CHEMIOTERAPIA DEFINICJE ANTYBIOTYKI I CHEMIOTERAPEUTYKI

Transkrypt

1 DEFINICJE CHEMIOTERAPIA 1. antybiotyk substancja wytwarzana przez żywy organizm, która w małych stężeniach ma zdolność hamowania rozwoju drobnoustrojów; 2. chemioterapeutyk preparat o aktywności przeciwdrobnoustrojowej uzyskany drogą syntezy chemicznej, nie posiadający wzorca naturalnego; 3. najmniejsze stężenie bakteriobójcze (MBC) miara aktywności bakteriobójczej (mg/l); 4. najmniejsze stężenie hamujące (MIC) miara zdolności antybiotyku do zahamowania wzrostu bakterii; 5. efekt poantybiotykowy (PAE) supresja wzrostu bakterii w ognisku zakażenia po pierwotnej ekspozycji na antybiotyk, utrzymująca się nawet wówczas, gdy jego stężenie spada do poziomu niewykrywalnego (wzrost aktywności żernej leukocytów pod wpływem chemioterapeutyku). ANTYBIOTYKI I CHEMIOTERAPEUTYKI 15-20% wszystkich leków przepisywanych na receptę; 25% środków finansowych wydawanych przez szpitale na leki; u 5% pacjentów stosujących antybiotyki obserwujemy objawy niepożądane o średnim lub znacznym nasileniu; 40% antybiotyków jest stosowanych nieodpowiednio (brak wskazań, zły wybór lub nieprawidłowa dawka antybiotyku); właściwie jest to jedyna grupa leków, która LECZY chorobę, a nie tylko łagodzi jej przebieg; efektywność chemioterapii zależy nie tylko od właściwego wyboru leku, jego dawkowania i czasu stosowania, ale również od immunologicznej odpowiedzi gospodarza. 1

2 PODZIAŁ CHEMIOTERAPEUTYKÓW 1 ANTYBIOTYKI naturalne półsyntetyczne syntetyczne pierwotnie naturalny antybiotyk metabolity pleśni, grzybów, bakterii produkt wyjściowy: antybiotyk naturalny poddany enzymatycznej degradacji modyfikacja chemiczna pełna synteza i odtworzenie struktury naturalnej penicylina benzylowa penicyliny i cefalosporyny półsyntetyczne chloramfenikol, aztreonam CHEMIOTERAPEUTYKI preparaty o aktywności przeciwdrobnoustrojowej uzyskane drogą syntezy chemicznej, nie posiadające wzorca naturalnego 2

3 2 SPOSÓB DZIAŁANIA bakteriobójczy bakteriostatyczny efekt zależny od stężenia efekt zależny od czasu zahamowanie wzrostu aminoglikozydy chinolony β-laktamy chloramfenikol linkozamidy makrolidy tetracykliny 3 ZAKRES DZIAŁANIA wąskie spektrum ograniczone do jednej grupy lub rodzaju drobnoustrojów szerokie spektrum: bakterie Gram(+) i Gram(-), czasem także beztlenowce penicylina benzylowa wankomycyna makrolidy linkozamidy ryfampicyna aminoglikozydy monobaktamy penicyliny półsyntetyczne cefalosporyny tetracykliny chloramfenikol karbapenemy 3

4 MECHANIZM DZIAŁANIA CHEMIOTERAPEUTYKÓW MECHANIZM DZIAŁANIA NA KOMÓRKĘ BAKTERYJNĄ uszkodzenie błony protoplazmatycznej blokowanie syntezy DNA blokowanie biosyntezy ściany komórkowej blokowanie biosyntezy białka konkurencyjne wnikanie w łańcuch metaboliczny polipeptydy aminoglikozydy polimyksyny chinolony nitroimidazole ryfamycyny nitrofurany acyklowir β-laktamy polipeptydy fosfomycyna makrolidy tetracykliny linkozamidy aminoglikozydy chloramfenikol kwas fusydowy sulfonamidy trimetoprim 4

