Doniesienia naukowe Lipiec 2013

Transkrypt

1 Doniesienia naukowe Lipiec 2013 Inhibitory konwertazy w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową Marjan Mujib i wsp. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and outcomes in heart failure and preserved ejection fraction, LINK: Am J Med. 2013;126:401 W American Journal of Medicine ukazały się wyniki pracy poświęconej skuteczności inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEI) w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzucania (HFPEF). Ta grupa leków ma udowodnioną skuteczność w leczeniu chorych z niewydolnością serca z upośledzoną czynnością skurczową, natomiast brak jest jednoznacznych dowodów na ich skuteczność w HFPEF. Do badania włączono chorych >65 roku życia z HFPEF (EF =>40%) uczestniczących w rejestrze Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Filure ( ). Grupę badaną stanowiło 1337 chorych, którzy nie stosowali uprzednio leczenia inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACEI) i je rozpoczęli. Pacjenci ci zostali sparowani pod względem 114 cech z osobami nie przyjmującymi ACEI. Średni wiek ostatecznej populacji wynosił 81 lat, a frakcja wyrzutowa lewej komory 55%. Kobiety stanowiły 64% całej grupy badanej. Złożonym punktem końcowym badania była liczona łącznie śmiertelność ogólna oraz hospitalizacje z powodu niewydolności serca. Analizowane grupy nie różniły się wyjściowo pod względem farmakoterapii, wywiadu medycznego, badań biochemicznych. Stosowanie ACEI było związane z obniżeniem ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego o 9% (p=0,028) w trakcie 2,4 roku obserwacji. W przypadku wtórnych punktów końcowych, takich jak liczone osobno: śmiertelność ogólna, hospitalizacje z powodu niewydolności serca oraz hospitalizacje bez względu na przyczynę, istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami leczonymi i nie leczonymi ACEI nie uzyskano. A zatem, zdaniem autorów, hospitalizowani pacjenci w podeszłym wieku z HFPEF, którzy dotychczas nie otrzymywali ACEI, odnieśli korzyści z włączenia leków z tej grupy, uzyskując niewielkie zmniejszenie częstości występowania złożonego punktu końcowego (śmiertelność ogólna i hospitalizacje z powodu niewydolności serca). Niejednoznaczne wyniki badania PEP-CHF i rezultaty obecnej analizy uzasadniają, ich zdaniem, przeprowadzenie dużego, randomizowanego prospektywnego badania z wykorzystaniem ACEI. Opracowane na podstawie: Internet / Maj 2013 Tomasz Rywik

2 Wyładowania ICD - epidemiologia, rokowanie, postępowanie - praca przeglądowa Ryan T. Borne i wsp. Implantable Cardioverter-Defibrillator Shocks Epidemiology, Outcomes, and Therapeutic Approaches, LINK: JAMA Intern. Med 2013;173:859 W interesującej pracy przeglądowej opublikowanej na łamach JAMA Internal Medicine Ryan T. Borne i wsp. przedstawiają problemy związane z wyładowaniami kardiowerterów defibrylatorów (implantable cardioverter-defibrillator, ICD). To, że implantacja ICD może wydłużać życie właściwie wybranych chorych z dysfunkcją skurczową lewej komory nie budzi wątpliwości. Po opublikowaniu badań poświęconych pierwotnej prewencji nagłych zgonów liczba implantacji tych urządzeń gwałtownie rośnie. Potencjalną konsekwencją tego zjawiska jest rosnąca liczba nieprawidłowych wyładowań ICD. W niektórych badaniach notowano je u co trzeciego chorego. W meta-analizie 7 dużych badań ICD adekwatne interwencje ICD (stymulacja antytachyarytmiczna [ATP] i wyładowania) odnotowano u 64% chorych a nieadekwatne interwencje u 24% chorych (w obserwacji 20 do 45 miesięcznej). W prospektywnym badaniu obserwacyjnym z udziałem chorych adekwatne i nieadekwatne wyładowania w obserwacji 5-letniej odnotowano u odpowiednio 23% i 17% chorych. W porównaniu z wcześniejszymi badaniami liczba adekwatnych wyładowań zmniejszyła się o mniej więcej połowę. Wyładowania nieadekwatne są najczęściej spowodowane przez szybkie rytmy nadkomorowe (SVT), w tym tachykardię zatokową, migotanie (AF) i trzepotanie przedsionków. W Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT II) AF i trzepotanie przedsionków były najczęstszymi SVT powodującymi nieadekwatne wyładowania ICD. Wyładowania ICD, zarówno adekwate jak i nieadekwatne, wpływają niekorzystnie na rokowanie i obniżają jakość życia. Jak pokazują badania obserwacyjne czynnikami ryzyka wyładowania ICD (adekwatnego I nieadekwatnego) są w prewencji wtórnej starszy wiek i niższa frakcja wyrzutowa lewej komory. W badaniu Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT), nieadekwatne wyładowania występowały częściej u osób z niewydolnością serca o podłożu innym niż niedokrwienne. Co istotne, coraz więcej danych wskazuje, że wyładowania ICD wiążą się z większym ryzykiem hospitalizacji z powodu niewydolności serca (w analizie podgrupy z badania MADIT II 26%- 31% vs 19% u osób bez wyładowań ICD ). Wykazano zależność pomiędzy wyładowaniami ICD a śmiertelnością (w MADIT II adekwatne wyładowania wiązały się z 3-krotnym wzrostem ryzyka zgonu). Stymulacja ATP (antitachycardia pacing) w częstoskurczu komorowym (VT) stanowi bezpieczną alternatywę dla wyładowań w wielu arytmiach komorowych. W dużych badaniach wykazano, że ATP może skutecznie eliminować 90% spontanicznych częstoskurczów komorowych. W dwóch badaniach wykazano że ATP zastosowania w VT o częstości >200/min (tradycyjnie leczonych wyładowaniami), ograniczyła częstość tych ostatnich, nie wpływając znacząco na występowanie omdleń i śmiertelność. Optymalne leczenie farmakologiczne może nie być wystarczające aby zapobiegać wyładowaniom. U wybranych chorych, poza optymalnym leczeniem niewydolności serca,

3 należy stosować również leki antyarytmiczne. Ablacja zaburzeń rytmu to interwencja przeznaczona wyłącznie dla ośrodków o bardzo dużym doświadczeniu. A zatem, aby w jak największym stopniu ograniczyć częstość występowania nieprawidłowych wylądowań ICD należy rygorystycznie przestrzegać zaleceń dotyczących selekcji chorych do implantacji tych urządzeń, tak aby potencjalne korzyści przewyższały ryzyko. Opracowane na podstawie: Internet / 1 kwietnia 2013 Magdalena Lipczyńska Kortykosterydy a ryzyko powikłań zakrzepowozatorowych - duńskie badanie kliniczno-kontrolne Sigrun A. Johannesdottir i wsp. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism, LINK: JAMA Intern Med. 2013;173:743 Na łamach JAMA Internal Medicine ukazała się interesująca analiza zależności pomiędzy stosowaniem glikokortykoidów a ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Duńscy autorzy przypominają, że glikokortykoidy to silne leki przeciwzapalne stosowane w wielu jednostkach chorobowych między innymi w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, chorobach autoimmunologicznych i nowotworowych. W Danii w roku 2010 recepty na leki z tej grupy otrzymało 3.5% populacji. W badaniach eksperymentalnych wykazano jednak, że leki te zwiększają poziom czynników krzepnięcia. Wiadomo także, że zespół Cushinga związany jest ze zwiększonym ryzykiem żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych (VTE). W jedynym badaniu epidemiologicznym prowadzonym w populacji ogólnej odnotowano 3- krotny wzrost VTE u osób przyjmujących glikokortykoidy (wraz z rosnącą długością leczenia zależność ta ulegała zmniejszeniu). Autorzy obecnej analizy skorzystali z narodowej bazy danych obejmującej populację 5.6 miliona Duńczyków. W bazie tej wyodrębnili przypadków VTE (w latach 2005 do 2011) oraz osób dopasowanych pod względem roku urodzenia i płci, stanowiących grupę kontrolną o podobnych czynnikach ryzyka. Stosowanie glikokortykoidów oceniano na podstawie recept wystawionych 90 dni lub mniej od incydentu (obecnie stosujący), 91 do 365 dni od incydentu (niedawno stosujący) oraz ponad 365 dni od incydentu (poprzednio stosujący). Dodatkowo wyodrębniono grupę otrzymujących lek po raz pierwszy (pierwsza recepta w ciągu 90 dni) i kontynuujących leczenie. Jak wykazali autorzy systemowe stosowanie glikokortykoidów okazało się mieć istotny wpływ na ryzyko VTE u osób stosujących leki aktualnie (skorygowany iloraz ryzyka [ IRR], 2.31; 95% CI, ), otrzymujących lek po raz pierwszy (3.06; ), kontynuujących leczenie (2.02; ), oraz stosujących niedawno (1.18; ) ale nie u stosujących poprzednio (0.94; ). Ryzyko rosło wraz z dawką leku z 1.00 (95% CI, ) dla skumulowanej dawki do 10 mg równoważnika prednizolonu do 1.98 ( ) dla dawek ponad 1000 do 2000 mg. Ryzyko VTE rosło także przy stosowaniu sterydów wziewnych (skorygowany IRR, 2.21; 95% CI, ).

