(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO02/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/55 ( ) A61P 25/30 ( ) (54) Zastosowanie galantaminy do leczenia objawów chorobowych ośrodkowego układu nerwowego spowodowanych zatruciami substancjami psychotropowymi (73) Uprawniony z patentu: HF ARZNEIMITTELFORSCHUNG GMBH, Werne, DE (30) Pierwszeństwo: , DE, (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 03/05 (72) Twórca(y) wynalazku: KLAUS OPITZ, Münster, DE JOACHIM MOORMANN, Werne, DE THOMAS HILLE, Neuwied, DE FRANK BECHER, Koblenz, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Tykarski Wojciech SULIMA*GRABOWSKA*SIERZPUTOWSKA Biuro Patentów i Znaków Towarowych spółka jawna PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie galantaminy do wytwarzania środka leczniczego, użytecznego w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak objawy mózgowe, objawy związane z nerwami ośrodkowymi lub psychiatryczne, objawów niedoboru lub chorób, wywoływanych przypadkowym lub celowym zażywaniem psychotropowych i/lub halucynogennych substancji czynnych, np. trucizn oddziałujących na środowisko, używaniem i nadużywaniem środków odurzających lub środków uzależniających, używaniem i nadużywaniem leków, występujących u ludzi i kręgowców, szczególnie w przypadku uzależnienia od środków uzależniających, przede wszystkim uzależnienia od alkoholu. Galantamina (4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6-H-benzofuro-(3a,3,2-ef)-(2)- -benzazepin-6-ol) to tetracykliczny alkaloid, występujący w pewnych roślinach, zwłaszcza z rodziny Amaryllidaceae (amarylkowatych). Można ją uzyskać z tych roślin znanymi sposobami (np. według DE A1 lub DE ), albo drogą syntezy (np. Kametani i in., Chem. Soc. C. 6, (1971) lub Shimizu i in., Heterocycles 8, (1977)). Ze względu na właściwości farmakologiczne galantamina należy do grupy substancji odwracalnie hamujących cholino-esterazę. Galantaminę stosuje się do leczenia zapalenia istoty szarej rdzenia, choroby Alzheimera i różnych chorób układu nerwowego, jak również do leczenia jaskry zapalnej. Ponadto zaproponowano zastosowanie galantaminy do leczenia uzależnienia od nikotyny lub alkoholu (DE C1, DE A1), przy czym w przypadku osób uzależnionych galantamina tłumi pragnienie nikotyny lub alkoholu. Do tej pory nie opisano zastosowania galantaminy do leczenia objawów lub następstw, takich jak utrata samokontroli, utrata zdolności poznawczych, spowodowanych przewlekłym nadużywaniem środków odurzających, zwłaszcza alkoholu itp. W publikacji WO 92/20328 ujawniono terapię benzodiazepinami, w której stosuje się inhibitory cholinesterazy, przy czym galantamina jest jednym z takich inhibitorów cholinesterazy. Podawanie galantaminy lub innego inhibitora cholinesterazy przeciwdziała uspokajającemu, hipnotycznemu lub depresyjnemu na układ oddechowy działaniu benzodiazepin, gdy taki inhibitor jest podawany w trakcie leczenia benzodiazepinami. W publikacji WO 94/16708 ujawniono zastosowanie galantaminy do leczenia uzależnienia od nikotyny. Należy jednak zauważyć, że nikotyna nie jest ani środkiem psychotropowym, ani halucynogennym, nie jest również lekiem. Zażywanie substancji psychotropowych, także środków odurzających, zwłaszcza alkoholu, prowadzi jak wiadomo do takich objawów jak zaburzenia percepcji, utrata pamięci, ograniczenie zdolności poznawczych, ogólna utrata samokontroli, agresywność, upośledzenie koordynacji ruchów, itp. Jeśli substancja będąca środkiem odurzającym, takim jak np. heroina, kokaina lub napoje zawierające alkohol etylowy, jest zażywana świadomie, to tego rodzaju działania osób przyjmujących środki odurzające są wprawdzie zamierzone, jednak pod pewnymi względami są one odczuwane jako szkodliwe. Dodatkowym czynnikiem jest to, że stopień nasilenia i czas trwania tych objawów może zmieniać się i osoby przyjmujące środek odurzający często tylko z trudem mogą to wcześniej ocenić. W szczególności przy uzależnieniu