5 ZASADY CHEMIOTERAPII OGÓLNEJ I MIEJSCOWEJ PRZED ROZPOCZĘCIEM CHEMIOTERAPII ustalić czy na pewno mamy do czynienia z infekcją; jaki patogen jest najbardziej prawdopodobną przyczyną choroby; jakie badania należy przeprowadzić przed rozpoczęciem chemioterapii; jakie leki są dostępne; jaki jest mechanizm działania poszczególnych leków (bakteriobójcze, bakteriostatyczne); jakie są działania niepożądane wybranego leku i czy korzyści z jego zastosowania przewyższają ewentualne działania uboczne; jakie jest dawkowanie wybranego leku i przez jak długi okres czasu trzeba go stosować. CHEMIOTERAPIA POJEDYNCZYM LEKIEM preferowana, gdy patogen jest zidentyfikowany; minimalizowanie wpływu na prawidłową florę bakteryjną; redukcja toksyczności; redukcja kosztów. CHEMIOTERAPIA SKOJARZONA konieczność osiągnięcia dużego spektrum działania przed otrzymaniem antybiogramu; zakażenia mieszane; profilaktyka powstawania oporności (np. gruźlica, trąd); zmniejszenie dawki dla leków o dużej toksyczności; synergizm (np. sulfonamidy + trimetoprim); niektóre skojarzenia (np. penicylina + tetracykliny) są mniej efektywne od zastosowania pojedynczego leku! ZASADY KOJARZENIA ANTYBIOTYKÓW bakteriobójczy + bakteriobójczy synergizm lub indyferencja (nigdy antagonizm) bakteriostatyczny + bakteriostatyczny addycja lub indyferencja (nigdy synergizm ani antagonizm) bakteriobójczy + bakteriostatyczny indyferencja, antagonizm lub synergizm przy dużej wrażliwości na antybiotyk bakteriobójczy ewentualnie antagonizm, przy małej wrażliwości na antybiotyk bakteriobójczy czasem synergizm 5

6 CHEMIOTERAPIA MIEJSCOWA stosowana często i szeroko w początkach antybiotykoterapii; obecnie przede wszystkim w dermatologii i okulistyce; często w leczeniu miejscowym stosowane są chemioterapeutyki, które nie mogą być podawane ogólnie (np. bacytracyna, polimyksyna, mupirocyna) unikalny antybiotyk do stosowania miejscowego fusafungina (działanie przeciwbakteryjne i przeciwzapalne); antybiotyki, które mogą być stosowane zarówno miejscowo, jak i ogólnie: tetracykliny, chloramfenikol, erytromycyna, klindamycyna, neomycyna nie wolno równocześnie stosować tego samego chemioterapeutyku ogólnie i miejscowo!!! STOSOWANIE CHEMIOTERAPEUTYKÓW W CELACH PROFILAKTYCZNYCH dopuszczalne tylko w wyjątkowych przypadkach zapobieganie rozwojowi: zapalenia opon mózgowych wywołanego dwoinką zapalenia opon (dzieci, w okresie wylęgania) płonicy (dzieci) gruźlicy (udowodniony kontakt z osobą prątkującą) zimnicy (pobyt w obszarach z endemicznym występowaniem choroby) zapobieganie nawrotowi (wznowie): choroby reumatycznej przewlekłego odmiedniczkowego zapalenia nerek gruźlicy (część długotrwałego leczenia) unikanie powikłań u chorych ze znacznym zagrożeniem (np. chorzy poddawani przeszczepom zastawek serca lub zabiegom chirurgicznym na narządach jamy brzusznej) 6

7 FARMAKOKINETYKA 1. Wchłanianie i dystrybucja leku część antybiotyków występuje w dwu formach: doustnej i parenteralnej wygoda w terapii; wiele antybiotyków (nieprzyjemny smak, hydroliza w kwaśnym ph) występuje w formie nieaktywnej (prolek). 2. Penetracja tkankowa ważne jest uzyskanie stężenia terapeutycznego w zakażonych tkankach; forma związana z białkami jest nieaktywna; wysoki stopień związania antybiotyku z albuminami jest niekorzystny w leczeniu noworodków konkurencyjne wypieranie bilirubiny z kompleksów białkowych; istnienie barier: krew-mózg, krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, gałka oczna, gruczoł krokowy; zdolność penetracji do OUN wzrasta w stanie zapalnym dotyczy to związków o niskiej lipofilności i dużej masie cząsteczkowej; do kości najlepiej penetrują: linkozamidy, kwas fusydowy, kloksacylina i cefalosporyny III generacji. 3. Eliminacja większość antybiotyków jest wydalana przez nerki bardzo wysokie stężenie w moczu; antybiotyki, których należy unikać w niewydolności nerek: amfoterycyna B, cefalosporyny I generacji, aminoglikozydy, polimyksyny, metycylina, wankomycyna; antybiotyki, które mogą być stosowane przy anurii: penicylina benzylowa (nie więcej niż 10 mln. j.) i inne penicyliny (z wyjątkiem karbenicyliny i tykarcyliny), doksycylina, erytromycyna, chloramfenikol, ryfampicyna, kwas fusydowy. leki wydalane przez nerki mają potencjalne działanie nefrotoksyczne; wiele antybiotyków jest czynnie wydzielanych z żółcią; wydalane przez komórkę wątrobową są: penicyliny, makrolidy, klindamycyna oraz częściowo flukonazol; 7

