conformational disease. Nat. Cell Biol. 2000; 2: E207-E McNaught K.S., Belizaire R., Isacson O. i wsp.: Altered proteasomal function in sporadic Parkinson s disease. Exp. Neurol. 2003; 179: Keller J.N., Hanni K.B., Markesbery W.R.: Impaired proteasome function in Alzheimer s disease. J. Neurochem. 2000; 75: Schmidt T., Lindenberg K.S., Krebs A. i wsp.: Protein surveillance machinery in brains with spinocerebellar ataxia type 3: redistribution and differential recruitment of 26S proteasome subunits and chaperones to neuronal intranuclear inclusions. Ann. Neurol. 2002; 51: Borden K.L.: Structure/function in neuroprotection and apoptosis. Ann. Neurol. 1998; 44 (3 supl. 1): S65-S Maiti N.R., Surewicz W.K.: The role of disulfide bridge in the folding and stability of the recombinant human prion protein. J. Biol. Chem. 2001; 276: Mori K.: Tripartite management of unfolded proteins in the endoplasmic reticulum. Cell 2000; 101: Lee A.S.: The glucose-regulated proteins: stress induction and clinical applications. Trends Biochem. Sci. 2001; 26: Kaufman R.J.: Orchestrating the unfolded protein response in health and disease. J. Clin. Invest. 2002; 110: Vattemi G., Engel W.K., McFerrin J., Askanas V.: Endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in inclusion body myositis muscle. Am. J. Pathol. 2004; 164: Voges D., Zwickl P., Baumeister W.: The 26S proteasome: a molecular machine designed for controlled proteolysis. Annu. Rev. Biochem. 1999; 68: Ciechanover A., Brundin P.: The ubiquitin proteasome system in neurodegenerative diseases: sometimes the chicken, sometimes the egg. Neuron 2003; 40: Berke S.J., Paulson H.L.: Protein aggregation and the ubiquitin proteasome pathway: gaining the UPPer hand on neurodegeneration. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003; 13: Bennett E.J., Bence N.F., Jayakumar R., Kopito R.R.: Global impairment of the ubiquitin-proteasome system by nuclear or cytoplasmic protein aggregates preceded inclusion body formation. Mol. Cell 2005; 17: Johnston J.A., Ward C.L., Kopito R.R.: Aggresomes: a cellular response to misfolded proteins. J. Cell Biol. 1998; 143: Wigley W.C., Fabunmi R.P., Lee M.G. i wsp.: Dynamic association of proteasomal machinery with the centrosome. J. Cell Biol. 1999; 145: Kopito R.R.: Aggresomes, inclusion bodies and protein aggregation. Trends Cell Biol. 2000; 10: Fratta P., Engel W.K., Askanas V.: Novel identification of aggresomes in sporadic inclusion-body myositis (s-ibm) muscle fibers suggests that inhibition of 26S/20S proteasome and misfolded proteins play a pathogenic role. Ann. Neurol. 2003; 54: Fratta P., Engel W.K., Askanas V.: Proteasome abnormalities participate in the pathogenesis of sporadic inclusion body myositis (s-ibm). Neurology 2004; 62: Fratta P., Engel W.K., McFerrin J. i wsp.: Proteasome inhibition and aggresome formation in sporadic inclusionbody myositis and in amyloid-beta precursor protein-overexpressing cultured human muscle fibers. Am. J. Pathol. 2005; 167: van Leeuwen F.W., de Kleijn D.P., van den Hurk H.H. i wsp.: Frameshift mutants of β amyloid precursor protein and ubiquitin-b in Alzheimer s and Down patients. Science 1998; 279:

11 75. van Leeuwen F.W., Fischer D.F., Kamel D. i wsp.: Molecular misreading: a new type of transcript mutation expressed during aging. Neurobiol. Aging 2000; 21: Fratta P., Engel W.K., van Leeuwen F.W. i wsp.: Mutant ubiquitin UBB +1 is accumulated in sporadic inclusion-body myositis muscle fibers. Neurology 2004; 63: Lindsten K., de Vrij F.M.S., Verhoef L.G. i wsp.: Mutant ubiquitin found in neurodegenerative disorders is a ubiquitin fusion degradation substrate that blocks proteasomal degradation. J. Cell Biol. 2002; 157: Lee S.J.: Regulation of muscle mass by myostatin. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004; 20: Wojcik S., Engel W.K., McFerrin J., Askanas V.: Myostatin is increased and complexes with amyloid-beta within sporadic inclusion-body myositis muscle fibers. Acta Neuropathol. (Berl.) 2005; 110: Zasady prenumeraty kwartalnika Aktualnoœci Neurologiczne 1. Prenumeratê mo na rozpocz¹æ od ka dego numeru pisma. Prenumeruj¹cy otrzyma zamówione numery kwartalnika poczt¹ na podany adres. 2. Pojedynczy egzemplarz kwartalnika kosztuje 25 z³. Przy zamówieniu rocznej prenumeraty (4 kolejne numery) koszt ca³orocznej prenumeraty wynosi 80 z³. Koszt ca³orocznej prenumeraty zagranicznej wynosi 25 dolarów. 3. Istnieje mo liwoœæ zamówienia numerów archiwalnych (do wyczerpania nak³adu). Cena numeru archiwalnego 25 z³. 4. Prenumeraty mo na dokonaæ za pomoc¹ za³¹czonego blankietu. Zamówienie proszê przes³aæ poczt¹ lub faksem. 5. Istnieje równie mo liwoœæ zamówienia prenumeraty przez Internet. Druk zamówienia znajduje siê na stronie 254