przewlekłym i kontynuowaniu nadużywania środka odurzającego dochodzi nie tylko do ogólnie znanych uszkodzeń narządów, lecz występują również utrzymujące się objawy niedoboru, które np. ograniczają zdolności poznawcze, zwłaszcza ograniczają zdolności pamięciowe. Może to prowadzić do sporadycznych lub trwałych stanów demencji. Wspomniane już objawy psychiatryczne, takie jak np, ogólna utrata samokontroli, również mogą mieć charakter przewlekły. Te przewlekłe następstwa nadużywania alkoholu, występujące w podobnej mierze przy uzależnieniach od innych środków uzależniających, stanowią znaczną przeszkodę dla skutecznego przeprowadzenia terapii odwykowej. Wiadomo, że utrata samokontroli wywołana przewlekłym nadużywaniem alkoholu powoduje niezdolność dotkniętych alkoholizmem osób do abstynencji. Jest to główną przyczyną tego, że alkoholik usiłujący sam odzwyczaić się od alkoholu ma skłonność do nawrotu choroby, najczęściej z poważnymi następstwami. Z tej obserwacji wywodzi się zasada, że kontrolowane picie" nie jest możliwe w przypadku osób uzależnionych. Poza tym wiadomo, że pod względem zachowania się osób przyjmujących środki odurzające istnieją duże różnice indywidualne, na podstawie których dzieli się np. alkoholików na różne kategorie pijaków. W przypadku pewnych osób używających alkoholu występuje taki problem, że po przekroczeniu określonej indywidualnej dawki progowej szybko występuje ogólna utrata samokontroli, z wyżej wspomnianymi negatywnymi objawami. Dotknięte tym osoby przeważnie nie są w stanie w odpowied-

3 PL B1 3 nim czasie rozpoznać, że osiągnęły indywidualną dawkę progową lub w ogóle prawidłowo ocenić osobiste ryzyko nawrotu choroby. Ze względu na wywoływaną tym utratę samokontroli, prowadzącą często do dalszego, nadmiernego spożycia alkoholu, takie osoby określane są często jako niebezpieczni pijacy". Często są to osoby mające już za sobą terapię odwykową i w ten sposób ulegające nawrotowi choroby. Jak wiadomo utrata samokontroli spowodowana przewlekłym nadużywaniem środków uzależniających, jak również ograniczenie zdolności pamięciowych (aż do demencji), dla osób dotkniętych tą chorobą, jak również dla ich otoczenia ma często daleko idące następstwa, takie jak np. niezdolność wykonywania zawodu, niezdolność zaplanowania przebiegu dnia, niezdolność podejmowania i utrzymywania kontaktów towarzyskich i wynikające stąd wyizolowanie ze społeczeństwa. Te objawy niedoboru, np. ograniczenie zdolności poznawczych, utrzymują się często nawet po skutecznej terapii odwykowej. Innymi zaburzeniami psychiatrycznymi lub mózgowymi występującymi przy nadużywaniu alkoholu lub innych środków uzależniających są np. omany postrzegania i złudzenia zmysłowe, amnezja, zmiany osobowości, zaburzenia zdolności myślenia, zaburzenia zdolności spostrzegania, urojenia, konfabulacje, dezorientacja, stany podniecenia. Istniał zatem problem usunięcia lub przynajmniej złagodzenia objawów psychiatrycznych lub objawów związanych z nerwami ośrodkowymi, będących skutkiem przewlekłego nadużywania środków uzależniających, zwłaszcza nadużywania alkoholu, takich jak utrata samokontroli, utrata zdolności poznawczych, demencja itp. Zgodnie z wynalazkiem problem ten rozwiązano dzięki zastosowaniu substancji czynnej galantaminy do leczenia osób cierpiących na tego rodzaju następstwa zażywania substancji psychotropowych, także z powodu uzależnienia od środków uzależniających. Wynalazek dotyczy zastosowania galantaminy, w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli z kwasem, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zaburzeń zdolności poznawczych będących następstwami - sporadycznego lub przewlekłego używania lub nadużywania substancji halucynogennych, albo - w przypadkach ostrego zatrucia, albo - w przypadkach przewlekłego oddziaływania trucizn, występującymi u ludzi i kręgowców. Środek leczniczy stosuje się zwłaszcza do leczenia ogólnej utraty samokontroli, utraty pamięci lub ograniczenia