8 w niewydolności wątroby ostrożność należy zachować w stosunku do preparatów, które są metabolizowane w wątrobie, a po związaniu z kwasem glukuronowym są wydalane z moczem; w niewydolności wątroby znacznie wzrasta poziom w surowicy: erytromycyny, mezlocyliny, cefoperazonu, kwasu fusydowego; niewydolności wątroby może towarzyszyć koagulopatia należy unikać podawania antybiotyków, które potęgują zaburzenia krzepnięcia (karbenicylina, cefoperazon); wybrane cefalosporyny (ceftriakson, cefoperazon) mają podwójną drogę eliminacji dość bezpieczne w niewydolności nerek i wątroby; względnie duże stężenia leku w przewodzie pokarmowym po podaniu dożylnym (np. klindamycyna, β-laktamy, metronidazol) mają znaczenie zarówno dla chemioterapii, jak i dla wystąpienia działań niepożądanych: metronidazol i.v. stosuje się w leczeniu zakażeń Clostridium difficile, klindamycyna i β-laktamy powodują supresję fizjologicznej flory przewodu pokarmowego i kolonizację przez drobnoustroje patogenne. 8

9 1. Toksyczność PROBLEMY ZWIĄZANE Z CHEMIOTERAPIĄ nefrotoksyczność aminoglikozydy i polimyksyny uszkodzenie cewki proksymalnej amfoteryczna B uszkodzenie cewek nerkowych metycylina (i inne penicyliny) oraz sulfonamidy śródmiąższowe zapalenie nerek sulfonamidy zatrzymanie moczu tetracykliny mogą zaostrzać mocznicę bez uszkadzania nerek zmiany hematologiczne chloramfenikol, amfoteryczna B, flucytozyna supresja szpiku kostnego sulfonamidy, nitrofurantoina, chloramfenikol, kwas nalidyksowy, penicyliny hemoliza ototoksyczność aminoglikozydy, makrolidy, wankomycyna, minocyklina neurotoksyczność izoniazyd zmiany w obwodowym i ośrodkowym układzie nerwowym penicyliny CUN nitrofurantoina, etionamid obwodowy układ nerwowy etambutol uszkodzenie nerwu wzrokowego hepatotoksyczność erytromycyna, oksacylina, tetracykliny (w czasie ciąży), izoniazyd, rifampicyna, nitrofurany zmiany skórne wszystkie chemioterapeutyki mogą powodować zmiany skórne penicyliny najczęściej reakcje nadwrażliwości tetracykliny fototoksyczność sulfonamidy zespół Stevens-Johnsona zmiany kostne tetracykliny opóźniają wzrost kości oraz powodują zmiany na zębach 9

10 2. Nadkażenia głównie związane z: E. coli Candida albicans Clostridium difficile warunki sprzyjające powstawaniu nadkażeń: zaburzenia układu odpornościowego procedury diagnostycze i lecznicze (cewniki, nebulizatory, intubacja) obecność sztucznych materiałów (zastawki, stawy) 3. Oporność nabywana poprzez mutacje spontaniczne lub w wyniku przeniesienia oporności EKSPRESJA FENOTYPOWA OPORNOŚCI NA ANTYBIOTYKI zaburzenie barier przepuszczalności (zwykle oporność na całą grupę) synteza enzymu: degradującego (np. β-laktamaza) modyfikującego (np. acetylotransferaza aminoglikozydy) modyfikacja miejsca docelowego działania antybiotyku, np. białka wiążącego antybiotyk (metycylina, makrolidy) ominięcie ogniwa zablokowanego przez chemioterapeutyk (sulfonamidy) 10