4 Zdaniem autorów analizy należy uznać, że za zwiększenie ryzyka VTE podczas leczenia glikokortykoidami odpowiada mechanizm biologiczny (zwiększenie krzepliwości) a nie uwzględnione w analizach czynniki zakłócające. Dowodzą tego opisane wyżej zależności czasowe. Tym samym zwiększone ryzyko VTE należy uwzględniać przy postępowaniu klinicznym z chorymi stosującymi glikokortykoidy. Opracowane na podstawie: Internet / 1 kwietnia 2013 Magdalena Lipczyńska Kardioprotekcja w trakcie chemioterapii Otto A. Smiseth i wsp. Cardioprotection During Chemotherapy, LINK: J Am Coll Cardiol 2013;61:2363 Na łamach Journal of the American College of Cardiology ukazał się komentarz norweskich autorów poświęcony zastosowaniu kardioprotekcji u chorych poddawanych chemioterapii. Otto A. Smiseth i wsp. odnotowują na wstępie, że intensywne leczenie chorób nowotworowych stanowi jeden z sukcesów współczesnej medycyny. Leczenie jonizujące i stosowanie leków przeciwnowotworowych wiąże się jednak z ryzykiem rozwoju niewydolności serca (między innymi). Jego przyczyną jest bezpośrednie, kardiotoksyczne działanie leków prowadzące do odwracalnego lub nieodwracalnego uszkodzenia kardiomiocytów i w konsekwencji do czasowej lub trwałej dysfunkcji skurczowej lewej komory serca. Inne działania niepożądane to niedokrwienie, zaburzenia rytmu, zapalenie osierdzia, włóknienie endomiokardialne oraz nadciśnienie lub hipotensja. Nieodwracalne uszkodzenie miokardium powodują antracykliny. Ich działanie kardiotoksyczne zależy od skumulowanej dawki i może objawiać się po wielu latach od ekspozycji. Niewydolność serca może rozwinąć sie u nawet połowy chorych otrzymujących wysokie dawki leku. Nowe preparaty, takie jak trastuzumab, powodują odwracalną kardiomiopatię, nie powodującą utraty kardiomiocytów. Ryzyko niewydolności serca w czasie terapii adjuwantowej trastuzumabem wynosi około 5% ale może rosnąć pięciokrotnie (26%) w przypadku połączenia z antracyklinami. Stosując chemoterapię lekarze stoją zatem przed trudnym do rozwiązania problemem jakim jest leczenie choroby zagrażającej życiu za pomocą leków mogących wywołać inną zagrażającą życiu chorobę. Zdaniem autorów najlepszą strategią postępowania w leczeniu indukowanej chemioterapią kardiomiopatii jest wycofanie części leków kardiotoksycznych. Działanie takie trzeba rozważyć mając jednocześnie na uwadze potrzebę leczenia choroby nowotworowej. W nielicznych badaniach sugerowano, że leczenie (w monoterapii) inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokerami receptora dla angiotensyny II lub betablokerami może chronić przed rozwojem kardiomiopatii indukowanej chemioterapią. Nowych danych na temat terapii kardioprotekcyjnej dostarcza artykuł Bosch i wsp. opublikowany w tym samym numerze JACC. W badaniu OVERCOME (prevention of left Ventricular dysfunction with Enalapril and carvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hemopathies) łączne podawanie enalaprilu i

5 karwedilolu pozwalało zapobiegać spadkowi frakcji wyrzutowej lewej komory u chorych poddawanych intensywnej chemoterapii. Komentując wyniki OVERCOME Smiseth i wsp. zwracają uwagę fakt, że dopiero po upływie ponad 15 lat od wykazania, że podawanie kombinacji beta-blokera i inhibitora ACE może znacząco obniżyć śmiertelność w ogólnej populacji z niewydolnością serca, podjęto próby oceny skuteczności takiego postępowania w trakcie chemoterapii. Wskazuje to na konieczność lepszej i szybszej wymiany informacji pomiędzy kardiologami a onkologami, a niedawno powstała specjalizacja jaką jest kardioonkologia stanowi krok we właściwym kierunku. Opracowane na podstawie: Journal of the American College of Cardiology / 11 czerwca 2013 Magdalena Lipczyńska Statyny - wpływ na nasierdziową tkankę tłuszczową Matthew J. Budoff. Statins. Still in Pursuit of Pleotrophic Effect, LINK: J Am Coll Cardiol 2013;61:1962 Na łamach Journal of the American College of Cardiology opublikowano interesujący komentarz Matthew J. Budoffa do wyników badania sugerującego wpływ leczenia statynami na objętość nasierdziowej tkanki tłuszczowej. Budoff przypomina w nim znane od lat liczne plejotropowe działania tych leków - działanie stabilizujące blaszki miażdżycowe, poprawiające funkcję śródbłonka czy przeciwzapalne. Autor przypomina jednak, że ku pewnemu zaskoczeniu poziom CRP okazał się słabym predyktorem zdarzeń sercowo-naczyniowych i jest stosunkowo mało prawdopodobne, aby ograniczanie procesu, którego jest markerem decydowało o skuteczności statyn. W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) wykazano nawet odwrotną zależność u osób z poziomami CRP (hscrp) powyżej mediany rosuwastatyna okazałą się dużo mniej skuteczna niż u osób z poziomami hscrp poniżej mediany (p< 0.015). Wyniki nowych badań wskazują, że statyny mogą wpływać na nasierdziową tkankę tłuszczową (Epicardial adipose tissue, EAT), niezależnie od oddziaływania na poziom lipidów. Interesujące dane można odnaleźć w komentowanej przez Budoffa pracy opublikowanej w tym samym numerze JACC. Alexopoulos i wsp wykazali w niej zróżnicowany wpływ wysokich i umiarkowanych dawek statyn (takich samych jak stosowane w badaniach PROVE-IT i REVERSAL) na EAT. Terapia statynami spowodowała regresję EAT, przy czym leczenie intensywne (atorwastatyna 80 mg/d) było w tym zakresie skuteczniejsze od umiarkowanego (prawastatyna 40 mg/d). Badacze uznali zatem, że to działanie statyn nie wydaje się być związane z ich wpływem na poziom cholesterolu LDL. Zdaniem autorów pracy nadmiar trzewnej tkanki tłuszczowej może wywierać wpływ na funkcję sąsiadujących tkanek I narządów poprzez wydzielanie cytokin zapalnych i wolnych kwasów tłuszczowych.

