FARMAKOLO LO I G A ANESTETY TY ÓW WZIEWNYCH

Transkrypt

1 FARMAKOLOGIA ANESTETYKÓW WZIEWNYCH

2 F H F - C - C - Br F Cl Halotan N N = O Podtlenek azotu F Cl F F - C - O - C - C - F Izofluran F H H F F - C F H H F F Cl F - C - O - C - C - F Enfluran F F - C F C - O - C - F H Sewofluran H F H F H F F - C - C - O - C - H F F F Desfluran Wzory, wzory...

3 Izofluran Compound 469 R.C. Terrel (1965) Airco Research Lab. Pierwsza publikacja 1974 (Rosenberg, Guest i Etsten - Anesthesiol. Rev. 1974;1: 11-18) Aprobata: FDA 1979 UK

4 Sewofluran Stabilny, temp. wrzenia 58,5 C Współczynniki rozpuszczalności krew - gaz: 0,65; nie zależy od wieku olej - gaz: 53,4 Ciśnienie par przy 20 O C mm Hg

5 Desfluran Zsyntetyzowany w latach 60- tych Badania na zwierzętach raz u ludzi Jones, Cahman and Mant, BJA I-653 I-653 I-653 I-653 I-653 I-653

6 Właściwości fizykochemiczne SEWOFLURAN Temperatura wrzenia 58 O C Niestabilny wobec wapna sodowanego DESFLURAN Temperatura wrzenia 23,5 O C Stabilny wobec wapna sodowanego IZOFLURAN Podobny do enfluranu Ciśnienie par takie jak halotanu Stabilny wobec wapna sodowanego i światła Nie wymaga stabilizatorów Palny w stężeniu 7% w mieszaninie: 30% O 2 i 70% N 2 O Nie reaguje z metalami

7 Rozpuszczalność w krwi 3 Halotan, 2,54 Wsp. krew:gaz 2 Izofluran, 1,46 1 Sewofluran, 0,69 0 Desfluran, 0, Rok wprowadzenia do kliniki Eger EI II. Desflurane (Suprane ). A Compendium and Reference

8 Rozpuszczalność anestetyków Rozpuszczalnik Halotan Izofluran Sewofluran Desfluran Krew/gaz 2,4 1,4 0,65 0,45 Mózg/krew 1,88 1,57 1,69 1,22 Wątroba/krew 2,29 1,86 1,2 1,15 Tłuszcz/krew

9 Minimalne stężenie anestetyczne (MAC) Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, które zapewnia w badanej populacji bezruch po bodźcu bólowym u 50% badanych

10 MAC u odmóżdżonych szczurów 1,6 1,4 1,2 1 0,8 Całe Odmóżdżone Rampil IJ, Mason P, Singh H. Anesthesiology 1993; 78:

11 Maki, maki... MAC - awake Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy którym 50% badanych otwiera oczy na polecenie MAC - BAR Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy który u 50% badanych zablokowana jest odpowiedź adrenergiczna na bodziec bólowy MAC - intubation Stężenie anestetyku w powietrzu końcowo-wydechowym, przy którym u 50% badanych nie występuje odruch kaszlowy w odpowiedzi na wprowadzenie rurki dotchawiczej

12 Minimalne stężenia pęcherzykowe HAL IZO SEWO DES MAC +N2O MAC awake

13 Wartości MAC w zależności od wieku 2 1,5 Vol% 1 0,5 0 Nowor. 1-6 mies 7-11 mies 1-2 lata 3-5 lat lat lat > 55 lat IZOFLURAN

14 DESFLURAN Vol% Wartości MAC w zależności od wieku m 1-6 m 6-12 m 3-5 Dorośli Starsi S+ N2O 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 SEWOFLURAN 0-1 mies 1-6 mies 6-12 mies 3-5 lat Dorosły

15 MAC-awake/MAC 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 N2O Halotan Izofluran Desfluran Sewofluran Propofol Eger IE II, Eisenkraft JB, Weiskopf RB 2002

16 Czynnik mające wpływ na MAC Zwiększają MAC Zmniejszają MAC Nie mają wpływu Wiek Inhibitory MAO Kokaina Efedryna Levo-dopa Hipertermia Hipernatremia Alkoholizm Wiek Ciąża Kwasica Niedokrwistość Hipotermia Hiponatremia Anestetyki dożylne Benzodwuazepiny Opioidy alfa-2 agoniści Werapamil Czas trwania anestezji Płeć PaCO 2 Alkaloza metaboliczna Beta-blokery Katecholaminy Aminofilina Nalokson

17 Nasycanie 1 0,8 FA/FI 0,6 0,4 0, N2O Desfluran Sewofluran Izofluran Halotan czas (min) Eger EI EIII: II: Anesthesiology 1994;

