Toksyczne uszkodzenia wątroby

Transkrypt

1 Toksyczne uszkodzenia wątroby Halina Cichoż-Lach Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w Lublinie III Rzeszowskie Dni Hepatogastroenterologiczne Rzeszów

2 Toksyczne uszkodzenia wątroby - substancje chemiczne (kleje, toluen, - leki rozpuszczalniki organiczne, - suplementy diety fluorowęglowodory, chloroform) - parafarmaceutyki - używki (alkohol, ekstazy) - preparaty ziołowe (HILI) - ksenobiotyki pokarmowe (grzyby - amanityna, mykotoksyna orzeszków ziemnych -aflatoksyna) Polekowe uszkodzenia wątroby DILI (Drug Induced Liver Injury)

3 DILI - epidemiologia 1-20/ mieszkańców (kraje rozwinięte) 4,1/ (Włochy) 13,9/ (Francja), 12% wymaga hospitalizacji, śmiertelność-6% 19,1/ (Islandia) 2 lata obserwacji -96 przypadków: 75% w następstwie przepisania pojedynczego leku 16% -suplementy diety 26 chorych żółtaczka 22 przypadki konieczność hospitalizacji 5% przypadków ostrego zapalenia wątroby 30-70% przypadków ostrej niewydolności wątroby 20% chorych z ostrym uszkodzeniem wątroby (Chiny) 70% chorych (Południowa Korea) Yu Y et al. Hepatol Int, 2017

4 DILI - przyczyny Antybiotyki - 46% DILI w USA NSAID Tuberkulostatyki Cytostatyki Leki sercowo-krążeniowe Leki stosowane w zaburzeniach metabolicznych Neurologiczne Hormonalne Preparaty biologiczne Preparaty ziołowe (HILI) > 1000 leków/parafarmaceutyków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym

5 DILI - przyczyny Licata A et al.eur Rew Med. Pharmacol Sci, 2017

6

7 Metabolizm leków w wątrobie Lek Hepatocyt P450 CYP CYP2D6 - m.in. chinidyna, metoprolol CYP2C19 IPP CYP2E1- etanol transferazy wydalanie białka transportowe

8 Mechanizm działania leków hepatotoksycznych bezpośredni efekt hepatotoksyczny - zależy od dawki, możliwy do przewidzenia, krótki okres latencji 1-8 tyg., można go zaobserwować u in. osób (paracetamol, kwas walproinowy) zjawisko idiosynkrazji rzadka nadwrażliwość na hepatotoksyczny efekt danego leku (1/1-10 tys. zastosowań) różnorodny okres latencji 1tydz.-12 mies., różny obraz kliniczny, efekt nie zależy od dawki, trudny do przewidzenia reakcje immunologiczne (alergiczne) reakcje metaboliczne (niealergiczne) Tesche R et al. Int J Mol Sci 2017.

9 Hepatotoksyczne mechanizmy działania leków Uszkodzenie funkcji organelli komórkowych poprzez ich trwałe połączenie z toksycznymi metabolitami apoptoza, martwica Zaburzenie mitochondrialnej β-oksydacji kw. tłuszczowych stęż. ATP, produkcja wolnych rodników tlenowych Zaburzenie kurczliwości włókien cytoplazmatycznych deformacja błony komórkowej, liza komórki wątrobowej Blokowanie funkcji białek przezbłonowych kanalika żółciowego (BESP, MDR3) - kanalikowa sekrecja kw. żółciowych/fosfolipidów Pobudzenie receptora TNF α apoptoza

10 Interakcje między lekami a antygenami układu HLAodpowiedź immunologiczna Gerd A Kullak-Ublick et al. Gut 2017

11 Czynniki predysponujące do rozwoju DILI wiek płeć żeńska nadużywanie alkoholu, in.używek dieta palenie papierosów stan odżywienia praca przy narażeniu na toksyny przemysłowe współistniejące in. choroby wątroby np. WZW B, C schorzenia ogólnoustrojowe (niewydolność nerek, cukrzyca, sepsa, nowotwory, AIDS) predyspozycje genetyczne (np. HLA B*5701, polimorfizm genów N-acetylotransferazy 2, izoformy CYP) Yu Y et al. Hepatol Int,2017.