6 Komentując wyniki pracy Budoff wskazuje, że bezpośredni pomiar objętości EAT za pomocą tomografii komputerowej może przynieść nowe cenne informacje na temat mechanizmu działania nowych doustnych leków przeciwcukrzycowych, preparatów o działaniu przeciwzapalnym i hypolipemizującym. Opracowane na podstawie: Journal of the American College of Cardiology / 14 maja 2013 Magdalena Lipczyńska Aspiryna w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych - kontrowersje Ki Park, Anthony A. Bavry. Aspirin: Its risks, benefits, and optimal use in preventing cardiovascular events, LINK: Clev Clin J Med. 2013;80:318 (dostępny pełen tekst) Na łamach Cleveland Clinic Journal of Medicine ukazał się artykuł podsumowujący zastosowanie aspiryny w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych. Choć wydaje się, że jest to lek o ugruntowanej pozycji, to jednak, jak przypominają autorzy pracy, pytania rodzą się w przypadku zastosowania aspiryny w poszczególnych podgrupach chorych. Warto na przykład wiedzieć, że u osób ze stabilną chorobą wieńcową bez zawału serca czy też przebytego zabiegu rewaskularyzacji prospektywne dane dotyczące skuteczności leku pochodzą, wbrew pozorom, w większości z pojedynczej próby klinicznej prowadzonej w Szwecji na około 2 tysiącach chorych (aspiryna w dawce 75 mg spowodowała w niej zmniejszenie liczby zawałów serca i nagłych zgonów o 34% (vs placebo). Niepewność dotyczy przede wszystkim osób bez rozpoznanej choroby układu naczyniowego, u których uzyskiwana redukcja ryzyka bezwzględnego jest dużo mniejsza, przez co ryzyko krwawienia, nawet przy stosowaniu mniejszych dawek, zaczyna odgrywać istotną rolę. W populacji ogólnej bez wywiadu choroby wieńcowej lub udaru United States Preventive Services Task Force proponuje podawanie aspiryny w dawce 75 mg dziennie, jeśli ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe od ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (szacowanego na na dorosłych na rok, dla łącznie górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego). W meta-analizie badań randomizowanych poświęconych prewencji pierwotnej wykazano, że podawanie aspiryny jest związane z 12% relatywną redukcją występowania zdarzeń sercowonaczyniowych u kobiet oraz 14% u mężczyzn (przy większej bezwzględnej liczbie incydentów u mężczyzn). Z kolei w przypadku kobiet relatywna redukcja ryzyka udaru wyniosła 17% a mężczyźni nie odnosili w tym zakresie istotnych korzyści. Autorzy pracy proponują zatem aby przyjąć następujący algorytm postępowania. W pierwotnej prewencji u mężczyzn ocenić ryzyko zawału serca za pomocą kalkulatora i podawać aspirynę w wieku lat jeśli ryzyko 10-letnie jest 4%, w wieku lat jeśli ryzyko 10-letnie jest 9% oraz w wieku lat jeśli ryzyko 10-letnie jest 12%. U kobiet w prewencji pierwotnej proponują ocenić ryzyko udaru za pomocą kalkulatora i podawać aspirynę przy 10-letnim ryzyku udaru 3% u kobiet w wieku lat, 8% u kobiet w wieku lat oraz 11% u kobiet w wieku lat. Autorzy przypominają, że

7 brak jest wystarczających dowodów, aby ocenić korzyści płynące z aspiryny u osób 80- letnich i starszych. U chorych z cukrzycą ale bez przebytego zawału serca lub udaru American Diabetes Association/American Heart Association/American College of Cardiology proponują stosowanie aspiryny jeśli ryzyko 10-letnie wynosi co najmniej 10% (można rozważyć przy ryzyku >5%). Rekomendacje te sformułowano na podstawie badań Prevention and Progression of Arterial Disease and Diabetes Trial (POPADAD) i the Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD). Opracowane na podstawie: Cleveland Clinic Journal of Medicine / Maj 2013 Magdalena Lipczyńska Palenie papierosów jest wciąż znaczącym czynnikiem ryzyka zawału serca z uniesieniem odcinka ST u młodych pacjentów Gail K. Larsen i ws. The Ongoing Importance of Smoking as a Powerful Risk Factor for ST- Segment Elevation Myocardial Infarction in Young Patients, LINK: JAMA Intern Med Częstość występowania zawałów serca z uniesieniem odcinka ST (ang. ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI) zmniejsza się. Spada również częstość palenia papierosów, jednego z najsilniejszych czynników ryzyka związanych ze STEMI, mierzona odsetkiem osób palących (w latach w USA). Mimo to aktualne pozostaje pytanie, jaka jest obecnie rola palenia papierosów jako czynnika ryzyka wystąpienia STEMI. Odpowiedź przynosi analiza danych pochodzące z 44 szpitali biorących udział w rejestrze BMC2 (Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium). Rejestr ten obejmował wszystkich pacjentów, u których wykonano angioplastykę wieńcową w szpitalach innych niż federalne w stanie Michigan. Do badania włączano chorych poddanych pierwotnej angioplastyce wieńcowej z powodu STEMI w okresie od stycznia 2010 roku do marca 2012 roku. Chorzy z wywiadem przebytego zawału serca lub zabiegu rewaskularyzacji w przeszłości byli wyłączeni z badania. W okresie obserwacji zabiegi pierwotnej angioplastyki z powodu STEMI wykonano u 6892 chorych. Ogółem, średni odsetek palących wyniósł 46,43% w porównaniu z 20,53% w populacji ogólnej. Najwyższy wskaźnik palących wśród pacjentów ze STEMI zaobserwowano u chorych w wieku lata, tj. 78,02%, w porównaniu z 23,72% w tej samej grupie wiekowej w populacji ogólnej. Odsetek palących wśród pacjentów ze STEMI znacznie zmniejszał się wraz z wzrostem wieku pacjentów. Iloraz szans (ang. odds ratio, OR) dla palenia tytoniu wśród pacjentów ze STEMI w porównaniu z ogólną populacją wyniósł 3,4 i był najwyższy u chorych w wieku lata (OR 11,4]). Oszacowano, iż rzucenie palenia przez 10% palaczy w stanie Michigan zapobiegłoby 109 zawałom serca z uniesieniem odcinka ST rocznie, a także zmniejszyłoby o 3,95% liczbę zabiegów pierwotnej angioplastyki wieńcowej wykonywanych z powodu STEMI. Gdyby 50% lub 75% osób zaprzestało palenia tytoniu, liczba zawałów, którym udałoby się zapobiec wzrosłaby odpowiednio do 544 (19,73%) oraz 815 (29,63%) STEMI rocznie.

8 A zatem, jak podkreślają badacze, palenie tytoniu pozostaje istotnym czynnikiem ryzyka u wszystkich chorych z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST, a w szczególności u pacjentów w młodszych grupach wiekowych. Opracowane na podstawie: Internet / 27 maja 2013 Ewa Kowalik Trendy przewidywanego 10-letniego ryzyka choroby wieńcowej i schorzeń układu sercowo-naczyniowego u dorosłych Amerykanów w latach Earl S. Ford. Trends in Predicted 10-Year Risk of Coronary Heart Disease and Cardiovascular Disease Among U.S. Adults From 1999 to 2010, LINK: JACC 2013;61:2249 W ostatnich latach w kilku regionalnych badaniach amerykańskich obserwowano spadek częstości występowania choroby wieńcowej. Oszacowanie kierunku zmian w tym zakresie na poziomie populacyjnym jest istotne dla ustalenia przyszłej dynamiki występowania chorób sercowo-naczyniowych. Celem badania przedstawionego przez Forda na łamach JACC była ocena trendów przewidywanego 10-letniego ryzyka choroby wieńcowej oraz wszystkich schorzeń układu sercowo-naczyniowego w latach oraz wśród dorosłych obywateli USA. Do analizy włączono dane osób w wieku lat, reprezentatywnych dla populacji USA, biorących udział w badaniu NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey). Uwzględniono sześć kolejnych dwuletnich cykli badania. Przewidywane 10-letnie ryzyko choroby wieńcowej oraz schorzeń sercowo-naczyniowych łącznie obliczono używając kalkulatorów ryzyka skonstruowanych na podstawie wyników badania Framingham. Algorytmy badania Framingham uwzględniają wiek, stężenie cholesterolu całkowitego oraz frakcji HDL, ciśnienie tętnicze krwi, leczenie nadciśnienia tętniczego, palenie papierosów i obecność cukrzycy. Z prezentowanej analizy wyłączono osoby z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową oraz kobiety w ciąży. Średnie 10-letnie ryzyko choroby wieńcowej wyniosło 7,2% w latach i 6,5% w latach (wartość p dla trendu liniowego = 0,005), a chorób układu sercowonaczyniowego -odpowiednio 9,2% oraz 8,7% (p dla trendu liniowego=0,152). Przewidywane ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej lub schorzeń układu sercowo-naczyniowego uległo istotnej redukcji w grupie osób w wieku lat, oraz lat i wśród kobiet. Średnie ryzyko choroby wieńcowej zmniejszyło się także znacząco wśród mężczyzn oraz osób rasy białej. Powyższa zmiana była natomiast nieistotna statystycznie w grupie Latynosów (p dla trendu liniowego=0,067). W grupie Afroamerykanów zaobserwowano natomiast nieistotny statystycznie wzrost przewidywanego ryzyka choroby wieńcowej (p dla trendu liniowego= 0,063) oraz chorób układu sercowo-naczyniowego (p=0,059). Spośród modyfikowalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego uwzględnionych w analizie zanotowano korzystny trend dla zmiany wartości skurczowego i rozkurczowego