zdolności pamięciowych, zaburzeń zdolności poznawczych, demencji, zaburzeń percepcji albo upośledzenia koordynacji ruchów. Zgodnie z korzystnym zastosowaniem podawana w środku leczniczym dawka dzienna galantaminy wynosi 0,1-100 mg dziennie, zwłaszcza mg dziennie. Zgodnie z korzystnym zastosowaniem środek leczniczy zawiera substancję czynną galantaminę w ilości 0,1-90% wagowych, korzystniej 2-20% wagowych, w przeliczeniu na wolną galantaminę. Korzystnie środkiem leczniczym jest środek leczniczy o przedłużonym działaniu. Korzystnie środek leczniczy stanowi środek leczniczy do podawania doustnie. Również korzystnie środkiem leczniczym jest środek leczniczy do podawania pozajelitowo. Ponadto korzystnie środkiem leczniczym jest środek leczniczy do podawania przezskórnie. Podawanie galantaminy umożliwia co najmniej częściowe usuwanie lub zmniejszanie psychiatrycznych lub mózgowych objawów chorobowych spowodowanych przewlekłym spożywaniem alkoholu lub środków uzależniających, zwłaszcza następującej utraty zdolności poznawczych lub utraty samokontroli, oraz stopniowe odzyskiwanie tych zdolności. Zgodnie z wynalazkiem można zatem usunąć lub przynajmniej złagodzić określone przewlekłe objawy uzależnienia od środków uzależniających. Wynalazek opiera się na zaskakującej obserwacji, że w badaniach na zwierzętach stwierdzono odzyskiwanie zdolności poznawczych w wyniku podawania szczurom galantaminy. W przypadku nieleczonych zwierząt kontrolnych to odzyskiwanie zdolności poznawczych nie następowało lub następowało znacznie później. Ponadto w badaniach klinicznych przewlekle uzależnionych alkoholików wykazano, że dzięki galantaminie nastąpiło ogólne polepszenie zdolności poznawczych u badanych osobników. Inną zaletą jest to, że w szczególności możliwa jest lepsza kontrola uzależnienia, co zmniejsza ryzyko nawrotu choroby. Zgodnie z wynalazkiem do wytwarzania środka leczniczego można stosować galantaminę zarówno w postaci wolnej zasady, jak i w postaci soli addycyjnej z kwasem, przy czym jako sole korzystnie stosuje się chlorowodorek galantaminy i bromowodorek galantaminy.

4 4 PL B1 Galantaminę korzystnie podaje się w preparacie leczniczym zawierającym 0,1-90% wag., korzystnie 2-20% wag., substancji czynnej, w przeliczeniu na wolną galantaminę. Preparaty lecznicze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem mogą ponadto zawierać substancje pomocnicze, nośniki, stabilizatory, itp., w ilościach znanych fachowcom. Dawka dzienna podawanej substancji czynnej wynosi 0,1-100 mg, zwłaszcza mg. Zgodnie z wynalazkiem preparaty stosowane do podawania galantaminy mogą zawierać jedną lub większą liczbę następujących substancji dodatkowych, którymi są: - przeciwutleniacze, synergetyki, stabilizatory; - konserwanty; - środki poprawiające smak; - środki barwiące; - rozpuszczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie; - środki powierzchniowo czynne (emulgatory, solubilizatory, substancje zwilżające, substancje przeciwpieniące); - środki wpływające na lepkość i środki wpływające na konsystencję, środki żelujące; - środki przyspieszające resorpcję; - adsorbenty, środki utrzymujące wilgoć, środki poślizgowe; - substancje wpływające na rozpad i substancje wpływające na rozpuszczalność, wypełniacze (napełniacze), środki peptyzujące; - środki spowolniające uwalnianie substancji czynnej. Stosowane środki nie są ograniczone do wyżej wymienionych, przy czym stosowane fizjologicznie zgodne substancje są znane fachowcom. Galantaminę można podawać doustnie lub pozajelitowo. W przypadku podawania doustnego można stosować znane postacie dawkowane, takie jak tabletki, drażetki lub pastylki. Odpowiednie są również ciekłe lub półciekłe postacie dawkowane, przy czym substancja czynna występuje w postaci roztworu lub zawiesiny. Jako rozpuszczalnik lub środek suspendujący można stosować wodę, ośrodki wodne lub farmakologicznie zgodne oleje (roślinne lub mineralne). Środki lecznicze zawierające