11 4. Reakcje nadwrażliwości Antybiotyki beta-laktamowe Nadwrażliwość na penicylinę może się objawiać jako każdy z 4 typów reakcji według Gella i Coombsa, najpoważniejsze reakcje anafilaktyczne. Penicylina w organizmie rozpada się na dwie determinanty : determinantę dużą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgM i IgG związane z reakcją późną (rumień, pokrzywka), determinantę małą, przeciwko której skierowane są przeciwciała klasy IgE związane z reakcją natychmiastową (wstrząs po penicylinie); Reakcja IgE-zależna może wystąpić po podaniu penicyliny każdą drogą, ale ryzyko jest największe przy podaniu pozajelitowym. Podawanie doustne wydaje się bezpieczniejsze. Pacjent, u którego już wcześniej wystąpiła reakcja nadwrażliwości po podaniu penicyliny, jest 6-krotnie bardziej zagrożony wystąpieniem takiej reakcji przy ponownym zastosowaniu tego antybiotyku niż osoba bez obciążającego wywiadu. Pacjent z dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku alergii na penicylinę, który sam nie przebył reakcji alergicznej po podaniu tego antybiotyku, nie wymaga wykonania próby skórnej, ponieważ ryzyko wystąpienia u niego takiej reakcji nie jest większe niż w populacji ogólnej. Przeciwciała IgE swoiste dla penicyliny z czasem zanikają. Jeżeli pacjent wymaga podania penicyliny, a w przeszłości przebył reakcję alergiczną na ten antybiotyk, to konieczne jest wykonanie u niego próby skórnej wykrywającej obecność swoistych IgE, w celu oceny ryzyka wystąpienia reakcji nadwrażliwości natychmiastowej. Próby skórne należy wykonać zarówno z większą (benzylopenicyloilopolilizyna), jak i mniejszymi determinantami penicyliny. Substancja testowa do wykrywania uczulenia na większą determinantę jest dostępna w sprzedaży (w Polsce Testarpen), natomiast mieszaniny mniejszych determinant są dostępne jedynie w niektórych ośrodkach. Można je zastąpić penicyliną G, pamiętając o niewielkim ryzyku uzyskania wyniku fałszywie ujemnego (penicylina G nie zawiera wszystkich istotnych determinant antygenowych). 11

12 Wykluczenie obecności swoistych przeciwciał IgE przeciwko penicylinie za pomocą testów in vitro (np. ELISA czy RAST) nie jest wiarygodne, ponieważ są one stosunkowo mało czułe i wykrywają jedynie przeciwciała skierowane przeciwko większej determinancie. U osoby z dodatnim wywiadem i dodatnim wynikiem próby skórnej z większą i(lub) mniejszymi determinantami penicyliny prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji nadwrażliwości natychmiastowej po podaniu penicyliny wynosi co najmniej 50%. Jeżeli wyniki prób skórnych z większą i mniejszymi determinantami (lub penicyliną G) są ujemne, to w 97-99% (w zależności od użytej substancji testowej) przypadków po podaniu penicyliny nie wystąpi reakcja nadwrażliwości natychmiastowej. Jeżeli próby skórne wykonuje we właściwy sposób doświadczona osoba, to poważne reakcje niepożądane, w tym anafilaksja i śmierć, należą do ogromnej rzadkości. Wynik próby skórnej nie pozwala przewidzieć wystąpienia reakcji opóźnionych, rozwijających się po 24 godzinach od podania leku (opóźnione osutki skórne, IgE-niezależne zespoły związane z kompleksami immunologicznymi oraz zmiany pęcherzowe na skórze i błonach śluzowych). Jeżeli u pacjenta w przeszłości wystąpiła reakcja natychmiastowa po penicylinie i ma on dodatnie wyniki prób skórnych z większą lub mniejszymi determinantami tego antybiotyku, to powinien otrzymać lek alternatywny. Jeśli jednak podanie penicyliny jest konieczne, to należy przeprowadzić odczulanie. U 5-13% chorych leczonych ampicyliną lub amoksycyliną rozwija się odropodobna osutka skórna. Chorzy ci nie są obciążeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu reakcji po penicylinie i dlatego nie jest konieczne wykonywanie u nich prób skórnych przed podaniem tego antybiotyku. Jeżeli jednak osutka skórna po ampicylinie lub amoksycylinie ma charakter pokrzywki lub gdy wywiad budzi wątpliwości, to przed podaniem penicyliny należy wykonać próby skórne. Jeżeli pacjent z alergią na penicyliny w wywiadzie wymaga podania cefalosporyny, powinno się wykonać u niego próby skórne z większą i mniejszymi (penicyliną G lub mieszaniną mniejszych determinant, jeśli jest dostępna) determinantami penicyliny. 12