9 ciśnienia tętniczego, średniego stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu HDL, a także palenia tytoniu. Częściej natomiast występowała cukrzyca. W podsumowaniu autor opracowania stwierdza, że ogółem przewidywane 10-letnie ryzyko występowania chorób układu sercowo-naczyniowego uległo umiarkowanej poprawie, zaś odwrotne zjawisko obserwowane wśród Afroamerykanów powinno stanowić priorytetowy cel ochrony zdrowia w USA. Opracowane na podstawie: Journal of the American College of Cardiology / 4 czerwca 2013 Ewa Kowalik Inhibitory układu renina-angiotensyna w zapobieganiu nawrotom migotania przedsionków - metaanaliza T.-J. Li i wsp. Renin-angiotensin system inhibitors for prevention of recurrent atrial fibrillation: a meta-analysis, LINK: Int J Clin Pract 2013;67:536 Dane dotyczące skuteczności inhibitorów układu renina-angiotensyna (ang. renin-angiotensin system RAS) u pacjentów z migotaniem przedsionków (ang. atrial fibrillation, AF) pozostają sprzeczne. Li i wsp. przeprowadzili zatem metaanalizę randomizowanych badań klinicznych, by ocenić skuteczność i bezpieczeństwo blokady układu RAS w zapobieganiu nawrotom AF. Dokonano systematycznego przeglądu publikacji w bazach Medline, ISI Wweb of Science oraz Cochrane z użyciem następujących słów kluczowych: układ renina-angiotensynaaldosteron, układ renina-angiotensyna, angiotensyna, bloker receptora angiotensyny, enzym konwertujący, migotanie przedsionków. Uwzględniono tylko pełne publikacje dostępne w języku angielskim. Do metaanalizy włączono randomizowane badania kliniczne porównujące hamowanie RAS z placebo lub alternatywnymi metodami terapii po kardiowersji przetrwałego AF oraz badania porównujące ocenianą interwencję z konwencjonalnym leczeniem farmakologicznym napadowego AF, w których raportowano częstość nawrotów arytmii. Iloraz szans (ang. odds ratios, OR) został obliczony z użyciem modelu efektów losowych. Ogółem do metaanalizy włączono piętnaście badań, w których w sumie wzięło udział 3972 pacjentów z AF (w 6 badaniach oceniano chorych z napadowym AF, w kolejnych 9 badaniach - pacjentów z przetrwałym AF). Średni czas obserwacji wahał się od 1,5 do 43 miesięcy. Spośród badanych, 2089 było losowo przydzielonych do grupy otrzymującej inhibiory RAS (olmesartan, losartan, kandesartan, valsartan, irbesartan, ramipril, perindopril, enalapril, lisinopril, valsartan lub ramipril, losartan lub perindopril), a 1883 osób znalazło się w grupie kontrolnej. U wszystkich chorych z przetrwałym migotaniem przedsionków była wykonana kardiowersja farmakologiczna lub elektryczna albo ablacja chirurgiczna Większość chorych charakteryzowała się dobrą funkcją skurczową lewej komory (frakcja wyrzutowa wynosiła w poszczególnych badaniach średnio 51 66%), a tylko w jednym badaniu włączano chorych z przewlekłą niewydolnością serca w II lub III klasie wg NYHA. Jakość badań klinicznych oceniana wg skali Jadad wahała się od 2 do 5 punktów. Przeprowadzona analiza wykazała, że inhibitory RAS znacząco zmniejszały częstość nawrotów AF w porównaniu z innymi metodami (OR = 0.50, 95% CI: , p < 0.01),

10 w tym zarówno u chorych z napadowym, jak i z przetrwałym AF. Jednakże, stosowanie inhibitorów RAS nie wpływało istotnie na przeżycie chorych (OR = 1,17; 95% CI 0,65 2,10; p = 0,59). Na podstawie przeprowadzonej metaanalizy randomizowanych badań klinicznych autorzy pracy wnioskują, że inhibitory układu renina-angiotensyna są skuteczne, bezpieczne i dobrze tolerowane w prewencji nawrotów migotania przedsionków. Opracowane na podstawie: Internet / Czerwiec 2013 Ewa Kowalik Iwabradyna poprawia funkcję serca u pacjentów z chorobą wieńcową: metaanaliza randomizowanych badań klinicznych Liyuan Peng i wsp. Ivabradine significantly improves cardiac function in patients with ischemic heart disease: A meta-analysis of randomized controlled trials, LINK: Int J Cardiol online Badania wykazały porównywalne do beta-adrenolityków lub blokerów kanału wapniowego działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny. Nie ma jednakże wystarczających danych pochodzących z pojedynczych badań na temat funkcji lewej komory ocenianej np. za pomocą frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF), będącej istotnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowonaczyniowych i całkowitej śmiertelności. By wykazać wpływ iwabradyny na funkcję skurczową lewej komory, Peng i wsp. przeprowadzili meta-analizę randomizowanych badań klinicznych. W celu identyfikacji wszystkich prospektywnych, kontrolowanych i randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem iwabradyny przeszukano następujące bazy danych: MEDLINE (lata ), EMBASE (lata ), CINAHL (lata ),SIGLE (lata ), Web of Science oraz Cochrane Central Register of Controlled Trials. Zidentyfikowano 482 raporty z badań klinicznych dotyczących stosowania iwabradyny w chorobie niedokrwiennej serca. Spośród 21 ocenianych wnikliwie pełnych tekstów artykułów wyłoniono ostatecznie siedem badań obejmujących 1542 pacjentów. We wszystkich badaniach raportowano pomiar frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), w pięciu badaniach (n=1446) podano także objętości końcowo-rozkurczowe (LVEDV) oraz końcowo-skurczowe (LVESV) lewej komory. Iwabradyna była stosowana w dawce mg/dobę, a terapia lekiem trwała od 2 do 12 miesięcy. Przeprowadzona meta-analiza wykazała, że LVEF była istotnie wyższa w grupie chorych leczonych iwabradyną (w monoterapii lub razem z beta-blokerami) niż w grupie kontrolnej (tj. wśród chorych przyjmujących placebo lub beta-blokery). Średnia ważona różnica (ang. weighted mean difference) wyniosła 2,669% (95% przedział ufności [CI] 1,655-3,684; p<0,01). Również LVEDV uległa istotnemu zmniejszeniu w grupie iwabradyny w porównaniu z placebo (WMD 5,287 ml; 95% CI 9,375-1,199; p<0,01). Podobna obserwacja dotyczyła LVESV (WMD 6,910 ml; 95% CI 9,060-4,759; p<0,01). Ponadto, LVEF pozostawała wyższa w różnych podgrupach chorych na koniec okresu obserwacji, w