RODZINNA TRANSTYRETYNOWA POLINEUROPATIA AMYLOIDOWA (TTR-FAP) CHOROBA WYNIKAJ CA Z NIEPRAWID OWEGO PROCESU FA DOWANIA BIA EK

RODZINNA TRANSTYRETYNOWA POLINEUROPATIA AMYLOIDOWA (TTR-FAP) CHOROBA WYNIKAJ CA Z NIEPRAWID OWEGO PROCESU FA DOWANIA BIA EK RODZINNA TRANSTYRETYNOWA POLINEUROPATIA AMYLOIDOWA (TTR-FAP) CHOROBA WYNIKAJ CA Z NIEPRAWID OWEGO PROCESU FA DOWANIA BIA EK Sekijima Y, Kelly JW, Ikeda S. Curr Pharm Des. 2008;4:329-3230. Ilustracje dziêki

Bardziej szczegółowo

AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p

AKTUALN NEUROL 2005, 4 (5), p Anna Fidziañska Aktualn Neurol 2005, 4 (5), p. 255-260 Received: 17.11.2005 Accepted: 08.12.2005 Published: 31.12.2005 Morfologiczne, immunohistochemiczne i ultrastrukturalne wyk³adniki wtrêtowego zapalenia

Bardziej szczegółowo

Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era)

Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Młodzieńcze spondyloartropatie/zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych (mspa-era) Wersja 2016 1. CZYM SĄ MŁODZIEŃCZE SPONDYLOARTROPATIE/MŁODZIEŃCZE

Bardziej szczegółowo

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie

Bardziej szczegółowo

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie

Bardziej szczegółowo

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc

PRAWA ZACHOWANIA. Podstawowe terminy. Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc PRAWA ZACHOWANIA Podstawowe terminy Cia a tworz ce uk ad mechaniczny oddzia ywuj mi dzy sob i z cia ami nie nale cymi do uk adu za pomoc a) si wewn trznych - si dzia aj cych na dane cia o ze strony innych

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów

Bardziej szczegółowo

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-17/10:16:18 Europejski Dzień Prostaty obchodzony jest od 2006 roku z inicjatywy Europejskiego Towarzystwa Urologicznego. Jego celem jest zwiększenie społecznej świadomości na temat chorób gruczołu krokowego. Gruczoł

Bardziej szczegółowo

Zmiany zapalne w biopsji mięśnia

Zmiany zapalne w biopsji mięśnia Zmiany zapalne w biopsji mięśnia Anna Kamińska Klinika Neurologii Warszawski Uniwersytet Medyczny III Warszawskie Dni Nerwowo- Mięśniowe Warszawa, 25-26 maja 2018 Idiopatyczne miopatie zapalne stanowią

Bardziej szczegółowo

Rozdział 6. KONTROLE I SANKCJE

Rozdział 6. KONTROLE I SANKCJE Rozdział 6. KONTROLE I SANKCJE 6.1. AUDYT I KONTROLE FINANSOWE Komisja w czasie realizacji projektu i do 5 lat po jego zakończeniu może zlecić przeprowadzenie audytu finansowego. Audyt może obejmować:

Bardziej szczegółowo

dr n. med Anna Nogalska

dr n. med Anna Nogalska Imię i nazwisko: dr n. med Anna Nogalska Katedra i Zakład Biochemii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1 80-211 Gdańsk AUTOREFERAT Posiadane dyplomy/stopnie naukowe: 2003 r. stopień doktora nauk

Bardziej szczegółowo

Zapytanie ofertowe. (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych)

Zapytanie ofertowe. (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych) Kraków, dn. 15 września 2015 r. Zapytanie ofertowe (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych) W związku z realizacją przez Wyższą Szkołę Europejską im. ks. Józefa

Bardziej szczegółowo

Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C. Raport TNS Polska. Warszawa, luty 2015. Badanie TNS Polska Omnibus

Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C. Raport TNS Polska. Warszawa, luty 2015. Badanie TNS Polska Omnibus Świadomość Polaków na temat zagrożenia WZW C Raport TNS Polska Warszawa, luty 2015 Spis treści 1 Informacje o badaniu Struktura badanej próby 2 Kluczowe wyniki Podsumowanie 3 Szczegółowe wyniki badania

Bardziej szczegółowo

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie

Bardziej szczegółowo

LEKCJA 3 STRES POURAZOWY

LEKCJA 3 STRES POURAZOWY LEKCJA 3 STRES POURAZOWY Stres pourazowy definicje Stres pourazowy definiuje się jako zespół specyficznych symptomów, które mogą pojawić się po przeżyciu ekstremalnego, traumatycznego zdarzenia. Są to

Bardziej szczegółowo

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs. HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne

