Leki biologiczne i biopodobne. Iwona Korzeniewska-Rybicka Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej WUM

Transkrypt

1 Leki biologiczne i biopodobne Iwona Korzeniewska-Rybicka Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej WUM

2 LEKI BIOLOGICZNE......to leki wytwarzane w procesach biologicznych, wykorzystujących Ŝywe organizmy: bakterie, wirusy, grzyby, komórki zwierzęce, zwierzęta lub są to Ŝywe organizmy: komórki, tkanki Inne leki - leki tradycyjne (konwencjonalne, chemiczne, małocząsteczkowe?): to leki syntetycznie

3 Leki biotechnologiczne to leki wytwarzane z uŝyciem jednej z następujących technologii: Rekombinacja genetyczna DNA Hybrydyzacja Terapia genowa (idea)

4 LEKI BIOTECHNOLOGICZNE pierwsze leki tej kategorii wprowadzono do lecznictwa w latach 80. XX w. REKOMBINACJA GENETYCZNA rdna 1982 Eli Lilly wprowadza na rynek pierwszy preparat insuliny humanizowanej (Humulin),będący zarazem pierwszym lekiem biotechnologicznym, wytworzonym metodą rekombinacji DNA.

5 LEKI BIOTECHNOLOGICZNE pierwsze leki tej kategorii wprowadzono do lecznictwa w latach 80. XX w. HYBRYDYZACJA mab 1986 Ortho Biotech wprowadza na rynek muromonab-cd3 (Orthoclone OKT3), będący pierwszym preparatem przeciwciał monoklonalnych uzyskanym metodą hybrydyzacji.

6 Fomiwirsen (Vitravene, Novartis/1999) (do niedawna) jedyna zarejestrowana terapia genetyczna Syntetyczny oligonukleotyd o sekwencji DNA komplementarnej do mrna podjednostki IE2 wczesnego czynnika transkrypcyjnego CMV wstrzykiwany doszklistkowo w CMV siatkówki kiedy terapie standardowe są nieskuteczne lub przeciwwskazane

7 Najstarsze leki biotechnologiczne Lek Wskazanie Rejestracja Insulina humanizowana Cukrzyca X 1982 Interferon alfa-2b ZakaŜenia, nowotwory VI 1986 Somatotropina Niskorosłość przysadkowa III 1987 Szczepionka p-di-per-te III 1987 Epoetyna alfa Niedokrwistość VI 1989 Szczepionka p-wzw B VIII 1989 Toksyna botulinowa t. A XII 1989 Epoetyna beta Niedokrwistość VI 1990 Filgrastim Neutropenia I 1991 Imigluceraza Ch. Gauchera VI 1991 Rekombinowany cz. VII Hemofilia VI 1992

8 Przykładowe leki biotechnologiczne Hormony Cytokiny Czynniki krzepnięcia Enzymy Szczepionki Przeciwciała monoklonalne } Zastępują lub uzupełniają naturalne białka Wybiórczo blokują naturalne białka

9 7,5% leków na rynkach Leki biotechnologiczne >20% nowo zarejestrowanych leków w ostatnich latach 20% całkowitych wydatków na leki Wzrost wydatków o > 20% rocznie HPE 2010, 50: % wszystkich programów rozwojowobadawczych

10 Nazewnictwo leków biologicznych WHO. International nonproprietary names (INN) for biological and biotechnological substances. Geneva: WHO; 2006 Prefix rh- lub rhu- Identyfikacja grupy wspólny trzon, np. epoetyna dla erytropoetyn; Zmiana aminokwasów w łańcuchu białkowym dowolny przedrostek, np. darbe- dla darbepoetyny; Identyfikacja róŝnic w stopniu glikozylacji greckie litery w kolejności zgodnej z greckim alfabetem, np. epoetyna alfa, epoetyna beta

11 as Adalimumab

12

13 Korzyści Zmniejszona immunogenność WydłuŜony czas działania Mniejsze ryzyko działań niepoŝądanych, zwłaszcza po ponownej ekspozycji Większe powinowactwo do ludzkich receptorów dla Fc na komórkach efektorowych, a zatem skuteczniejsze działanie

14 Nazewnictwo mabs Przedrostek Schorzenie/cel terapeutyczny Pochodzenie Przyrostek W celu utworzeni a nazwy własnej wybierana jest unikalna sylaba Viral vir- Bacterial bac- Fungal fung- Immune lim- Infectious lesions les- Cardiovascular cir- Nervous system neur- Nowotwory: Colon col- Melanoma mel- Litera oznaczająca pochodzenie: u human o mouse a rat e hamster i primate xi chimeric zu - humanised -mab jest stosowany dla wszystkich p. monoklonalnych i ich fragmentów Mammary mar- Testis got- Ovary gov- Prostate pr(o)- Miscellaneous tum-