11 tym krótszego niż trzy miesiące (WMD 2,669%; 95% CI 0,674-4,663; p<0.01) oraz powyżej trzech miesięcy (WMD 2,669%; 95% CI 1,491-3,847; p<0,01), w przypadku stosowania iwabradyny razem z beta-blokerem (WMD 2,549%; CI 1,439-3,658; p<0,01), monoterapii iwabradyną (WMD 4,000%; 95% CI 1,304-6,696; p<0,01), a także u chorych w IV klasie NYHA (WMD 2,895%; 95% CI 1,780-4,01; p<0,01). Prezentowana praca jest pierwszą meta-analizą wskazującą na korzyści ze stosowania iwabradyny związane z poprawą funkcji lewej komory w chorobie wieńcowej, w tym u chorych stosujących już beta-blokery i u pacjentów w ciężkim stanie. Z uwagi na ograniczone dane nie przeprowadzono meta-analizy dla wpływu leku na jakość życia, śmiertelność całkowitą oraz częstość hospitalizacji. Opracowane na podstawie: Internet / 3 maja 2013 Ewa Kowalik Wpływ okołozabiegowego stosowania trimetazydyny na uszkodzenie miokardium w czasie zabiegu angioplastyki Ahmet Yilmaz i wsp. Beneficial effects of preprocedural Trimetazidine on periprocedural myocardial damage, LINK: HealthMed 2013;7:751 Uszkodzenie mięśnia serca w czasie zabiegu angioplastyki wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention, PCI) wiąże się z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi, zarówno w krótkim, jak i w długim okresie obserwacji. Wzrost stężenia kinazy kreatynowej oraz troponiny po zabiegu angioplastyki pomaga oszacować wielkość uszkodzenia miokardium. Do tej pory kilka preparatów było testowanych pod kątem ich protekcyjnego działania w czasie PCI. Trimetazydyna jest lekiem przeciwniedokrwiennym o działaniu metabolicznym - reguluje metabolizm uszkodzonych komórek miokardium poddanych niedokrwieniu i hipoksji. W ośrodku w Turcji przeprowadzono badanie oceniające wpływ trimetazydyny na okołozabiegowe uszkodzenie mięśnia serca u pacjentów poddanych angioplastyce wieńcowej. Do badania włączono 60 kolejnych chorych (71% mężczyzn, średni wiek 54±9 lat) stosujących trimetazydynę. Grupę kontrolną stanowili pacjenci, którzy nie otrzymywali trimetazydyny (n=60, 68% mężczyzn, średni w wiek 52±10 lat). U wszystkich chorych oznaczono wyjściowe wartości frakcji MB kinazy kreatynowej MB (CKMB), troponiny I (TnI) oraz białka C-reaktywnego oznaczanego testem wysokiej czułości (hscrp). CKMB i TnI były ponadto oznaczane po zabiegu angioplastyki, po 6, 12 i 24 godzinach od zabiegu, a hscrp - po 24 godzinach od procedury. Podstawowe dane demograficzne i kliniczne oraz średnie wyjściowe wartości CKMB, troponiny I oraz hscrp nie różniły się istotnie pomiędzy grupami (p>0,05). Spośród wartości CKMB i troponiny I, oznaczenia wykonane po 24 godzinach były najwyższe i zostały uwzględnione w porównaniu z wartościami sprzed angioplastyki. Wzrost średnich wartości CKMB i hscrp był istotnie wyższy w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą chorych stosujących okołozabiegowo trimetazydynę (p<0,0001), natomiast wzrost

12 średniej wartości troponiny I w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą badaną nie osiągnął istotności statystycznej ( p>0,05). Autorzy pracy wskazują na korzyści i protekcyjne działanie trimetazydyny stosowanej okołozabiegowo u pacjentów poddawanych planowej PCI. Dla oceny wpływu trimetazydyny na występowanie niekorzystnych zdarzeń klinicznych i przeżycie chorych po zabiegu angioplastyki wieńcowej konieczne jest przeprowadzenie prospektywnych badań randomizowanych. Opracowane na podstawie: Internet / Marzec 2013 Ewa Kowalik Stężenie witaminy D a śmiertelność całkowita i sercowonaczyniowa - dane z badania NHANES M. Amer i R. Qayyum,. Relationship between 25-Hydroxyvitamin D and all-cause and cardiovascular disease mortality, LINK: Am J Med 2013;126:509 Stale rosnąca ilość danych pochodzących z badań eksperymentalnych, epidemiologicznych i po części klinicznych sprawia, że na światło dzienne wydobywane są coraz nowe elementy układanki decydującej o naszym zdrowiu. Na łamach The American Journal of Medicine przedstawiono analizę związku stężenia 25- hydroksywitaminy D ze śmiertelnością całkowitą i sercowo-naczyniową. W tym celu autorzy posłużyli się bazą danych prowadzoną w ramach National Health and Nutrition Examination Survey dla lat i zintegrowali ją z danymi dotyczącymi zgonów w populacji (w bazie National Death Index). Dzięki temu można było prześledzić losy ponad dziesięciu tysięcy badanych powyżej 18 roku życia bez rozpoznawanych dotychczas chorób sercowonaczyniowych. Średni wiek badanych wyniósł 46 lat, a czas obserwacji 3,8 roku. Za punkt odniesienia przyjęto stężenia 25 hydroksywitaminy D wynoszące 21 ng/ml, co odpowiadało medianie populacyjnej. Stwierdzono, że do wartości 21 ng/ml wzrost stężenia 25-hydroksywitaminy D o 10 ng/ml w analizie wieloczynnikowej kojarzył się z redukcją ryzyka zgonu niezależnie od przyczyny o około 46%. Powyżej tej wartości nie obserwowano już zależności między stężeniem witaminy a śmiertelnością całkowitą. Podobną relację odnotowano w analizie, w której zmienną zależną była śmiertelność sercowo-naczyniowa. Poniżej stężeń witaminy <21 ng/ml, każdy przyrost stężenia o 10 ng/ml zmniejszał śmiertelność sercowo-naczyniową o 49%. Podobnie jak poprzednio, powyżej stężeń 21 ng/ml, zależność znikała. Dane z fizjologii i patofizjologii wskazują na mechanizmy, które tłumaczą udział witaminy D3 w szeregu schorzeń, w tym schorzeniach sercowo-naczyniowych. Witamina D3 hamuje proliferację komórek mięśni gładkich w ścianie naczyniowej, zmniejsza ekspresję genu reniny, stymuluje działania antykoagulacyjne w kulturach monocytów, a także hamuje działania przeciwzapalne. Nie bez znaczenia dla procesów może się okazać aktywacja przytarczyc w sytuacji niedoboru witaminy D3.