Bardziej szczegółowo

1. Brak wystawiania faktur wewnętrznych dokumentujących WNT lub import usług.

1. Brak wystawiania faktur wewnętrznych dokumentujących WNT lub import usług. Jakie problemy podatkowe występują w przypadku przepisów ustawy o VAT? W trakcie audytów podatkowych audytorzy szczególną uwagę zwracają na rozliczenie przez podatników faktur wystawionych przez zagranicznych

Bardziej szczegółowo

Dokumentacja obejmuje następujące części:

Dokumentacja obejmuje następujące części: Załącznik nr 6 WYMAGANIA, JAKIM POWINNA ODPOWIADAĆ DOKUMENTACJA NIEZBĘDNA DO OCENY SUBSTANCJI CZYNNEJ JAKĄ SĄ MIKROORGANIZMY, W TYM TAKŻE WIRUSY I GRZYBY, ZAWARTE W PRODUKCIE BIOBÓJCZYM Wymagania ogólne.

Bardziej szczegółowo

Etap III Czas rozwiązania- 60 minut

Etap III Czas rozwiązania- 60 minut Kod ucznia... VII KONKURS BIOLOGICZNY 2009/ 2010 Etap III Czas rozwiązania- 60 minut Test, który otrzymałeś, składa się z 20 zadań. Część z nich to zadania wielokrotnego wyboru. Aby je rozwiązać, należy

Bardziej szczegółowo

Zmiany pozycji techniki

Zmiany pozycji techniki ROZDZIAŁ 3 Zmiany pozycji techniki Jak zmieniać pozycje chorego w łóżku W celu zapewnienia choremu komfortu oraz w celu zapobieżenia odleżynom konieczne jest m.in. stosowanie zmian pozycji ciała chorego

Bardziej szczegółowo

PK1.8201.1.2016 Panie i Panowie Dyrektorzy Izb Skarbowych Dyrektorzy Urzędów Kontroli Skarbowej wszyscy

PK1.8201.1.2016 Panie i Panowie Dyrektorzy Izb Skarbowych Dyrektorzy Urzędów Kontroli Skarbowej wszyscy Warszawa, dnia 03 marca 2016 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER FINANSÓW PK1.8201.1.2016 Panie i Panowie Dyrektorzy Izb Skarbowych Dyrektorzy Urzędów Kontroli Skarbowej wszyscy Działając na podstawie art.

Bardziej szczegółowo

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania

Bardziej szczegółowo

Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego

Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Promocja i identyfikacja wizualna projektów współfinansowanych ze środków Europejskiego Funduszu Społecznego Białystok, 19 grudzień 2012 r. Seminarium współfinansowane ze środków Unii Europejskiej w ramach

Bardziej szczegółowo

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! 8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących

Bardziej szczegółowo

Geny letalne. Cuenot (Francja), 1904 rok

Geny letalne. Cuenot (Francja), 1904 rok Geny letalne Cuenot (Francja), 1904 rok 1 Geny letalne Geny letalne Srebrzysty Dziki Platynowy Biały 2 Geny letalne P: Platynowy (Pp) x Platynowy (Pp) F1: Białe (PP) Platynowe (PP) Srebrzyste (pp) 25%

Bardziej szczegółowo

2.Prawo zachowania masy

2.Prawo zachowania masy 2.Prawo zachowania masy Zdefiniujmy najpierw pewne podstawowe pojęcia: Układ - obszar przestrzeni o określonych granicach Ośrodek ciągły - obszar przestrzeni którego rozmiary charakterystyczne są wystarczająco

Bardziej szczegółowo

Statut Stowarzyszenia MAXIMUS Stowarzyszenie Osób Chorych na Otyłość

Statut Stowarzyszenia MAXIMUS Stowarzyszenie Osób Chorych na Otyłość Statut Stowarzyszenia MAXIMUS Stowarzyszenie Osób Chorych na Otyłość Rozdział I Postanowienia ogólne 1 Stowarzyszenie nosi nazwę MAXIMUS Stowarzyszenie Osób Chorych na Otyłość, w dalszych postanowieniach

Bardziej szczegółowo

Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych. Wykład 3

Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych. Wykład 3 Odkrywanie wiedzy z danych przy użyciu zbiorów przybliżonych Wykład 3 Tablice decyzyjne Spójnośd tablicy decyzyjnej Niespójna tablica decyzyjna Spójnośd tablicy decyzyjnej - formalnie Spójnośd TD a uogólniony

Bardziej szczegółowo

Warto wiedzieæ - nietypowe uzale nienia NIETYPOWE UZALE NIENIA - uzale nienie od facebooka narkotyków czy leków. Czêœæ odciêtych od niego osób wykazuje objawy zespo³u abstynenckiego. Czuj¹ niepokój, gorzej

Bardziej szczegółowo

PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP

PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP Warszawa, dnia 04 września 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER FINANSÓW PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP W związku z interpelacją nr 34158 posła Jana Warzechy i posła