18 Wypłukiwanie 0,1 FA/FA0 0,08 0,06 0,04 0, czas wypłukiwania (min) Halotan Izofluran Sewofluran Desfluran N2O

19 Metabolizm leków halogenowych % zużytego leku wykrywany jako metabolity w moczu Desfluran 0,02 Izofluran 0,2 Sewofluran 5 Halotan 15-20

20 Metabolizm izofluranu i desfluranu Oba leki praktycznie nie są metabolizowane Nie obserwowano wzrostu stężenia fluorków nieorganicznych

21 Metabolizm sewofluranu 5% leku jest metabolizowane Metabolizm do fluorków nieorganicznych i heksafluoroizopropanolu Opisywano stężenia fluorków ponad 50 µmol/l Nie opisano zaburzeń czynności nerek, nawet u chorych z ich niewydolnością (nieco inny metabolizm niż w przypadku metoksyfluranu)

22 Indukcja izofluranem Szybkie nasycanie spowalniane drażniącym działaniem izofluranu na drogi oddechowe Stężenie w pęcherzykach osiąga 50% stężenia wdychanego po 4-6 min Wskazane osiągnięcie 150% MAC (ok. 1,7 Vol%) - trzeba podać ok. 3,4 Vol% Podanie podtlenku znacznie obniża zapotrzebowanie

23 Wybudzanie z anestezji izofluranem Szybka eliminacja, tylko przez płuca Średni czas do otwarcia oczu 9,6 min (halotan 11,3 min,p<0,01) (Eger EI II: Isoflurane, BOC 1985) Czas budzenia zależny od czasu ekspozycji Cromwell et al.: Anesthesiology 1971; 35:

24 Anestezja sewofluranem Szybkie zasypianie Stabilny układ krążenia Szybkie budzenie Pobudzenie w okresie pooperacyjnym

25 Charakterystyka anestezji Szybkie nasycanie po uprzednim wprowadzeniu dożylnym desfluranem Szybkie wypłukiwanie Łatwa sterowalność Zużycie leku spada w miarę nasycania i trwania anestezji

26 Wpływ izofluranu na układ oddechowy Drażni drogi oddechowe (kaszel, kurcz głośni) Depresja oddychania zależna od stężenia, silniejsza niż po halotanie [?] Dodatek N 2 O minimalizuje depresję oddychania Depresja odpowiedzi wentylacyjnej na hipoksję

27 Wpływ sewofluranu na układ oddechowy Depresja regulacji centralnej i obwodowej Depresja odpowiedzi hipoksycznej z kłębków szyjnych Rozszerza oskrzela WW niewielkim stopniu zaburza mechanikę oddychania

28 Podrażnienie dróg oddechowych Wpływ desfluranu na układ oddechowy Depresja odpowiedzi na CO 2 Obniżenie TV Tachypnoe Możliwy bezdech > 2 MAC DESFLURAN DESFLURAN + N 2 O 0 0 0,83 1,24 1,66 MAC

29 Wpływ izofluranu na układ Niewielka depresja m.sercowego z dużym marginesem terapeutycznym Tachykardia zatokowa krążenia Spadek naczyniowego oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego krwi Zmniejszenie hipoksycznego obkurczania naczyń płucnych

30 Agnew NM et al.: Anaesthesia 2002; 57, Izofluran nie powoduje ani zespołu podkradania, ani niedokrwienia mięśnia sercowego Izofluran ma działanie kardioprotekcyjne Izofluran hartuje mięsień sercowy, podobnie do izofluranu, m.in. poprzez utrzymywanie otwartych kanałów potasowych zależnych od ADP Izofluran zapobiega utracie ATP i hamuje działanie wolnych rodników tlenowych Izofluran powinien być uważany za lek z wyboru u pacjentów z chorobą niedokrwienną mięśnia sercowego

31 Sewofluran, a krążenie Nie upośledza rzutu serca Obniża ciśnienie systemowe, głównie rozkurczowe Nie powoduje zaburzeń rytmu Nie wpływa na częstość akcji serca Chroni serce przed skutkami niedotlenienia podczas krążenia pozaustrojowego

32 Wpływ desfluranu na układ krążenia Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy W nieznacznym stopniu upośledza kurczliwość mięśnia sercowego Nie ma działania arytmogennego

33 Wpływ sewofluranu na krążenie mózgowe Zwiększa przepływ mózgowy, jednak w mniejszym stopniu niż halotan Zachowuje autoregulację Zachowuje odpowiedź na CO 2

34 Wpływ desfluranu na krążenie mózgowe Zwiększa szybkość przepływu w naczyniach mózgowych Podwyższa ciśnienie śródczaszkowe Zachowana reakcja na hiperwentylację Upośledzona autoregulacja