13 Powyższe dane wskazują na nieliniową zależność między stężeniem 25-hydroksywitaminy D a śmiertelnością całkowitą i sercowo-naczyniową. Poczynione obserwacje pozostają w zgodzie z raportem Institute of Medicine dotyczącym prawidłowych poziomów witaminy D w populacji. Zdaniem autorów pracy obecnie należy przeprowadzić badania kliniczne w wybranej podgrupie osób z niskim stężeniem witaminy D3, oceniając czy substytucja tej witaminy ograniczy śmiertelność sercowo-naczyniową i całkowitą. Opracowane na podstawie: Internet / 18 kwietnia 2013 Marek Kowrach Tłuszcze nasycone w diecie nie muszą być szkodliwe G.D. Lawrence. Dietary fats and health: dietary recommendations in the context of scientific evidence, LINK: Adv. Nutr. 2013;4:294 Na łamach Advances in Nutrition G. D. Lawrene podjął dyskusję nad rolą tłuszczów nasyconych w patogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego z punktu widzenia biochemii - przemian metabolicznych związków tłuszczowych i węglowodanowych. Jego wnioski i opinie idą pod prąd panującej powszechnie opinii o szkodliwym działaniu nasyconych kwasów tłuszczowych na patogenezę chorób układu krążenia. Autor wskazuje na słabość dowodów epidemiologicznych łączących nasycone kwasy tłuszczowe ze zwiększonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego. Czy jakieś inne czynniki żywieniowe, towarzyszące spożyciu kwasów tłuszczowych mogą okazać się właściwym adresatem negatywnego wpływu na stan zdrowia? Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-6 sprzyjają tworzeniu większej liczby wolnych rodników, których obecność np. w lipoproteinach LDL zwiększa ich aterogenność. Powyższe kwasy tłuszczowe nasilają również nieswoiste procesy zapalne, które tekże niekorzystnie wpływają na szereg procesów patologicznych, w tym działających na biologię ściany naczynia. Niekorzystne działanie kwasów wielonienasyconych omega-6 nasilają procesy związane z przygotowywaniem żywności w wysokich temperaturach, co sprzyja powstawaniu szeregu chorobotwórczych związków. Właśnie udział kwasów wielonienasyconych, wzrastający przy spożyciu produktów zawierających tłuszcze nasycone, może odpowiadać za stwierdzaną korelację między tłuszczami nasyconymi a chorobowością sercowo-naczyniową. Korzystne efekty metaboliczne i brak tak zaznaczonego wpływu na procesy oksydoredukcyjne odpowiada z kolei za korzyści jakie przypisuje się kwasom omega -3. Trend żywieniowy, w którym ograniczono ze względu na szkodliwość, spożycie produktów o wyższej zawartości tłuszczów, spowodował zwiększone spożycie produktów zawierających węglowodany. W ostatecznym rozrachunku okazał się on szkodliwy, sprzyjał rozwojowi otyłości i metabolicznych konsekwencji z nią związanych: hipertrójglicerydemii, małych gęstych cząsteczek LDL i niskiego stężenia cholesterolu HDL. Szczególnie niekorzystne w tym względzie jest zwiększone spożycie związków zawierających fruktozę.

14 Ograniczenie spożywania mleka pełnotłustego jest również jednym z nieuzasadnionych wniosków żywieniowych o ograniczaniu spożycia tłuszczów. Zawiera ono tłuszcze nasycone o krótkim łańcuchu, które nie wpływają niekorzystnie na procesy aterogenezy. Powyższe dane wskazują na konieczność zrewidowania dotychczas funkcjonujących zaleceń dietetycznych. Opracowane na podstawie: Internet / Maj 2013 Marek Kowrach Statyny a schorzenia układu mięśniowo-szkieletowego, artropatie i urazy Ishak Mansi i wsp. Statins and Musculoskeletal Conditions, Arthropathies, and Injuries, LINK: JAMA Intern Med 2013 online first Statyny (inhibitory reduktazy hydroksy-metylo-glutarylo-koenzymu A) skutecznie zmniejszają chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Nie jest natomiast w pełni znane spektrum zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem statyn a dotyczących układu kostno-szkieletowego, w tym mialgii, osłabienia siły mięśniowej i skurczów mięśni, rabdomiolizy, chorób autoimmunologicznych mięśni oraz schorzeń ścięgien. Z drugiej strony, niektórzy autorzy postulują, że właściwości przeciwzapalne statyn mogą wręcz działać korzystnie w zapaleniach kostno-stawowych. Tak sprzeczne dane nie są zaskakujące, ponieważ nie istnieje standardowa definicja zdarzeń niepożądanych ze strony układu mięśniowo-szkieletowego w przypadku stosowania statyn a randomizowane badania kliniczne nie są projektowane pod kątem ich oceny. Autorzy prezentowanej pracy postulują na wstępie, że stosowanie statyn może wiązać się zwiększą częstością zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza u osób aktywnych fizycznie. Aby ustalić, czy podawanie leków z tej grupy wiąże się z występowaniem chorób układu mięśniowo-szkieletowego, w tym z chorobami stawów oraz urazami, przeprowadzili oni retrospektywne badanie kohortowe w ramach wojskowego systemu opieki zdrowotnej. Analizę badanej kohorty wykonano z użyciem metody PSM (ang. propensity score matching). Wydzielono na dwie grupy: stosujących statyny (tj. otrzymujących statyny przez co najmniej 90 dni w ciągu analizowanego roku) oraz nieleczonych statynami (tj. osoby, które nigdy nie otrzymały statyny w badanym okresie). Częstość występowania schorzeń układu mięśniowoszkieletowego określano na podstawie klasyfikacji ICD-9-CM (ang. International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification) i uwzględniono: Msk1 - wszystkie choroby układu mięśniowo-szkieletowego, Msk1a - artropatie i choroby pokrewne, Msk1b - schorzenia związane z urazem (przemieszczenie, zwichnięcie, nadwyrężenie) oraz Msk2 - ból w układzie mięśniowo-szkieletowym towarzyszący stosowaniu leków. Spośród osób spełniających kryteria włączenia do badania ( leczonych statynami oraz nie otrzymujących statyn) do analizy PSM włączono po 6967 osób w obu grupach. Porównując dopasowane pary stwierdzono, że osoby leczone statynami charakteryzowały się istotnie wyższym ilorazem szans (ang. odds ratio, OR) dla Msk1 (OR

15 1,19; 95% CI, 1,08-1,30), Msk1b (OR 1,13; 1,05-1,21) oraz Msk2 (1,09; 1,02-1,18). Iloraz szans dla Msk1a (choroby stawów i choroby pokrewne) wyniósł natomiast 1,07 (0,99-1,16; p=0,07). Choroby układu mięśniowo-szkieletowego, artropatie, urazy oraz ból występują zatem częściej u pacjentów leczonych statynami w porównaniu z osobami nieprzyjmującymi leków z tej grupy. Wskazane jest przeprowadzenie dalszych badań oceniających to zjawisko, zwłaszcza u osób aktywnych fizycznie. Opracowane na podstawie: Internet / 3 czerwca 2013 Ewa Kowalik Krytycznie o publikacjach poświęconych roli biomarkerów w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego Ioanna Tzoulaki i wsp. Bias in Associations of Emerging Biomarkers With Cardiovascular Disease, LINK: JAMA Intern Med. 2013;173:664 Na łamach JAMA Internal Medicine ukazał się interesujący tekst poświęcony krytycznej analizie znaczenia biomarkerów jako czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Jego autorzy zwracają uwagę, że pomimo intensywnych prac użyteczność biomarkerów w predykcji ryzyka sercowo-naczyniowego pozostaje niejednoznaczna i podnoszone są istotne zastrzeżenia metodyczne do opublikowanych badań, dotyczące między innymi wielkości opisywanego efektu biomarkerów. Autorzy prezentowanej w JAMA Internal Medicine pracy wyodrębnili z bazy Pub-Med metaanalizy poświęcone biomarkerom sercowo-naczyniowym nie będącym elementami Framingham Risk Score, oceniając, czy duże badania przyniosły istotnie gorsze wyniki od badań małych (tzw. efekt małego badania) oraz czy opublikowano zbyt dużo badań ze statystycznie istotnym wynikiem, w porównaniu z tym czego można byłoby oczekiwać na podstawie rezultatów największej z prac w każdej z meta-analiz. Autorzy stwierdzili, że statystycznie istotny wynik uzyskano w 49 z 56 dostępnych metaanaliz. W 9 i 13 z nich odnotowano odpowiednio bardzo dużą heterogenność i efekt małego badania. W 29 meta-analizach (52%) obserwowano istotny nadmiar badań ze statystycznie istotnymi wynikami. Tylko 13 ze statystycznie istotnych meta-analiz obejmowało ponad 1000 przypadków i nie obserwowano w nich istotnej heterogenności, efektów małych badań lub nadmiernej ilości badań istotnych statystycznie. Były to m.in. badania dotyczące związku pomiędzy GFR oraz stosunkiem albumina/kreatynina w populacji ogólnej oraz populacji wysokiego ryzyka a śmiertelnością sercowo-naczyniową oraz zależności pomiędzy poziomem cholesterolu nie HDL, poziomem hemoglobiny glikowanej, insuliny, stosunkiem apolipoprotein B/AI, OB. a występowaniem choroby wieńcowej. Także i w tym przypadku większość obserwowanych zależności okazała się słaba w odniesieniu do ryzyka względnego. A zatem, jak podsumowują autorzy, w przypadku nowych biomarkerów ryzyka sercowonaczyniowego możemy mieć do czynienia ze zjawiskiem selektywnej publikacji badań. Analiza dostarcza mocnych dowodów wskazujących na przeszacowanie wpływu