Bardziej szczegółowo

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY

ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 2. ZATRUDNIENIE NA CZĘŚĆ ETATU LUB PRZEZ CZĘŚĆ OKRESU OCENY ZASADY WYPEŁNIANIA ANKIETY 1. ZMIANA GRUPY PRACOWNIKÓW LUB AWANS W przypadku zatrudnienia w danej grupie pracowników (naukowo-dydaktyczni, dydaktyczni, naukowi) przez okres poniżej 1 roku nie dokonuje

Bardziej szczegółowo

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE

KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE Opis świadczenia KWALIFIKACJA I WERYFIKACJA LECZENIA DOUSTNEGO STANÓW NADMIARU ŻELAZA W ORGANIZMIE 1. Charakterystyka świadczenia 1.1 nazwa świadczenia Kwalifikacja i weryfikacja leczenia doustnego stanów

Bardziej szczegółowo

Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji

Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji OPUBLIKOWANO: 1 SIERPNIA 2013 ZAKTUALIZOWANO: 12 KWIETNIA 2016 Urlop rodzicielski aktualizacja Opracowała: Karolina Król-Komarnicka, kierownik działu kadr i płac w państwowej instytucji Ustawa z dnia 26

Bardziej szczegółowo

Wynagrodzenia a wyniki pracy

Wynagrodzenia a wyniki pracy Wynagrodzenia a wyniki pracy Olech Bestrzyński Kierownik ds. wynagrodzeń - Kompania Piwowarska S.A. Plan Kontekst Kompania Piwowarska jako organizacja oparta na markach Wizja i priorytety strategiczne

Bardziej szczegółowo

ZMIANA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA I OGŁOSZENIA O ZAMÓWIENIU

ZMIANA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA I OGŁOSZENIA O ZAMÓWIENIU Katowice, dnia 02.12.2015 r. Do wszystkich wykonawców Dotyczy: Postępowania o udzielenie zamówienia publicznego, prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę składu i druku materiałów promocyjnych.

Bardziej szczegółowo

INSTRUKCJA SERWISOWA. Wprowadzenie nowego filtra paliwa PN 874060 w silnikach ROTAX typ 912 is oraz 912 is Sport OPCJONALNY

INSTRUKCJA SERWISOWA. Wprowadzenie nowego filtra paliwa PN 874060 w silnikach ROTAX typ 912 is oraz 912 is Sport OPCJONALNY Wprowadzenie nowego filtra paliwa PN 874060 w silnikach ROTAX typ 912 is oraz 912 is Sport ATA System: Układ paliwowy OPCJONALNY 1) Zastosowanie Aby osiągnąć zadowalające efekty, procedury zawarte w niniejszym

Bardziej szczegółowo

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI)

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Czynniki neurotroficzne Nagroda Nobla za prace nad czynnikami neurotroficznymi - 1986 Nerve growth factor (NGF) Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini 2 Cerebrolysin

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA

Bardziej szczegółowo

Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie:

Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie: Sieci neuropodobne XI, modelowanie neuronów biologicznie realistycznych 1 Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie: testowanie hipotez biologicznych i fizjologicznych eksperymenty na modelach

Bardziej szczegółowo

Ogólna charakterystyka kontraktów terminowych

Ogólna charakterystyka kontraktów terminowych Jesteś tu: Bossa.pl Kurs giełdowy - Część 10 Ogólna charakterystyka kontraktów terminowych Kontrakt terminowy jest umową pomiędzy dwiema stronami, z których jedna zobowiązuje się do nabycia a druga do

Bardziej szczegółowo

UMOWA Nr SGZOZ/.. /2013 na udzielanie świadczeń zdrowotnych w zakresie wykonywania badań laboratoryjnych

UMOWA Nr SGZOZ/.. /2013 na udzielanie świadczeń zdrowotnych w zakresie wykonywania badań laboratoryjnych Załącznik nr 2 do SWKO Wzór umowy UMOWA Nr SGZOZ/.. /2013 na udzielanie świadczeń zdrowotnych w zakresie wykonywania badań laboratoryjnych zawarta w dniu... pomiędzy : Samodzielnym Gminnym Zakładem Opieki

Bardziej szczegółowo

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important

Bardziej szczegółowo

Zapobiec rakowi szyjki macicy

Zapobiec rakowi szyjki macicy Zapobiec rakowi szyjki macicy http:// Iechyd Cyhoeddus Cymru Public Health Wales Celem tej broszury jest przekazanie informacji, które mogą zapobiec zachorowaniu na raka szyjki macicy. Regularne poddawanie

Bardziej szczegółowo

Wpływ wybranych chorób oczu na obraz pisma osób starszych studium przypadku

Wpływ wybranych chorób oczu na obraz pisma osób starszych studium przypadku Wpływ wybranych chorób oczu na obraz pisma osób starszych studium przypadku Grafizm ma wiele indywidualnych cech charakterystycznych dla konkretnej osoby. Jest przejawem procesów psychicznych i fizycznych,

Bardziej szczegółowo

40. Międzynarodowa Olimpiada Fizyczna Meksyk, 12-19 lipca 2009 r. ZADANIE TEORETYCZNE 2 CHŁODZENIE LASEROWE I MELASA OPTYCZNA