galantaminę korzystnie formułuje się w leki o przedłużonym działaniu, które mogą uwalniać substancję czynną do organizmu przez długi czas i w kontrolowany sposób. Ponadto zgodnie z wynalazkiem środek leczniczy zawierający galantaminę można podawać pozajelitowe. W tym przypadku szczególnie korzystnie do podawania galantaminy można stosować postacie dawkowane do podawania transdermalnego lub przezśluzówkowego, a zwłaszcza przylepne transdermalne systemy terapeutyczne (plastry z substancją czynną). Umożliwiają one podawanie leczonym pacjentom substancji czynnej przez skórę przez długi czas i w kontrolowany sposób. Tego rodzaju systemy mają zazwyczaj przylepcową matrycę polimerową zawierającą substancję czynną, która to matryca na stronie oddalonej od skóry jest pokryta zewnętrzną warstwą zabezpieczającą, nieprzepuszczalną dla substancji czynnej, a jej przylepna powierzchnia uwalniająca substancję czynną jest pokryta ochronną warstwą usuwalną przed użyciem. Wytwarzanie takich systemów i stosowane przy tym materiały podstawowe i substancje pomocnicze są fachowcom zasadniczo znane. Budowę takich transdermalnych systemów terapeutycznych opisano np. w niemieckich opisach patentowych DE lub DE , albo w opisach patentowych US , , , , i Wynalazek umożliwia leczenie pewnych objawów towarzyszących lub następstw sporadycznego lub przewlekłego zażywania ewentualnie używania lub nadużywania środków uzależniających, co polepsza ogólny stan zdrowia tych pacjentów oraz wspomaga ponowne włączenie się do społeczeństwa osób przewlekle poszkodowanych w wyniku używania środków uzależniających. Ponadto proponowane leczenie galantaminą zapewnia lepsze perspektywy skutecznej terapii odwykowej i zmniejsza ryzyko nawrotu choroby. Poza tym leczenie sprzyja społecznej reintegracji osób dotkniętych chorobą. Opisane zaburzenia psychiatryczne lub mózgowe, zwłaszcza ograniczenie zdolności poznawczych lub demencja, mogą wystąpić wskutek zażywania ewentualnie używania lub nadużywania innych środków uzależniających lub odurzających, albo stosowania lub nadużywania leków. Ponadto zaburzenia te mogą być powodowane przez wprowadzanie do organizmu lub przyjmowanie innych substancji czynnych, np. takich jak trucizny oddziałujące na środowisko (PCB (polichlorowane bifenyle), dioksyny, furany, pentachlorofenol, związki rtęci i bromu, amalgamat, chlorowane węglowodory, np. pewne rozpuszczalniki).

5 PL B1 5 Oprócz wspomnianego już alkoholu etylowego, szkodliwe substancje czynne to również metanol i inne alkohole, występujące np. jako zanieczyszczenia w napojach alkoholowych. W kontekście niniejszego wynalazku za środki uzależniające i odurzające uważa się zatem zasadniczo wszystkie substancje psychotropowe, stałe, ciekłe, w postaci pary lub gazu, których jednorazowe, okazjonalne, częste lub przewlekłe używanie lub nadużywanie powoduje wystąpienie objawów chorobowych wymienionego rodzaju. W związku z wynalazkiem można w szczególności wymienić następujące leki psychotropowe: neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, leki uspokajające (zwłaszcza benzodiazepiny), środki antypsychotyczne, środki nasenne, środki psychostymulujące (zwłaszcza amfetaminy, modne narkotyki", takie jak np. ekstaza", speed", zawierające niestandaryzowane mieszaniny substancji czynnych), naturalne leki i substancje psychotropowe oraz ich syntetyczne pochodne (np. na bazie dziurawca pospolitego, kozłka lekarskiego, chmielu, melisy, lawendy, kava-kava (napoju z korzenia pieprzu Piper methysticum), absyntu, białego bielunia (Datura stramonium), Brugsmania spp., roślin z gatunku psiankowatych, wilczej jagody (Atropa belladonna), GHB (kwasu γ-hydroksymasłowego); ponadto tetrahydrokanabinol (THC) i środki odurzające zawierające THC, takie jak marihuana i haszysz, a także kokainę, crack", LSD, psylocybinę, meskalinę, mieszaniny takich substancji, jak w przypadku opium i absyntu, morfinę i pochodne morfiny, takie jak heroina, kodeina, metadon, skopolamina