16 biomarkerów, ponieważ w największych badaniach, które powinny dostarczać najbardziej stabilnych szacunków obserwowany efekt był niezmiennie mniejszy. W większości metaanaliz zbyt wiele pojedynczych badań opisywało pozytywny wynik. Sugeruje to, że wyniki małych badań z negatywnym wynikiem pozostają nieopublikowane. Opracowane na podstawie: Internet / 25 marca 2013 Magdalena Lipczyńska Krytyczna analiza punktów końcowych w badaniach klinicznych Staffan Svensson i wsp. Surrogate Outcomes in Clinical Trials, LINK: JAMA Int Med. 2013;173:611 Na łamach JAMA Internal Medicine ukazał się komentarz poświęcony zastępczym celom końcowym w badaniach klinicznych (ang. surrogate end-points). Jak piszą jego autorzy, te ostatnie stosowane są często zamiast twardych punktów końcowych, ponieważ umożliwiają prowadzenie mniejszych, krótszych i tańszych prób klinicznych a, jak argumentują często wytwórcy, tym samym pozwalają na szybsze wprowadzenie działających korzystnie leków na rynek. Główną wadą jest jednak to, że zastępcze punkty końcowe nie przekładają się automatycznie na korzyści zdrowotne. Możliwość kontroli nad zastępczym punktem końcowym może sprawiać wrażenie, że proces chorobowy jest opanowany. U podłoża takiego przekonania leży założenie, że reakcje biologiczne są przewidywalne i rozumowanie mechanistyczne pozwala wierzyć, że terapia będzie skuteczna. Przykładem takiego właśnie błędnego rozumowania jest historia milrinonu. Leki stymulujące camp (takie jak milrinon), uznawane były za szczególnie racjonalne podejście do leczenia niewydolności serca poprzez poprawę funkcji skurczowej. Później jednak stwierdzono, że milrinon zwiększa śmiertelność o 28% w porównaniu z placebo. Podobna historia dotyczyła co najmniej 3 innych leków dopuszczonych do stosowania w niewydolności serca na podstawie obiecującego wpływu na zastępcze punkty końcowe. Można mieć nadzieję, że sytuacja ulegnie poprawie. Lekcja z rosiglitazonem przyczyniła sie do tego, że US Food and Drug Administration w przypadku nowych leków hipoglikemizujących wymaga prowadzenia badań z twardymi punktami końcowymi. Z drugiej strony nowe leki - gliptyny są nadal rejestrowane w oparciu o zastępcze punkty końcowe. Autorzy komentarza zadają zatem pytanie, czy ponieważ dokładne mechanizmy zależności biologicznych ukryte są przed nami w czarnej skrzynce, kiedykolwiek może być uzasadnione zalecanie leku na podstawie jego wpływu na zastępcze punkty końcowe? I odpowiadają: nawet w przypadku, gdy lek należy do już poznanej klasy preparatów, nie można zakładać w pełni bezpieczeństwa jego stosowania, czego ilustracją jest historia ceriwastatyny. W przypadku dronedaronu skuteczność w jednym ze wskazań (nieutrwalone migotanie prdzesionków) nie oznacza skuteczności w innym (utrwalone AF).

17 Zastępcze punkty końcowe należy jednak wykorzystywać, na przykład w relatywnie rzadkich chorobach o złym rokowaniu ale bardzo wolnym przebiegu, w których brak jest dostępnych skutecznych interwencji. Z podobną sytuacją mamy do czynienia w przypadku chorób bardzo rzadkich oraz chorób, w których badania kliniczne są etycznie niedopuszczalne (tak jak ma to miejsce w przypadku leków zwalczających działanie broni chemicznej lub biologicznej. W pozostałych przypadkach, o ile nie zostaną poczynione fundamentalne zmiany w sposobie rejestracji leków, historia będzie się powtarzać, przypominają autorzy. Opracowane na podstawie: JAMA / 25 marca 2013 Magdalena Lipczyńska Analiza zjawiska niewłaściwego stosowania skutecznych interwencji sercowo-naczyniowych Robby Nieuwlaat i wsp. Why are we failing to implement effective therapies in cardiovascular disease?, LINK: Eur Heart J 2013;34:1262 Na łamach European Heart Journal ukazał się bardzo ważny artykuł autorów z McMaster University, poświęcony rozbieżnościom pomiędzy teorią a praktyką leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego. Jak zauważają jego autorzy, liczne organizacje profesjonalne opracowują oparte na dowodach naukowych dokumenty zaleceń poświęconych badaniom przesiewowym, prewencji i leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego. Pomiędzy rekomendacjami a codzienną praktyką istnieją jednak znaczące rozbieżności (określane przez autorów jako "evidence practice gaps"). Robby Nieuwlaat i wsp. wyróżniają dwa typy rozbieżności: (i) nie wprowadzanie w życie strategii postępowania o potwierdzonej skuteczności (niewykorzystanie) oraz (ii) nieodpowiednie stosowanie strategii podstępowania w przypadku których istnieją dane przemawiające przeciwko ich skuteczności lub niewystarczające dane na temat skuteczności i bezpieczeństwa ich stosowania (nadużywanie). Niedostateczne wykorzystanie skutecznych interwencji powoduje, że potencjalne korzyści są dużo mniejsze od możliwych do uzyskania przy optymalnym ich stosowaniu. Nadużywanie interwencji powoduje marnowanie środków finansowych i naraża chorych na niepotrzebne ryzyko. Wśród przykładów interwencji niedostatecznie stosowanych autorzy wymieniają niewystarczająco częste wykorzystywanie prostych kalkulatorów ryzyka umożliwiających wczesne działania prewencyjne. Wykorzystuje je tylko niewielka część lekarzy. Innym przykładem jest zbyt rzadkie, zwłaszcza w krajach o niższych dochodach, stosowanie leczenia przeciwkrzepliwego jako pierwotnej prewencji udarów u chorych z migotaniem przedsionków. Kolejnym przykładem, tym razem dotyczącym prewencji wtórnej, jest stosowanie leków po wypisie ze szpitala po ostrym incydencie wieńcowym. Po 6 miesiącach od wypisu przyjmuje je w pełni zaledwie 50% ankietowanych. W Population Urban Rural Epidemiology (PURE) wykazano, że w krajach o wysokich dochodach tylko połowa osób z rozpoznaną chorobą wieńcową i jedna trzecia chorych po udarze przyjmowała trzy lub więcej z zalecanych leków po 5 latach od wystąpienia choroby a ogółem 50 75% chorych nie stosowało żadnego rekomendowanego leku. W przypadku rekomendacji dotyczących zmian