40. Międzynarodowa Olimpiada Fizyczna Meksyk, 12-19 lipca 2009 r. ZADANIE TEORETYCZNE 2 CHŁODZENIE LASEROWE I MELASA OPTYCZNA ZADANIE TEORETYCZNE 2 CHŁODZENIE LASEROWE I MELASA OPTYCZNA Celem tego zadania jest podanie prostej teorii, która tłumaczy tak zwane chłodzenie laserowe i zjawisko melasy optycznej. Chodzi tu o chłodzenia

Bardziej szczegółowo

- o zmianie o Krajowym Rejestrze Sądowym

- o zmianie o Krajowym Rejestrze Sądowym Warszawa, dnia 28 sierpnia, 2012 rok Grupa Posłów na Sejm RP Klubu Poselskiego Ruch Palikota Szanowna Pani Ewa Kopacz Marszałek Sejmu Rzeczypospolitej Polskiej Na podstawie art. 118 ust. 1 Konstytucji

Bardziej szczegółowo

SZKOLENIE PRACOWNIKÓW NARAśONYCH NA SZKODLIWE CZYNNIKI CHEMICZNE. Szkolenia bhp w firmie szkolenie pracowników naraŝonych na czynniki szkodliwe 27

SZKOLENIE PRACOWNIKÓW NARAśONYCH NA SZKODLIWE CZYNNIKI CHEMICZNE. Szkolenia bhp w firmie szkolenie pracowników naraŝonych na czynniki szkodliwe 27 SZKOLENIE PRACOWNIKÓW NARAśONYCH NA SZKODLIWE CZYNNIKI CHEMICZNE Szkolenia bhp w firmie szkolenie pracowników naraŝonych na czynniki szkodliwe 27 Informowanie pracowników Pracodawca ma obowiązek poinformowania

Bardziej szczegółowo

Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa

Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin Dominika Sowa Szczecin, 8 maj 2014 Program prezentacji: 1. Definicja substancji i mieszanin chemicznych wg Ustawy o substancjach chemicznych

Bardziej szczegółowo

1 Przedmiot Umowy 1. Przedmiotem umowy jest sukcesywna dostawa: publikacji książkowych i nutowych wydanych przez. (dalej zwanych: Publikacjami).

1 Przedmiot Umowy 1. Przedmiotem umowy jest sukcesywna dostawa: publikacji książkowych i nutowych wydanych przez. (dalej zwanych: Publikacjami). WZÓR UMOWY ANALOGICZNY dla CZĘŚCI 1-10 UMOWA o wykonanie zamówienia publicznego zawarta w dniu.. w Krakowie pomiędzy: Polskim Wydawnictwem Muzycznym z siedzibą w Krakowie 31-111, al. Krasińskiego 11a wpisanym

Bardziej szczegółowo

Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy

Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy REGULAMIN AKCJI PROMOCYJNEJ Skuteczność i regeneracja 48h albo zwrot pieniędzy 1. ORGANIZATOR, CZAS TRWANIA AKCJI PROMOCYJNEJ, PROGRAM AKCJI 1.1 Organizatorem akcji promocyjnej prowadzonej pod nazwą Skuteczność

Bardziej szczegółowo

INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ.

INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. INSTRUKCJA BHP PRZY RECZNYCH PRACACH TRANSPORTOWYCH DLA PRACOWNIKÓW KUCHENKI ODDZIAŁOWEJ. I. UWAGI OGÓLNE. 1. Dostarczanie posiłków, ich przechowywanie i dystrybucja musza odbywać się w warunkach zapewniających

Bardziej szczegółowo

Zakłócenia. Podstawy projektowania A.Korcala

Zakłócenia. Podstawy projektowania A.Korcala Zakłócenia Podstawy projektowania A.Korcala Pojęciem zakłóceń moŝna określać wszelkie niepoŝądane przebiegi pochodzenia zewnętrznego, wywołane zarówno przez działalność człowieka, jak i zakłócenia naturalne

Bardziej szczegółowo

Zarządzenie Nr 144/2015 Wójta Gminy Tczew z dnia 27.08.2015 r.

Zarządzenie Nr 144/2015 Wójta Gminy Tczew z dnia 27.08.2015 r. Zarządzenie Nr 144/2015 Wójta Gminy Tczew z dnia 27.08.2015 r. Tczew. w sprawie wprowadzenia zasad utrzymania placów zabaw stanowiących własność Gminy Na podstawie art.30 ust. 2 pkt 3 ustawy z dnia 8 marca

Bardziej szczegółowo

WYJASNIENIA I MODYFIKACJA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA

WYJASNIENIA I MODYFIKACJA SPECYFIKACJI ISTOTNYCH WARUNKÓW ZAMÓWIENIA Szczecin dnia 28.07.2015r. Akademia Sztuki w Szczecinie Pl. Orła Białego 2 70-562 Szczecin Dotyczy: Przetarg nieograniczony na dostawę urządzeń i sprzętu stanowiącego wyposażenie studia nagrań na potrzeby

Bardziej szczegółowo

Układ wydalniczy i skóra

Układ wydalniczy i skóra Układ wydalniczy i skóra 1. Zaznacz definicję wydalania. A. Usuwanie z organizmu szkodliwych produktów przemiany materii. B. Pobieranie przez organizm substancji niezbędnych do podtrzymywania funkcji Ŝyciowych