15 Rodzaje czynnościowe mab Niszczące = eliminujące komórki docelowe z ekspresją określonego antygenu Nie-niszczące = blokujące aktywność efektora, z którym się łączą Połączone z aktywnymi związkami i spełniające rolę transportera (koniugaty z toksynami, izotopami, lekami)

16 Białka fuzyjne Połączone z Fc fragmentem ludzkiego przeciwciała, gł. klasy IgG 1, specyficzne działające cząsteczki (np. receptory błonowe) W nazwach białek fuzyjnych znajduje się suffix cept, na przykład etanercept (ludzki receptor 2 dla TNF + IgG 1 Fc)

17 Szczególny problem: biosimilars/follow-on biologic Dobrze określono zasady dopuszczania do obrotu leków generycznych muszą być farmaceutycznie i biologicznie równowaŝne ± 20% (nie trzeba przeprowadzać nowych badań klinicznych) essential similarity (EU) i bioequivalence (US) Reguły te nie mogą być zastosowane w przypadku leków biologicznych

18 Regulacje EMEA tylko procedura centralna konieczne wykazanie równowaŝności farmaceutycznej i biorównowaŝności Zasady inne niŝ w procesie dopuszczania do obrotu leków odtwórczych (Dyrektywa 2001/83/EC) Dyrektywa 2004/27/EC (zatwierdzona ) Official Journal of the European Union Insulina Somatotropina Erytropoetyna GCS-F

19 Zasady ogólne Leki biopodobne nie mogą być oceniane jak leki generyczne; NaleŜy wykazać podobieństwo pod względem jakościowym i farmakokinetycznym (ok testów) oraz klinicznym (porównawcze dane dotyczące skuteczności w głównym wskazaniu/wskazaniach i bezpieczeństwa); NaleŜy ocenić immunogenność leku w porównaniu z lekiem referencyjnym; Rejestracja w procedurze centralnej; Konieczne specjalne programy monitorowania bezpieczeństwa po rejestracji (PMS); MoŜna pod pewnymi warunkami ekstrapolować wyniki na wskazania nie objęte analizą porównawczą;

20 Zasady ogólne Czy dopuszczenie do obrotu leku biopodobnego jest jednoznaczne ze zgodą na automatyzm zamiany (substytucję)? Kwestia nierozstrzygnięta

21 W EU dopuszczono do chwili obecnej do obrotu Produkt biopodobny zawierający somatotropinę Omnitrope/Sandoz Genotropin (12 IV 2006) Produkt biopodobny zawierający somatotropinę Valtropin/BioPartners Humatrope (24 IV 2006) Produkty biopodobne zawierające epoetynę alfa (Eprex) Binocrit/Sandoz (VIII 2007) Epoetin alfa Hexal/Hexal Biotech (VIII 2007) Abseamed/Medice Arzneimmittel Putter (VIII 2007) Produkty biopodobne zawierające epoetynę zeta (Eprex) Silapo/Stada Arzneimittel (XII 2007) Retacrit/Hospira (XII 2007)

22 W EU dopuszczono do chwili obecnej do obrotu Produkty biopodobne zawierający filgrastim (Neupogen) Ratiograstim/Ratiopharm (IX 2008) Tevagrastim/Teva Generics (IX 2008) Biograstim/CT Arzneimittel (IX 2008) Zarzio/Sandoz (VII 2009) Nivestim/Hospira (I 2010)

23 W EU odrzucono do chwili obecnej do obrotu Produkt zawierający interferon alfa 2a Alpheon/BioPartners Roferon A (VI 2006)

24 Produkt leczniczy Produkty lecznicze zawierające leki chemiczne Produkt lecznicze zawierające leki biologiczne Me too Produkt zawierający oryginalny lek chemiczny Produkty odtwórcze Me too Produkt zawierający oryginalny lek biologiczny Produkty biopodobne Zamiana terapeutyczna Zamiana automatyczna = Substytucja Zamiana terapeutyczna Zamiana terapeutyczna

25 Zamiana automatyczna czy terapeutyczna? European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations w 2006 r wydało stanowisko skierowane przeciw zamianie automatycznej; Wg European Generics Association (EGA) w 15 krajach europejskich wydano stanowisko skierowane przeciw zamianie automatycznej (AMP Health Europe 2008 Feb 21); We Francji i w Hiszpanii wprowadzono prawny zakaz automatycznego zamiennictwa; 2009 European Group for Blood Marrow Transplantation (EBMT) przeciw biopodobnym G- CSF w mobilizacji komórek macierzystych.

26

27

28 Za zamianą na biopodobny National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) w 2010 roku zarekomendował zastosowanie somatotropiny biopodobnej do leczenia niskorosłości dzieci w Anglii