35 Sponheim S et al: Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: dzieci z nadciśnieniem śródczaszkowym Izofluran, sewofluran, desfluran Spadek CPP we wszystkich grupach Nieco większy wzrost ICP po desfluranie, ale nieznamienny statystycznie

36 Desfluran w neuroanestezji Łatwa sterowalność możliwość kontroli neurologicznej Stabilność hemodynamiczna Ograniczenie stężenia do 1 MAC Ostrożnie u pacjentów z nadciśnieniem śródczaszkowym

37 Izofluran u dzieci Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego kaszel, kurcz głośni Podstawowy lek w naszym zespole do podtrzymania anestezji i kardioanestezji

38 Desfluran u dzieci Nie nadaje się do wprowadzenia wziewnego Pobudzenie Kaszel, kurcz głośni Dobry do podtrzymania anestezji Polecany w kardioanestezji Pobudzenie i niepokój po anestezji

39 Pobudzenie po sewofluranie Pobudzenie i niepokój mogą trwać do 2 dni Zmiany osobowości Kłopoty w sali wybudzeniowej Toksyczny dla OUN??? Dodawać coś i.v. tiopental 1-2 mg/kg propofol 1 mg/kg

40 Drgawki po sewofluranie,, Drgawki obserwowane u ok. 6% dzieci znieczulanych sewofluranem, szczególnie jeśli używa się stężeń ponad 6 Vol% W EEG obserwuje się aktywność padaczkorodną Rzadziej występują u, premedykowanych dzieci

41 Drgawkopodobne EEG po sewofluranie U 80% dzieci powyżej 6% i przy hiperwentylacji Do 30% przy 6% i normowentylacji Nie stosować u dzieci z padaczką Uważać na pierwsze objawy, mylone z miokloniami Wzrost ciśnienia i częstości tętna przy indukcji może sygnalizować wyładowania padaczkorodne w EEG

42

43 EEG w czasie indukcji 8% sewofluranem w 50% N 2 O

44 Premedykacja midazolamem zmniejsza ryzyko drgawek N 2 O nie ma znaczenia Narkotyki mają wątpliwe działanie ochronne Należy unikać hipokapnii Nie przekraczać 1,5 MAC w podtrzymaniu anestezji

45 Ksenon Gaz szlachetny, t.wrzenia 108 O C Współczynnik rozpuszczalności krew/gaz 0,115 MAC 71%, MAC-awake 36% Wykazuje działanie hamujące na receptory NMDA Niezły anestetyk i analgetyk Przed podaniem Xe trzeba usunąć azot Brak zaburzeń narządowych

46 Pierwsze zastosowanie u ludzi 1951 Cullen&Gross, Science Zastosowanie w rutynowej (?) anestezji 1990 Lachmann et al., Lancet 1990; 335: 1413 MAC int. po 7 minutach, pełne nasycenie po 12 minutach Szybkie budzenie Obieg zamknięty zużycie 8 l/4 godz) Monitorowanie stężenia spektrometrem masowym Ksenon

47 Działanie toksyczne środków wziewnych

48 Mechanizm uszkodzenia wątroby U pacjentów z pohalotanowym uszkodzeniem wątroby stwierdzono obecność przeciwciał reagujących swoiście z błoną komórkową hepatocytów Przeciwciała te powodowały możliwość uszkadzania hepatocytów przez normalne limfocyty Vergani D et al: N Engl J Med1980; 303: 66-71

49 Toksyczność wątrobowa Reakcja immunologiczna Peroksydacja lipidów, szczególnie przy epizodach niedotlenienia Morfologiczne zmiany, nie manifestujące się klinicznie, występują u ok. 20 chorych znieczulanych wyższymi niż 1 MAC, stężeniami halotanu

50 Halotanowe zapalenie wątroby Typ I przejściowy wzrost transaminaz brak istotnych objawów klinicznych histologiczne objawy ostrego zapalenia wątroby

51 Halotanowe zapalenie wątroby Typ II Żółtaczka Nie poddająca się leczeniu kwasica metaboliczna Bardzo wysokie transaminazy Leukocytoza z eozynofilią Ekspozycja na halotan w wywiadzie Brak innej etiologii ostrej niewydolności wątroby 40% śmiertelność

52 Wątroba po halotanie: Rozległa martwica płacików z denaturacją białka Wątroba prawidłowa

53 Wątroba po halotanie: Znaczne ilości Ca ++ zgromadzone w cytoplazmie i mitochondriach Wątroba prawidłowa: Ca ++ jako drobne cząsteczki w jądrze, cytoplazmie i mitochondriach

54 Toksyczność wątrobowa Bourdi M et al. Chem Res Toxicol 2001; 14: Wrażliwe osobniki mają wyższe stężenia trójfluoroacetylowych związków białkowych Korelują one ze aktywnością AlaT u wrażliwych osobników Białko 2A cytochromu P-450 może być katalizatorem powstawania trójfluoroacetylowych związków białkowych Cytochrom P-450 staje się nieczytelny dla układu odpornościowego powodując w następstwie uszkodzenie komórki wątrobowej.

