Zasady postępowania w przewlekłej białaczce limfocytowej. Tadeusz Robak

Transkrypt

1 Zasady postępowania w przewlekłej białaczce limfocytowej Tadeusz Robak Klinika Hematologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi Praktyka Hematologiczna Warszawa, kwietnia 2014 r.

2 Potencjalny konflikt interesów 1. Roche (Advisory board, research support) 2. GlaxoSmithKline ( Research support) 3. Johnson & Johnson (Research support)

3 Rozpoznanie Limfocytoza we krwi obwodowej, > /L Nacieczenie szpiku kostnego (>30%) Charakterystyczny immunofenotyp: sig (słaby), CD5+, CD23+, FMC7, CD79b+ (słaby), CD19+/CD5+ Badania dodatkowe: cytogenetyka (FISH), biopsja węzła chłonnego

4

5 Flow cytometry analysis of PB lymphocytes at diagnosis CD5+/CD % Lymphocyt es ZAP ,7% CD %

6 Del 13q14

7 Klasyczne czynniki prognostyczne w PBL Parametry Korzystny Niekorzystny Okres kliniczny wg Bineta wg Rai Trepanobiopsja A 0 naciek grudkowy B. C I, II, III, IV naciek rozlany Cytologia szpiku 80% limfocytów >80% limfocytów Limfocytoza x10 9 /l 50 >50 Odsetek prolimfocytów krwi Czas podwojenia limfocytów we 10% > 12 m-cy >10% -12 m-cy

8 Nowe czynniki prognostyczne Parametry Korzystny Niekorzystny Markery surowicze* Cytogenetyka Ekspresja CD38 IgV H ZAP-70 prawidłowe prawidłowa del (13q) 30% zmutowany <10% podwyższone del (11q) del (17p) >30% niezmutowany > 10% * LDH, 2 mikroglobulina; kinaza tymidynowa, stężenie CD23 w surowicy

9 Wskazania do rozpoczęcia leczenia u chorych na PBL 1. Zaawansowany okres kliniczny 2. Progresywna postać choroby (objawy ogólne) 3. Czas podwojenia limfocytozy < 12 m-cy 4. Szybko narastająca organomegalia i/lub limfadenopatia 5. Cytopenie wtórne do nacieczenia szpiku 6. AIHAlub ITP. źle odpowiadające na kortykosteroidy 7. Zespół Richtera Cheson et al, Blood 1996; 87;

10 Czy leczyć chorych z del(17p) zaraz po rozpoznaniu? Niski odsetek 17p del w FISH (<25%) dłuższe przeżycie (Best OG Leukemia 2009, 23:212) Część chorych z anomalią TP53 i mutacją IGHV ma długi okres bezobjawowy bez leczenia Leczenie chorych z del(17p) powinno być rozpoczynane wg kryteriów przyjętych dla wszystkich chorych

11 Czas przeżycia chorych z bezobjawową CLL leczonych chlorambucylem i nieleczonych Dighiero et al. NEJM 1998, 338, 1506

12 Go-go Slow-go No-go Chorzy Go-go zwykle młodsi brak chorób towarzyszących dobra tolerancja intensywnej terapii cel leczenia CR Chorzy Slow-go zwykle starsi licznechoroby towarzyszące żle tolerują intensywne leczenie analogami puryn cel leczenia kontrola objawów Chorzy No-go zły stan ogólny leczenie paliatywne

13 Kliniczna i laboratoryjna ocena chorych na CLL Kliniczna ocena zaawansowania Choroby(Rai and/or Binet) 2. Stan kliniczny pacjenta (Wiek, stan ogólny, współistniejące choroby) - Fit lub Go-go (wydolna hematopoeza, adekwatna funkcja nerek, Karnofsky 60,CIRS < 6) - Unfit or Slow-go (przewlekła niewydolność hematopoezy, niewydolność nerek, Karnofsky <60, CIRS >6) 3. Anomalie genetyczne del(11q),del(17p) i mutacje TP53 4. Odpowiedź na wcześniejsze leczenie i czas jej trwania Cramer P &Hallek. Nat Rev Clin Oncol 2011;8:38. 1.