18 w stylu życia, takich jak rzucenie palenia, zmiana diety czy ćwiczenia fizyczne liczby są jeszcze gorsze. Nawet w krajach o wysokich dochodach w programach rehabilitacji uczestniczy mniej niż połowa pacjentów. Poważny problem stanowi nadużywanie nieskutecznych lub szkodliwych sposobów leczenia. Niektóre opracowania pokazują, że około 20% przewlekle chorych oraz 30% osób z nagłymi zachorowaniami otrzymuje interwencje przeciwwskazane. Przykładem mogą być przezskórne interwencje na naczyniach wieńcowych, niemal zawsze właściwie stosowane w ostrych zespołach wieńcowych ale często nadużywane i kosztochłonne u osób z łagodną i stabilną chorobą wieńcową. Wśród środków zaradczych mających ograniczyć opisywane luki pomiędzy teorią a praktyką autorzy pracy wymieniają prace badawcze poświęcone przekazywaniu wiedzy medycznej opartej na dowodach naukowych. Można wśród nich wymienić inicjatywę Get With The Guidelines w USA oraz Kanadyjski Hypertension Education Program. Opracowane na podstawie: European Heart Journal / 1 maja 2013 Magdalena Lipczyńska Rola medycyny naturopatycznej (naturoterapii) w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego - randomizowane badanie kliniczne Dugald Seely. Naturopathic medicine for the prevention of cardiovascular disease: a randomized clinical trial, LINK: CMAJ 2013;185:743 (dostępny pełen tekst) Wiadomo, że chorobom układu sercowo-naczyniowego można zapobiegać stosując właściwą dietę i odpowiednie interwencje dotyczące stylu życia. Niestety, nie wszyscy chorzy ma dostęp do właściwego poradnictwa w tym zakresie. Tzw. medycyna naturalna, czyli naturoterapia, koncentruje sie na roli diety i stylu życia w prewencji chorób. Chorzy z ryzykiem choroby wieńcowej z reguły otrzymują tego typu porady jako część opieki od lekarzy. W USA i Kanadzie są też lekarze przeszkoleni i certyfikowani jako praktykujący naturoterapię. Na łamach Canadian Medical Association Journal ukazała się praca Dugalda Seely i wsp. dotycząca roli medycyny naturopatycznej (naturoterapii) w prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego. Autorzy zaplanowali wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane oceniające skuteczność naturoterapii w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Do grupy kontrolnej włączono chorych otrzymujących podstawową opiekę zdrowotną (dodatkowe pomiary biometryczne), do grupy badanej pacjentów korzystających dodatkowo z medycyny naturopatycznej. Do udziału w badaniu zaproszono pracowników poczty w wieku lat z trzech kanadyjskich miast: Toronto, Vancouver i Edmonton. Pacjenci mieli zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. Chorymi w obu grupach zajmowali się lekarze rodzinni. Badani z grupy naturoterapii otrzymali dodatkowo opiekę zindywidualizowaną (poradnictwo dotyczące

19 promocji zdrowia i właściwego odżywiania) w czasie siedmiu wizyt u lekarzy zajmujących się medycyną naturopatyczną. Podczas rocznej obserwacji u uczestników badania z obu grup dokonywano pomiarów masy ciała, obwodu talii, badano profil lipidowy, poziom glikemii na czczo i ciśnienie tętnicze. Pierwotnym punktem końcowym była ocena 10-letniego ryzyka sercowo-naczyniowego (na podstawie skali Framigham) oraz ocena częstości występowania zespołu metabolicznego (na podstawie kryteriów diagnostycznych Adult Treatment Panel III). Z 246 zrandomizowanych chorych badanie ukończyło 207. Charakterystyka pacjentów w obu grupach w momencie rozpoczynania badania była podobna. Wykazano, że w porównaniu z badanymi z grupy kontrolnej, pacjenci korzystający z naturoterapii po 52 tygodniach obserwacji mieli mniejsze10-letnie ryzyko sercowonaczyniowe (10,81% vs 7,74%, redukcja ryzyka o 3,07%, p<0,001) a także mniejszą częstość występowania zespołu metabolicznego (48,48% vs 31,58%, redukcja ryzyka o 16,90%, p=0,002). Wyniki przedstawionego badania potwierdzają hipotezę, że medycyna naturopatyczna może wspomagać medycynę konwencjonalną w zakresie zmniejszania ryzyka sercowonaczyniowego u pacjentów wysokiego ryzyka. Dyskutując ograniczenie badania autorzy przyznają, że obserwowany efekt mógł wynikać z dodatkowych 7 wizyt lekarskich, a nie bezpośrednio z działań z zakresu naturoterapii. Przyszłe, większe próby powinny poszerzyć naszą wiedzę w tym zakresie. Opracowane na podstawie: Canadian Medical Associaton Journal / 11 czerwca 2013 Magdalena Piątkowska Hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron w nadciśnieniu tętniczym: ACE-i vs ARB - od farmakologii do dowodów klinicznych Roberto Ferrari. RAAS inhibition and mortality in hypertension: from pharmacology to clinical evidence, LINK: Kardiol Pol 2013;71:1 (dostępny pełen tekst) Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) utrzymuje równowagę hemodynamiczną, reguluje objętość krwi krążącej oraz stężenie elektrolitów i stanowi główny cel terapeutyczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego, będącego wiodącą przyczyną przedwczesnych zgonów na świecie. Nadciśnienie tętnicze wiąże się z nadreaktywnością układu RAA, a leki hamujące działanie tego układu, takie jak inhibitory enzymu konwertującego (ang. angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE-I) oraz blokery receptora dla angiotensyny (ang. angiotensin receptor blockers,ang. ARBs) są powszechnie stosowane w obniżaniu wartości ciśnienia tętniczego. Doustne ACE-I, najstarsza grupa leków hamujących układ RAA, zostały wprowadzone we wczesnych latach osiemdziesiątych ubiegłego stulecia, około dziesięć lat wcześniej niż pierwsze leki z grupy ARB.

20 Wpływ hamowania układu RAA na śmiertelność w nadciśnieniu tętniczym nie był do niedawna jednoznacznie określony. W swoim artykule poglądowym Ferrarri przedstawił różnice pomiędzy inhibitorami układu RAA dotyczące działania farmakologicznego, efektów klinicznych oraz wpływu na redukcję śmiertelności u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Obie grupy leków działają odmiennie na układ RAA: ACE-I blokują enzym konwertujący przejście angiotensyny I w angiotensynę II, która ma działanie naczynioskurczowe, prowadzi do uszkodzenia śródbłonka i wpływa na stężenie aldosteronu. Stosowanie ACE-I w obserwacji odległej prowadzi jednak do występowania zjawiska "ucieczki" angiotensyny II i aldosteronu poprzez przejęcie przez inne enzymy funkcji przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II. ACE-I nie tracą jednak swojej skuteczności w długim okresie z uwagi na dodatkowe mechanizmy działania związane z hamowaniem rozkładu bradykininy. Selektywna blokada receptora AT1 przez leki z grupy ARB ma pewną przewagę nad ACE-I, m.in. brak zjawiska "ucieczki" angiotensyny II oraz zahamowanie jej działania niezależnie od miejsca produkcji. Jednak krążąca angiotensyna II wiąże się z innymi receptorami (AT2-4), a aktywacja receptorów AT2 indukuje przerost, apoptozę i wywołuje stan zapalny. Omawiając dowody kliniczne działania leków obu grup Ferrari przedstawił w swoim artykule wyniki przeprowadzonej ostatnio metaanalizy. W pracy tej wykazano, iż leki z grupy ARB nie wpływają na śmiertelność ogólną oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jedynie w badaniu LIFE obserwowano trend w kierunku redukcji względnego ryzyka śmiertelności ogólnej. Jeśli natomiast przyjrzeć się bliżej wynikom badań z ACE-I włączonym do metaanalizy okazuje się, że istotną redukcję ryzyka względnego ogólnej śmiertelności zanotowano tylko w trzech z siedmiu badań, tj. w badaniach ASCOT-BPLA, ADVANCE oraz HYVET. Lekiem ocenianym w aktywnym ramieniu badań był we wszystkich trzech przypadkach perindopril. Zmniejszenie ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych zarejestrowano natomiast w 2 z 16 badań właczonych do metaanalizy, tj. w badaniach ASCOT-BPLA oraz ADVANCE. W innym badaniu z udziałem perindoprilu (HYVET) zmiana ryzyka względnego zgonu nie osiągnęła istotności statystycznej. Oprócz działania hipotensyjnego perindopril wywiera także korzystny wpływ na śródbłonek, co może wyjaśniać powyższe obserwacje. Opracowane na podstawie: Internet / styczeń 2013 Ewa Kowalik