i hioscyjamina, oraz rozpuszczalniki organiczne, takie jak aceton, benzyna, eter, toluen, trichloroetylen, trichlorometan, oraz inne gazy i mieszaniny gazów wąchanych" lub wdychanych, np. podtlenek azotu. Także w przypadku zgodnego z przeznaczeniem stosowania niektórych z wyżej wymienionych substancji, wykorzystywanych do celów leczniczych w ramach terapii przepisanej przez lekarza, w szczególności przy powtarzanym lub trwającym przez dłuższy czas podawaniu, może dojść do wspomnianego działania ubocznego, np. do zaburzeń zdolności poznawczych, mózgowych objawów niedoboru, objawów psychiatrycznych itp. Uważa się, że w celu leczenia takich zaburzeń, powodowanych przez zgodne z przeznaczeniem lub niewłaściwe stosowanie wyżej wymienionych substancji, można podawać substancję czynną galantaminę. To samo dotyczy zatruć wymienionymi truciznami oddziałującymi na środowisko. Ponadto wiadomo, że wymienione działania uboczne mogą być powodowane nie tylko przez używanie lub nadużywanie substancji psychotropowych, lecz także występować w wyniku jednorazowego, wielokrotnego lub przewlekłego podawania innych środków leczniczych. Zatem środek leczniczy zawierający galantaminę jest przydatny także w leczeniu objawów i działań ubocznych spowodowanych w ten sposób. Również w przypadku ostrych zatruć (np. wypadków w przemyśle chemicznym), jak również w przypadku przewlekłego działania trucizn (np. trucizn oddziałujących na środowisko, takich jak środki ochrony do drewna, chlorowcowane bifenyle, dioksyny, furany, pentachlorofenol, związki rtęci i bromu, rtęć, amalgamat, chlorowcowane związki węgla i węglowodorów, zwłaszcza chlorowane węglowodory, chlorowcowane bifenyle, tributylocyna, środki ochronne do drewna zawierające chrom(vi), itp.) obserwuje się u dotkniętych tym osób zaburzenia mózgowe lub objawy psychiatryczne, np. utratę pamięci lub zaburzenia zdolności myślenia. Zatem środek leczniczy zawierający galantaminę jest przydatny także w leczeniu osób poszkodowanych w wyniku działania trucizn w wyżej wspomniany sposób. Ponadto zgodnie z niniejszym wynalazkiem można wytwarzać środek leczniczy do podawania galantaminy w wyżej wymienionych przypadkach również innym kręgowcom, zwłaszcza ssakom, wykazującym wyżej opisane objawy lub zaburzenia. Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie galantaminy, w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli z kwasem, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia zaburzeń zdolności poznawczych występujących jako następstwa - sporadycznego lub przewlekłego używania lub nadużywania substancji halucynogennych, albo - w przypadkach ostrego zatrucia, albo - w przypadkach przewlekłego oddziaływania trucizn, występujących u ludzi i kręgowców. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że środek leczniczy stosuje się do leczenia ogólnej utraty samokontroli, utraty pamięci lub ograniczenia zdolności pamięciowych, zaburzeń zdolności poznawczych, demencji, zaburzeń percepcji albo upośledzenia koordynacji ruchów.

6 6 PL B1 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że podawana w środku leczniczym dawka dzienna galantaminy wynosi 0,1-100 mg dziennie, zwłaszcza mg dziennie. 4. Zastosowanie według zastrz. 1-3, znamienne tym, że środek leczniczy zawiera substancję czynną galantaminę w ilości 0,1-90% wagowych, korzystnie 2-20% wagowych, w przeliczeniu na wolną galantaminę. 5. Zastosowanie według zastrz. 1-4, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek leczniczy o przedłużonym działaniu. 6. Zastosowanie według zastrz. 1-5, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek leczniczy do podawania doustnie. 7. Zastosowanie według zastrz. 1-5, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek leczniczy do podawania pozajelitowo. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że środkiem leczniczym jest środek leczniczy do podawania przezskórnie. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 zł.