Bardziej szczegółowo

Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej

Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych

Bardziej szczegółowo

Seminarium 1: 08. 10. 2015

Seminarium 1: 08. 10. 2015 Seminarium 1: 08. 10. 2015 Białka organizmu ok. 15 000 g białka osocza ok. 600 g (4%) Codzienna degradacja ok. 25 g białek osocza w lizosomach, niezależnie od wieku cząsteczki, ale zależnie od poprawności

Bardziej szczegółowo

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący;

1) Dziekan lub wyznaczony przez niego prodziekan - jako Przewodniczący; Wydział Prawa, Prawa Kanonicznego i Administracji KUL Wydziałowa Komisja ds. Jakości Kształcenia Al. Racławickie 14, 20-950 Lublin, tel. +48 81 445 37 31; fax. +48 81 445 37 26, e-mail: wydzial.prawa@kul.pl

Bardziej szczegółowo

ROZPORZ DZENIE MINISTRA GOSPODARKI z dnia 11 sierpnia 2000 r. w sprawie przeprowadzania kontroli przez przedsiêbiorstwa energetyczne.

ROZPORZ DZENIE MINISTRA GOSPODARKI z dnia 11 sierpnia 2000 r. w sprawie przeprowadzania kontroli przez przedsiêbiorstwa energetyczne. ROZPORZ DZENIE MINISTRA GOSPODARKI z dnia 11 sierpnia 2000 r. w sprawie przeprowadzania kontroli przez przedsiêbiorstwa energetyczne. (Dz. U. Nr 75, poz. 866, z dnia 15 wrzeœnia 2000 r.) Na podstawie art.

Bardziej szczegółowo

KONKURS NA NAJLEPSZE LOGO

KONKURS NA NAJLEPSZE LOGO KONKURS NA NAJLEPSZE LOGO Stowarzyszenie Unia Nadwarciańska ogłasza konkurs na logo. Regulamin konkursu: I. POSTANOWIENIA WSTĘPNE 1. Regulamin określa: cele konkursu, warunki uczestnictwa w konkursie,

Bardziej szczegółowo

Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01

Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01 Odpowiedzi na pytania zadane do zapytania ofertowego nr EFS/2012/05/01 1 Pytanie nr 1: Czy oferta powinna zawierać informację o ewentualnych podwykonawcach usług czy też obowiązek uzyskania od Państwa

Bardziej szczegółowo

CZUJNIKI TEMPERATURY Dane techniczne

CZUJNIKI TEMPERATURY Dane techniczne CZUJNIKI TEMPERATURY Dane techniczne Str. 1 typ T1001 2000mm 45mm 6mm Czujnik ogólnego przeznaczenia wykonany z giêtkiego przewodu igielitowego. Os³ona elementu pomiarowego zosta³a wykonana ze stali nierdzewnej.

Bardziej szczegółowo

Dobór nastaw PID regulatorów LB-760A i LB-762

Dobór nastaw PID regulatorów LB-760A i LB-762 1 z 5 Dobór nastaw PID regulatorów LB-760A i LB-762 Strojenie regulatorów LB-760A i LB-762 Nastawy regulatora PID Regulatory PID (rolnicze np.: LB-760A - poczynając od wersji 7.1 programu ładowalnego,

Bardziej szczegółowo

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska

Zarządzanie projektami. wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska Zarządzanie projektami wykład 1 dr inż. Agata Klaus-Rosińska 1 DEFINICJA PROJEKTU Zbiór działań podejmowanych dla zrealizowania określonego celu i uzyskania konkretnego, wymiernego rezultatu produkt projektu

Bardziej szczegółowo

Rudniki, dnia 10.02.2016 r. Zamawiający: PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE

Rudniki, dnia 10.02.2016 r. Zamawiający: PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE Zamawiający: Rudniki, dnia 10.02.2016 r. PPHU Drewnostyl Zenon Błaszak Rudniki 5 64-330 Opalenica NIP 788-000-22-12 ZAPYTANIE OFERTOWE W związku z planowaną realizacją projektu pn. Rozwój działalności

Bardziej szczegółowo

Fetal Alcohol Syndrome

Fetal Alcohol Syndrome Stowarzyszenie Zastêpczego Rodzicielstwa Fetal Alcohol Syndrome Debra Evensen Cechy charakterystyczne i objawy Program FAStryga Stowarzyszenie Zastêpczego Rodzicielstwa Oddzia³ Œl¹ski Ul. Ho³dunowska 39

Bardziej szczegółowo

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki.