55 Uszkodzenie wątroby po 65-letnia kobieta, niedrożność zrostowa 10 min ekspozycji na izofluran 0,6 MAC Spadek ciśnienia do 60/30 trwający 5 min 6 godzin po operacji wstrząs ze słabą reakcją na katecholaminy izofluranie Kwasica metaboliczna -23 mmol/l, stężenie amoniaku 18 mmol/l SGOT 2355, SGPT 1850 Zgon Cechy rozlanej martwicy wątroby typu pohalotanowego w badaniu A-P

56 Uszkodzenie wątroby po 81-letnia kobieta do hemikolektomii Znieczulenie 6% desfluranem + z.o. Stabilna hemodynamicznie desfluranie Żółtaczka w 6 dobie pooperacyjnej (do 118 µmol/l) ALT 2188 U/l AST 425 U/l Encefalopatia Wyzdrowienie po wysokich dawkach steroidów Tung D et al: Can J Anaesth 2002; 52:

57 Wpływ anestetyków wziewnych na aparat genetyczny Hamowanie replikacji DNA Niewielkie zaburzenia mitozy ustępujące po zaprzestaniu podawania środka wziewnego Zmiany w chromosomach mało prawdopodobne Toksyczność niewielka z tego punktu widzenia, a pozostaje problem długotrwałej ekspozycji

58 Genotoksyczność Szyfter K et al: J Appl Genet 2004: 45, Migracja DNA w genach w zależności od rodzaju środka i jego stężenia

59 Toksyczność N 2 O Zahamowanie syntezy metioniny prowadzi do redukcji syntezy DNA Działanie mielotoksyczne neurotoksyczne Zagrożenie przy wielokrotnym podawaniu przez ponad 3 godziny

60 N 2 O i witamina B 12 Hamowanie syntezy metioniny Zmiany megaloblastyczne w szpiku Metamielocyty w krwi obwodowej Wzrost stężenia kwasu foliowego Co + + N 2 O Co 3+ + N 2 + O 2- CO 3+ + CO 2CO 2

61 Działanie mielotoksyczne Nieprawidłowy wynik testu deoksyurydyny (du) Zmiany megaloblastyczne Granulocytopenia/agranulocytoza Kwas foliowy zapobiega

62 Działanie neurotoksyczne Ciężkie następstwa neurologiczne (ostre zapalenie rdzenia) u chorych nawet z marginalnym z deficytem witaminy B 12 Wolny rozwój patologii Częściej u ludzi w podeszłym wieku

63 N 2 O i neurodegeneracja Jevtovic-Todorovic V et al: Neuroscience 2003; 122: Szczury dostawały 150 Vol% N 2 O od 1 do 16 godzin Śmierć neuronów kory mózgowej Rozległa wakuolizacja Podanie środków GABA-ergicznych (diazepam, izofluran) zapobiegało temu zjawisku Ketamina je nasila

64 Mielopatia po nadużywaniu N 2 O Pema PJ et al: Am J Neuroradiol 1988; 19: letni alkoholik, 15 lat wdychał N 2 O Brak czucia od klatki piersiowej w dół Ataksja, dodatni objaw Romberga Zmiany w MRI rdzenia w odcinku szyjnym Ustąpienie objawów po odstawieniu N 2 O i leczeniu witaminą B 12

65 Mielopatia po nadużywaniu N 2 O Doran M et al: BMJ 2004;328; letni mężczyzna po wielokrotnych laparotomiach N 2 O podawany do licznych zmian opatrunków (1280 l/tydzień) Częściowa tetraplegia Podostre zmiany degeneracyjne w MRI kręgosłupa szyjnego Obniżony poziom witaminy B 12 w ustroju Prawie całkowite wyzdrowienie po odstawieniu N 2 O i leczeniu witaminą B 12

66 N 2 O i operacje wewnątrznaczyniowe N 2 O zwiększa stężenie homocysteiny Homocysteina upośledza funkcję śródbłonka i ma działanie zwiększające krzepnięcie

67 Badner NH et al: Anesthesia and Analgesia 2000; 91: Udrażnianie tętnic szyjnych Anestezja z N 2 O lub bez HCN µmol/l Częstość niedokrwienia mięśnia s. Czas trwania epizodu niedokrwiennego Ilość epizodów niedokrwiennych Anestezja z N 2 O Anestezja bez N 2 O 18,8 ±14,7 46% 63±71 min 82 11,4±5,2 25% 40±68 min 53

68