14 Indywidualizacja leczenia w CLL Selekcja odpowiedniego leczenia dla indywidualnego pacjenta w oparciu o jego charakterystykę (wiek, współistniejące choroby, funkcja narządów, stan ogólny) Ocena potencjalnego ryzyka i korzyści wynikających z wybranej metody leczenia Ustalenie rokowania dla poszczególnych chorych, z uwzględnieniem ich stanu medycznego i wieku German CLL Study Group stosuje w tym celu skalę CIRS (Cumulative Illness Rating Scale ),

15 Cumulative Index Ratig Scale

16 CIRS Severity Rating 0 - no problem affecting that system 1 - current mild problem or past significant problem 2 - moderate disability or morbidity and/or requires first-line therapy 3 - severe problem and/or constant and significant disability and/or hard to control chronic problems 4 - extremely severe problem and/or immediate treatment required and/or organ failure and/or severe functional impairment

17 Wyniki CC vs FC CC FC p Randomizowani Oceniani Liczba cykli 6(2-6) 5 (2-6) 0.56 OR(%) CR(%) 121 (86%) 60 (42%) 132 (85%) 69 (44%) MRD neg 33 (69%) 44(72%) 0.7 Robak i wsp JCO, 2010,28, 1863

18 Comparison of probability of (A) overall survival and (B) progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia patients treated according to cladribine plus cyclophosphamide (CC) or fludarabine plus cyclophosphamide (FC) protocol by American Society of Clinical Oncology Robak T et al. JCO 2010;28:1863

19 FC vs RFC w leczeniu 1-szei linii FC FCR p CR 22.9% 44.5% <0. 01 CR u 5.1% 3.3% 0.22 CR i 1.9% 2.6% 0.52 npr 4.9% 2.8% 0.15 PR 50.4% 39.6% <0.01 SD 6.7% 3.9% 0.08 PD 8.1% 3.3% <0.01 Hallek M et al, Blood 2008; 112: Abstract 325

20 Rytuksymab + 2-CdA + Cyklofosfamid (RCC) PALG CLL4 ASH ośrodków N= 128 Mediana wieku 58 lat (zakres 31-74); Rai ¾ 37% OR- 74.2% (CR %,PR %) Robak i wsp. ASH Meeting 2013 Median PFS in the total study population reached 36 months Following induction phase; CR % PR % the remainder did not respond to RCC therapy

21 Bendamustyna + Rytuksymab w 1 linii Odpowiedź N % ORR CR npr PR Fischer K, et al. Blood. 2009;114: Abstract 205.

22 CLL10 Study: FCR VS BR in Front-line Design Patients with untreated, active CLL without del(17p) and good physical fitness (CIRS 6, creatinine clearance 70 ml/min) Randomization FCR BR Fludarabine 25 mg/m² i.v., days 1-3 Cyclophosphamide 250 mg/m², days 1-3, Rituximab 375 mg/ m 2 i.v. day 0, cycle 1 Rituximab 500 mg/m² i.v. day 1, cycle 2-6 Eichhorst i wsp. ASH Meeting,2013 Bendamustine 90mg/m² day 1-2 Rituximab 375 mg/m² day 0, cycle 1 Rituximab 500 mg/m² day 1, cycle 2-6

23 CLL10 Study: FCR VS BR in FrontLine Response to therapy (Best response) Response FCR n=274 BR n=273 p value CR (CR + CRi) 47.4% 38.1% CR 40.1% 36.3% CRi 7.3% 1.8% PR 50.4% 59.7% ORR 97.8% 97.8% 1.0 Eichhorst i wsp. ASH Meeting,2013

24 CLL10 Study: FCR VS BR in FrontLine Adverse Events CTC 3-5 (Interval 1st cycle until 3 months after Final staging) Adverse event FCR (% of pt) BR (% of pt) p value All <0.001 Hematological AEs <0.001 Neutropenia <0.001 Anemia Thrombocytopenia Infection TRM Eichhorst i wsp. ASH Meeting,2013