Bardziej szczegółowo

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują

Bardziej szczegółowo

www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro

www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro www.printo.it/pediatric-rheumatology/pl/intro Zespół Majeeda Wersja 2016 1. CO TO JEST ZESPÓŁ MAJEEDA 1.1 Co to jest? Zespół Majeeda jest rzadką chorobą genetyczną. Dzieci chore na zespół Majeeda cierpią

Bardziej szczegółowo

Szkoła Podstawowa nr 1 w Sanoku. Raport z ewaluacji wewnętrznej

Szkoła Podstawowa nr 1 w Sanoku. Raport z ewaluacji wewnętrznej Szkoła Podstawowa nr 1 w Sanoku Raport z ewaluacji wewnętrznej Rok szkolny 2014/2015 Cel ewaluacji: 1. Analizowanie informacji o efektach działalności szkoły w wybranym obszarze. 2. Sformułowanie wniosków

Bardziej szczegółowo

WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL

WZORU UŻYTKOWEGO EGZEMPLARZ ARCHIWALNY. d2)opis OCHRONNY. (19) PL (n)62894. Centralny Instytut Ochrony Pracy, Warszawa, PL RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej d2)opis OCHRONNY WZORU UŻYTKOWEGO (21) Numer zgłoszenia: 112772 (22) Data zgłoszenia: 29.11.2001 EGZEMPLARZ ARCHIWALNY (19) PL (n)62894 (13)

Bardziej szczegółowo

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych.

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Dziennik Ustaw Nr 241 15978 Poz. 2097 2097 ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA 1) z dnia 23 grudnia 2002 r. w sprawie niepo àdanych odczynów poszczepiennych. Na podstawie art. 19 ust. 3 ustawy z dnia 6 wrzeênia

Bardziej szczegółowo

3.2 Warunki meteorologiczne

3.2 Warunki meteorologiczne Fundacja ARMAAG Raport 1999 3.2 Warunki meteorologiczne Pomiary podstawowych elementów meteorologicznych prowadzono we wszystkich stacjach lokalnych sieci ARMAAG, równolegle z pomiarami stê eñ substancji

Bardziej szczegółowo

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania

Czynniki ryzyka. Wewn trzne (osobnicze) czynniki ryzyka. Dziedziczne i rodzinne predyspozycje do zachorowania Czynniki ryzyka Przez poj cie czynnika ryzyka rozumie si wszelkiego rodzaju uwarunkowania, które w znaczàcy (potwierdzony statystycznie) sposób zwi kszajà lub zmniejszajà prawdopodobieƒstwo zachorowania

Bardziej szczegółowo

Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych

Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych PRACA W GODZINACH NADLICZBOWYCH ART. 151 1 K.P. Praca wykonywana ponad obowiązujące pracownika normy czasu pracy, a także praca wykonywana ponad przedłużony

Bardziej szczegółowo

DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15

DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 DE-WZP.261.11.2015.JJ.3 Warszawa, 2015-06-15 Wykonawcy ubiegający się o udzielenie zamówienia Dotyczy: postępowania prowadzonego w trybie przetargu nieograniczonego na Usługę druku książek, nr postępowania

Bardziej szczegółowo

Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania

Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania Wyzwania wynikające z rozwoju metod obrazowania Konferencja w ramach projektu Wykorzystywanie nowych metod i narzędzi w kształceniu studentów UMB w zakresie ochrony radiologicznej Uniwersytet Medyczny

Bardziej szczegółowo

OGŁOSZENIE O ZWOŁANIU NADZWYCZAJNEGO WALNEGO ZGROMADZENIA. Zarząd Spółki Europejski Fundusz Energii S.A. ( Spółka ) z siedzibą w Warszawie

OGŁOSZENIE O ZWOŁANIU NADZWYCZAJNEGO WALNEGO ZGROMADZENIA. Zarząd Spółki Europejski Fundusz Energii S.A. ( Spółka ) z siedzibą w Warszawie OGŁOSZENIE O ZWOŁANIU NADZWYCZAJNEGO WALNEGO ZGROMADZENIA Zarząd Spółki Europejski Fundusz Energii S.A. ( Spółka ) z siedzibą w Warszawie przy ul. Jasnodworskiej 3c/19 zarejestrowanej pod numerem KRS:

Bardziej szczegółowo

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2. Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych.

Bardziej szczegółowo

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? 1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia

Bardziej szczegółowo

Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG

Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG 2009 Problemy w realizacji umów o dofinansowanie SPO WKP 2.3, 2.2.1, Dzia anie 4.4 PO IG Jakub Moskal Warszawa, 30 czerwca 2009 r. Kontrola realizacji wska ników produktu Wska niki produktu musz zosta

Bardziej szczegółowo

Instalacja. Zawartość. Wyszukiwarka. Instalacja... 1. Konfiguracja... 2. Uruchomienie i praca z raportem... 4. Metody wyszukiwania...

Instalacja. Zawartość. Wyszukiwarka. Instalacja... 1. Konfiguracja... 2. Uruchomienie i praca z raportem... 4. Metody wyszukiwania... Zawartość Instalacja... 1 Konfiguracja... 2 Uruchomienie i praca z raportem... 4 Metody wyszukiwania... 6 Prezentacja wyników... 7 Wycenianie... 9 Wstęp Narzędzie ściśle współpracujące z raportem: Moduł

Bardziej szczegółowo

Zamawiający potwierdza, że zapis ten należy rozumieć jako przeprowadzenie audytu z usług Inżyniera.