12

13 Diagnostyka DILI stwierdzenie faktu uszkodzenia wątroby udowodnienie związku między uszkodzeniem wątroby a stosowaniem leku - żmudna analiza chronologii zjawisk laboratoryjnych i klinicznych ocena reakcji wątroby na odstawienie leku wykluczenie chorób wątroby o innej etiologii

14 Trudności diagnostyczne DILI często związek między przyjmowaniem leku a wystąpieniem objawów hepatotoksycznych nie jest oczywisty jednoczesne stosowanie kilku leków współistnienie innych chorób wątroby brak specyficznych zaburzeń laboratoryjnych, typowych markerów klinicznych i histopatologicznych

15 Obraz kliniczny DILI uczucie rozbicia, zmęczenia ból w nadbrzuszu objawy nadwrażliwości: gorączka, wysypka, zapalenie śluzówek, eozynofilia, objawy zapalenia naczyń, powiększenie węzłów chłonnych żółtaczka ostre zapalenie wątroby ostra niewydolność wątroby, z ciężką encefalopatią - 10% bezobjawowa zwyżka testów wątrobowych przewlekłe uszkodzenie wątroby okres od przyjęcia leku do ujawnienia obj.klinicznych tygodni, a nawet kilku miesięcy

16 Spektrum kliniczne DILI miąższowe cholestatyczne mieszane R 5 R 2 2<R<5

17 Diagnostyka DILI Test odstawienia leku (dechallenge test ) - obserwacja wyników bad. laboratoryjnych przed i po odstawieniu leku - wskaźniki uszkodzenia miąższowego wykazują szybszy spadek niż wskaźniki cholestazy Test powtórnej ekspozycji (rechallenge test) należy unikać zwłaszcza w uszkodzeniu wątroby z martwicą

18 RUCAM score (Roussel Uclaf Assessment Method) Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.

19

20

21 RUCAM score

22 Biomarkery DILI MicroRNA-122 (mir-122) Białko HMGB1 (amfoteryna) Cytokeratyna-18 Kadheryna 5 Białko L-FABP (liver fatty acid-binding protein) białko wiążące kwasy tłuszczowe Dehydrogenaza glutaminowa (GLDH) 5-transferaza glutationu (GSTα) Osteopontina (OPN) Receptor stymulujący makrofagi okrężnicy - (MCSFR) macrophage colony-stimulating factor receptor Dehydrogenaza sorbitolu (SDH) Kwasy żółciowe- glycodeoxycholowy (GDCA) Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.

23 Biopsja wątroby w DILI Wzrost testów wątrobowych/postępujące upośledzenie wydolności wątroby mimo wycofania leku wykluczenie in.przyczyn Brak obniżki ALT o > 50% w ciągu dni po odstawieniu leku, lub brak obniżki ALP o > 50% w ciągu 180 dni Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych > 180 dni Konieczność dalszego stosowania leku lub ponownego narażenia na prawdopodobny czynnik sprawczy Podejrzenie AIH i rozważa się leczenie immunosupresyjne

24 Algorytm postępowania w DILI Nieprawidłowe testy wątrobowe/ostre uszkodzenie wątroby Sprawdzić bazę LivTox, Micromedex Dokładny wywiad / stosowane leki/zioła, suplementy diety TAK Podejrzenie DILI/ Oszacować R score NIE Diagnostyka patologii wątroby Wykluczyć in.choroby wątroby miąższowe mieszane cholestatyczne ŻÓŁTACZKA HAV, HBV, HCV, CMV, EBV, auto p/ciała, IgG badania obrazowe wątroby Negatywny dechallenge BEZ ŻÓŁTACZKI Łagodne/złośliwa obstrukcja dróg żółc. PSC, PBC Biopsja wątroby

25 Leczenie Brak leczenia przyczynowego N-acetylocysteina - zatrucie paracetamolem- 140mg/kg c.c. lewokarnityna- zatrucie kwasem walproinowym Natychmiastowe odstawienie leku podejrzanego o działanie hepatotoksyczne Stosowanie kwasu tiazolidynokarboksylowego UDCA w cholestazie Ostra niewydolność wątroby przeszczep

26 Profilaktyka DILI Rozważyć wskazania i p/wskazania do zastosowania leku zwłaszcza przy współistnieniu in. patologii wątroby U każdego pacjenta leczonego preparatem o znanym potencjalnie działaniu hepatotoksycznym (Micromedex, LivTox) należy okresowo wykonywać badania parametrów wątrobowych Alempijevic T et al. WJH,2017.

27 Podsumowanie Polekowe uszkodzenia wątroby stanowią gł.przyczynę ostrej niewydolności wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej nieprawidłowych parametrów wątrobowych zwłaszcza u osób starszych

28 Podsumowanie Przedział czasowy między ekspozycją na lek a wystąpieniem objawów cechuje duża różnorodność: 1 tydzień- 12 miesięcy Zapobieganie polekowym uszkodzeniem wątroby opiera się na indywidualnej analizie wskazań i p/wskazań do stosowania leku, identyfikacji czynników ryzyka, okresowej kontroli surowiczych parametrów wątrobowych

29 Dziękuję za uwagę