25 Leczenie starszych chorych na CLL Połowa chorych wymagających terapii > 70 roku życia Zaawansowany wiek jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym Starsi chorzy niedoreprezentowani w próbach klinicznych Brak wpływu analogów puryn na czas przeżycia Nadzieja w nowych lekach terapia celowana

26 Leczenie pierwszej linii u starszych chorych Wyniki- GCLLSG CLL-5 Chlorambucil (n = 100) Fludarabine (n = 93) p value ORR, % CR, % OS, median months PFS, median months Eichhorst B, et al. Blood. 2009;114:

27 Patients (%) Leczenie pierwszej linii u starszych chorych Wyniki badania - GCLLSG CLL-5: Chorzy 65 lat w 1 linii leczeni fludarabiną lubchlorambucylem Progression-free survival Median PFS Fludarabine 18.7 m Chlorambucil 7 m Censored Overall survival Median OS Fludarabine 45.8 months Chlorambucil 63.6 months Median observation duration 52.9 (range 1 95) months p = Time to progression* or death (months) 0 0 p = Survival duration (years) 8 * Defined by the NCI criteria. Eichhorst B, et al. Blood. 2009;114:3382.

28 German CLL11 Study Design Chlorambucil 0,5 mg/kg orally on day 1 and 15 of each 28-day cycle Chlorambucil Total CIRS > 6 and/or creatinine clearance < 70 ml/min R Rituximab iv D1 of each 28-day cycle, 375 mg/m2 cycle 1, 500 mg/m2 cycles 2-6 Chlorambucil GA-101 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT mg iv on D 1, 8 and 15 in cycle 1, D1 in cycles 2-6 (28-day cycles)

29 Overall survival Overall survival (GA101) No. at risk G-Clb: Clb: Time (months) Total number of deaths: G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%) Median observation time: G-Clb, 23.2 months; Clb, 20.4 months No multiplicity adjustment was done for secondary endpoints Gode et al

30 Schemat postępowania u wcześniej nieleczonych chorych na CLL Rozpoznanie Okres 0-II: obserwacja do progresji Okres III-IV: indywidualna ocena chorego Pacjenci w dobrym stanie Immunochemioterapia (RFC/RCC) lub FC/CC lub Bendamustyna+R lub Alemtuzumab dla 17p- Pacjenci w gorszym stanie Chlorambucyl+/_R Mniejsze dawki PNA±R lub Alemtuzumab dla 17p- Pacjenci w złym stanie Leczenie wspomagające

31 Oporna i nawrotowa CLLCLL Definicja IWCLL Nawrotowa CLL Progresja po 6 m lub później, po wcześniejszym uzyskaniu CR lub PR Oporna CLL Brak odpowiedzi na analogi puryn lub SCT Progresja przed upływem 6 m od zakończenia leczenia Hallek M, et al. Blood 2008; 111:

32 Odpowiedż Skuteczność kolejnych linii leczenia w CLL CHOP/R, CVP/R, BR, R, FCR Czas remisji 1 st line 2 nd line 3 rd l 4 th 5 th 6 th 7 th Wskazania do rozpoczęcia kolejnych linii terapii takie same jak do 1 linii - progresywna i/lub objawowa choroba Hallek, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009

33 Czynniki wpływające na odpowiedź w 2. i kolejnych liniach leczenia Okres kliniczny Biologiczne czynniki prognostyczne Liczba wcześniejszych terapii Oporność na wcześniejsze leczenie!