Zamawiający potwierdza, że zapis ten należy rozumieć jako przeprowadzenie audytu z usług Inżyniera. Pytanie nr 1 Bardzo prosimy o wyjaśnienie jak postrzegają Państwo możliwość przeliczenia walut obcych na PLN przez Oferenta, który będzie składał ofertę i chciał mieć pewność, iż spełnia warunki dopuszczające

Bardziej szczegółowo

Propozycja szkolenia z zakresu: Supra Brokers sp. z o.o.

Propozycja szkolenia z zakresu: Supra Brokers sp. z o.o. z zakresu: Dokumentacja medyczna w świetle nowych przepisów prawa 1 Szanowni Państwo, jako wiodący broker i doradca ubezpieczeniowy sektora medycznego, reprezentujący interesy ponad 200 szpitali w całej

Bardziej szczegółowo

1. Podstawy budowania wyra e regularnych (Regex)

1. Podstawy budowania wyra e regularnych (Regex) Dla wi kszo ci prostych gramatyk mo na w atwy sposób napisa wyra enie regularne które b dzie s u y o do sprawdzania poprawno ci zda z t gramatyk. Celem niniejszego laboratorium b dzie zapoznanie si z wyra

Bardziej szczegółowo

Regulamin promocji dla konsumentów No Frost świeżość na dłużej

Regulamin promocji dla konsumentów No Frost świeżość na dłużej Regulamin promocji dla konsumentów No Frost świeżość na dłużej 1 Definicje 1. Promocja promocja dla konsumentów dokonujących zakupu lodówek oznaczonych znakiem towarowym Samsung, organizowana i prowadzona

Bardziej szczegółowo

Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085

Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085 1/6 Niniejsze ogłoszenie w witrynie TED: http://ted.europa.eu/udl?uri=ted:notice:107085-2015:text:pl:html Polska-Warszawa: Usługi w zakresie napraw i konserwacji taboru kolejowego 2015/S 061-107085 Przewozy

Bardziej szczegółowo

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja

Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja Regulamin konkursu Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja I. Postanowienia ogólne: 1. Konkurs pod nazwą Konkurs z Lokatą HAPPY II edycja (zwany dalej: Konkursem ), organizowany jest przez spółkę pod firmą: Grupa

Bardziej szczegółowo

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza

Bardziej szczegółowo

RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER CYFRYZACJI

RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER CYFRYZACJI Warszawa, dnia 22 grudnia 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER CYFRYZACJI Anna Streżyńska DI-WRP.0210.14.2015 Pani Justyna Duszyńska Sekretarz Komitetu Rady Ministrów ds. Cyfryzacji Szanowna Pani Sekretarz,

Bardziej szczegółowo

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-46 - 92, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl

Bardziej szczegółowo

FUNDUSZE EUROPEJSKIE DLA ROZWOJU REGIONU ŁÓDZKIEGO

FUNDUSZE EUROPEJSKIE DLA ROZWOJU REGIONU ŁÓDZKIEGO Dotyczy projektu: Wzrost konkurencyjności firmy poprzez wdrożenie innowacyjnej technologii nestingu oraz Województwa Łódzkiego na lata 2007-2013. Numer umowy o dofinansowanie: UDA-RPLD.03.02.00-00-173/12-00

Bardziej szczegółowo

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność

Bardziej szczegółowo

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY

Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry. (Plany lekcyjne) POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM FINANSOWANIE: AUTORZY POZNAJ NAJNOWSZE INFORMACJE NA TEMAT BADAŃ NAD ZDROWIEM Przewodnik dla instruktora dotyczący raka skóry (Plany lekcyjne) AUTORZY FINANSOWANIE: Plan lekcyjny dla modułu 3 Rak skóry bez tajemnic I. Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

Strategia rozwoju sieci dróg rowerowych w Łodzi w latach 2015-2020+

Strategia rozwoju sieci dróg rowerowych w Łodzi w latach 2015-2020+ Strategia rozwoju sieci dróg rowerowych w Łodzi w latach 2015-2020+ Projekt: wersja β do konsultacji społecznych Opracowanie: Zarząd Dróg i Transportu w Łodzi Ul. Piotrkowska 175 90-447 Łódź Spis treści

Bardziej szczegółowo

Regulamin konkursu na logo POWIATU ŚREDZKIEGO

Regulamin konkursu na logo POWIATU ŚREDZKIEGO Regulamin konkursu na logo POWIATU ŚREDZKIEGO I. Organizator konkursu Organizatorem konkursu jest Zarząd Powiatu w Środzie Śląskiej, zwany dalej Organizatorem. Koordynatorem konkursu z ramienia Organizatora

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia.

Bardziej szczegółowo

Przewodnik dla klienta Sigillum PCCE USŁUGI CERTYFIKACJI ELEKTRONICZNEJ. Polska Wytwórnia Papierów Wartościowych S.A.

Przewodnik dla klienta Sigillum PCCE USŁUGI CERTYFIKACJI ELEKTRONICZNEJ. Polska Wytwórnia Papierów Wartościowych S.A. USŁUGI CERTYFIKACJI ELEKTRONICZNEJ Polska Wytwórnia Papierów Wartościowych S.A. Sigillum Polskie Centrum Certyfikacji Elektronicznej oraz firma 4proweb.net Producent oprogramowanie Elektronicznych Dzienników

Bardziej szczegółowo