13 Jeśli wyniki penicylinowych skórnych prób są dodatnie, to można zalecić: 1) zastosowanie alternatywnego antybiotyku; 2) ostrożnie podać cefalosporynę według schematu próby prowokacyjnej, ze stopniowym zwiększaniem dawki leku (2% ryzyka wywołania reakcji anafilaktycznej); lub 3) odczulanie na cefalosporynę. U pacjenta, który przebył reakcję IgE-zależną na cefalosporynę, a obecnie wymaga podania penicyliny, należy wykonać penicylinowe próby skórne. Jeżeli uzyska się wyniki ujemne, to może on otrzymać penicylinę, a jeśli dodatnie - to powinien otrzymać alternatywny antybiotyk lub zostać poddany odczulaniu na penicylinę. Jeżeli pacjent przebył reakcję alergiczną na jedną cefalosporynę, a obecnie wymaga podania innego antybiotyku z tej grupy, to można wykonać próbę skórną z cefalosporyną, którą planuje się zastosować. Antybiotyki nie-beta-laktamowe i inne chemioterapeutyki Częstość występowania nadwrażliwości na antybiotyki nie-betalaktamowe wynosi 1-3%. Większość takich przypadków dotyczy kotrimoksazolu, szczególnie u chorych na AIDS. U pacjenta z reakcją alergiczną na dany lek w wywiadzie najlepiej zastosować alternatywny antybiotyk. Jeśli konieczne jest pilne podanie danego antybiotyku nie-betalaktamowego, można przeprowadzić odczulanie lub próbę prowokacyjną ze stopniowym zwiększaniem dawki leku. Istnieją wprawdzie protokoły wykonywania prób skórnych z niektórymi antybiotykami nie-beta-laktamowymi, ale nie są znane wartości predykcjne wyników dodatnich i ujemnych, ponieważ próby te nie zostały wystandaryzowane, i nie są znane metabolity tych leków wywołujące reakcję. Każdy antybiotyk nie-beta-laktamowy może wywołać IgE-zależną reakcję anafilaktyczną. Po podaniu wankomycyny często obserwuje się "zespół czerwonego człowieka", spowodowany nieswoistym uwolnieniem histaminy. Można mu zapobiec poprzez zwolnienie dożylnego wlewu leku i(lub) uprzednie podanie leku blokującego receptor histaminowy H 1. 13

14 W przypadku ostrej reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać podawanie leku oraz wykonać następujące czynności: 1. podać tlen; 2. zabezpieczyć drożność dróg oddechowych; 3. wstrzyknąć domięśniowo lub podskórnie adrenalinę (dorośli: 0,2-0,5 ml roztworu 1:1000 [1 mg/ml] co minut, aż do dawki maksymalnej 1,0 ml; dzieci: 0,01 ml [0,01 mg] roztworu 1:1000 na kilogram masy ciała, maksymalnie 0,5 ml na dawkę, pierwsze 2 dawki w odstępie 15 minut, następnie co 4 h w razie potrzeby); 4. podać pozajelitowo difenhydraminę (1-2 mg/kg lub mg); 5. wstrzyknąć dożylnie hydrokortyzon ( mg), głównie w celu zapobieżenia reakcji opóźnionej; 6. przetaczać dożylnie płyny i podawać leki obkurczające naczynia w celu opanowania niedociśnienia tętniczego; 7. w razie konieczności wykonywać czynności resuscytacyjne. NIEWŁAŚCIWE ZASTOSOWANIE CHEMIOTERAPII infekcje wirusowe; leczenie gorączki niewiadomego pochodzenia; niewłaściwe dawkowanie dawki subterapeutyczne, powstawanie oporności; brak dalszego postępowania, np. usunięcie tkanek zmienionych martwiczo; zastosowanie chemioterapii wyłącznie na podstawie doświadczenia lekarskiego ; gorączka spowodowana stosowaniem leków. PRZYCZYNY NIEPOWODZENIA ANTYBIOTYKOTERAPII przytłumiona odpowiedź immunologiczna; nadkażenie; oporność patogenów; zła penetracja leku; przyczyny związane ze złą współpracą pacjenta. 14

15 ANTYBIOTYKI A CIĄŻA 1. Antybiotyki dobrze tolerowane, które mogą być stosowane podczas ciąży: β-laktamy (penicyliny, cefalosporyny), makrolidy, kwas fusydowy. 2. Antybiotyki i chemioterapeutyki przeciwwskazane w pierwszym trymestrze ciąży, ze względu na potencjalne działanie toksyczne: kotrimoksazol, nitrofurantoina, pirymetamina, amfoterycyna B, flucytozyna, ryfampicyna, chloramfenikol, nowe chinolony, metronidazol. 3. Ryzyko stosowania w czasie ciąży innych antybiotyków: tetracykliny żółte zabarwienie zębów, hepatotoksyczność, aminoglikozydy ryzyko uszkodzenia ucha wewnętrznego płodu, sulfonamidy przeciwwskazane w ostatnich tygodniach ciąży wypierają bilirubinę z połączeń z albuminami wzmagając żółtaczkę fizjologiczną i zwiększają ryzyko encefalopatii bilirubinowej, nitrofurantoina może powodować anemię hemolityczną noworodka ze względu na niedojrzałość układu enzymatycznego. 15