34 Rekomendacje ESMO dla opornej/nawrotowej CLL 1. Późny nawrót Powtórzyć leczenie 1 linii, jeśli nawrót lub progresja > m po chemioterapii lub > m po chemioimmunoterapii [IIIB] 2. Wczesny nawrót (do 6 m po ostatnim leczeniu)- -Rokowanie złe - Należy zmienić leczenie. Brak ustalonych rekomendacji. - allogeneicczny HSCT u młodszych chorych - udział w badaniach klinicznych Eichhorst B et al. Ann Oncol. 2011;22 Suppl 6:vi

35 Leczenie 2 linii po uprzednim leczeniu FC lub FCR (GCLLSG CLL8 Study) Leki stosowane w 2 linii: % chemioimmunoterapia. - R-CHOP- 35 pts ( 15%) - FCR - 32 pts (13.8%) -BR 27pts (11.6%) - alemtuzumab -20 pts) - bendamustyna - 17 pts. - CHOP 11 pts - chlorambucyl - 9 pts - monoterapia rytuksymabem -7 pts - SCT -9 (4 allo, 1 auto, 4- brak danych). Cramer P et al. Leuk & Lymphoma 2013

36 Leczenie po RFC (N=132) French CLL Intergroup experience Leczenie N Mediana PFS Rytuksymab +Bendamustine Alemtuzumab+/_ chemioterapia 62 18m 22 6m R-CHOP 15 11m Mediana OS po 2 linii roku AlloSCT - 19/132 pacjentów Badania kliniczne % FCR 14 R-DHAP 5 Fornecker et al. IWCLL Meeting Cologne 2013 Abstract

37 Inne skojarzone terapie z rytuksymabem w nawrotowej CLL Rytuksymab + Bendamustyna Rytuksymab + 2-CdA +/- C Rituximab + PC Rytuksymab + HDMP Rytuksymab + CHOP Rytuksymab + FCM Rytuksymab b + DHAP OFAR CHOP = cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisolone; FCM = fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone; HDMP = high-dose methylprednisolone; PC = pentostatin and cyclophosphamide; OFAR = oxaliplatin ; fludarabine, cytarabine, rituximab 37

38 Bendamustyna w opornej/nawrotowej CLL Badanie N Leczenie Wcześniejsza terapia Lissichkov et al.2005 Bergman et al Fischer et al Zaja et al Tedeschi et al Visco et al OR CR PFS 15 B Pre-treated 9(60%) 4 NR 16 B Median 3 9(56%) 2 43 m 78 B + R Mediana 3 FA-refr 28.2%; 17p- 17.9% 142 B (80% + R) (OS 45m) 59.0% 9.0% 14.7 m Mediana 2 68% 16% 2-years PFS -26% 43 B + A Mediana 2 70% 26% 15,5 13 R-B Ara-C High-risk Mediana 3 84% 38% 16 m 38

39 US Campath Distribution Program Since September 4, 2012 Campath is no longer available commercially, but is provided through the Campath Distribution Program free of charge. The Campath Distribution Program has been developed to ensure continued access to Campath (alemtuzumab) for appropriate patients. Contact Information Campath Distribution Program: Genzyme Medical Information: Option #2

40 ORR (%) Ofatumumab w opornej CLL %* Overall response rate 47%* Key inclusion criteria: Refractory to 2 cycles fludarabine-based regimen and refractory to 12 doses alemtuzumab (FA-ref) or bulky Lymphadenophathy(BF-ref) PFS: FA-ref-5.7m, BF-ref-5.9m OS: FA-ref-13.7m,BF-ref-15.4m 0 FA-ref (N=59) BF-ref (N=79) All PRs except one CR in BF-ref group. Wierda WG, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

41 HDMP +/- Rytuksymab w opornej/nawrotowej CLL Study N Regimen ORR Median PFS Median OS Thornton et al. 1999, (45% p53 abn) Castro et al (all F-ref) HDMP+/- Chemo R-HDMP 93% 77% 12m NR (36% CR) Bowen et al, R-HDMP 78% Dungarwalla et al, 2008 (55.6% for 17p-) 15m 40m 12m 41% at 3 year 14 R-HDMP 93% 7m 20m Quinn et al, R-HDMP or R+HDD 75% NA NA Pileckyte et al, R-HDMP 62% 12m 31m

42 Rytuksymab-Cyklofosfamid-Deksametazon (RCD) w autoimmunizacyjnych cytopeniach towarzyszących CLL N = 21 (AIHA = 18, ITP = 1, obie n = 2) ORR =100% for AIHA Mediana odpowiedzi - 22 m Mediana OS od rozpoczęcia RCD - 70 m Kaufman et al. Leuk Lymphoma 2009;50:892 N = 48 ; AIHA-26, AITP -9, Evans syndrome - 8, PRCA- 5 (Progresywna CLL - 40%) ORR dla cytopenii %, CR - 83%, mediana PFS- 24 m ORR dla CLL -95%, CR - 35%, mediana PFS- 16 m. Michallet et al. Leuk Lymphoma ;52:1401

43 Wskazania ekspertów EBMT do allo-sct w CLL Młodsi chorzy oporni lub w nawrocie (<12m) po leczeniu skojarzonym z PNA Pacjenci z anomalią p53 wymagający leczenia Dreger i wsp. Leukemia 2007;21:12..

44 Schemat postępowania u wcześniej leczonych chorych na CLL Pierwsza linia leczenia Odpowiedź Oporność Nawrót> m od 1. Leczenie jak w 1 linii Nawrót < m od 1. Oporność lub nawrót Analogi puryn + C+ R lub alemtuzumab+/-f lub R + HDMP lub Bendamustyna+/-R lub HSCT lub badania kliniczne

45 Current Treatment of CLL in US CLL Treatment Regimens by Line of Therapy Market Research - Year Ending October % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 1% 2% 4% 3% 12% 10% 19% 26% 8% 3% 8% 5% 20% 24% 7% 16% 9% 17% 9% 5% 11% 2% 1% 0% Ofatumumab Alemtuzumab Lenalidomide CRV Rituximab Maintenance Rituximab Chlorambucil Bendamustine BR FR FCR 10% 0% 18% 2% 3% 8% 6% 1st line 2nd line 3rd line Source: IntrinsiQ Diag Combo LOT Yearly (Maintenance Rituximab) and Diag Combo LOT Yearly data for CLL 12-month period ending Oct 2012

46 Regimen Current Treatment of CLL in EU % Projected Patients Receiving CLL Treatment Regimens 5 European Countries st Line 2nd Line 3rd+ Line Ofatumumab Cyc/D/P/V/R Cyc/D/P/V Rituximab Alemtuzumab Fludarabine Benda Chlor/P R/Chlor BR Chlorambucil FCR 46 Source: IMS Oncology Analyzer MAT December 2012 Countries: France, Germany, Italy, Spain, UK

47 Stosowane leczenie w zależnośći od stanu klinicznego pacjenta (US) Go-Go Go-Go/Slow-Go Slow-Go 1 linia FCR - 31 % BR 14 % R - 14 % FC - 2 % B 10 % Ch- 10 % F R - 4 % Inne 10 % CR - 2 % F - 2 % ChR - 1 % 2 i kolejne linie FCR 10 % BR -24 % R 12 % FC - 2 % B - 18 % Ch- 4 % F R - 2 % Inne - 20 % CR -5 % F - 3 % ChR- 0% Source: Synovate 2011

48 Monoterapia Koszty leków dla CLL (USA) Chemoimmunoterapia Chlorambucil (12-mo supply) $2,038 R F $37,590 Fludarabina (i.v.)c $7,200 FCR $43,599 Fludarabina (oral)c $23,136 FCR- lite d,e $83,080 Rytuksymab (4 tygodnie ) $20,260 BR $83,094 Bendamustyna $52,704 Alemtuzumab (12-tygodni) $74,340 Ofatumumab (12 dawek) $119,704 All prices are for six cycles of therapy unless otherwise indicated. Shanefelt et al. The Oncologist 2010, ;15:601.

49 Leki przyszłości dla CLL Obinutuzumab (GA101): anty-cd20 Otlertuzumab (TRU-016): anty-cd37 SMIP ABT-199 (GDC-0199): inhibitor Bcl-2 Ibrutinib: inhibitor BTK Idelalisib (CAL-101,GS-1101): PI3K inhibitor Lenalidomid: lek immunomodulujący

50 Improved 10-year survival in different age groups. Cuneo Q et al. Cancer Med. 2014

51 Deparment of Hematology, Medical University of Lodz, Poland